Os receptores do tipo Ionotrópicos são macromoléculas que participam da sinalização química dentro da célula e entre diferentes células. Sendo assim, podem estar localizados na membrana de superfície ou no citoplasma da célula. Desse modo, os receptores ativados regulam direta ou indiretamente os processos bioquímicos celulares. Os quais podem ser por condutância de íons, fosforilação de proteínas, transcrição do ácido desoxirribonucleico (DNA) e atividade enzimática.
As moléculas tais como os fármacos, hormônios e neurotransmissores que ligam-se ao receptor são denominadas ligantes. Logo, a ligação pode ser específica e reversível. Desse modo, um ligante pode ativar ou inativar um receptor, podendo a ativação aumentar ou diminuir uma função celular particular.
Cada ligante pode interagir com múltiplos subtipos de receptores. Portanto, poucos fármacos, talvez nenhum, são absolutamente específicos para um receptor ou subtipo, porém a maioria possui seletividade relativa. Seletividade é o grau de ação de uma substância em um determinado local em relação a outros locais. Afinal, a seletividade refere-se em grande medida à ligação físico-química do fármaco aos receptores celulares.
Portanto, veremos a seguir quais são os principais tipos de receptores encontrados na literatura.
Receptores ionotrópicos
Canais iônicos são nanoporos aquosos constituídos por proteínas imersas na membrana celular. Sendo assim, sua função biológica básica é permitir o transporte de íons no sentido de seu gradiente eletroquímico. Desse modo, devido a grande quantidade de processos biológicos relacionados ao movimento iônico é vital para as diversas reações que ocorrem no organismo.
São proteínas que agem como um poro na membrana celular e permitem a passagem seletiva de íons por meio do qual passa a corrente elétrica dentro e fora da célula.
Canal para sódio voltagem dependente
Os canais para Na+ são proteínas transmembranares que permitem o influxo de Na+. Desse modo esses canais estão presentes nos neurônios, no músculo esquelético, nas glândulas endócrinas, no miocárdio e entre outras estruturas. Portanto, em células excitáveis, a rápida ativação do canal para Na+ dependente de voltagem promove a fase de despolarização dos potenciais de ação.
De modo geral, os canais para Na+ passam por três estados diferentes (aberto, fechado e inativado) e mesmo estando fechados ou inativos, ou seja, sem permitirem a passagem de íons pelos canais. Ainda assim, há diferenças na conformação estrutural. Os canais para Na+ voltagem-dependentes normalmente consistem em uma subunidade α, e uma ou duas subunidades auxiliares, chamadas de subunidades β.
A subunidade α possui quatro domínios homólogos (I a IV), e cada domínio contém seis hélices transmembranares (S1 a S6), os quatro primeiros segmentos (S1 a S4) formam o sensor de voltagem, enquanto a alça entre os segmentos (S5 e S6) formam o filtro de seletividade do canal.
Ativação e inativação dos receptores ionotrópicos
Para compreender melhor o mecanismo de ação desses canais, é preciso entender como ocorrem os estados de ativação e inativação dos mesmos. Dito isso, quando o potencial de membrana se torna menos negativo que o estado de repouso e aumenta de -90 mV (milivolts) para 0 mV, isso provoca alteração conformacional abrupta da comporta de ativação. Sendo assim, faz com que o canal fique totalmente aberto, dessa maneira, ocorre o aumento da permeabilidade da membrana ao sódio.
O mesmo aumento da voltagem que faz com que a comporta seja ativada, também faz com que ela seja inativada. Desse modo, após o canal para Na+ ter permanecido aberto por alguns décimos de milésimos de segundo, o canal é inativado, se fecha e bloqueia a passagem dos íons de Na+. Sendo assim, Nesse momento, o potencial de membrana começa a retornar ao seu estado de repouso. Portanto, com a comporta de ativação fechada e a de inativação aberta, o canal para Na+ está novamente pronto para participar de outro potencial de ação.
Canal para cálcio voltagem dependente
O íon Ca2+ é essencial em diversas funções biológicas, já que cumpre papel fundamental na neurotransmissão, secreção hormonal, exocitose celular, apoptose e em outros processos orgânicos. Desse modo, no coração, é quem regula todo o processo de acoplamento excitação-contração além de atuar na modulação da força de contração e frequência cardíaca.
