Diabetes Melito Tipo 1 e 2 - Etiologia, Autoimunidade e Retinopatia Diabética - Power Point

Tema Diabetes Melito tipo 1 e tipo 2 Preciso de 1 apresentação montada em Power point com o texto abaixo com no máximo de 4 slides O diabetes mellitus é uma síndrome que compromete o metabolismo de carboidratos gorduras e proteínas causada por dois principais fatores 1 ausência de secreção de insulina 2 redução da sensibilidade dos tecidos a insulina O aspecto característico de ambos os casos é hiperglicemia sérica A autoimunidade possui um papel importante nas alterações morfológicas observadas em pacientes com diabetes tipo 1 fator 1 apresentado no parágrafo acima em geral apresentam infiltrados linfocitários ou insulite encontrados nas ilhotas de Langerhans no pâncreas 90 dos pacientes com diabetes tipo 1 possuem anticorpos contra as células da ilhota mas ainda não se sabe se essa resposta imune está ligada a lesão provocada nas células do órgão Retinopatia diabética é uma lesão na retina que tem como causa o diabetes Geralmente a retinopatia surge 5 anos depois que o paciente apresente diabetes tipo 1 pois a diabetes tipo 2 pode não ser diagnosticada durante anos elevando a retinopatia como status diagnóstico da mesma A retinopatia é dividida em dois tipos de alterações morfológicas proliferativa e não proliferativa A retinopatia diabética proliferativa causa uma lesão na retina que estimula o crescimento de novos vasos sanguíneos de forma anômala provocando cicatrizes e sangramentos Em alguns casos até o descolamento da retina Pode resultar em cegueira total ou quase total devido a uma extensa hemorragia no humor vítreo Já na retinopatia não proliferativa os vasos sanguíneos pequenos da retina extravasam fluido ou sangue e podem surgir pequenas saliências e aneurismas Áreas afetadas da retina podem inchar causando danos ao campo de visão Outra alteração comum é a nefropatia diabética que corresponde a esclerose e fibrose glomerulares causadas por alterações hemodinâmicas e metabólicas do diabetes Como a diabetes tipo 2 está presente durante anos antes de ser diagnosticada a nefropatia desenvolvese geralmente em 10 anos após o diagnóstico As alterações morfológicas iniciais se dão nos pequenos vasos dos glomérulos onde a hiperglicemia causa a glicosilação das proteínas glomerulares que pode ser responsável pela proliferação de células mesangiais e lesão vascular endotelial As áreas da glomerulosclerose podem ser chamadas de lesões de KimmelstielWilson onde observase uma hialinose significativa das arteríolas aferentes e eferentes como na imagem abaixo A neuropatia diabética é uma das principais complicações que aparecem com o tempo e a evolução crônica da diabetes mellitus É caracterizada pela degeneração progressiva dos axônios das fibras nervosas A neuropatia diabética se associa as lesões compressivas de nervos em locais onde estes passam por espaços anatômicos estreitos adicionando o efeito de compressão extrínseca Nos membros superiores devemos observar o nervo mediano em sua passagem no túnel do carpo e o nervo ulnar no cotovelo e punho Nos membros inferiores o foco será voltado para o nervo fibular comum no joelho fibular profundo no tornozelo e tibial no túnel do tarso As doenças coronarianas também são uma importante fonte de óbitos de pacientes diabéticos As alterações morfológicas da árvore coronária em pacientes portadores ou não de diabetes melito e que sofreram morte súbita evidenciou que os diabéticos apresentavam porcentual superior de infartos cicatrizados placas ateroscleróticas com centro necrótico maior menor quantidade de colágeno aumento da lipoproteína de baixa densidade LDL oxidada e do teor lipídico além de infiltrados linfocitário e macrocítico mais intensos e aterosclerose significativa com acometimento difuso e distal 1 MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE SECRETARIA DE CIÊNCIA TECNOLOGIA E INSUMOS ESTRATÉGICOS PORTARIA CONJUNTA Nº 17 DE 12 DE NOVEMBRO DE 2019 Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Diabete Melito Tipo 1 O SECRETÁRIO DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE e o SECRETÁRIO DE CIÊNCIA TECNOLOGIA INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE no uso de suas atribuições Considerando a necessidade de se atualizarem parâmetros sobre o diabete melito tipo 1 no Brasil e diretrizes nacionais para diagnóstico tratamento e acompanhamento dos indivíduos com esta doença Considerando que os protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas são resultado de consenso técnicocientífico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade e precisão de indicação Considerando os registros de deliberação no 4292019 e no 4792019 e os relatórios de recomendação no 440 Março de 2019 e no 489 Outubro de 2019 da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS CONITEC a atualização da busca e avaliação da literatura e Considerando a avaliação técnica do Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde DGITISSCTIEMS do Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos DAFSCTIEMS e do Departamento de Atenção Especializada e Temática DAETSAESMS resolvem Art 1º Fica aprovado o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Diabete Melito Tipo 1 Parágrafo único O Protocolo objeto deste artigo que contém o conceito geral do diabete melito tipo 1 critérios de diagnóstico critérios de inclusão e de exclusão tratamento e mecanismos de regulação controle e avaliação disponível no sítio httpportalmssaudegovbrprotocolosediretrizes é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial autorização registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes Art 2º É obrigatória a cientificação do paciente ou de seu responsável legal dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de procedimento ou medicamento preconizados para o tratamento do diabete melito tipo 1 Art 3º Os gestores estaduais distrital e municipais do SUS conforme a sua competência e pactuações deverão estruturar a rede assistencial definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos com essa doença em todas as etapas descritas na Portaria disponível no sítio citado no parágrafo único do art 1º Art 4º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação Art 5º Fica revogada a Portaria Conjunta no 8SASSCTIEMS de 15 de março de 2018 publicada no Diário Oficial da União nº 52 de 16 de março de 2018 seção 1 página 99 FRANCISCO DE ASSIS FIGUEIREDO DENIZAR VIANNA ANEXO 2 PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DIABETE MELITO TIPO 1 1 INTRODUÇÃO O diabete melito DM é uma doença endócrinometabólica de etiologia heterogênea que envolve fatores genéticos biológicos e ambientais caracterizada por hiperglicemia crônica resultante de defeitos na secreção ou na ação da insulina Essa doença pode evoluir com complicações agudas hipoglicemia cetoacidose e síndrome hiperosmolar hiperglicêmica não cetótica e crônicas microvasculares retinopatia nefropatia neuropatia e macrovasculares doença arterial coronariana doença arterial periférica e doença cerebrovascular1 O DM do tipo 1 DM1 caracterizase pela destruição das células beta pancreáticas determinando deficiência na secreção de insulina o que torna essencial o uso desse hormônio como tratamento para prevenir cetoacidose coma eventos micro e macrovasculares e morte A destruição das células beta é geralmente causada por processo autoimune o qual pode ser detectado pela presença de autoanticorpos circulantes no sangue periférico antiilhotas ou antiICA antiinsulina ou IAA antidescarboxilase do ácido glutâmico ou antiGAD e antitirosina fosfatase ou antiIA2 entre outros caracterizando o DM1A ou autoimune Em menor proporção a causa é desconhecida e classificada como DM1B ou idiopático A destruição das células beta geralmente é rapidamente progressiva2 O pico de incidência do DM1 ocorre em crianças e adolescentes entre 10 e 14 anos e menos comumente em adultos de qualquer idade2 no entanto o diagnóstico em pessoas adultas com DM1 também é recorrente3 Adultos que apresentam destruição das células beta pancreáticas devido a processo autoimune têm o diagnóstico de diabete melito autoimune do adulto Latent Autoimmune Diabetes in Adults LADA O DM1 tipo LADA pode ter desenvolvimento lento e progressivo de acordo com a deficiência de insulina causando dificuldades para o diagnóstico e tratamento De maneira inadequada o tratamento desses pacientes frequentemente é realizado com antidiabéticos orais até que seja constatada a deficiência secreção de insulina e a sua progressão impondo a necessidade de insulinoterapia2 Em 2015 o DM atingia 88 da população adulta mundial com 20 a 79 anos4 para 2040 a estimativa é que atingirá 136 da população mundial nessa faixa etária 5 Atualmente cerca de 75 dos casos de DM ocorrem em países em desenvolvimento e a maior parte do aumento estimado deverá ocorrer nestes países5 No Brasil dados da Pesquisa Nacional de Saúde do IBGE de 2013 mostraram uma prevalência de DM por auto relato de 62 A taxa chega a 96 entre indivíduos sem instrução ou com ensino fundamental incompleto A maior parte desses dados não identifica se o indivíduo tem DM1 ou DM tipo 2 DM2 mas sabese que aproximadamente 90 dos diabéticos correspondem a pessoas com DM21 A variação global na incidência de DM1 é alta e no Brasil estimase que ocorram 256 casos por 100000 habitantes por ano o que é considerado uma incidência elevada6 Alguns estudos abordam a ocorrência da DM1 na população negra entre a qual a prevalência parece ser significativamente menor do que entre brancos ao contrário da DM2 que acomete com maior frequência pessoas negras 78 Um estudo multicêntrico realizado pelo Grupo Brasileiro de Estudos sobre a DM 1 analisou dados demográficos clínicos e socioeconômicos de pacientes com DM1 sob tratamento em centros públicos do Brasil 3 e mostrou que o controle glicêmico foi insatisfatório hemoglobina glicada HbA1c acima de 7 em aproximadamente 80 dos pacientes apesar de todos neste estudo estarem em tratamento com endocrinologistas em serviços de atendimento secundário ou terciário 9 Algumas doenças autoimunes são frequentemente encontradas em pacientes com DM1 As principais são doenças da tireoide e doença celíaca com prevalência de 17 a 30 e de 16 a 164 respectivamente Outras condições autoimunes como insuficiência adrenal primária hepatite autoimune gastrite autoimune dermatomiosite e misatenia grave embora menos frequentes também têm uma ocorrência maior em pacientes com DM1 do que na população geral 2 A educação ao paciente com DM1 e a sua família é essencial para que seja atingido um bom controle dos índices glicêmicos e para que sejam evitadas complicações decorrentes da doença O tratamento não medicamentoso é essencial no tratamento de DM1 e deve incluir olhar holisticamente o paciente considerando o contexto familiar em que ele se insere 105 A identificação da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à atenção primária um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico Este Protocolo visa a orientar profissionais da atenção primária à saúde médicos especialistas pacientes cuidadores e familiares quanto ao diagnóstico tratamento e monitoramento de diabete melito do tipo 1 no Sistema Único de Saúde SUS A metodologia de busca e avaliação das evidências estão detalhadas no Apêndice 6 2 CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE CID10 E100 Diabete melito insulinodependente com coma E101 Diabete melito insulinodependente com cetoacidose E102 Diabete melito insulinodependente com complicações renais E103 Diabete melito insulinodependente com complicações oftálmicas E104 Diabete melito insulinodependente com complicações neurológicas E105 Diabete melito insulinodependente com complicações circulatórias periféricas E106 Diabete melito insulinodependente com outras complicações especificadas E107 Diabete melito insulinodependente com complicações múltiplas E108 Diabete melito insulinodependente com complicações não especificadas E109 Diabete melito insulinodependente sem complicações 3 DIAGNÓSTICO O diagnóstico de DM1 é geralmente realizado em pacientes jovens crianças adolescentes e mesmo adultos jovens com sinais e sintomas de hiperglicemia grave poliúria polidipsia polifagia noctúria e perda de peso inexplicada Esses pacientes podem evoluir rapidamente com cetose desidratação e acidose metabólica caracterizando a Cetoacidose Diabética CAD complicação do DM que pode cursar com náusea 4 vômitos sonolência torpor e coma e que pode levar ao óbito A CAD ocorre especialmente na presença de estresse agudo 25 A confirmação do diagnóstico de DM1 é feita pela comprovação laboratorial da hiperglicemia que na maioria das vezes é feita com uma glicemia aleatória ao acaso sem necessidade de jejum maior do que 200 miligramas por decilitro mgdL e que na presença de sintomas clássicos de hiperglicemia descritos acima consolida o diagnóstico25 A glicemia de jejum o teste oral de tolerância à glicose TOTG com sobrecarga de 75 gramas em 2 horas e a HbA1c também podem ser eventualmente utilizados como diagnóstico em pacientes sem sintoma ou sinal de hiperglicemia O TOTG é raramente utilizado pois consiste na mensuração da glicemia após a ingestão de 75g de glicose o que pode oferecer riscos para pacientes com índices glicêmicos já elevados Os exames citados confirmam o diabete desde que realizados em mais de um momento e atentandose que devem ser repetidos assim que possível É importante salientar que a hiperglicemia associada ao estresse agudo infeccioso traumático ou circulatório não deve ser considerada para o diagnóstico de DM pois muitas vezes é transitória normalizandose após a estabilização clínica do quadro básico Nestes casos o paciente deve ser reavaliado fora do quadro agudo para se observar se a hiperglicemia persiste25 Diante de glicose plasmática em jejum de pelo menos oito horas maior ou igual a 126 mgdL em duas ocasiões com curto intervalo de tempo por exemplo uma a duas semanas dáse o diagnóstico de DM 25 Figura 1 O diagnóstico de DM também pode ser feito com HbA1c maior ou igual a 65 Na ausência de hiperglicemia inequívoca os exames antes descritos devem ser repetidos para confirmar a presença de DM O uso da HbA1c para fins diagnósticos deve ser restrito a situações em que o método utilizado pelo laboratório seja certificado pelo National Glycohemoglobin Standardization Program 25 O diagnóstico de DM1 pode ocorrer em qualquer idade entretanto o diagnóstico na fase adulta requer atenção pois enquanto a maior parte dos diagnósticos de diabete na infância e adolescência é do tipo 1 na fase adulta costuma ser do tipo 2 Alguns pacientes com diagnóstico inicial de diabete tipo 2 com base na idade avançada rapidamente têm seu quadro clínico deteriorado e posteriormente são classificados corretamente como com diabete tipo 1 3 nestes casos a solicitação de exames de autoanticorpos específicos e peptídeo C são importantes para o correto diagnóstico 11 A maioria dos casos de DM1 crianças e adultos se inicia com hiperglicemia significativa e necessidade de insulinoterapia imediata Quando não tratada evolui rapidamente para CAD especialmente na presença de infecções ou de outra forma de estresse Assim o traço clínico que melhor caracteriza o DM1 é a tendência à hiperglicemia grave e CAD situações em que não há dúvida de que o tratamento com insulina deve ser iniciado imediatamente 25 5 Figura 1 Critérios diagnósticos de diabete melito tipo 1 HbA1c hemoglobina glicada preferencialmente por método certificado pelo National Glycohemoglobin Standardization Program ¹ paciente com sintomas clássicos de insulinopenia não precisa repetir ² raramente utilizado 3 em duas ocasiões Hiperglicemia associada ao estresse agudo infeccioso traumático ou circulatório não deve ser considerada diagnóstica de DM pois muitas vezes é transitória Portanto o paciente deve ser reavaliado fora deste contexto agudo para observar se há hiperglicemia persiste Adultos também podem abrir o quadro como de diabete tipo 1 clássico e com CAD Na suspeita clínica de diabete latente autoimune do adulto LADA é necessária a dosagem de peptídeo C acrescida dos resultados da pesquisa e titulação de pelo menos um dos marcadores de autoimunidade AntiICA ou Anticorpo Anti ilhota de Langerhans Anti IAA ou Anticorpo AntiIinsulina ou outros disponíveis que comprovem o diagnóstico Nos casos em que os pacientes apresentem sintomas típicos além de dosagem alterada de peptídeo C ou presença de marcadores de autoimunidade o médico assistente deverá avaliar o caso individualmente 4 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO Serão incluídos neste Protocolo os pacientes com diagnóstico de DM1 conforme definido no item diagnóstico Para isso o paciente deverá apresentar sinais de insulinopenia inequívoca acrescidos da demonstração de hiperglicemia Sinais de insulinopenia inequívoca sintomas de hiperglicemia importante glicemia acima de 200 mgdL necessariamente associada à poliúria noctúria polidipsia polifagia noctúria e perda de peso inexplicada ou presença de cetoacidose diabética Demonstração de hiperglicemia para diagnóstico de DM Glicemia aleatória maior do que 200 mgdL na presença de sintomas clássicos de hiperglicemia polidipsia poliúria noctúria e perda inexplicada de peso OU Glicemia em jejum de 8 horas 126 mgdL em duas ocasiões OU HbA1c 65 em duas ocasiões OU Glicemia de 2 horas póssobrecarga 200 mgdL Critérios de inclusão para o tratamento com análogo de insulina de ação rápida 6 Para o uso de análogo de insulina de ação rápida os pacientes deverão apresentar além dos critérios de inclusão de DM1 todas as condições descritas em laudo médico Uso prévio de insulina NPH e insulina Regular por pelo menos