Carcinogênese Química: Metabolismo, Ativação e Alvos Moleculares

pass ado no corante anilina e na indústria de borracha147 Muitos outros carcinógenos ocupacionais são listados na Tabela 73 A maioria dos carcinógenos requer ativação metabólica para a conversão em carcinógenos em sua forma final Fig 742 Outras vias metabólicas podem levar à inativação destoxifica ção dos prócarcinógenos ou de seus derivados Assim a potên cia carcinogênica de uma substância química é determinada não somente pela atividade inerente de seu derivado eletrofílico mas também pelo equilíbrio entre ativação metabólica e reações de inativação A maioria dos carcinógenos conhecidos é metabolizada por monooxigenases dependentes de citocromo P450 Os genes que codificam essas enzimas são bem polimórficos e foi demonstrado que a atividade e a capacidade de indução dessas enzimas variam entre indivíduos diferentes Como essas enzimas são essenciais para ativação de prócarcinógenos a susceptibilidade aos carci nógenos é regulada em parte por polimorfismos nos genes que codificam essas enzimas Assim pode ser possível avaliar o risco de câncer em um dado indivíduo através de análise genética de tal polimorfismo enzimático147 O metabolismo dos hidrocarbonetos policíclicos aromáticos tais como o benzo pireno pelo produto do gene P450 CYP1A1 fornece um exemplo instrutivo Aproximadamente 10 da popu lação branca apresenta uma forma altamente induzível dessa enzima associada a um risco aumentado de câncer de pulmão em fumantes148149 Pessoas que fumam pouco e têm o genótipo susceptível CYP1A1 apresentam um risco sete vezes maior de desenvolver o câncer de pulmão quando comparadas a fumantes sem o genótipo permissivo Nem todas as variações na ativação ou na destoxificação de carcinógenos são geneticamente determi nadas Idade sexo e estado nutricional também determinam a dose interna de toxinas produzidas e assim influenciam o risco de desenvolvimento de câncer principalmente em um indivíduo em particular150 Alvos Moleculares da Carcinógenese Químicos Como a transformação maligna resulta de mutações não é surpresa que a maioria das substâncias químicas iniciadoras sejam mutagênicas Assim o DNA é o alvo primário para os carcinógenos qui micos mas não há alteração isolada ou única associada à iniciação da carcinogênese química Apesar de qualquer gene poder se o alvo dos carcinógenos químicos os oncogenes e genes supressores de tumor comumente mutados como o RAS e o p53 são alvos particularmente importantes Um exemplo ilustrativo de uma forma de carcinogênese química é a aflatoxina B1 um agente de ocorrência natural produzido por cepas de Aspergillus um fungo miceli al que cresce em grãos e castanhas armazenados de forma inadequada Há uma forte correlação entre o nível dessas alimentos contaminantes na dieta e a incidência de carcinoma hepatocelular em partes da África e Leste Asiático Interessantemente a afloto xina B1 produz mutações no gene p53 90 ou mais dessas muta ções são uma transversão G C TA característica no códon 249 denominada mutação 249 ser em p53151 Em contraste as mutações em p53 são muito menos frequentes nos tumores de fígado de áreas onde a contaminação por aflatoxina dos alimentos não é um fator de risco e a mutação 249 ser é incomum Assim a detecção da assinatura de mutação dentro do gene p53 esta belece a aflatoxina como o agente causador Essas associações estão provando ser ferramentas úteis em estudos epidemiológicos da carcinogênese química Além disso o cloreto de vinil o arsênico o níquel o crômio inseticidas fungicidas e policloretos de bifenila são carcinógenos em potencial no ambiente de trabalho e doméstico Finalmente nitritos usados como preservantes de alimentos provocam preo cupação já que causam nitrosilação de aminas contidas nos ali mentos As nitrosaminas assim formadas são suspeitas de serem carcinogênicas Iniciação e Promoção da Carcinogênese Química Alterações não reparadas no DNA são os primeiros passos essen ciais no processo de iniciação Para que a alteração seja hereda ria o molde de DNA danificado deve ser replicado Assim para que a iniciação ocorra as células alteradas pelo carcinógeno devem sofrer pelo menos um ciclo de proliferação de forma que as alterações no DNA se tornem fixas No figado muitas substâncias químicas são ativadas para reativar eletrófilos ainda que a maioria deles não produza tumores malignos a menos que as células do fígado proliferem dentro de poucos dias da formação dos adultos de DNA Nos tecidos que normalmente são quiescentes o estímulo mitogênico pode ser provido pelo próprio carcinógeno pois muitas células morrem em consequência dos efeitos tóxicos dos carcinógenos químicos estimulando assim a regeneração das células sobreviventes De forma alternativa a proliferação celular pode ser induzida por exposição concomitante a agentes biológi cos tais como vírus e parasitos fatores alimentares ou influências hormonais Os agentes que não provocam mutação mas em vez disso estimulam a divisão de células mutadas são conhecidos como promotores A carcinogenicidade de alguns iniciadores é aumentada pela administração subsequente de promotores tais como ésteres de forbol hormônios fenóis e drogas que por si sós não são tumo rigênicos A aplicação de promotores leva à proliferação e à expansão clonal das células iniciadas mutadas Essas células possuem exigência diminuída de fatores de crescimento e podem também ser menos responsivas a sinais inibitórios do crescimento em seu ambiente extracellular Levadas à proliferação as células do clone iniciado sofrem mutações adicionais desenvolvendose eventualmente em um tumor maligno Assim o processo de promoção tumoral inclui múltiplas etapas a proliferação de células préneoplásicas a conversão maligna e eventualmente a progressão tumoral que depende das alterações nas células tumo rais e no estroma tumoral o processo de carcinogênese em múltiplas etapas enfatizado anteriormente CARCINOGÊNESE POR RADIAÇÃO A energia de radiação quer seja na forma de raios UV da luz solar ou sob a forma de ionização eletrormagnética e radiação particu lada é um carcinógeno bem estabelecido A luz UV está clara mente envolvida na etiologia dos cânceres de pele e a exposição à radiação ionizante devido à exposição médica ou ocupacional acidentes de usinas nucleares e detonações de bombas atômicas produziu uma diversidade de cânceres Apesar de a contribuição da radiação para o número total de cânceres ser provavelmente pequena a bem conhecida latência do dano provocado por energia de radiação e o seu efeito cumulativo requerem períodos extremamente longos de observação e tornam difícil a averigua ção de seu significado completo Uma incidência crescente de câncer de mama se tornou aparente somente décadas depois entre as mulheres expostas durante a infância ao teste da bomba atômica A incidência teve seu pico durante 1988 a 1992 e depois caiu152 Além disso os efeitos possivelmente aditivos ou sinérgicos da radiação com outras influências carcinogênicas potenciais acrescentam outra dimensão ao quadro