O potencial de equilíbrio deste íon é muito positivo (+ 130 mV), sendo assim, durante a fase de platô dos potenciais de ação completos, há um aumento da condutância da membrana ao Ca+2. Desse modo permite a sua entrada na célula, o que auxilia a manter o estado despolarizado, consequentemente promovendo a contração muscular.
Os canais classificam-se por conta das suas propriedades eletrofisiológicas e farmacológicas.
Sendo assim os mais importantes para o músculo cardíaco, o canal de cálcio tipo-L (large condutance). O qual predomina em pequenos roedores, possui abertura de longa duração e configuração de ativação em voltagens mais positivas (-40 mV).
Tipos de Receptores ionotrópicos
O canal de Ca+2 tipo-T (tiny condutance) é ativado em voltagens mais negativas.
A corrente de Ca2+ tipo-L (ICa,L) se apresenta em maior magnitude no miocárdio e está envolvida em dois importantes eventos:
- o primeiro se caracteriza pela sua contribuição na manutenção do platô do PA cardíaco;
- o segundo está relacionado com a ativação dos RyR do RS para ativar o AEC.
O canal é organizado em quatro domínios (I – IV), e cada um possui seis segmentos transmembranares (S1 – S6). Sendo que há uma alça associada à membrana entre os segmentos S5 e S6 que formam o poro. Desse modo, estes, contêm um par de resíduos de glutamato, os quais são necessários para a seletividade do cálcio. Sendo assim, o segmento S1-S4 é conhecido como sensor de voltagem e age sob influência do campo elétrico para promover mudanças conformacionais.
É importante ressaltar que resíduos de aminoácidos que conferem alta afinidade aos antagonistas de Ca+2 orgânicos.
Canal para potássio voltagem dependentes nos Receptores ionotrópicos
Os canais cardíacos para K+ determinam o potencial de membrana em repouso. Sendo assim, a forma e a duração do potencial de ação, e em termos moleculares, esses canais se apresentam com uma diversidade superior que aos canais de Na+ e Ca2+ que agem como receptores. Desse modo, testes biofísicos e farmacológicos comprovaram a existência de diversos tipos de canais para K+. Estes, são um conjunto de subunidades α formadoras de poros e subunidades β acessórias.
Tipos
Portanto, os canais categorizam-se como: canais de potássio dependentes de voltagem (Kv) ou dependentes de ligantes, e, em miócitos cardíacos, três desses canais são responsáveis pela fase de repolarização dos potenciais de ação.
Em repouso, há uma corrente de K+ no meio extracelular que atravessa a membrana através de canais que retificam com a despolarização. Esses canais são os canais de potássio retificadores de entrada – inward rectifier – (Kir).
As correntes para potássio com retificação de entrada (IK1) presentes nos cardiomiócitos, são divididas em três tipos: IK1 (Kir 2), IK,ATP (Kir 6) e IK,ACh (Kir 3). Porém, ainda, há as correntes retificadoras retardadas, geradas após a ativação do canal.
Um outro canal de ativação transitória (transient outward channel) chamado de Kto, abre-se rapidamente na fase 0 do potencial de ação, mas logo é inativado, deixando de contribuir para a plena repolarização celular (fase 3).
A corrente de K+ transiente de saída (Ito) é imprescindível na fase de repolarização precoce ou fase 1. Pode apresentar-se de duas formas: na forma rápida (Ito, fast), onde é mediada pelo canal Kv 4.2 e/ou Kv4.3 e na forma lenta (Ito, slow), mediada pelo canal Kv1.4.
Também há o canal retificador retardado (delayed rectifier channel), que produz uma corrente máxima de saída ao término do platô (fase 2). Nessa fase, os canais K1 são reativados, completando a repolarização.
Há diferenças nas expressões dos canais para K+ de acordo com as regiões cardíacas (átrio, ventrículo, pericárdio e endocárdio). Tal heterogeneidade reflete principalmente as diversas expressões desses canais que participam da gênese do PA cardíaco (NERBONNE; KASS, 2005).