três meses Apresentação nos últimos seis meses de pelo menos um dos critérios abaixo após terem sido excluídos fatores causais para as hipoglicemias redução de alimentação sem redução da dose de insulina exercício físico sem redução da dose de insulina revisão dos locais de aplicação de insulina uso de doses excessivas de insulina uso excessivo de álcool Hipoglicemia grave definida pela necessidade de atendimento emergencial ou de auxílio de um terceiro para sua resolução comprovada mediante relatório de atendimento emergencial registros em softwares tabelas ou glicosímetros quando disponíveis Hipoglicemias não graves repetidas definida como dois episódios ou mais por semana caracterizadas por glicemia capilar 54mgdL com ou sem sintomas ou 70mgdL acompanhado de sintomas tremores sudorese fria palpitações e sensação de desmaio Hipoglicemias noturnas repetidas definidas como mais de um episódio por semana ou Mau controle persistente comprovado pela análise laboratorial dos últimos doze meses de acordo com os critérios da HbA1c Realização de automonitorização da glicemia capilar AMG no mínimo três vezes ao dia Acompanhamento regular mínimo duas vezes ao ano com médico e equipe multidisciplinar e sempre que possível com endocrinologista Critérios de inclusão para o tratamento com análogo de insulina de ação prolongada Para o uso de análogo de insulina de ação prolongada os pacientes deverão apresentar além dos critérios de inclusão de DM1 todas as seguintes condições descritas em laudo médico Uso prévio da insulina NPH associada à insulina análoga de ação rápida por pelo menos três meses Apresentação nos últimos seis meses de pelo menos um dos critérios abaixo após terem sido excluídos fatores causais para as hipoglicemias redução de alimentação sem redução da dose de insulina exercício físico sem redução da dose de insulina revisão dos locais de aplicação de insulina uso de doses excessivas de insulina uso excessivo de álcool Hipoglicemia grave definida pela necessidade de atendimento emergencial ou de auxílio de um terceiro para sua resolução comprovada mediante relatório de atendimento emergencial registros em softwares tabelas ou glicosímetros quando disponíveis Hipoglicemia não graves repetidas definida como dois episódios ou mais por semana caracterizadas por glicemia capilar 54mgdL com ou sem sintomas ou 70mgdL acompanhado de sintomas tremores sudorese fria palpitações e sensação de desmaio Hipoglicemias noturnas repetidas definidas como mais de um episódio por semana Persistente mau controle comprovado pela análise laboratorial dos últimos doze meses de acordo com os critérios da HbA1c Acompanhamento regular mínimo duas vezes ao ano com médico e equipe multidisciplinar e sempre que possível com endocrinologista 7 Realização de automonitorização da glicemia capilar AMG no mínimo três vezes ao dia Critérios de manutenção do tratamento com análogos de insulina de ação rápida e prolongada Para a manutenção do tratamento com a insulina análoga de ação rápida e insulina análoga de ação prolongada o paciente deverá comprovar a manutenção da automonitorização e do acompanhamento regular além de apresentar nos últimos seis meses pelo menos um dos critérios abaixo descritos em laudo médico Atingir as metas de controle glicêmico conforme o Quadro 1 Necessário anexar resultado de HbA1c do período avaliado ou a situação da variabilidade glicêmica por softwares ou outros métodos quando disponíveis Redução mínima de 05 no valor da HbA1c Melhora dos episódios de hipoglicemia comprovada por meio de registro em glicosímetros ou meios gráficos disponíveis ou Presença de condições clínicas que possam promover ou contribuir para a glicemia fora das metas não persistente por mais de seis meses 8 Quadro 1 Metas de HbA1c para indivíduos com diabete melito tipo 1 HbA1c Crianças e adolescentes Adulto Idoso 75 70 entre 75 e 85 Idosos saudáveis ou com poucas doenças crônicas coexistentes e função cognitiva funcional intacta devem ter objetivos glicêmicos mais baixos como HbA1c 75 enquanto aqueles com múltiplas doenças crônicas coexistentes comprometimento cognitivo ou dependência funcional deve ter objetivos glicêmicos menos rigorosos como HbA1c 8085 HbA1c hemoglobina glicada Fonte ADA 2019 SBD 20172018 5 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO Serão excluídos deste Protocolo os pacientes que apresentarem pelo menos um dos critérios apresentados abaixo Pacientes com diabete melito tipo 2 Pacientes que não atenderem os critérios de inclusão Pacientes com hipersensibilidade à insulina Pacientes fora a faixa de idade preconizada em bula Para tratamento com análogo de insulina de ação rápida ou prolongada pacientes que não atenderem aos critérios de manutenção do tratamento 6 CASOS ESPECIAIS 61 Pacientes com DM1 já em uso de análogo de insulina Para serem incluídos neste Protocolo os pacientes com diagnóstico de DM1 que já fazem uso de insulina análoga deverão cumprir os critérios de manutenção de tratamento 62 Adultos com o diagnóstico de diabetes latente autoimune Latent Autoimmune Diabetes in Adults LADA Na suspeita clínica de diabetes latente autoimune do adulto para o tratamento com insulina análoga de ação rápida ou prolongada os pacientes deverão apresentar além dos critérios de inclusão deste Protocolo os seguintes exames dosagem de peptídeo C acrescida dos resultados da pesquisa e titulação de pelo menos um dos marcadores de autoimunidade ICA ou Anticorpo AntiIlhota de Langerhans IAA ou Anticorpo Anti Insulina ou outros disponíveis Fica a critério do médico assistente as situações em que os pacientes apresentem sintomas de insulinopenia e positividade para dosagem de peptídeo C ou a presença de um dos autoanticorpos relacionados com diabete Os seguintes exames constam no Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos Medicamentos e OPM do SUS SIGTAP 0202060284 Dosagem de peptideo C 0202030512 Pesquisa de anticorpos antiilhota de Langerhans 0202030520 Pesquisa de anticorpos antiinsulina 63 Gestantes O aconselhamento préconcepcional deve ser incorporado aos cuidados rotineiros do diabete em todas as mulheres com potencial reprodutivo O planejamento da gravidez deve ser discutido e a contracepção eficaz 9 deve ser prescrita e usada até que a mulher esteja preparada e pronta para engravidar Durante o aconselhamento devese abordar a importância do controle glicêmico para reduzir o risco de anomalias congênitas pré eclâmpsia macrossomia e outras complicações como retinopatia diabética 12 Em geral devese proceder ao controle intensificado da glicemia e monitoramento rigoroso em mulheres grávidas com diabete e naquelas com intenção de engravidar 13 A automonitorização de glicose no sangue deve ser feita em jejum e após as refeições 12 Portanto é indispensável que as gestantes recebam monitor de glicemia capilar e fitas reagentes para a realização de pelo menos três a quatro testes glicêmicos por dia 2 O controle glicêmico durante a gravidez é considerado ótimo quando os valores de glicemia pré prandial ou em jejum são mantidos entre 65 e 95 mgdL até 99 mgdL em mulheres com risco de hipoglicemia com um pico pósprandial 1 hora após as refeições até 140 mgdL e 2 horas após as refeições até 120 mgdL No entanto em mulheres com histórico de hipoglicemia devese estabelecer metas menos rigorosas baseadas na experiência clínica e na individualização do cuidado 512 O tratamento indicado é a manutenção do esquema basalbolus com múltiplas doses de insulina visandose a obter o melhor controle metabólico possível antes da concepção HbA1c 65 e mantendoo durante toda a gestação Gestantes com diabetes prévio devem realizar glicemias préprandiais e pósprandiais para obterem controle glicêmico adequado As glicemias préprandiais são recomendadas para as gestantes com DM1 prévio para ajuste na dose de insulina análoga de ação rápida A monitorização das glicemias pós prandiais está associada com controle glicêmico melhor e menor risco de préeclâmpsia 510 No início do primeiro trimestre da gravidez há um aumento da necessidade de insulina seguido por uma diminuição da 9ª até à 16ª semanas período em que pode ocorrer um aumento de episódios de hipoglicemia Após a 16ª semana o aumento rápido da resistência à insulina requer aumentos semanais de dose cerca de 5 por semana para alcançar os alvos glicêmicos estabelecidos Há aproximadamente o dobro de necessidades de insulina no final do terceiro trimestre Em geral uma proporção menor da dose diária total deve ser dada como insulina basal 50 e uma proporção maior 50 como insulina prandial No final da gravidez muitas vezes há um nivelamento ou uma pequena diminuição da necessidade de insulina12 Os análogos de insulina asparte glargina e detemir comparados às insulinas humanas mostraram segurança quanto aos desfechos maternos e fetais em estudos metaanalisados que avaliaram ensaios clínicos e estudos observacionais em DM 1 DM 2 e DM gestacional A lispro no entanto associouse a maior peso ao nascimento e maior incidência de recémnascidos grandes para a idade gestacional 14 As informações constantes em bula indicam que os análogos de insulina de ação rápida asparte e lispro podem ser usados na gestação categoria B enquanto que a glulisina deve ser evitada categoria C13 Quanto análogos de ação prolongada o tratamento com detemir categoria B pode ser considerado durante a gravidez A glargina categoria C não conta com estudo clínico controlado envolvendo mulheres grávidas Estudos com animais com doses de até 6 a 40 vezes a dose humana não indicam efeitos prejudiciais diretos na gravidez A degludeca também não conta com experiência clínica em mulheres grávidas contudo estudos de reprodução animal não revelaram quaisquer diferenças entre a degludeca e a insulina humana em relação à embriotoxicidade e teratogenicidade 13 No tratamento das gestantes com DM1 o médico assistente deverá avaliar em quais situações os benefícios superam os riscos e informar também por meio de relatório médico a necessidade do ajuste de dose O acompanhamento deve ser realizado preferencialmente por equipe especializada 64 Lactantes e lactentes 10 O período imediato que segue o parto é tradicionalmente caracterizado pela necessidade menor de insulina em lactantes com DM1 bem como por aumento da demanda de glicose para prevenção de hipoglicemia materna Em geral nesse período a necessidade de insulina materna se reduzirá em 60 relativamente à dose total diária usada durante a gestação15 Os recémnascidos de mães com DM1 lactentes têm maior risco de hipoglicemia distúrbios respiratórios e icterícia no período de pósparto imediato especialmente se o controle glicêmico materno não for otimizado A hipoglicemia neonatal pode ser minimizada por meio de alimentação frequente do lactente a cada três horas15 O aleitamento materno deve ser encorajado Nas mulheres que amamentam poderá haver necessidade de redução da dose de insulina em mais aproximadamente 10 em relação à dose diária prévia à gestação15 Uma vez que a glicemia materna pode variar muito neste período fazse necessária uma monitorização mais frequente da glicemia capilar e correções de doses de insulina e de alimentação antes e após a amamentação Não foram encontrados estudos randomizados que avaliassem qual a melhor forma para estes ajustes ou se há tipo preferencial de insulina devendose individualizar os casos 7 TRATAMENTO O tratamento do paciente com DM1 inclui cinco componentes principais educação sobre diabete insulinoterapia automonitorização glicêmica orientação nutricional e prática monitorada de exercício físico10 É um tratamento complexo em sua prescrição e execução e exige a participação intensiva do paciente que precisa ser capacitado para tal O fluxograma terapêutico deverá ocorrer da seguinte forma Insulina NPH associada à insulina regular insulina NPH associada à insulina análoga de ação rápida e insulina análoga de ação rápida associada à insulina análoga de ação prolongada Apêndice 1 A educação dos pacientes e seus familiares para o autocuidado envolve processos de educação sobre alimentação saudável contagem de carboidratos prática de exercícios físicos identificação e tratamento da hipoglicemia administração de insulina insulinoterapia intensiva e AMG e a detecção de complicações Os objetivos de controle glicêmico devem ser determinados individualmente de acordo com a idade do paciente e a capacidade de identificar e tratar hipoglicemias Tabela 1 Tabela 1 Objetivos glicêmicos para pessoas com diabete melito tipo 1 Parâmetros Crianças e Adolescentes Adultos Gestantes Glicemia préprandial mgdL 70 a 145 70 a 130 90 Glicemia pósprandial mgdL 90 a 180 180 1ª hora 140 2ª hora 120 Glicemia ao deitar mgdL 120 a 180 Glicemia na madrugada mgdL 80 a 162 HbA1c 75 70 60 Fonte SBD 201720185 11 71 Fatores de adesão ao tratamento de diabete A adesão ao tratamento é um fator fundamental para o sucesso do tratamento das pessoas com diabete assim recomendase reforçar esse aspecto em conjunto com a sua família e identificar possíveis barreiras que impedem a adesão 165 O controle adequado da doença está relacionado a diversos fatores e inclui o entendimento da família acerca do DM117 A adolescência é um estágio da vida que requer especial atenção e demandas internas e externas decorrentes das mudanças físicas sociais e psíquicas podem levar à diminuição da adesão ao tratamento18 Estudos têm apontado que a adesão à terapia em adolescentes com DM1 é um problema desafiador que requer uma atenção multidisciplinar 1920 Paciente com transtornos mentais como depressão e ansiedade apresentam pior controle glicêmico21 72 Tratamento não medicamentoso As intervenções não medicamentosas são indispensáveis para um controle glicêmico adequado e referemse à educação sobre diabete e estímulo ao autocuidado orientação nutricional e cessação do tabagismo22 Idealmente o cuidado não médico do paciente com DM deve ser provido também por vários profissionais da área da saúde incluindo enfermeiro farmacêutico nutricionista psicólogo cirurgião dentista assistente social educador físico e profissionais da área da educação 510 Os esforços da equipe devem ser focados na perspectiva do paciente conhecendo a sua rotina e entendendo as suas respostas glicêmicas Os pacientes devem adquirir conhecimentos e instituir hábitos em relação aos objetivos glicêmicos automonitorização glicêmica administração de insulina identificação e tratamento de hipoglicemias ajuste de doses de insulinas de acordo com o nível glicêmico contagem de carboidratos e quantidade de carboidratos da refeição O programa educacional precisa ser compatível com o nível de desenvolvimento cognitivo e adaptado à capacidade intelectual da criança adolescente e dos familiares Recomendase que os pais estejam completamente envolvidos no processo de educação e autogerenciamento do DM e que a transição da responsabilidade sobre os cuidados com a doença seja realizada de maneira gradual e flexível no momento apropriado e sob a supervisão de profissionais com experiência em educação em DM 510 As recomendações nutricionais para uma alimentação saudável para a população geral são aplicáveis aos pacientes com DM1 A diferença consiste no fato de que as refeições devem estar relacionadas com a insulinoterapia e a prática de exercícios físicos com o objetivo de atingir os alvos glicêmicos prédeterminados O Guia Alimentar para a População Brasileira do Ministério da Saúde23 aborda os princípios e as recomendações de uma alimentação adequada e saudável considerando os múltiplos determinantes das práticas alimentares ou seja as diferenças regionais no que tange à disponibilidade oferta e cultura alimentares Assim unese o cuidado alimentar para o tratamento do diabete Maiores informações sobre contagem de carboidratos e fator de correção FC são apresentadas no Apêndice 3 deste Protocolo e estão disponíveis no Manual de contagem de carboidratos para pessoas com DM da Sociedade Brasileira de Diabetes24 A atividade física regular sobre a saúde de indivíduos com DM1 está relacionada com melhora no condicionamento físico na força muscular e na sensibilidade à insulina25 As crianças com DM1 da mesma forma que crianças sem diabete devem ser encorajadas a realizar pelo menos 60 minutos de atividade física todos os dias 10 Os adultos com diagnóstico de diabete devem ser aconselhados a realizar pelo menos 150 12 minutos semanais de atividade física aeróbica no mínimo três vezes por semana orientado por profissional capacitado 26 Intervenções psicológicas para melhoria da adesão ao tratamento são eficazes para reduzir a HbA1c embora o efeito verificado tenha sido pequeno27 o que pode ser particularmente significativo em crianças e adolescentes28 O cuidado odontológico é importante para todas as pacientes com DM visto que manifestações como a doença periodontal gengivite e periodontite podem prejudicar o controle glicêmico Outras manifestações bucais presentes em pacientes com DM com dificuldade de controle glicêmico são xerostomia hipossalivação cárie dentária síndrome da ardência bucal glossodínia candidíase oral e distúrbios da gustação1 Maior informação sobre o tratamento não medicamentoso recomendado para pessoas com DM pode ser encontrada nos Cadernos de Atenção Básica nº 35 Estratégias para o Cuidado da Pessoa com Doença Crônica29 e nº 36 Estratégias para o Cuidado da Pessoa com Doença Crônica Diabete melito30 e nas Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 201720185 73 Tratamento medicamentoso Pacientes com DM1 têm deficiência absoluta de insulina endógena razão por que a insulinoterapia é obrigatória no tratamento 3134 Estudos nacionais apontaram que pacientes com baixa adesão aos esquemas insulínicos têm pior controle glicêmico enquanto