Carcinogênese Química: Iniciação e Promoção - Estudo Detalhado

1503 5 Capítulo agentes carcinogênic 2 de 8 310 CAPÍTULO 7 Neoplasia Grupo 1 X Sem Tumor Grupo 2 X Tumor Grupo 3 X Tumor Grupo 4 X Sem Tumor Grupo 5 Sem Tumor Grupo 6 Sem Tumor Tempo X Aplicação do iniciador hidrocarboneto policíclico Aplicação do promotor Óleo de cróton FIGURA 741 Experimentos demonstrando as fases de iniciação e promoção da carcinogênese em camundongos Grupo 2 aplicação repetida de promotor em intervalos de duas vezes por semana por diversos meses Grupo 3 a aplicação do promotor foi adiada por vários meses e então ele foi aplicado duas vezes por semana regularmente Grupo 6 o promotor foi aplicado em intervalos mensais torres aumentam a proliferação das células iniciadas um efeito que pode contribuir para o desenvolvimento de mutações adicionais nessas células O grupo 6 documenta ainda mais claramente que os efeitos dos promotores são reversíveis pois não houve a formação de tumores em células iniciadas quando o tempo entre as múltiplas aplicações do promotor foi suficientemente estendido Apesar de os conceitos de iniciação e promoção terem sido derivados em grande parte dos experimentos envolvendo a indução do câncer de pele em camundongos esses estágios também são discerníveis no desenvolvimento do câncer de fígado de bexiga de mama de cólon e do trato respiratório Com essa breve revisão sobre as duas principais etapas na carcinogênese podemos agora examinar a iniciação e a promoção em maiores detalhes Fig 742 Todos os carcinógenos químicos iniciadores são eletrófilos possuem elétrons deficientes em átomos altamente reativos que podem reagir com sítios nucleofílicos ricos em elétrons nas células Os seus alvos são o DNA o RNA e proteínas e em alguns casos as interações provocam a morte A iniciação obviamente gera danos não letais ao DNA que não podem ser reparados As células mutadas passam as lesões do DNA para suas célulasfilhas As substâncias químicas que podem causar a iniciação da carcinogênese podem ser classificadas em duas categorias de ação direta e de ação indireta Agentes de Ação Direta Os agentes de ação direta não requerem a conversão metabólica para se tornarem carcinogênicos A maioria deles são carcinógenos fracos mas importantes porque alguns são drogas quimioterápicas para o câncer p ex agentes alquilantes que curaram controlaram ou adiaram a recorrência com sucesso em certos tipos de câncer p ex leucemia linfomas e carcinoma de ovário somente para evocar mais adiante uma segunda forma de câncer geralmente a leucemia mieloide aguda O risco do câncer induzido é baixo mas sua existência demanda o uso judicioso de tais agentes Agentes de Ação Indireta A designação agentes de ação indireta referese às substâncias químicas que requerem a conversão metabólica para um carcinógeno em sua forma final antes que eles se tornem ativos Um dos mais potentes carcinógenos químicos indiretos os hidrocarbonetos policíclicos estão presentes em combustíveis fósseis Outros por exemplo o benzopireno e outros carcinógenos são formados na combustão de altas temperaturas do tabaco no fumo do cigarro Esses produtos estão envolvidos na etiologia do câncer de pulmão em fumantes de cigarro Os hidrocarbonetos policíclicos também podem ser produzidos a partir da gordura animal durante o processo de assar as carnes e estão presentes em carnes e peixes defumados Os principais produtos ativos em muitos hidrocarbonetos são epóxidos que formam adutos produtos de adição covalentes com moléculas na célula principalmente o DNA mas também com RNA e com proteínas As aminas aromáticas e corantes azo são outra classe de carcinógenos de ação indireta que foram amplamente usados no CARCINÓGENO Destoxificação Ativação metabólica Excreção Intermediários eletrofílicos Destoxificação INICIAÇÃO Reparo do DNA Ligação ao DNA Formação de adutos Célula normal Morte celular Lesão permanente ao DNA Célula iniciada Proliferação celular Diferenciação alterada CLONE PRÉNEOPLÁSICO PROMOÇÃO Proliferação Mutações adicionais NEOPLASMA MALIGNO FIGURA 742 Esquema geral de eventos na carcinogênese química Note que os promotores provocam a expansão clonal da célula iniciada produzindo assim um clone préneoplásico Mais proliferação induzida pelo promotor ou por outros fatores provoca o acúmulo de mutações adicionais e o surgimento do tumor maligno passado no corante anilina e na indústria de borracha Muitos outros carcinógenos ocupacionais são listados na Tabela 73 A maioria dos carcinógenos requer ativação metabólica para a conversão em carcinógenos em sua forma final Fig 742 Outras vias metabólicas podem levar à inativação destoxificação dos prócarcinógenos ou de seus derivados Assim a potên mentes As nitrosaminas assim formadas são supertos carcinogênicas Iniciação e Promoção da Carcinogênese Química Alterações não reparadas no DNA são os principais passos para