que indivíduos com maior adesão à dieta têm menos episódios de hipoglicemias e melhor adesão aos esquemas de insulina35 O tratamento intensivo com o uso de esquema basalbolus com múltiplas doses de insulina NPH humana e insulina regular humana tornouse o tratamento preconizado para pacientes com DM desde a década de 90 Além do controle dos sintomas de hiperglicemia esse esquema mostrouse capaz de reduzir o aparecimento e a progressão das complicações crônicas micro e macrovasculares do diabete 3639 O esquema insulínico intensivo acarreta maior risco de hipoglicemias incluindo hipoglicemias graves O risco destas hipoglicemias pode ser três vezes maior quando em tratamento intensivo em comparação ao tratamento não intensivo sendo um relevante fator limitante à eficácia da terapia insulínica intensiva O ganho de peso também é observado e decorrente do tratamento intensivo3639 O esquema de insulinoterapia deve incluir uma insulina basal de ação intermediária ou prolongada insulina NPH humana ou análoga de ação prolongada e uma insulina de ação tipo bolus de ação rápida humana regular ou análoga de ação rápida com doses fracionadas em pelo menos três aplicações diárias que devem respeitar a faixa etária peso do paciente gasto energético diário incluindo atividade física e dieta e levandose em consideração possível resistência à ação da insulina e a farmacocinética desses medicamentos Tabela 2 13 Tabela 2 Farmacocinética das insulinas NPH regular e análogas de insulina de ação rápida e prolongada Insulina Início de ação Pico de ação Duração Posologia Aspecto Lispro Asparte Glulisina 5 15 min 5 15 min 5 15 min 30 90 min 30 90 min 30 90 min 3 4 h 3 4 h 3 4 h Imediatamente antes das refeições ou imediatamente após Cristalino Cristalino Cristalino Regular 30 60 min 2 3 h 5 8 h 30 minutos antes das refeições Cristalino NPH 2 4 h 4 10 h 10 18 h 13xdia recomendar dose noturna às 22 horas Turvo requer homogenização Glargina 100 2 4 h sem pico 20 24 h 1xdia Cristalino Detemir 1 3 h 6 8 h 18 22 h 12xdia Cristalino Degludeca 21 41 min sem pico até 42 h 1xdia Cristalino Glargina 300 6 h sem pico até 36 h 1xdia Cristalino Todas os análogos de insulina disponíveis no Brasil têm concentração de 100 uml exceto a glargina que além de 100 uiml também tem concentração de 300 uiml As análogas de insulinas de ação prolongada não requerem homogeneização como a insulina humana NPH Adaptado de Weinert LS e colaboradores40 SBD 2017 20185 14 Cabe ressaltar que o risco de episódios de hipoglicemia constitui relevante barreira na busca do controle glicêmico adequado tendo em vista que hipoglicemias graves costumam cursar com sintomas neuroglicopênicos e prejuízo do nível de consciência podendo levar a convulsão e coma41 bem como sequelas neurológicas irreversíveis A ocorrência de hipoglicemias graves pode acarretar em limitação da autonomia do paciente para realização de atividades diárias comuns como dirigir e ainda ocasionar significativas limitações laborais De acordo com o perfil farmacocinético as insulinas podem ser classificadas segundo sua duração de efeito As principais características dos perfis de ação das preparações são ilustradas na Figura 2 Figura 2 Perfis de ação das diferentes insulinas e análogas de insulinas Fonte SBD 201720185 731 Insulina NPH A insulina NPH Neutral Protamine Hagedorn é uma suspensão cristalina de insulina formada pela adição de uma molécula de protamina que prolonga seu efeito e promove ação intermediária assim essas modificações deram origem a insulina com perfil cinético próprio A insulina NPH não deve ser administrada em monoterapia o seu uso dáse em combinação com a insulina regular ou com a insulina análoga monomérica de ação rápida13 42 732 Insulina humana de ação rápida regular A insulina regular contém como princípio ativo a insulina humana monocomponente hormônio idêntico àquele produzido pelo pâncreas humano e não possui modificações em sua molécula A insulina regular é uma insulina de ação curta utilizada para cobrir ou corrigir oscilações da glicose do período pós prandial e também hiperglicemias aleatórias Por ser uma insulina com perfil de segurança conhecido foi utilizada como comparador em muitos estudos que avaliaram análogos de insulina de ação rápida com eficácia semelhante no controle glicêmico4347 733 Análogo de insulina de ação rápida Este grupo é formado por três representantes asparte lispro e glulisina Todas possuem farmacocinética semelhante com início de ação em 515 minutos pico de ação em 12 horas e duração de 34 horas Tabela 2 Esta farmacocinética é consequência da redução da capacidade desses análogos de se agregarem no tecido subcutâneo resultando em comportamento de insulina monomérica 47 15 Em quatro metaanálises que compararam os análogos de insulinas de ação rápida à insulina regular no tratamento de pessoas com DM 1 os análogos de ação rápida foram associados a uma discreta melhora no controle glicêmico redução média 01 a 015 na HbA1c 4347 e à redução dos episódios de hipoglicemia grave e noturna ainda que para este último desfecho tenha sido observada uma alta heterogeneidade nos resultados dos estudos 4347 Não foram encontrados estudos de longo prazo ou que avaliassem desfechos ditos primordiais para análogos de insulina de ação rápida comparativamente à insulina regular demonstrandose uma escassez de informações quanto à segurança em longo prazo das primeiras No entanto foi discutida a relevância de alguns desfechos como o controle glicêmico pósprandial e o fato de que o resultado de HbA1c referese a uma média sem distinção dos possíveis extremos aos quais os pacientes estão sujeitos Adicionalmente foi conduzida uma busca na literatura para identificar evidências sobre a comparabilidade dos análogos de insulinas de ação rápida Uma coorte retrospectiva que avaliou o uso das insulinas asparte e lispro identificou que não houve diferenças estatisticamente significativas nas chances de se ter um evento hipoglicêmico complicações ou diminuição da HbA1c entre qualquer das comparações 4850 Recente revisão sistemática realizada pela Sociedade Brasileira de Diabetes comparou os análogos de insulina de ação rápida com a insulina humana regular Os objetivos primários foram glicemia pósprandial e frequência de hipoglicemias total noturnas e graves Os autores concluem que os análogos de insulina de ação rápida foram superiores à insulina humana regular nos seguintes desfechos episódios de hipoglicemia 7 hipoglicemia noturna 45 hipoglicemia grave 32 glicemia pósprandial 1944 mgdL e HbA1c 013 51 Com relação à potencial imunogenicidade de análogos de insulina de ação rápida foi identificado um estudo que avaliou a medida dos anticorpos com antiinsulina AI quando foram utilizadas as insulinas regular humana insulina NPH e os análogos de insulina de ação rápida lispro ou asparte de três fabricantes diferentes Os resultados não diferiram em relação à imunogenicidade Os análogos de insulina de ação rápida não aumentaram os níveis de AI em pacientes tratados anteriormente apenas com insulina humana Os pacientes que usaram preparações de insulina de diferentes marcas não diferiram em relação à dose diária de insulina ou HbA1c 52 Assim não há evidências que impossibilitem a transição do paciente pelo uso de um dos análogos de insulina de ação rápida lispro asparte e glulisina identificada nos estudos relatados Devese optar pela prescrição da insulina análoga de ação rápida com melhor resultado de custominimização a ser disponibilizada pelo Ministério da Saúde MS Informações acerca da distribuição dispensação da insulina análoga de ação rápida e orientações aos profissionais de saúde serão divulgadas por esse Ministério periodicamente conforme cada período aquisitivo 734 Análogo de insulina de ação prolongada As análogas de insulina de ação prolongada possuem quatro representantes glargina U100 detemir degludeca e glargina U300 Cada insulina análoga é formada por sequência de aminoácidos semelhante à insulina humana diferindo apenas pela troca de alguns desses aminoácidos As modificações nas sequências de aminoácidos proporcionam diferentes padrões de solubilidade aos fármacos e consequentemente perfis de absorção diferenciados A glargina 100UmL apresenta duração de ação de aproximadamente 24 horas indicada para pacientes a partir de dois anos de idade sem picos permitindo administração uma vez por dia para a maioria dos pacientes com DM113 16 A glargina 300UmL apresenta efeito maior em relação à glargina 100UmL até 36 horas53 É um medicamento indicado para pacientes a partir de seis anos de idade que necessitam de insulina basal longa duração para o controle da hiperglicemia É administrada uma vez ao dia13 A detemir13 ligase de forma reversível à albumina resultando em absorção lenta sem picos expressivos com duração de ação entre 18 e 22 horas e é indicada para pacientes a partir de 1 ano de idade A degludeca permanece em depósito solúvel no tecido subcutâneo sendo lenta e continuamente absorvida na circulação resultando em ausência de picos baixa variabilidade dos níveis insulinêmicos e duração de ação de até 42 horas e é indicada para pacientes a partir de 1 ano de idade permitindo aplicação diária sem horário específico desde que com mais de 8h de intervalo após a última aplicação 1354 Diversos estudos clínicos compararam as eficácia e segurança dos análogos de insulina de ação prolongada entre si Para a comparação de insulina glargina versus detemir foram consideradas três revisões sistemáticas nas quais não foi demonstrada diferença estatisticamente significante na redução dos níveis de HbA1c Adicionalmente estudo demonstrou não haver diferenças significativas ou clinicamente relevantes na taxa de hipoglicemia grave entre as insulinas glargina e detemir55 Cinco estudos clínicos randomizados incluídos em outra revisão56 não relataram mortes em ambos os braços quando comparadas detemir uma vez por dia e glargina uma vez por dia No tocante à avaliação de insulina glargina U100mL versus degludeca foram incluídas três revisões sistemáticas que demonstraram não haver diferença estatisticamente significante entre as insulinas na redução dos níveis de HbA1c Dois estudos 57 55 não encontraram diferenças clinicamente relevantes na taxa de hipoglicemia grave entre as insulinas glargina e degludeca Estudos5758 demonstraram que a degludeca está associada a uma menor taxa de episódios hipoglicêmicos noturnos Embora a taxa de eventos adversos graves tenha sido menor para insulina degludeca do que para glargina não houve diferença entre as insulinas em relação ao risco de mortalidade total e de eventos cardiovasculares graves Por fim na comparação de insulina detemir versus degludeca apenas Dawoud et al 201855 demonstraram que não houve nenhuma diferença estatisticamente significante entre as insulinas em relação à redução dos níveis de HbA1c e nas taxas de episódios de hipoglicemia grave Em suma os análogos de insulina de ação prolongada demonstram benefício clínico modesto sendo o seu efeito mais proeminente para o controle da hipoglicemia grave e noturna Seu uso como esquema basal de insulina para DM1 parece beneficiar mais os pacientes que apresentam episódios recorrentes de hipoglicemia Devese optar pela prescrição da insulina análoga de ação prolongada elegível para uso adulto e pediátrico com melhor resultado de custominimização a ser disponibilizada pelo Ministério da Saúde Informações acerca da distribuição dispensação da insulina análoga de ação prolongada e orientações aos profissionais da saúde serão divulgadas por esse Ministério periodicamente conforme cada período aquisitivo 74 Administração das Insulinas A via de administração usual das insulinas é a subcutânea SC A aplicação SC pode ser realizada nos braços abdômen coxas e nádegas A velocidade de absorção varia conforme o local de aplicação sendo mais rápida no abdômen intermediária nos braços e mais lenta nas coxas e nádegas Há variações da cinética da 17 insulina se injetada em segmentos envolvidos na prática de atividades ou de exercícios como por exemplo nos membros superiores e inferiores2 A insulina regular deve ser injetada 30 minutos antes das refeições a insulina análoga de ação rápida deve ser injetada cinco a 15 minutos antes das refeições ou imediatamente após a insulina análoga de ação prolongada de uma forma geral pode ser administrada uma vez ao dia sempre no mesmo horário ou conforme as especificidades de cada medicamento2 Para correção da hiperglicemia de jejum ou da préprandial escolhese uma insulina basal intermediária ou insulina análoga de ação prolongada enquanto que para tratamento da hiperglicemia associada às refeições pósprandial selecionase uma insulina de ação rápida ou insulina análoga de ação rápida2 A insulina regular também pode ser aplicada por vias intravenosa IV e intramuscular IM em situações que requerem efeito clínico imediato dessa forma requer cautela e profissional com conhecimento específico para administrar o uso Maior informação sobre técnicas de aplicação de insulina pode ser encontrada no Apêndice 2 deste Protocolo e estão disponíveis no Caderno de Atenção Básica nº 36 Estratégias para o Cuidado da Pessoa com Doença Crônica Diabete melito30 e nas Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes5 75 Uso de seringas e canetas de insulina As insulinas são administradas por meio de seringas graduadas em unidades internacionais UI ou canetas de aplicação Ambas são apresentadas em vários modelos sendo que alguns permitem até mesmo o uso de doses de 05 unidade de insulina Assim como as seringas as canetas podem ser usadas com agulhas de diferentes comprimentos Agulhas de 4 milímetros e com camada de silicone torna a aplicação menos dolorosa podendo facilitar a adesão do paciente ao tratamento A escolha da agulha e das técnicas de aplicação desses medicamentos pela caneta segue em geral as mesmas orientações da aplicação de insulina por meio de seringas 29305859 As seringas são os dispositivos mais utilizados no Brasil e possuem escala graduada em unidades adequadas à concentração da insulina U100 disponível no Brasil As seringas para insulina com agulha fixa sem dispositivo de segurança estão disponíveis em três apresentações capacidade para 30 50 e 100 UI A seringa com capacidade para 100 UI é graduada de duas em duas unidades para 30 e 50 UI a escala é de uma em uma unidade e seringas para 30 UI com escala de meia em meia unidade É importante ressaltar que essas duas últimas de 30 e 50 UI permitem a administração de doses ímpares Para os profissionais da saúde que devem usar seringa de insulina com agulha fixa e dispositivo de segurança para realizar aplicação estão disponíveis seringas com capacidade para 50 e 100 UI 29305859 A caneta de aplicação de insulina tem se tornado uma opção popular nos últimos anos Entre as suas vantagens em relação à seringa estão a praticidade no manuseio e transporte além da opção de uso com agulhas mais curtas e finas Essas vantagens proporcionam maior aceitação social e melhor adesão ao tratamento melhorando consequentemente o controle glicêmico29305859 Considerando a diversidade de canetas disponíveis no mercado que podem se diferenciar pela marca graduação e dose máxima por aplicação o paciente deve utilizar a técnica de aplicação disponibilizada pelo fabricante 18 76 Sistema de infusão contínua de insulina SICI ou bomba de insulina Os sistemas de infusão contínua de insulina SICI são conhecidos como bomba de insulinas e constituem dispositivos mecânicos com comando eletrônico que injetam insulina de forma contínua a partir de um reservatório para um cateter inserido no subcutâneo geralmente na parede abdominal região periumbilical nádegas ou ocasionalmente coxas Estes aparelhos simulam a fisiologia normal com liberação contínua de insulina basal e por meio de aplicações em pulso bolus nos horários de refeições ou para correções de hiperglicemia58 O uso de SICI não substitui o cuidado do paciente no controle da alimentação e monitorização da glicemia além de requerer outros dispositivos para manutenção do tratamento e cuidado do paciente como o uso de cateteres A Portaria nº 38SCTIEMS de 11 de setembro de 2018 tornou pública a decisão de não incorporar o sistema de infusão contínua de insulina para tratamento de segunda linha de pacientes com diabete melito tipo 1 no âmbito do Sistema Único de Saúde SUS O relatório da CONITEC que tratou do Assunto relatório de n 375 setembro de 2018 está disponível em httpconitecgovbrimagesRelatorios2018RelatorioBombaInfusaoInsulinaDiabetesIpdf Foram realizadas buscas na literatura considerando todas as bombas de insulina disponíveis no mercado e não apenas a marca do demandante Foram selecionados quatro estudos dois deles apresentaram qualidade alta um estudo de qualidade moderada e outro de baixa qualidade conforme a ferramenta AMSTAR Os desfechos avaliados foram os níveis de hemoglobina A glicosilada HbA1c e episódios de hipoglicemia A redução dos níveis de HbA1c nos estudos selecionados variou de 018 a 055 No entanto este valor não é considerado clinicamente significante Os eventos de hipoglicemia leve grave e noturna não demonstraram diferenças significativas entre os grupos em uso do SICI e MDI em crianças e adultos com DM1 Não foram identificadas evidências suficientes em relação a eventos adversos complicações tardias do diabetes e mortalidade 8 FÁRMACOS Insulina NPH 100UmL suspensão injetável Insulina regular 100UmL solução injetável Insulina análoga de ação rápida 100UmL solução injetável Insulina análoga de ação prolongada 100Uml solução injetável e Insulina análoga de ação prolongada 300UmL solução injetável 9 ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO Em geral a dose total diária de insulina para indivíduos com DM1 com diagnóstico recente ou logo após episódio de cetoacidose diabética varia de 05 a 1 unidade por quilograma por dia UIkgdia 10560 Esta dose depende da idade peso corporal estágio puberal tempo de duração da doença estado do local de aplicação de insulina do número e da regularidade das refeições do automonitoramento da HbA1c pretendida do tipo frequência e intensidade das atividades físicas e das intercorrências infecções e dias de doença61 Durante a fase de remissão parcial lua de mel a dose diária total de insulina administrada é geralmente 05 UIkgdia62 e posteriormente com a evolução da doença a necessidade diária de insulina aumenta para 07 a 1 UIkgdia em crianças prépúberes podendo alcançar 1 a 2 UIkgdia durante a puberdade 19 ou em situações de estresse físico ou emocional indo até 12 a 15 UIkgdia situações reconhecidas como de resistência à ação da insulina Quadro 2606263 A dose da insulina basal diária deve variar de 40 a 60 da dose total de insulina utilizada na tentativa de mimetizar a secreção endógena de insulina utilizando para isso a insulina NPH ação intermediária em duas a três aplicações diárias ou as insulinas de ação prolongada uma a duas vezes ao dia O restante da dose diária recomendada deve ser administrado em forma de bolus com insulina regular ou insulina análoga de ação rápida antes das refeições 5 a 15 minutos antes ou imediatamente após para insulina análoga de ação rápida ou 30 minutos antes para insulina regular com vistas a atingir metas de glicemias pré e pósprandiais 6264 O ajuste na dose das insulinas pode ser necessário em pacientes que tiveram um aumento de suas atividades físicas mudaram sua dieta habitual ou durante doenças concomitantes13 Quadro 2 Dose total diária de insulina e insulina basal recomendada para pessoas com diabete melito tipo 1 Pacientes com DM1 Dose total diária de insulina UIKgdia Dose total diária de insulina basal UIKgdia Diagnóstico recente lua de mel 05 025 Após a remissão parcialadultos 07 a 10 03 a 05 Crianças Lactentes 02 a 04 01 a 02 Prépúberes 05 a 08 02 04 Púberes 08 a 20 04 a 10 Fonte Adaptado de Tamborlane et al 201263 91 Insulina humana NPH basal A dose total diária da insulina basal NPH deverá corresponder à metade da dose total diária de insulina Na Tabela A do Apêndice 3 estão descritas as doses totais diárias da insulina NPH de acordo com o grupo etário que deverá ser administrada duas a três vezes ao dia e eventualmente quatro vezes ao dia a maior parte dos pacientes usa três vezes antes do desjejum antes do almoço e antes de dormir ou 22h 65 665 A última dose de NPH do dia deve ser administrada antes de dormir aproximadamente às 22 horas ou 8 horas antes do despertar do paciente A utilização de doses de NPH antes do jantar pode provocar pico de ação durante a madrugada causando hipoglicemias noturnas e concentrações reduzidas de insulina no período do amanhecer quando geralmente há piora na ação da insulina 65 665 Os pacientes que usam uma ou duas doses elevadas de insulina NPH podem apresentar hipoglicemia se atrasarem ou omitirem refeições devido ao pico pronunciado destas doses de NPH O ajuste das doses das insulinas basais deve ser de acordo com as glicemias préprandiais glicemias no período do sono e a presença de hipoglicemias entre as refeições e no período de sono Caso ocorra queda ou elevação da glicemia maior do que 30 mgdL no período de sono ou entre as refeições procedese à redução ou aumento da última dose de insulina basal em 10 a 20 respectivamente Esta excursão glicêmica deve ser observada sem que haja lanches entre as refeições principais correção de hiperglicemia pósprandial e lanches e bolus prandial e de correção antes de dormir para avaliação do controle glicêmico noturno Caso ocorra hipoglicemia pela omissão dos lanches entre as refeições principais ou por atraso de uma das refeições ou no período noturno sugerese redução da última dose de insulina basal administrada antes da hipoglicemia em 10 a 20 6566 20 92 Análogo de insulina de ação rápida e insulina regular bolus Administrase a insulina regular 30 minutos antes das refeições principais em três aplicações diárias A insulina regular possui limitações quanto ao seu uso como insulina bolus porque deve ser administrada no mínimo 30 minutos antes das refeições dificultando o ajuste de dose de acordo com a ingestão de carboidratos na refeição e a glicemia préprandial Por este motivo calculase uma dose fixa a ser administrada antes das refeições principais Uma forma de calcular estas doses da insulina regular é utilizar metade da dose total diária de insulina UIKgdia distribuídas nas três refeições principais de acordo com a ingestão de alimentos 6264 A principal via de aplicação é subcutânea SC excepcionalmente podem ser utilizadas as vias intravenosa IV ou intramuscular IM para o tratamento de CAD Alternativamente pode ser utilizado um esquema de dose fixa para a refeição associada ao bolus de correção Apêndice 3 A dose de insulina em bolus corresponde à insulina de ação rápida administrada previamente às refeições para metabolização dos carboidratos ingeridos bolus prandial ou da alimentação e para correção de hiperglicemias bolus de correção A insulina análoga de ação rápida pode ser administrada imediatamente antes ou em situações de exceção imediatamente após as refeições O ideal é que corresponda a 50 ou mais da dose total diária de insulina e que seja administrada antes das refeições principais de acordo com a ingestão de carboidratos e níveis glicêmicos Desta forma a dose de insulina de ação rápida bolus administrada antes das refeições é composta de duas doses o bolus prandial e o bolus de correção calculados separadamente somadas e administrados juntos56567 93 Análogo de insulina de ação prolongada o Glargina 100 UImL solução injetável Administrada uma vez ao dia na maioria dos pacientes por via subcutânea SC em qualquer hora do dia preferencialmente no mesmo horário todos os dias O esquema de doses dose e intervalos devem ser ajustados de acordo com a resposta individual o Detemir 100 UImL solução injetável pode ser administrada uma vez ou duas vezes ao dia Para pacientes que estão mudando de terapia a conversão de insulina glargina e insulina NPH em insulina detemir deve ser realizada numa base de unidade para unidade individualizar a dose com base na resposta clínica administração subcutânea uma vez por dia com a refeição da noite ou ao deitar ou dividida em 2 doses iguais administradas com a refeição da noite ao deitar ou 12 horas após a dose da manhã usar insulina de ação rápida ou curta para a necessidade de insulina diária restante individualizar a dose com base na resposta clínica o Glargina 300 UImL solução injetável Administrada uma vez ao dia por via SC em qualquer hora do dia preferencialmente no mesmo horário todos os dias A glargina 300 UImL deve ser combinada com uma insulina de ação rápida antes das refeições O esquema de doses dose e intervalos deve ser ajustado de acordo com a resposta individual o Degludeca 100 UImL solução injetável Administrada a insulina degludeca por via SC uma vez ao dia a qualquer hora do dia preferencialmente no mesmo horário todos os dias Para DM1 a degludeca deve ser administrada associada com insulina de ação rápida para cobrir as necessidades de insulina prandial e de correção A dose de degludeca deve ser ajustada de acordo com as necessidades individuais dos pacientes É recomendado otimizar o controle 21 glicêmico pelo ajuste de dose de acordo com a glicemia de jejum entre as refeições e no período de sono Estabelecer os objetivos glicêmicos é o primeiro passo para iniciar a insulinoterapia intensiva 510 É importante que os pacientes calculem a sua dose de bolus de correção de acordo com os objetivos glicêmicos e as glicemias préprandiais e assim sejam envolvidos no gerenciamento do diabetes 10 TEMPO DE TRATAMENTO CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO O tratamento medicamentoso com insulina não pode ser interrompido para os pacientes com DM1 visto que se pode desencadear um quadro de cetoacidose diabética coma e morte Entretanto o tratamento deve ser revisto e ajustado de acordo com a indicação médica seguindo as orientações deste Protocolo Pacientes em uso de insulina análoga de ação rápida ou prolongada quando não comprovarem a manutenção do bom controle avaliados por meio dos critérios de manutenção de tratamento deste Protocolo devem ter o tratamento interrompido e retornar ao uso da insulina basal Recomendase que estes pacientes tenham a adesão à terapia avaliada e realizadas as intervenções educativas com foco na adesão à terapia Ressaltese aqui que antes da interrupção do tratamento com insulina análoga as medidas para melhorar a adesão devem ser reforçadas e registradas em prontuário do paciente 11 BENEFÍCIOS ESPERADOS Melhor controle glicêmico possível Melhora dos sintomas relacionados à hiperglicemia Diminuição das complicações agudas e crônicas de DM 1 Diminuição da incidência de episódios de hipoglicemia grave e de episódios de hipoglicemia noturna 12 MONITORIZAÇÃO A monitorização da glicemia pelo paciente automonitorização da glicemia AMG é indicada para todos os pacientes com DM1 10 Os dados e a frequência da AMG podem ser obtidos por sistemas que realizam o download e a análise das glicemias estocadas no glicosímetro Em unidades de saúde nas quais não é possível realizar o download dos dados dos glicosímetros pode ser solicitado aos pacientes o registro das suas glicemias em tabelas e por um período de no mínimo 15 a 30 dias com a análise dos resultados durante a consulta com profissionais da saúde Os pacientes com DM1 devem realizar a AMG domiciliar para ajustes das doses de insulina e para a avaliação do tratamento A AMG fornece aos pacientes informações imediatas sobre o controle glicêmico permitindo a identificação precisa de hipoglicemias e hiperglicemias aumentando a segurança dos pacientes e prescritores e motivando os pacientes a realizarem as mudanças necessárias na alimentação atividade física e doses de insulina O controle glicêmico pode ser avaliado por glicemias capilares de jejum e pósprandiais e pela HbA1c As glicemias capilares são utilizadas para orientar o ajuste das doses de insulina uma vez que apontam os 22 momentos no decorrer do dia em que ocorre falta ou excesso de sua ação A HbA1c é utilizada para avaliar o controle glicêmico em médio e longo prazo refletindo os últimos três meses de controle glicêmico Devese fazer a medida no início do tratamento e a cada três meses podendo ser realizada apenas semestralmente para aqueles pacientes com controle ótimo22 Para os pacientes com DM1 é necessário o acompanhamento médico regular mínimo duas vezes ao ano com endocrinologista na indisponibilidade deste com um médico clínico com experiência no tratamento de DM Cabe destacar que a avaliação do controle glicêmico não deve se restringir à HbA1c pois outros critérios importantes são a frequência de hipoglicemias principalmente as noturnas graves e a variabilidade glicêmica VG A VG é um dos parâmetros do controle glicêmico que vem ganhando importância e foi demonstrada associação entre a VG da glicemia de jejum e hipoglicemias hipoglicemias noturnas e graves68 A adesão à terapia e a melhora do controle glicêmico dependem da utilização de um esquema de insulinoterapia individualizado e que atenda a todos esses parâmetros de controle glicêmico sem comprometimento da qualidade de vida do paciente69 Melhor controle metabólico e menor número de hipoglicemias em pacientes com DM1 estão associados com a realização de maior número de testes e ajuste adequado da terapêutica conforme seus resultados Esta é uma medida que deve ser buscada durante todo o acompanhamento do paciente70 No entanto seu uso deve ser racional e a distribuição das tiras reagentes segue as normas de cada local recomendandose pelo menos três a quatro testes por dia e aumentando a o fornecimento segundo as necessidades do paciente 13 ACOMPANHAMENTO Os pacientes com DM1 devem manter acompanhamento por toda vida visto que a doença é crônica e o tratamento será permanente Este deve ser feito com avaliação clínica e laboratorial pelo menos duas vezes ao ano sempre que possível com médico especialista endocrinologista e as complicações crônicas devem ser rastreadas anualmente a partir do 5º ano de duração da doença ou antes na puberdade ou diante de outra situação a critério clínico Maior informação acerca das avaliações exames e periodicidade é apresentada no Apêndice 4 A retinopatia diabética deve ser rastreada com exame de fundo de olho71 a doença renal diabética com a determinação da albuminúria preferencialmente em amostra isolada de urina corrigida pela creatinina e creatinina sérica e a neuropatia periférica diabética pelo exame neurológico dos pés com pesquisa das sensibilidades térmica vibratória e protetora esta última avaliada por meio do monofilamento de Semmes Weinstein de 10 gramas725 10 73 Maior informação sobre avaliação de pé diabético é apresentada no Apêndice 5 Além disso todos os pacientes com DM1 devem ter a pressão arterial medida ao menos duas vezes por ano e o perfil lipídico deve ser avaliado ao menos uma vez ao ano A avaliação das complicações macrovasculares deve ser realizada em todo paciente sintomático 72 Nos pacientes assintomáticos a avaliação 23 pode ser feita a partir da estratificação do seu risco cardiovascular de modo individualizado com a utilização das ferramentas disponíveis para avaliação de risco segundo as Diretrizes Brasileiras e a indicação de exames laboratoriais dependerá do risco de cada paciente 74 14 REGULAÇÃOCONTROLEAVALIAÇÃO PELO GESTOR Pacientes com DM1 devem ser atendidos e educados preferencialmente em centro de referência por médico especialista endocrinologista e equipe de saúde multiprofissional Esses pacientes devem ser avaliados periodicamente em conjunto com a equipe da atenção primária quanto à adesão ao tratamento ao conhecimento sobre a doença e o tratamento à eficácia do tratamento à necessidade de ajuste de doses das insulinas e ao desenvolvimento de toxicidade aguda ou crônica Devem ser observados os critérios de inclusão manutenção e exclusão estabelecidos neste Protocolo a duração e a monitorização do tratamento bem como a verificação periódica das doses prescritas dispensadas e a adequação de uso dos medicamentos Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais RENAME vigente em qual componente da Assistência Farmacêutica se encontram os medicamentos preconizados neste Protocolo 15 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE TER Devese cientificar o paciente ou seu responsável legal sobre os potenciais riscos benefícios e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo levandose em consideração as informações contidas no TER 16 REFERÊNCIAS 1 Melmed S Polonsky KS Larsen PR Kronenberg HM Williams Textbook of Endocrinology 13th Edition ed2016 2 American Diabetes Association 2 Classification and Diagnosis of Diabetes Diabetes Care 201740Suppl 1S11S24 3 Thomas NJ Lynam AL Hill AV et al Type 1 diabetes defined by severe insulin deficiency occurs after 30 years of age and is commonly treated as type 2 diabetes Diabetologia 2019 6211671172 httpsdoiorg101007s0012501948638 4 Whiting DR Guariguata L Weil C Shaw J IDF diabetes atlas global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030 Diabetes Res Clin Pract 2011943311 5 Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 20172018 Organização José Egídio Paulo de Oliveira Renan Magalhães Montenegro Junior Sérgio Vencio São Paulo Editora Clannad 2017 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Bertoluci MC Moreira RO Faludi A Izar MC Schaan BD Valerio CM et al Brazilian guidelines on prevention of cardiovascular disease in patients with diabetes a position statement from the Brazilian Diabetes Society SBD the Brazilian Cardiology Society SBC and the Brazilian Endocrinology and Metabolism Society SBEM Diabetol Metab Syndr 2017953 28 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE INSULINA NPH INSULINA REGULAR INSULINA ANÁLOGA DE AÇÃO RÁPIDA E INSULINA ANÁLOGA DE AÇÃO PROLONGADA Eu nome doa paciente declaro ter sido informadoa claramente sobre benefícios riscos contraindicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso de insulina NPH insulina regular e insulina análoga de ação rápida e prolongada indicados para o tratamento da diabete melito tipo 1 DM 1 Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico nome do médico que prescreve Assim declaro que fui claramente informadoa de que os medicamentos que passo a receber podem trazer os seguintes benefícios Melhor controle glicêmico possível Melhora dos sintomas relacionados à hiperglicemia Diminuição das complicações agudas de DM 1 Diminuição das complicações crônicas de DM 1 Diminuição de hipoglicemias graves necessidade de ajuda de outras pessoas para a recuperação e de hipoglicemias noturnas Fui também claramente informadoa a respeito das seguintes contraindicações potenciais efeitos adversos e riscos insulinas regular NPH análogas asparte e lispro classificadas na gestação como categoria B estudos em animais não mostraram anormalidades embora estudos em mulheres não tenham sido feitos o medicamento deve ser prescrito com cautela insulina análoga glulisina classificada na gestação como categoria C não se sabe ao certo os riscos do uso na gravidez portanto caso engravide devo avisar imediatamente o médico insulina análoga degludeca não há experiência clínica com a insulina degludeca em mulheres grávidas portanto caso engravide devo avisar imediatamente o médico insulina análoga detemir mulheres grávidas ou que planejam engravidar ou que estejam amamentando devem procurar seu médico para orientação quando estiver usando este medicamento pois um ajuste na dose de insulina pode ser necessário durante a gravidez e particularmente após o parto insulina análoga glargina categoria de risco na gravidez C este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica efeitos adversos das insulinas hipoglicemia sintomas de baixo nível de açúcar no sangue é o efeito mais comum e pode se manifestar com suor frio pele fria e pálida dor de cabeça batimento cardíaco rápido enjoo sensação de muita fome alterações temporárias na visão sonolência sensação incomum de cansaço e fraqueza nervosismo ou tremores sensação de ansiedade sensação de desorientação dificuldade de concentração Também pode ocorrer alergia vermelhidão inchaço coceira e alteração no local de aplicação por isso a importância de não aplicar sempre no mesmo lugar e ganho de peso contraindicação em casos de hipersensibilidade alergia ao fármaco ou aos componentes da fórmula Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim comprometendome a devolvêlo caso não queira ou não possa utilizálo ou se o tratamento for interrompido Sei também que continuarei a ser atendido a inclusive em caso de desistir de usar o medicamento Autorizo o Ministério da Saúde MS e as Secretarias de Saúde SES a fazerem uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato Sim Não O meu tratamento constará dos seguintes medicamentos insulina NPH insulina regular insulina análoga de ação rápida insulina análoga de ação prolongada Local Data Nome do paciente Cartão Nacional do SUS Nome do responsável legal Documento de identificação do responsável legal 29 Assinatura do paciente ou do responsável legal Médico CRM RS Assinatura e carimbo do médico Data NOTA Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais RENAME vigente em qual componente da assistência farmacêutica se encontram os medicamentos preconizados neste Protocolo 30 APÊNDICE 1 Fluxograma de tratamento Diabete Melito Tipo 1 31 APÊNDICE 2 ADMINISTRAÇÃO DE INSULINA 32 APÊNDICE 3 INSULINOTERAPIA INTENSIVA EM ESQUEMA BASALBOLUS Insulina bolus fator de correção e contagem de carboidratos O FC corresponde à redução da glicemia após a administração de 1U de insulina de ação rápida e deve ser ajustado individualmente de acordo com a AMG O FC pode ser estabelecido de acordo com a faixa etária Tabela A O FC deve ser ajustado em 10 a 20 caso as glicemias duas a três horas após as doses de correção atinjam valores inadequadamente altos ou baixos12 e devem ser testados em períodos diferentes do dia Em geral os pacientes possuem maior resistência na ação da insulina pela manhã comparada à tarde e à noite o que implica em dose maior nesse período O mesmo paciente por exemplo poderá necessitar de FC de 40 pela manhã 50 na maior parte do dia e 60 à noite Bolus de Correção O bolus de correção BC deverá ser calculado individualmente e de acordo com o fator de correção FC a glicemia atual e os objetivos glicêmicos de cada paciente utilizando a fórmula Bolus de Correção Glicemia Atual Objetivo Glicêmico FC Exemplo de cálculo de BC glicemia atual 281 mgdL OG 100 mgdL e FC 40 Bolus de correção 281 10040 45 U esta dose deverá ser somada à dose de bolus prandial Tabela A Fator de Correção FC e Relação Carboidratoinsulina R CI de acordo com a idade 23 Outra forma de estabelecer o bolus de correção para pacientes com limitações cognitivas consiste em elaborar escala para dose de bolus de acordo com a glicemia préprandial somada à dose fixa de insulina prandial para cada uma das refeições principais Quadro A Ver abaixo um exemplo de escala a ser utilizada4 Quadro A Exemplo de escala a ser utilizada Corrigindo a glicemia utilizando escala 1 Estabelecer o fator de correção FC FC 50 adulto com DM1 2 Determinar o objetivo glicêmico OG Pode ser utilizado 100 mgdL para adultos e 150 mgdL para crianças ou indivíduos com hipoglicemias sem sintomas 3 Determinar o limite superior da glicemia LSG que corresponde à glicemia acima da qual devese utilizar bolus de correção LSG FC OG 4 Exemplo de algoritmo para paciente com FC50 OG100 e LSG150 que utiliza doses fixas de 5U de insulina de ação rápida antes das três refeições principais 50 mgdL 2U 3 U 51 a 70 mgdL 1U 4 U 33 71 a 150 mgdL 0 5U 151 a 200 mgdL 1U 6 U 201 a 250 mgdL 2U 7 U 251 a 300 mgdL 3U 8 U 301 a 350 mgdL 4U 9 U 351 a 400 mgdL 5U 10 U 401 mgdL 6U 11 U Bolus Prandial Idealmente a dose do bolus prandial deve ser ajustada para a quantidade de carboidratos a serem ingeridos na refeição utilizando a relação carboidratoinsulina R CI que indica quantos gramas de carboidratos deverão ser cobertos por 1U de insulina de ação rápida A R CI pode ser estabelecida de acordo com a faixa etária do paciente conforme está descrito na tabela A A contagem de carboidratos consiste em uma estratégia nutricional na qual o paciente conta a quantidade de carboidratos da refeição em gramas e ajusta a dose de insulina de acordo com esta estimativa permitindo maior flexibilidade nas escolhas dos alimentos Após contar os carboidratos da refeição com o auxílio de tabelas e aplicativos com a quantidade de carboidratos por medidas caseiras dos alimentos utilizase a R CI para estabelecer a dose de insulina de ação rápida para cobrir a refeição tabela b Tabela b exemplo de cálculo de bolus prandial para um adulto que utiliza a R CI de 15g1U de insulina Bolus Prandial Quantidade de carboidratos da refeição R CI Bolus Prandial 5015 33 U 30 ou 35 U esta dose deverá ser somada à dose do bolus de correção Esta dose poderá ser administrada imediatamente após a refeição caso não seja possível prever a quantidade carboidratos que será ingerida pelo paciente Geralmente há necessidade de uma dose maior de insulina para a mesma quantidade de carboidratos no desjejum quando comparado ao almoço e jantar Nesta refeição mais comumente os adultos com DM1 utilizam 1U de insulina para cada 5 a 10 g de carboidratos É importante ressaltar que o bolus prandial a ser administrado antes de dormir deverá utilizar relações carboidratoinsulina maiores para evitar hipoglicemias durante o sono Por exemplo podese prescrever inicialmente para adultos uma relação carboidratoinsulina de 20 a 25 g1 U de insulina para este horário Caso o lanche entre as refeições principais contenha mais do que 15 a 20 g de carboidratos haverá necessidade de aplicação de insulina de ação rápida13 Para pacientes que não fazem contagem de carboidratos podese utilizar esquema de doses fixas de insulina prandial tentando manter quantidades constantes de carboidratos nas refeições principais e lanches e se possível introduzir esquema de correção da glicemia de acordo com os níveis glicêmicos conforme a escala demonstrada no subitem Bolus de Correção O ajuste da relação carboidratoinsulina ou da dose fixa de bolus prandial deverá ser realizado de acordo com a avaliação das glicemias antes e duas a três horas após as refeições de preferência em refeições nas quais as glicemias préprandiais estejam dentro do alvo glicêmico Caso a glicemia pósprandial de uma das refeições esteja consistentemente abaixo ou acima do alvo glicêmico por exemplo para adultos geralmente utilizamos como objetivo pósprandial glicemias entre 90 e 140 mgdL devese aumentar ou reduzir a relação carboidratoinsulina em 1 a 2 g1U respectivamente6 Atualmente encontrase disponível para suporte aos pacientes aplicativos gratuitos7 para a realização dos cálculos das doses de insulina bolus de correção e prandial 34 As insulinas análogas de ação prolongada devem corresponder a menos da metade da dose total diária de insulina DTDI e as primeiras podem ser administradas uma ou duas vezes ao dia A maioria dos pacientes deve administrar a insulina glargina U100 uma vez ao dia e a insulina detemir duas vezes ao dia como já mencionado A degludeca e glargina U300 devem ser administradas uma vez ao dia de preferência no mesmo horário No Quadro 2 deste PCDT estão descritas as sugestões de DTDI e DTDI basal iniciais de acordo com o peso corporal Os pacientes que estiverem substituindo a insulina humana NPH pela insulina glargina U100 a ser administrada uma vez ao dia devem ter as doses de insulina NPH somadas e reduzidas em 20 e o resultado será a dose diária de início de uso da insulina glargina U100 Os pacientes que estiverem substituindo a insulina NPH pela detemir duas vezes ao dia devem ter as doses de insulina NPH somadas e divididas em duas doses de detemir administradas com intervalos de 12 horas Ao substituir a insulina glargina U100 pela insulina degludeca reduzir a dose total diária de insulina glargina U100 em 15 a 25 Na transição da insulina detemir para a insulina degludeca reduzir a dose total diária em 25 Na transição da insulina glargina U100 uma ou duas vezes ao dia para a insulina glargina U300 a dose pode ser aumentada em 10 a 20 O ajuste das doses das insulinas basais deve ser de acordo com as glicemias préprandiais glicemias no período do sono e a presença de hipoglicemias entre as refeições e no período de sono Caso ocorra queda ou elevação da glicemia maior do que 30 mgdL no período de sono ou entre as refeições sugerese a redução ou aumento da última dose de insulina basal em 10 a 20 respectivamente Esta excursão glicêmica deve ser observada sem que haja lanches entre as refeições principais correção de hiperglicemia pósprandial e lanches e bolus prandial e de correção antes de dormir para avaliação do controle glicêmico noturno Caso ocorra hipoglicemia pela omissão dos lanches entre as refeições principais por atraso de uma das refeições ou no período noturno sugerese a redução da última dose de insulina basal administrada antes da hipoglicemia em 10 a 20 54 CONTAGEM DE CARBOIDRATOS Pode ser utilizada por todo paciente com diabetes como terapia nutricional O objetivo da estratégia é encontrar um equilíbrio entre a glicemia a quantidade de carboidratos ingerida e a quantidade de insulina adequada O carboidrato é nutriente com maior efeito sobre a glicemia visto que 100 do que é ingerido se transforma em glicose Medir a glicemia antes das refeições e duas horas após pode ajudar a estimar esse efeito sobre a glicemia Exemplos de alimentos que contêm carboidratos Pães biscoitos cereais arroz massas batata e grãos vegetais frutas sucos leite iogurtes açúcar mel e alimentos que contém açúcar Exemplo de alimentos que não precisam contar carboidratos vegetais até 1 xícara de vegetal cru ou ½ xícara de vegetal cozido carnes de boi aves pescado ovos até uma porção de 120 gramas queijo azeite maionese creme de leite água café chá e adoçantes Exemplo prático de contagem de carboidratos Supondo que seu café da manhã seja 01 pão francês com margarina 28g de carboidratos 01 copo de leite com café 12g de carboidratos e ½ mamão papaya 13g de carboidratos O total de carboidratos nesse café da manhã é 53g de carboidratos Para isso é importante ler as informações de tabela nutricional presente em cada rótulo do alimento ou estimar pelo manual de contagem de carboidratos Para mais informações recomendase consultar o Manual de Contagem de Carboidratos da Sociedade Brasileira de Diabetes de 2016 Outras formas de estimar a quantidade da porção de forma aproximada 1 Palma da mão uma porção de carne 2 Unha 01 colher de chá de margarina ou azeite 3 Polegar 30 gramas de queijo e Punho 01 xícara de chá de arroz ou macarrão ou 01 batata pequena É importante ter horários definidos para comer e nas mesmas quantidades REFERÊNCIAS 1 DeWitt DE Hirsch IB Outpatient insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes JAMA 2003 28922542264 2Tamborlane WV1 Sikes KA Insulin therapy in children and adolescents Endocrinol Metab Clin North Am 2012 Mar41114560 3 Melo KFS e Calliari LEP Tratamento do Diabete melito Tipo 1 In Tratado de Endocrinologia 2014 4 Melo KFS et alShortacting insulin analogues versus regular human insulin on postprandial glucose and hypoglycemia in type 1 diabete melito a systematic review and metaanalysis Diabetol Metab Syndr 2019 Jan 3112 35 5 Subramanian S Baidal D Skyler JS Hirsch IB The Management of Type 1 DiabetesIn Feingold KR Anawalt B Boyce A Chrousos G Dungan K Grossman A Hershman JM Kaltsas G Koch C Kopp P Korbonits M McLachlan R Morley JE New M Perreault L Purnell J Rebar R Singer F Trence DL Vinik A Wilson DP editors Endotext Internet South Dartmouth MA MDTextcom Inc 2016 Nov 16 Acesso httpswwwncbinlmnihgovbooksNBK279114 6Sociedade Brasileira de diabetes Manual de contagem de carboidratos 2016 Disponível em httpwwwdiabetesorgbrpublicoimagesmanualdecontagemdecarboidrato2016pdf 7 Sociedade Brasileira de diabetes APP oficial e atualizado de Contagem de Carboidrato da SBD 2019 httpswwwdiabetesorgbrprofissionaisappoficialeatualizadodecontagemdecarboidratodasbd 36 APÊNDICE 4 AVALIAÇÃO E MONITORAMENTO DOS PACIENTES COM DIABETE MELITO TIPO 1 Exames Início Periodicidade Avaliação de Peso e Altura Após o diagnóstico Em cada consulta com o profissional de saúde Avaliação da puberdade e do estágio de maturação sexual Crianças Após o diagnóstico Anualmente Avaliação de risco cardiovascular Crianças Início da puberdade Adultos Após o diagnóstico Anualmente Avaliação da Pressão Arterial Após o diagnóstico Deve ser verificada em cada consulta com o profissional de saúde Avaliação do pé diabético Neuropatia periférica e Doença Arterial Periférica Após o diagnóstico Anualmente Avaliação de dislipidemia Crianças A partir de 10 anos de idade ou início da puberdade Adultos Após o diagnóstico Crianças Se o resultado vier normal repetir a cada 5 anos Se vier alterado repetir anualmente Adultos Repetir anualmente Avaliação da Hemoglobina glicada Após o diagnóstico A cada 6 meses Avaliação de nefropatia Crianças Após 5 anos de doença ou puberdade Adultos Após o diagnóstico A critério médico o início da avaliação pode ser antecipado Anualmente pela taxa de filtração glomerular de microalbuminúria Avaliação oftalmológica Crianças Após 5 anos de doença ou puberdade Adultos Após o diagnóstico A critério médico o início da avaliação pode ser antecipado Anualmente Avaliação da tireoide Após o diagnóstico Anualmente Avaliação psicológica e emocional Após o diagnóstico Quando apresentar cetoacidose diabética ou dificuldade do controle de glicose Recomendase que a HbA1c seja realizada a cada 3 a 6 meses em crianças e adolescentes como no mínimo duas medidas anuais Para adultos com controle estáveis recomendase duas medidas anuais Referências 1 httpswwwniceorgukguidanceng18chapter1Recommendationsserviceprovision 2 httpswwwniceorgukguidanceng17resourcestype1diabetesinadultsdiagnosisandmanagementpdf1837276469701 3 Diretrizes Sociedade Brasileira de Diabetes Diretrizes 20172018 Internet 2018 3383 p 37 APÊNDICE 5 AVALIAÇÃO DO PÉ DIABÉTICO No exame físico é importante estar atento às possíveis alterações anatômicas do pé diabético hidratação coloração temperatura e distribuição de pelos integridade de unhas e pele e possíveis alterações neurológicas incluindo sensibilidade reflexos tendíneos e função motora Os mecanismos pelos quais as lesões no pé do paciente diabético ocorrem podem ser neuropáticos vascular isquêmico ou mistos Pé diabético neuropático a perda da sensibilidade por um comprometimento neuropático pode gerar uma lesão que se agrava sem a percepção do próprio paciente podendo ser indolor O pé neuropático em geral tem a temperatura quente ou morna coloração normal pele seca ou fissurada deformidade dos dedos em garra dedo em martelo pé de Charcot ou outras alterações anatômicas apresenta parestesia pulsos inalterados presença de edema e calosidades As ulcerações tendem a surgir em 1º e 5 º metatarsos e calcâneo com anel querostático Pé diabético isquêmico Lesões isquêmicas podem gerar pontos onde a circulação sanguínea fica comprometida Podese observar a temperatura fria do pé palidez com a elevação e cianose com declive A pele é fina e brilhante em geral sem deformidades calosidades ou edema Sensação dolorosa com alivio quando a perna está pendente As lesões geralmente são laterodigitais sem anel querostático e são dolorosas No exame físico do pé diabético é necessário avaliar a presença das condições citadas relacionadas ao pé neuropático ou pé isquêmico e no pé diabético misto onde podem ser encontradas alterações das 2 condições concomitantemente É importante colher uma anamnese adequada para identificar possíveis fatores de risco para o pé diabético e complicações relacionadas A avaliação neurológica se inicia com teste de sensibilidade tátil Quadro 1 e Figuras 1 e 2 térmica e vibratória Figura 1 Técnica de aplicação do teste com monofilamento de SemmesWeinstem Quadro 1 Método de Avaliação da sensibilidade tátil utilizando o teste com monofilamento de 10 gramas de SemmesWeinstein 1 Esclarecer o paciente sobre o teste Solicitar ao mesmo que diga sim cada vez que perceber o contato com o monofilamento 2 Aplicar o monofilamento adequado 10 gramas perpendicular à superfície da pele sem que a pessoa examinada veja o momento do toque 3 Pressionar com força suficiente apenas para encurvar o monofilamento sem que ele deslize sobre a pele 4 O tempo total entre o toque para encurvar o monofilamento e sua remoção não deve exceder 2 segundos 5 Perguntar aleatoriamente se o paciente sentiu ou não a pressãotoque Sim ou Não e onde está sendo tocado Pé direito ou esquerdo 6 Serão pesquisados quatro pontos pontos vermelhosescuro ambos os pés 7 Aplicar duas vezes no mesmo local alternando com pelo menos uma vez simulada não tocar contabilizando no mínimo três perguntas por aplicação 8 A percepção de sensibilidade protetora está presente se duas respostas forem corretas das três aplicações 9 A percepção da sensibilidade protetora está ausente se duas respostas forem incorretas das três aplicações 38 Fonte Adaptado do Manual do Pé Diabético Ministério da Saúde 2016 Figura 2 Locais para avaliação do teste com monofilamento de SemmesWeinstem Fonte Adaptado do Manual do Pé Diabético Ministério da Saúde 2016 As outras etapas da avaliação do pé diabético consistem na sensibilidade vibratória que deve ser realizada com diapasão de 128 Hz teste do reflexo tendíneo Aquileu com martelo avaliação vascular com aferição do pulso pedioso e tibial posterior Todas essas etapas estão descritas no Manual do Pé Diabético citado na bibliografia do anexo e devem ser consultados pelos profissionais de saúde que desejam obter mais detalhes Após a avaliação devese estar a tento para a classificação de risco do pé diabético abordado na tabela a seguir e para as recomendações adequadas Quadro 2 Cuidados ao paciente com pé diabético segundo classificação de risco Categoria de risco Definição Recomendação Acompanhamento 0 Sem PSP Perda de Sensibilidade Protetora dos Pés e Sem DAP Doença arterial periférica Orientações sobre calçados apropriados Estímulo ao autocuidado Anual 1 PSP com ou sem deformidade Considerar o uso de calçados adaptados Considerar correção cirúrgica caso não haja adaptação A cada 6 meses 2 DAP com ou sem PSP Considerar o uso de calçados adaptados Considerar necessidade de encaminhamento ao cirurgião vascular A cada 3 meses 39 3 História de Úlcera ou amputação Considerar o uso de calçados adaptados Considerar correção cirúrgica caso não haja adaptação Se houver DAP avaliar a necessidade de encaminhamento ao cirurgião vascular A cada 2 meses Fonte Adaptado do Manual do Pé Diabético Ministério da Saúde 2016 REFERÊNCIAS 1 Brasil Ministério da Saúde Secretaria de Atenção à Saúde Departamento de Atenção Básica Manual do pé diabético Estratégias para o cuidado da pessoa com doença crônica Brasília Ministério da Saúde 2016 Disponível em http18928128100dabdocsportaldabpublicacoesmanualdopediabeticopdf 2 Annual Direct Medical Costs of Diabetic Foot Disease in Brazil A Cost of Illness Study 3 Pesquisa Nacional de Saúde PNS 2013 percepção do estado de saúde estilos de vida e doenças crônicas 4 BRASIL Ministério da Saúde Secretaria de Atenção à Saúde Departamento de Atenção Básica Estratégias para o cuidado da pessoa com doença crônica diabete melito Brasília 2013 40 APÊNDICE 6 METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DE LITERATURA 1 Levantamento de informações para planejamento da reunião de escopo com os especialistas 11 Tecnologias disponíveis no Sistema Único de Saúde SUS para o tratamento da diabete melito tipo 1 DM 1 Foram consultados a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais RENAME o sítio eletrônico da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS CONITEC e o Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos Medicamentos e OPM do SUS SIGTAP para identificação das tecnologias disponíveis e tecnologias demandadas ou recentemente incorporadas A partir das consultas realizadas foi possível identificar que os medicamentos atualmente disponíveis são Insulina NPH suspensão injetável 100 UIml Insulina Regular solução injetável 100 UIml Foi possível identificar que os análogos de ação rápida foram incorporados para o tratamento da DM 1 conforme relatório da CONITEC httpconitecgovbrimagesRelatorios2017RelatorioInsulinasDiabetesTipo1finalpdf Os análogos de ação prolongada foram recentemente incorporados no SUS conforme relatório da CONITEC httpconitecgovbrimagesRelatorios2019RelatorioInsulinasAnalogasDM1pdf O presente Protocolo considera os relatórios de recomendação n 245 de Fevereiro de 2017 e n 440 de março de 2019 da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS CONITEC que versam respectivamente sobre o uso das insulina análoga de ação rápida e insulina análoga de ação prolongada para o tratamento da DM1 bem como fontes avulsas consideradas pelos autores Por isso novas referências foram adicionadas à versão do Protocolo de 2018 bem como a pergunta de pesquisa As análogas de insulina de ação prolongada glargina detemir e degludeca são eficazes seguras e efetivas para o tratamento de pacientes com diabete tipo 1 quando comparadas à insulina NPH respondia por meio do Relatório de Recomendação nº 440 de março de 2019 2 Buscas na literatura para elaboração do PCDT A primeira versão do PCDT da DM 1 fora realizada em 2014 cuja metodologia de busca utilizada está detalhada como segue Foram realizadas buscas nas bases de dados MedlinePubmed e na Biblioteca Cochrane Na base de dados MedlinePubmed foi realizada busca em 13112014 com os termos Mesh Diabete melito Type 1 e Therapeutics Esta busca foi restrita para estudos em humanos e do tipo metaanálise sem restrições de linguagem sendo localizados 63 estudos Foram então excluídos estudos que não abordassem tratamentos para DM 1 com medicamentos ou intervenções não registradas no Brasil ou aqueles que não fossem de fato revisões sistemáticas com metaanálise Com estes critérios foram selecionadas 14 metaanálises Na Biblioteca Cochrane foi realizada busca com o termo Diabete melito restrito ao campo de título Com isso foram encontradas 64 revisões sistemáticas completas Destas foram selecionadas aquelas sobre tratamento para DM 1 com medicamentos ou intervenções aprovadas no Brasil Com isso foram incluídas mais 3 revisões sistemáticas Também foram consultados consensos de sociedades internacionais e nacionais livros textos de endocrinologia e o UpToDate disponível no site httpwwwuptodateonlinecomonlineindexdo Todas as fontes utilizadas tiveram as suas referências revisadas na tentativa de obter outros estudos relevantes e incluídos na elaboração deste Protocolo totalizando 39 referências nele incluídas 41 A fim de guiar a elaboraçãoatualização do presente PCDT foi realizada uma nova busca na literatura sobre diagnóstico e intervenções terapêuticas baseadas em evidências definidas pelas seguintes perguntas PICO conforme quadro 1 Quadro 1 Pergunta PICO População Pacientes com DM 1 Intervenção Diagnóstico e tratamento clínico Comparação Sem restrição de comparadores Desfechos Segurança e eficácia Adicionalmente foi acrescido uma nova busca na literatura com o objetivo de analisar as evidências científicas atualmente disponíveis sobre a eficácia efetividade e segurança relacionadas ao uso das análogas de insulina de ação prolongada para o tratamento de DM1 Para sua elaboração estabeleceuse a seguinte pergunta cuja estruturação se encontra no quadro abaixo Quadro 2 Pergunta PICO relatório de incorporação n440 de março de 2019 População Pacientes com DM1 Intervenção Insulina Análoga de ação prolongada Glargina detemir e degludeca Comparadores Insulina NPH Desfechos Níveis de hemoglobina A glicosilada HbA1c Episódios de hipoglicemia sintomática grave e noturna Eventos adversos Qualidade de vida Tipo de estudo Revisões Sistemáticas RS com ou sem metaanálise As seguintes estratégias de busca foram utilizadas conforme quadro 3 42 Quadro 3 Buscas sobre intervenções terapêuticas Base Estratégia Localizados Selecionados Medline via PubMed Data da busca 10072017 Diabete melito Type 1Mesh AND TherapeuticsMes h AND Meta Analysisptyp AND 20141101PDA T 30001231PDA T AND humansMeSH Terms 19 8 Motivo das exclusões foram excluídos 11 estudos por serem estudos que não foram realizados em pacientes com DM1 4 que não apresentavam desenho de revisão sistemática ou metaanálise 2 com desfechos que não eram de interesse para o PCDT associação de DM com outras doenças terapias específicas para complicações crônicas do DM 4 e que eram sobre medicamentos ou terapias não disponíveis no Brasil 1 Embase Data da busca 10072017 insulin dependent diabete melitoexp AND therapyexp AND meta analysislim AND humanslim AND 20142017py 121 13 Motivos das exclusões foram excluídos 105 estudos por serem estudos que não foram realizados em pacientes com DM1 26 que não apresentavam desenho de revisão sistemática ou metaanálise 23 com desfechos que não eram de interesse para o PCDT associação de DM com outras doenças terapias específicas para complicações crônicas avaliações de incidência de complicações do DM desfechos não clinicamente relevantes 38 que eram sobre medicamentos ou terapias não disponíveis no Brasil 8 e que foram publicados somente no formato de resumo em evento científico 10 Três estudos foram excluídos por já terem sido incluídos em buscas anteriores Cochrane Library Data da busca 10072017 MeSH descriptor Diabete melito Type 1 explode all trees 29 6 Motivos das exclusões foram excluídos 23 estudos por serem estudos que não foram realizados em pacientes com DM1 12 com desfechos que não eram de interesse para o PCDT terapias específicas para complicações crônicas avaliações de incidência de complicações do DM desfechos não clinicamente relevantes 10 que eram sobre medicamentos ou terapias não disponíveis no Brasil 1 Foram também realizadas buscas sobre diagnóstico conforme quadro 4 Quadro 4 Busca por diagnóstico Base Estratégia Localizados Selecionados Medline via PubMed Data da busca 10072017 Diabete melito Type 1Mesh AND DiagnosisMesh AND MetaAnalysisptyp AND humansMeSH Terms 102 13 Motivos das exclusões foram excluídos 86 estudos por serem estudos que não foram realizados em pacientes com DM1 15 que não apresentavam desenho de revisão sistemática ou metaanálise 7 com desfechos que não eram de interesse para o PCDT associação de DM com outras doenças terapias específicas para complicações crônicas avaliações de incidência de complicações do DM desfechos não clinicamente relevantes 56 que eram sobre medicamentos ou terapias não disponíveis no Brasil 7 e que não foram realizados em humanos 1 Três estudos foram excluídos por já terem sido incluídos em buscas anteriores Embase insulin dependent diabete melitoexp AND diagnosisexp AND meta analysislim AND humanslim 71 0 Motivos das exclusões 43 Base Estratégia Localizados Selecionados Data da busca 10072017 foram excluídos 70 estudos por serem estudos que não foram realizados em pacientes com DM1 25 que não apresentavam desenho de revisão sistemática ou metaanálise 30 com desfechos que não eram de interesse para o PCDT associação de DM com outras doenças terapias específicas para complicações crônicas desfechos não clinicamente relevantes 14 e que foram publicados somente no formato de resumo em evento científico 1 Um estudo foi excluído por já ter sido incluído em buscas anteriores Cochrane Library Data da busca 10072017 MeSH descriptor Diabete melito Type 1 explode all trees AND MeSH descriptor Diagnosis explode all trees 5 1 Motivos das exclusões foram excluídos 4 estudos por serem estudos que não foram realizados em pacientes com DM1 2 com desfechos que não eram de interesse para o PCDT terapias específicas para complicações crônicas avaliações de incidência de complicações do DM 2 Foram encontradas 347 referências 41 foram selecionadas conforme critérios descritos acima Os artigos selecionados encontramse na tabela 1 busca medline para tratamento tabela 2 busca embase para tratamento tabela 3 busca Cochrane para tratamento tabela 4 medline para diagnóstico tabela 5 busca Cochrane para diagnóstico Foram também utilizados como referência livros texto consensos de sociedades médicas e os relatórios de incorporação das análogas de insulina da CONITEC 44 Tabela 1 Buca de evidência para tratametno Medline Referência Desenho Amostra Intervenção Controle Desfechos Resultados Observações 1 Rughooputh et al PLoS One 2015 1012e0145505 Protein Diet Restriction Slows Chronic Kidney Disease Progression in NonDiabetic and in Type 1 Diabetic Patients but Not in Type 2 Diabetic Patients A MetaAnalysis of Randomized Controlled Trials Using Glomerular Filtration Rate as a Surrogate Revisão sistemática com metaanálise de ECRs de no mínimo 12 meses de duração 15 estudos em DM tipo 1 em DM tipo 2 em não diabéticos e com população mista n1965 Restrição de proteínas na dieta Taxa de filtração glomerular Todos os estudos Redução de 095 mlmin173m2ano 95 CI 179 011 na TFG Estudos em não diabéticos e DM tipo 1 Redução de 150 mlmin173m2ano 95 CI 273 026 na TFG Apenas 4 ECRs em DM tipo 1 exclusivamente sem relato de metaanálise deste subgrupo exclusivo 2 Heller et al Diabet Med 2016 33447887 A metaanalysis of rate ratios for nocturnal confirmed hypoglycaemia with insulin degludec vs insulin glargine using different definitions for hypoglycaemia Metaanálise de 6 ECRs multicêntricos controlados abertos fase 3a objetivando tratar até o alvocom 2652 semanas de duração Original dois estudos em DMtipo 1 Glargina n316 Degludeca n637 Extensãodois estudos em DM tipo 1 Glargina n316 Degludeca n801 Glargina vsdegludeca Hipoglicemiasno turnas Menores taxas de hipoglicemia noturna com degludeca vs glargina 97 a 203 episódios100 PYE dependendo da definição Não realizada revisão sistemática previamente à metaanálise 3 Pillay et al Ann Intern Med 2015 1631183647 Behavioral Programs for Type 1 Diabete melito A Systematic Review and Metaanalysis Revisão sistemática com metaanálise de ECRs ensaios clínicos não randomizados coortes estudos tipo antes e depois 36 estudos em DM tipo 1 31 eram ECRs Programas comportamen taisvs cuidado usual HbA1c qualidade de vida complicações crônicas do diabetes mortalidade aderência ao tratamento mudanças na composição Redução HbA1c 029 95 CI 045 to 013 para cuidado usual 044 CI 069 a 019 paratratamento ativo em 6 meses Sem diferenças após 12 meses Avaliação de todos os estudos considerada como médio e alto risco de vieses metanalisar estudos de diferentes desenhos experimentais é metodologicamente questionável 45 Referência Desenho Amostra Intervenção Controle Desfechos Resultados Observações corporal atividade física ingestão nutricional 4 Akbari et al J Endocrinol Invest 2016 39221525 Efficacy and safety of oral insulin compared to subcutaneous insulin a systematic review and meta analysis Revisão sistemática com metaanálise de ECRs 11 estudos n 373 5 em DM tipo 2 6 em DM tipo 1 Insulina oral vs insulina subcutânea Glicemia de jejum glicemia pósprandial insulinemia Desfechos secundários eventos adversos Sem diferença nos desfechos primários entre as vias de administração das insulinas exceto pela rapidez maior de ação da insulina oral Grandes variações metodológicas entre os estudos 5 ojciechowski et al Pol Arch Med Wewn 2015 125314151 Clinical efficacy and safety of insulin aspart compared with regular human insulin in patients with type 1 and type 2 diabetes a systematic review and metaanalysis Revisão sistemática com metaanálise de ECRs 16 estudos 11 em DM tipo 1 n3447 Insulina regular vs insulina aspart HbA1c Glicemias pós prandiais Hipoglicemias hipoglicemias graves hipoglicemias noturnas Maior redução da HbA1c com aspart 011 95 CI 016 to 005 Menor glicose pós prandial com aspartvs regular desjejum 140 mmoll 95 CI 172 to 107 almoço 101 mmoll 95 CI 161 to 041 e jantar 089 mmoll 95 CI 119 a 059 Menor risco de hipoglicemia noturna com aspart RR 076 95 CI 064091 Sem diferença quanto ao risco de hipoglicemia grave entre as insulinas 4 ECRs recrutaram crianças 6 Wang et al Prim Care Diabetes 2015 953629 Effects comparison between low glycemic index diets and high glycemic index diets on HbA1c and fructosamine for patients with diabetes A systematic review and metaanalysis Revisão sistemática com metaanálise de ECRs e estudos de casocontrole 19 estudos n840 5 em DM tipo 1 n191 Dietas com baixo índice glicêmico vs com alto índice glicêmico HbA1c Frutosamina Maior redução da HbA1c com dietas de baixo índice glicêmico 042 95CI069 a 016 P001 Maior redução da frutosamina com dietas de baixo índice glicêmico 044 95CI082 a 006 P002 Análises principais agregam dados de DM tipo 1 e DM tipo 2 n muito pequeno quando considerados apenas pacientes com DM tipo 1 46 Referência Desenho Amostra Intervenção Controle Desfechos Resultados Observações Apenas DM tipo 1 11 estudos Sem diferença entre as dietas HbA1c 017 95CI077 a 044 7 Yardley et al Diabetes Res Clin Pract 2014 1063393400 A systematic review and meta analysis of exercise interventions in adults with type 1 diabetes Revisão sistemática com metaanálise de ECRs 6 ECRs em DM tipo 1 n323 Exercício aeróbico ou de força vs controle por no mínimo 2 meses 2 vezessemana HbA1c Capacidade funcional Dose de insulina IMC Eventos adversos Redução da HbA1c no grupo exercício vscontrole 078 9 mmolmol 95 CI 114 13 mmolmol a 041 5 mmolmol p 00001 A metaanálise principal envolveu 4 estudos e 280 participantes dos 191 do grupo exercício 148 eram de um único estudo Neste estudo o treinamento era combinado aeróbico de força nos demais o treinamento era de força Risco de vieses não claro Não reportadas hipoglicemias Grupos controle não tinham visitas frequentes o efeito da intervenção poderia ter se devido apenas à maior frequência de contato com profissionais de saúde ECR ensaio clínico randomizado CI Intervalo de confiança TFG Taxa de filtração glomerula HbA1c Hemoglobina glicada DM diabete melito PYE patientsyears of exposure IMC índice de massa corpora 47 Tabela 2 Busca Embase para tratamento Referência Desenho Amostra Intervenção Controle Desfechos Resultados Observações 1 Khalifah et al Pediatric Diabetes 2017 The effect of adding metformin to insulin therapy for type 1 diabetes mellitus children A systematic review and metaanalysis Revisão sistemática e metaanálise de ECRs Pacientes com DM tipo 1 com idade entre 6 a 19 anos de idade n325 Todos pacientes em uso de insulina grupo ativo recebeu Metformina na dose que variou de 1000 a 2000mg vs controle com placebo Desfecho primário HbA1c desfechos secundários qualidade de vida IMC perfil lipídico dose total de insulina e frequência de cetoacidose diabética A adição de Metformina reduziu a dose total de insulina em unitkgd 015 IC 95 024 006 e reduziu IMC kgm2 146 IC 95 254 038 e efeito semelhante na HbA1c 005 IC 95 019 029 Apenas 6 ECR média de idade 15 anos Não há descrição do tipo de insulina utilizada Variação de tempo de seguimento entre 3 e 9 meses 2 Guo et al Diabetes Research and Clinical Practice 2016 121 184191 The efficacy and safety of DPP4 inhibitors in patients with type 1 diabetes A systematic review and metaanalysis Revisão sistemática e metaanálise de ECRs com estudos em paralelo ou crossover Pacientes com DM tipo 1 n228 Grupo ativo usando inibidores DPP4 e insulina vs grupo controle apenas com insulina Desfechos primários HbA1c e dose total de insulina e frequência de hipoglicemias como desfecho secundário O uso de inibidores de PP4 não reduziu HbA1c 00 IC 95 016 015 mas foi associado a menor dose de insulina 2 41UIKgdia IC95 387 094 Sem redução de hipoglicemias Apenas 6 ECR 4 estudos com Sitagliptina 1 com Vildagliptina e 1 com Saxagliptina Um estudo incluiu pacientes com diabetes tipo 1 do adulto Não relatam tipos de insulina em uso 3 Ashrafian et al Obesity Surgery 2016 268 1697 1704 Type 1 Diabete melito and Bariatric Surgery A Systematic Review and MetaAnalysis Revisão sistemática e metaanálise de estudos retrospectivos Pacientes obesos com DM tipo 1 n142 Intervenção cirúrgica em todos os pacientes sem grupo controle Desfechos redução de peso HbA1c dose total de insulna A cirurgia bariátrica produziu redução de peso corporal 37kgIC 95 239 50 redução de HbA1c 078 IC 95 03124 redução de dose de insulina 030UIKgdia 017144 e redução dos níveis de PAS PAD triglicerídeos e LDL e aumento dos níveis de HDL Sem descrição do tipo de insuina utilizada 4 Viana et al Trials 2016 171 Interventions to improve patients compliance with therapies aimed at lowering glycated hemoglobin HbA1c in type 1 diabetes Systematic review and metaanalyses of randomized controlled clinical Revisão sistemática e metaanálise de ECRs Pacientes com DM tipo 1 n1782 Intervenções psicológica ou telecuidados ou educação ou psicoeducação HbA1c Apenas a intervenção psicológica mostrou redução na HbA1c 0310 IC 95 0599 a 00210 Sem descrição do tipo de insulina utilizada 48 Referência Desenho Amostra Intervenção Controle Desfechos Resultados Observações trials of psychological telecare and educational interventions 5 Chow et al Journal of Obesity 2016 A Systematic Review and Meta Analysis of Outcomes for Type 1 Diabetes after Bariatric Surgery Revisão sistemática e metaanálise Pacientes obesos com DM tipo 1 IMC maior ou igual a 35kgm2 n86 Seguimento 12 meses Intervenção cirúrgica em todos os pacientes sem grupo controle Desfechos redução de IMC HbA1c dose total de insulna Ocorreu redução do IMC de 4250265 kgm2 para 29176 redução de dose total de insulina de 98 26 UIdia para 36 15 e redução de HbA1c 846078 para 79 055 todos de maneira significativa Não há descrição do tipo de insulina usada Bypass gástrico em Y de Roux ocorreu em 69 dos pacientes gastrectomia sleeve foi feita em 15 e derivação biliodigestiva em 14 6 Liu et al International Journal of Endocrinology 2016 The Effect of Metformin on Adolescents with Type 1 Diabetes A Systematic Review and Meta Analysis of Randomized Controlled Trials Revisão sistemática e metaanálise de ECRs Pacientes com DM tipo 1 n301 Todos pacientes em uso de insulina grupo ativo recebeu Metformina na dose que variou de 1000 a 2000mg vs controle com placebo Desfecho primário HbA1c Desfechos secundários IMC peso dose total de insulina Redução da HbA1c em favor do grupo metformina 037 IC 95 064009 bem como redução no IMC e peso respectivamente 036 IC 95 059 014 e 193 IC 95 258 127 e redução da dose total de insulina 011 UIkgd IC 95 015006 5 ECRs não descreve tipos de insulina em uso 7 Dawoud et al Value in Health 2015 187 A339 Basal insulin regimens Systematic review network meta analysis and costutility analysis for the National Institute For Health and Care Excellence NICE Clinical guideline on type 1 diabete melito in adults Revisão sistemática e metaanálise de ECRs DM tipo 1 Sete grupos de tratamento Insulina NPH 1 ou 2 ou 4 vesesdia insulina Detemir 1 ou 2xdia Insulina Glargina e Insulina Degludeca HbA1c frequência de hipoglicemias e análise de custo efetividade Insulina determir duas vezesdia reduziu a HbA1c em 048 vs insulina NPH até 4xdia reduziu em 001 A insulina Determir foi a insulina mais custo efetiva entre as insulinas avaliadas Publicação de resumo em anais de congresso Sem descrição do número de pacientes por grupo estudado 8 Liu et al Diabetes Revisão sistemática e metaanálise de DM tipo 1 n300 Todos pacientes em uso de insulina grupo ativo recebeu Dose de insulina peso corporal perfil Redução da dose de insulina 136 UIdia IC 95 8 ECRs Não há descrição do tipo de 49 Referência Desenho Amostra Intervenção Controle Desfechos Resultados Observações Technology and Therapeutics 2015 172 142148 Efficacy and safety of metformin for patients with type 1 diabete melito A metaanalysis ECRs Metformina na dose que variou de 500 a 2000mg vs controle com placebo lipídico 228045 redução de peso corporal 241kg IC95 417065 em favor do grupo da Metformina bem como mínimas reduções no perfil lipídico em favor da Metformina insulina usada 9 Bell et al The Lancet Diabetes and Endocrinology 2014 22 133 140 Efficacy of carbohydrate counting in type 1 diabetes A systematic review and metaanalysis Revisão sistemática e Metaanálise de ECRs DM tipo 1 uso de múltiplas doses de insulina ou bomba de insulina Contagem de carboidratos vs dieta convencional HbA1c No geral não houve redução na HbA1c 035 IC 95 075 006 Porém nos pacientes adultou ocorreu uma redução significativa em favor da contagem de carboidratos 064 IC95 091 037 599 adultos e 104 crianças com DM tipo 1 Não há descrição do tipo de insulina usada 10 Jones et al Primary Care Diabetes 2014 82 91100 Motivational interventions in the management of HbA1c levels A systematic review and meta analysis Revisão sistemática e metaanálise de ECRs Pacientes com diabetes sendo n1223 com dm tipo 1 e n1895 com dm tipo 2 Intervenção motivacional sessões de aconselhamento que variaram entre 15 a 60 minutos ao longo de 5 a 12 meses de seguimento HbA1c Não ocorreu beneficio no grupo ativo 017 009 043 Elevada heterogeneidade entre os artigos sem separação entre o tipo de DM 11 Kähler et al BMJ Open 2014 48 Targeting intensive versus conventional glycaemic control for type 1 diabete melito A systematic review with metaanalyses and trial sequential analyses of randomised clinical trials Revisão sistemática e Metaanálise de ECRs DM tipo 1 n2254 Tratamento intensivo de insulina vs tratamento convencional Avaliação de todas as causas de mortalidade morte cardiovascular doença microvascular neoplasias IMC peso hipoglicemias custos efeitos adversos qualidade de vida e cetoacidose diabética Não houve diferença significativa no controle glicêmico intensivo em relação ao desfecho de mortalidade geral RR 116 IC 95 065 208 ou para mortalidade cardiovascular RR 049 IC 95 019 124 Ocorreu redução do desfecho macrovascular composto e nefropatia respectivamente Sem avaliação sobre o tipo de insulina A análise de TSA mostrou poder insuficiente para diferenças de 10 50 Referência Desenho Amostra Intervenção Controle Desfechos Resultados Observações 063 IC 95 041 096 e RR 037 IC 95 027050 O risco de hipoglicemia foi maior no grupo intensivo RR 140 IC 95 101 194 12 Schmidt et al Diabetic Medicine 2014 318 886 896 Effects of advanced carbohydrate counting in patients with Type 1 diabetes A systematic review Revisão sistemática e Metaanálise de ECRs e estudos observacionais DM tipo 1 uso de múltiplas doses de insulina ou bomba de insulina Contagem de carboidratos vs dieta convencional nos ECR HbA1c peso hipoglicemias Redução na HbA1c variou de 00 12 em favor da contagem de carboidratos e redução de hipoglicemias sem diferença no peso corporal Sem avaliação sobre o tipo de insulina 51 Tabela 3 Busca Cochrane para tratamento Referencia Desenho Amostra Intervenção Controle Desfechos Resultados Observações 1 Fullerton et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 2 Intensive glucose control versus conventional glucose control for type 1 diabete melito Revisão sistemática com metaanálise de ECRs 12 ECRs em DM1 n2230 com seguimento mínimo de 1 ano Controle glicêmico com diferentes alvos Redução do risco de aparecimento de complicações crônicas do diabetes com controle glicêmico mais intensivo vs menos intensivo Retinopatia 62 vs 232 RR 027 95 CI 018 a 042 P 000001 Doença renal do diabetes 63 vs 284 RR 056 95 CI 046 a 068 P 000001 Neuropatia 49 vs 139 RR 035 95 CI 023 a 053 P 000001 Eventos cardiovasculares foram raros portanto não puderam ser considerados 2 Langendam et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2012 1 Continuous glucose monitoring systems for type 1 diabete melito Revisão sistemática com metaanálise de ECRs 22 ECRs em DM1incluídos na RS 8 ECRs em DM1 incluídos na metaanálise Qualquer tipo de sistema de monitorização glicêmica CGM vs monitorização glicêmica convencional HbA1c Hipoglicemias Episódios de cetoacidose Qualidade de vida Satisfação com o tratamento Redução de HbA1c com CGMBISI vsMDIglicemia capilar 07 95 CI 08 a 05 2 ECRs n 562 I2 84 Redução de HbA1c com CGM vs glicemia capilar 02 95 CI 04 a 01 6 ECRs n963 I255 52 Referencia Desenho Amostra Intervenção Controle Desfechos Resultados Observações 3 Vardi et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008 3 Intermediate acting versus long acting insulin for type 1 diabete melito Revisão sistemática com metaanálise de ECRs 23 ECRs em DM1 análogos de longa duração n 3872 e NPH n 2915 controle Insulina NPH vs Análogos de insulina de longa duração HbA1c Glicemia jejum Hipoglicemias Ganho de peso Mortalidade relacionada ao tratamento Mortalidade relacionada ao diabetes Mortalidade total Qualidade de vida Complicações crônicas do diabetes Redução de HbA1c com análogos de insulina de longa duração 008 95 CI 012 to 004 I279 4 Misso et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 1 Continuous subcutaneous insulin infusion CSII versus multiple insulin injections for type 1 diabete melito Revisão sistemática com metaanálise de ECRs crossover ou em paralelo 23 ECRs em DM1 n976 BISI vs múltiplas doses de insulina HbA1c Glicemia jejum Glicemia pós prandial Hipoglicemias Qualidade de vida Peso Dose de insulina Eventos adversos Mortalidade total Complicações crônicas do diabetes Custos Redução de HbA1c com BISI 025 95 CI 01 a 04 I250 Sem diferença para hipoglicemias 53 Referencia Desenho Amostra Intervenção Controle Desfechos Resultados Observações 5 Fullerton et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2016 6 Shortacting insulin analogues versus regular human insulin for adults with type 1 diabete melito Revisão sistemática com metaanálise de ECRs 9 ECRs em DM1 mínimo 24 semanas seguimento n2693 Insulina regular vs Análogos de insulina de curta duração Mortalidade Desfechos cardiovasculares Hipoglicemias graves HbA1c Eventos adversos Qualidade de vida Custos Redução de HbA1c com análogo de curta duração 015 95 CI 02 a 01 P 000001 I20 Sem diferenças na chance de hipoglicemias graves 6 Abdelghaffar et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 1 Metformin added to insulin therapy for type 1 diabete melito in adolescents Revisão sistemática com metaanálise de ECRs 2 ECRs em adolescentes com DM1 mínimo 3 meses seguimento n60 Metformina Insulina vs Insulina apenas HbA1c Eventos adversos Qualidade de vida Dose de insulina IMC Lipídios séricos Sensibilidade insulínica clamp Custos Mortalidade Sugere que a metformina melhore o controle glicêmico Não foi feita metaanálise pela heterogeneidade dos dados RS Revisão sistemática BISI Bomba de infusão subcutânea de insulina DM1 diabete melito tipo 1 DM2 diabete melito tipo 2 IMC índice de massa corporal 54 Tabela 4 Busca Medline para diagnóstico Referência Desenho Amostra Intervenção Controle Desfechos Resultados Observações 1 Floyd B et al J Diabetes SciTechnol 2012 651094102 Comparative analysis of the efficacy of continuous glucose monitoring and selfmonitoring of blood glucose in type 1 diabete melito Revisão Sistemática e Metaanálise Número de ECRs 14 Número de pacientes 1188 974 DM tipo 1 Intervenção monitoramento glicêmico contínuo CGM Controle Automonitoramento glicêmico SMGB Determinar 1 a eficácia e segurança do CGM e SMBG retrospectivos e em tempo real 2 diferenças no controle glicêmico entre o CGM em tempo real e retrospectivo Oito estudos utilizaram CGM em tempo real e oito estudos utilizaram CGM retrospectivo Comparado com SMBG CGM foi associado com uma redução significativa de HbA1c HbA1c 05 05 P0002 versus 02 03 P0006 p006 entre os grupos e uma redução incremental de Hb1Ac de 03 03 02 P00001 Frequência de hipoglicemia não foi diferente entre os grupos porém a duração dos episódios foi menor no grupo CGM com uma redução na duração dos episódios de 152 mindia P00001 Sem diferenças nos resultados de pacientes com menos e mais de 25 anos Muitos estudos pequenos foram incluídos n variava de 11 a 322 pacientes Avaliação de qualidade do estudos classificou a maioria deles como com boa qualidade Escore de Jadad médio 3 Sem viés de publicação identificado Não estavam disponíveis os dados individuais para metaanálise somente os resultados dos estudos Apesar de estatisticamente significativos os resultados são clinicamente pouco importantes redução de HbA1c e tempo de hipoglicemia 2 Szypowska et al Eur J Endocrinol 2012 166456774 Beneficial effect of realtime continuous glucose monitoring system on glycemic control in type 1 diabetic patients systematic review and metaanalysis of randomized trials Revisão Sistemática e Metaanálise Número de ECRs 7 Número de Pacientes 948 Todos com DM tipo 1 Intervenção Monitoramento glicêmico contínuo em tempo real RTCGM Controle Automonitoramento glicêmico SMGB Desfecho primário níveis de HbA1c Desfechos secundários hipoglicemias maiores e menores área sob a curva do CGM média 389 mmoll área sobre a curva do CGM média 999 mmoll efeitos adversos e qualidade de vida QoL Houve uma redução significativa nos níveis de HbA1c MD 025 IC95 034 a 017 P0001 nos pacientes com RTCGM comparada com os pacientes com SBGM Essa redução foi observada também nos pacientes em uso de bomba de insulina pacientes com controle metabólico considerado bom e ruim Não houve diferença em relação a frequência de episódios de hipoglicemia maiores 6 RCTs n864 RR 069 IC 95 041114 P015 ou menores A área sob a curva do CGM média 389 mmoll foi significativamente reduzida nos grupos RTCGM comparado a pacientes monitorados com SBGM em dois estudos Outros autores não demonstraram diferença entre os grupos Devido as diferenças nos parâmetros utilizados para avaliar qualidade de vida esses dados não foram incluídos na metaanálise Estudos pequenos foram incluídos n variava de 28 a 154 pacientes Apenas dois dos 7 estudos fizeram análise por intenção de tratar e a maioria apresentava ao menos uma limitação metodológica Pela alta heterogeneidade dos resultados relacionados a hipoglicemia total este desfecho não foi metanalisado Devido as diferenças nos parâmetros utilizados para avaliar qualidade de vida esses dados não foram incluídos na meta análise Apesar de estatisticamente significativo o resultado de redução da HbA1c é clinicamente pouco relevante 3 Wojciechowski et al Pol Arch Med Wewn 2011 1211033343 Efficacy and safety comparison of continuous glucose monitoring and Revisão sistemática e metaanálise Número de ECRs 14 Número de pacientes 1268 Todos com DM tipo 1 Intervenção monitoramento glicêmico contínuo CGM Controle Automonitoramento glicêmico SMGB Desfechos mudança nos níveis de HbA1c em relação a baseline HbA1c ao fim do estudo porcentagem de pacientes atingindo HbA1c alvo e número e duração de episódios de hipo e hiperglicemia Em relação aos níveis de HbA1c no início dos estudos cinco estudos demonstraram uma melhora estatisticamente significativa no grupo CGM comparado ao SMBG e os 9 estudos restantes não demonstraram diferença entre os grupos Pacientes usando CGM tiveram uma maior diminuição nos níveis de HbA1c em relação a baseline comparados com aqueles usando SMBG 026 IC95 034 a 019 Incluídos somente estudos com mais de 3 meses de duração A definição de hipoglicemia foi diferente entre os estudos assim como a medida de associação desse desfecho Tudo isso limitou a sua avaliação Novamente estudos muito pequenos foram incluídos 55 Referência Desenho Amostra Intervenção Controle Desfechos Resultados Observações selfmonitoring of blood glucose in type 1 diabetes systematic review and metaanalysis A magnitude dos efeitos foi similar em crianças e adolescentes comparados a adultos Quando avaliados os diferentes tipos de CGM apenas dispositivos de CGM em tempo real demonstraram melhora no controle glicêmico Resultados conjuntos de 4 estudos demonstraram uma redução no número de eventos hipoglicemiantes no grupo CGM 032 IC9 052 a 013 Vários dos estudos incluídos apresentavam limitações metodológicas Foram incluídos no grupo CGM dois métodos retrospectivo e prospectivo que apresentaram resultados diferentes Apesar de estatisticamente significativos o tamanho de efeito dos resultados é pequeno 4 Lopes Souto et al NutrHosp 2011 2634259 Physical excercises on glycemic control in type 1 diabete melito Revisão Sistemática Número de estudos 13 estudos observacionais Exposição em estudo atividade física Desfechos controle glicêmico em pacientes com T1DM Não foi realizada metaanálise somente descrição sumária dos artigos encontrados tabela 1 do artigo Dois estudos observaram associação da atividade física com níveis de HbA1c Três estudos não observaram associação de atividade física com diversos desfechos relacionados ao controle glicêmico A revisão sistemática está pobremente descrita assim como os resultados limitando a sua interpretação e análise Não foi realizada metaanálise de nenhum desfecho somente relatados os estudos encontrados Não é descrita qualidade dos artigos avaliação de viés de publicação Pelas diversas falhas metodológicas descritas acima essa RS deve ter seus resultados vistos com muito cuidado 5 Szypowska et al Pol Arch Med Wewn 2011 Jul Aug1217 823746 Longacting insulin analogue detemir compared with NPH insulin in type 1 diabetes a systematic review and metaanalysis Revisão sistemática e metaanálise Número de ECRs 10 Número de pacientes 3825 Todos com DM tipo 1 Intervenção análogo detemir Controle insulina NPH Primários níveis de Hb1Ac Secundários glicemia de jejum peso episódios hipoglicêmicos graves episódios hipoglicêmicos em um dia episódios hipoglicêmicos noturnos greves Redução da HbA1c 0073 IC95 0135 a 0011 P 0021 no grupo detemir comparado com o grupo NPH Também houve redução significativa na glicose plasmática de jejum 0977 mmoll IC95 1395 a 0558 P0001 Houve também redução nos desfechos relacionados a hipoglicemia episódios hipoglicêmicos em um dia RR 0978 IC95 0961 a 0996 episódios hipoglicêmicos graves RR 0665 IC95 0547 a 0810 episódios hipoglicêmicos noturnos RR 0877 IC95 0816 a 0942 Menor ganho de peso 0779 kg IC95 0992 a 0567 em pacientes usando detemir comparado com NPH Somente foram incluídos ECRs com mais de 12 semanas de duração Os ECRs não eram cegados e vários deles apresentavam outras limitações metodológicas Praticamente todos os estudos contaram com verba da indústria farmacêutica A diferença observada no desfecho primário HbA1c 0073 é muito pequena 6 Pickup et al BMJ 2011 343d3805 Glycaemic control in type 1 diabetes during real time continuous glucose monitoring compared with self monitoring of Revisão sistemática e metaanálise Número de ECRs 6 Número de pacientes 892 Todos com DM tipo 1 Intervenção monitoramento glicêmico contínuo CGM Controle Automonitoramento glicêmico SMGB Primários Hb1Ac e área abaixo da curva de hipoglicemia Secundários hipoglicemia grave Melhora dos níveis de HbA1c naqueles pacientes randomizados para uso de CGM 030 IC95 043 a 017 Esta melhora foi maior nos pacientes com HbA1c maior no início dos estudos e que mais frequentemente usaram os sensores Em relação à hipoglicemia a redução da área sob a curva de hipoglicemia foi de 028 nos pacientes em uso de CGM correspondendo a uma redução de 23 Somente incluídos estudos com mais de dois meses Utilizados dados individuais dos pacientes Estudos não cegados Foram feitos diversos modelos matemáticos de redução de HbA1c e hipoglicemias que devem ser vistos com cuidado 56 Referência Desenho Amostra Intervenção Controle Desfechos Resultados Observações blood glucose metaanalysis of randomised controlled trials using individual patient data Os resultados relacionados a hipoglicemia também devem ser vistos com cuidado 7 González Blanco et al Diabetes TechnolTher 2011 139907 11 Glycemic control and pregnancy outcomes in women with type 1 diabete melito using lisproversus regular insulin a systematic review and metaanalysis Revisão sistemática e metaanálise Número de Estudos 4 todos observacionais Número de pacientes 786 Todas com DM tipo 1 e gestantes Intervenção análogo lispro Controle insulina regular Desfechos fetais abortos nascimento pretermo idade gestacional peso macrossomia mortalidade malformações hipoglicemia of life Não foi observada diferença em relação ao controle glicêmico desfechos obstétricos e fetais O único desfecho diferente entre os grupos foi o risco de fetos grandes para idade gestacional que foi maior no grupo que usou lispro RR 138 IC95 114168 Foram somente incluídos estudos observacionais coortes retrospectivas Pequeno número de estudos 4 8 Hood et al Pediatrics 2009 1246e11719 Association between adherence and glycemic control in pediatric type 1 diabetes a metaanalysis Revisão sistemática e metaanálise Número de estudos incluídos 21 Número de pacientes 2492 Todas com DM tipo 1 e menores de 19 anos Exposição estudada aderência ao tratamento Primários controle glicêmico Correlação média entre aderência e controle glicêmico foi de 028 IC95 032 a 024 ou seja conforme aderência aumenta Hb1Ac diminui Incluídos somente estudos observacionais 9 Monami et al Diabetes ObesMetab 2009 1143728 Longacting insulin analogues vs NPH human insulin in type 1 diabetes A metaanalysis Revisão sistemática e metaanálise Número de ECRs incluídos 20 Número de pacientes 6178 Todos com DM tipo 1 Intervenção análogo de longa ação Controle insulina NPH Primários nível de HbA1c Secundarios IMC Hipoglicemias sintomáticas noturnas graves ou totais Redução significativa da HbA1c quando em uso de insulinas de longa ação 007 IC 95 013 a 001 P0026 Aumento no IMC no grupo em uso de análogos em relação à NPH 026 IC 95 006047 kgmetro quadrado P0012 O número de pacientes experimentando pelo menos um episódio de hipoglicemia foi 264 no grupo de longaação e de 225 no grupo NPH RR 073 IC95 060089 P0002 A incidência de hipoglicemia noturna foi menor no grupo de longaação RR 069 IC95 055086 P0001 Incluídos somente estudos com mais de 12 semanas de duração Maioria dos estudos foram patrocinados por fabricantes de análogos de longa ação Diferença nos critérios para hipoglicemia devem ser considerados quando em interpretação dos resultados desse desfecho 57 Referência Desenho Amostra Intervenção Controle Desfechos Resultados Observações 10 Golicki et al Diabetologia 2008 512233 40 Continuous Glucose Monitoring System in children with type 1 diabete melito a systematic review and metaanalysis Revisão sistemática e metaanálise Número de ECRs incluídos 5 Número de pacientes 131 Crianças com DM tipo 1 Intervenção monitoramento glicêmico contínuo CGM Controle Automonitoramento glicêmico SMGB Primário controle glicêmico HbA1c Secundários nível sérico de frutosamina episódios de hipoglicemia maiores e menores área média da curva diária sobre controle contínuo 389mmoll área média diária da curva sobre controle contínuo 999mmoll Ajustes na dose de insulina efeitos adversos locais e aderência Sem diferença nos níveis de HbA1c 002 IC95 029 a 025 P087 Um estudo somente avaliou o nível de frutosamina sem diferença entre os grupos Não foram relatados episódios de hipoglicemia grave em nenhum ECR Somente um estudo avaliou hipoglicemias menores sem diferença entre os grupos Os desfechos áreas sob e sobre a curva foram também somente avaliados em um estudo sem diferenças entre os grupos Pequeno número de estudos e participantes Sem cegamento Qualidade geral dos estudos foi baixa especialmente comparada com estudos em desenvolvimento de novos medicamentos Resultados muito limitados pelas diversas falhas metodológicas dos estudos incluídos 11 Winkley et al BMJ 2006 333755865 Psychological interventions to improve glycaemic control in patients with type 1 diabetes systematic review and metaanalysis of randomised controlled trials Revisão sistemática e metaanálise Critérios de Elegibilidade Objetivo Determinar se intervenções psicológicas tem algum efeito sobre o controle glicêmico em pacientes com DM tipo 1 Número de ECRs incluídos 29 na RS e 21 na metanalise Número de pacientes 1059 Todos com DM tipo 1 Intervenção alguma terapia psicológica Controle tratamento padrão do DM tipo 1 Primário Controle glicêmico medido por HbA1c Secundários Medição continua de angústia psicológica Incluídos 10 ECRs em crianças que mostraram redução da HbA1c no grupo submetido a alguma terapia psicológica 035 IC95 066 a 004 o que seria equivalente a 048 de redução absolita na HbA1c Em 11 estudos com adultos a diferença não foi estatisticamente significativa 017 IC95 045 a 010 o que seria equivalente a 022 013 a 056 na redução absoluta da HbA1c Angústia psicológica foi menor nos grupos intervenção de crianças e adolescentes tamanho de efeito padronizado 046 IC95 083 a 010 mas não em adultos 025 IC95 051 a 001 Diversas terapias psicológicas foram incluídas em um único grupo intervenção Alta subjetividade para avaliação dos desfechos secundários Sem possibilidade de cegamento pela característica da intervenção Alta heterogeneidade entre os estudos Maioria dos estudos com qualidade ruim ou mediana Evidência de baixa qualidade 12 Palmer et al Curr Med Res Opin 2004 2011172946 Costeffectiveness of detemirbased basalbolus therapy versus NPHbased basalbolus therapy for type 1 diabetes in a UK Metaanálise sem revisão sistemática Número de estudos incluídos 4 ECRs Número de pacientes 1336 Todos com DM tipo 1 Intervenção analógo detemir Controle insulina NPH Custoefetividade do tratamento com insulina Detemir em aplicação BasalBolus para aplicação no sistema de saúde britânico Baseados nos resultados da metaanálise que observou melhora da HbA1c diminuição de hipoglicemias e peso Utilizado modelo de Markov com custos diretos e indiretos baseados no sistema britânico de saúde Diminuição das complicações do DM e aumento de 009 QUALY com custo de 19285 libras esterlinas por QUALY Não foi realizada revisão sistemática Aplicados valores do sistema de saúde britânico Validade externa muito prejudicada 58 Referência Desenho Amostra Intervenção Controle Desfechos Resultados Observações setting an economic analysis based on meta analysis results of four clinical trials 13 Davey et al ClinTher 1997 19465674 Clinical outcomes with insulin lispro compared with human regular insulin a metaanalysis Revisão sistemática e metaanálise Número de ECRs incluídos 8 Número de participantes 2361 Pacientes com DM tipo 1 1344 Intervenção analógo lispro Controle insulina regular Glicemia pósprandial excursão glicêmica pós prandial de 2 horas hipoglicemias Em pacientes com DM tipo 1 observouse diminuição dos níveis pósprandiais de glicemia para 8 mmolL níveis de glicemia pósprandial após 2 horas dentro de 20 do nível prérefeição e diminuição de pelo menos 50 da linha de base na excursão glicêmica pósprandial de 2 horas OR 095137 95 CI P015 Descrição do estudo e da revisão sistemática muito pobre possivelmente em função da época em que foi feitopublicado Incluídos somente estudos com mais de 6 meses de duração e mais de 30 pacientes Incluídos pacientes com DM tipo 1 e tipo 2 A metaanálise foi realizada utilizando apenas 6 dos 8 ECR de fase III Desfechos de pouca importância clínica Estudo com muitas limitações DIABETES MELLITUS 110 MG DL Diabetes Mellitus Tipos Sintomas Prevenção Órgão Afetados Tratamento Diabetes Mellitus Tipo I Ausência de secreção de insulina Tipo II Redução da sensibilidade dos tecidos à insulina Sede constante fome frequente perda de peso fraqueza fadiga sono mudança de humor e vontade de urinar constante Alimentação exercícios físicos e controle do peso Medicamentos injetáveis e orais bem como controle e aferição da glicemia constantemente Diabetes Mellitus Retinopatia Diabética Lesão na retina podendo levar a cegueira Neuropatia Diabética Degeneração progressiva dos axônios das fibras nervosas Nefropatia Diabética Esclerose e fibrose glomerulares Doenças Coronarianas Alterações morfológicas da árvore coronária Diabetes Mellitus Nefropatia Diabética Esclerose e fibrose glomerulares Retinopatia Diabética Lesão na retina Geralmente a retinopatia surge 5 anos depois que o paciente apresente diabetes tipo 1 A retinopatia é dividida em dois tipos de alterações morfológicas proliferativa proliferativa causa uma lesão na retina que estimula o crescimento de novos vasos sanguíneos de forma anômala provocando cicatrizes e sangramentos e não proliferativa vasos sanguíneos pequenos da retina extravasam fluido ou sangue e podem surgir pequenas saliências e aneurismas Corresponde a esclerose e fibrose glomerulares causadas por alterações hemodinâmicas e metabólicas do diabetes Como a diabetes tipo 2 está presente durante anos antes de ser diagnosticada a nefropatia desenvolvese geralmente em 10 anos após o diagnóstico As alterações morfológicas iniciais se dão nos pequenos vasos dos glomérulos onde a hiperglicemia causa a glicosilação das proteínas glomerulares que pode ser responsável pela proliferação de células mesangiais e lesão vascular endotelial As áreas da glomerulosclerose podem ser chamadas de lesões de KimmelstielWilson onde observase uma hialinose significativa das arteríolas aferentes e eferentes Diabetes Mellitus Doenças Coronarianas Alterações morfológicas da árvore coronária Neuropatia Diabética Degeneração progressiva dos axônios das fibras nervosas Uma das principais complicações que aparecem com o tempo e com a evolução crônica da diabetes mellitus É caracterizada pela degeneração progressiva dos axônios das fibras nervosas A neuropatia diabética se associa as lesões compressivas de nervos em locais onde estes passam por espaços anatômicos estreitos adicionando o efeito de compressão extrínseca Nos membros superiores devemos observar o nervo mediano em sua passagem no túnel do carpo e o nervo ulnar no cotovelo e punho Nos membros inferiores o foco será voltado para o nervo fibular comum no joelho fibular profundo no tornozelo e tibial no túnel do tarso Importante fonte de óbitos de pacientes diabéticos As alterações morfológicas da árvore coronária em pacientes portadores ou não de diabetes melito e que sofreram morte súbita evidenciou que os diabéticos apresentavam porcentual superior de infartos cicatrizados placas ateroscleróticas com centro necrótico maior menor quantidade de colágeno aumento da lipoproteína de baixa densidade LDL oxidada e do teor lipídico além de infiltrados linfocitário e macrocítico mais intensos e aterosclerose significativa com acometimento difuso e distal OBRIGADO 110 MG DL Diabetes Mellitus Tipos Sintomas Prevenção Órgão Afetados Tratamento Diabetes Mellitus Tipo I Ausência de secreção de insulina Tipo II Redução da sensibilidade dos tecidos à insulina Sede constante fome frequente perda de peso fraqueza fadiga sono mudança de humor e vontade de urinar constante Alimentação exercícios físicos e controle do peso Medicamentos injetáveis e orais bem como controle e aferição da glicemia constantemente Diabetes Mellitus Retinopatia Diabética Lesão na retina podendo levar a cegueira Neuropatia Diabética Degeneração progressiva dos axônios das fibras nervosas Nefropatia Diabética Esclerose e fibrose glomerulares Doenças Coronarianas Alterações morfológicas da árvore coronária Diabetes Mellitus Nefropatia Diabética Esclerose e fibrose glomerulares Retinopatia Diabética Lesão na retina Geralmente a retinopatia surge 5 anos depois que o paciente apresente diabetes tipo 1 A retinopatia é dividida em dois tipos de alterações morfológicas proliferativa proliferativa causa uma lesão na retina que estimula o crescimento de novos vasos sanguíneos de forma anômala provocando cicatrizes e sangramentos e não proliferativa vasos sanguíneos pequenos da retina extravasam fluido ou sangue e podem surgir pequenas saliências e aneurismas Corresponde a esclerose e fibrose glomerulares causadas por alterações hemodinâmicas e metabólicas do diabetes Como a diabetes tipo 2 está presente durante anos antes de ser diagnosticada a nefropatia desenvolvese geralmente em 10 anos após o diagnóstico As alterações morfológicas iniciais se dão nos pequenos vasos dos glomérulos onde a hiperglicemia causa a glicosilação das proteínas glomerulares que pode ser responsável pela proliferação de células mesangiais e lesão vascular endotelial As áreas da glomerulosclerose podem ser chamadas de lesões de KimmelstielWilson onde observase uma hialinose significativa das arteríolas aferentes e eferentes Diabetes Mellitus Doenças Coronarianas Alterações morfológicas da árvore coronária Neuropatia Diabética Degeneração progressiva dos axônios das fibras nervosas Uma das principais complicações que aparecem com o tempo e com a evolução crônica da diabetes mellitus É caracterizada pela degeneração progressiva dos axônios das fibras nervosas A neuropatia diabética se associa as lesões compressivas de nervos em locais onde estes passam por espaços anatômicos estreitos adicionando o efeito de compressão extrínseca Nos membros superiores devemos observar o nervo mediano em sua passagem no túnel do carpo e o nervo ulnar no cotovelo e punho Nos membros inferiores o foco será voltado para o nervo fibular comum no joelho fibular profundo no tornozelo e tibial no túnel do tarso Importante fonte de óbitos de pacientes diabéticos As alterações morfológicas da árvore coronária em pacientes portadores ou não de diabetes melito e que sofreram morte súbita evidenciou que os diabéticos apresentavam porcentual superior de infartos cicatrizados placas ateroscleróticas com centro necrótico maior menor quantidade de colágeno aumento da lipoproteína de baixa densidade LDL oxidada e do teor lipídico além de infiltrados linfocitário e macrocítico mais intensos e aterosclerose significativa com acometimento difuso e distal DIABETES MELLITUS OBRIGADO Prezado Aluno tudo bem Espero que minha ajuda nesta atividade tenha sido de grande utilidade Estou lhe enviando a atividade em Power Point e PDF Também estou lhe enviando os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas PCDTs da Diabetes Mellitus Tipo 1 e Tipo 2 para você se aprofundar no tema caso tenha interesse Se possível avaliar minha resolução no SITE MEUGURU 5 estrelas e comentar Espero que nas próximas atividades me escolha novamente ATT Seu amigo GURU 1 MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE CIÊNCIA TECNOLOGIA INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS PORTARIA SCTIEMS Nº 54 DE 11 DE NOVEMBRO DE 2020 Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Diabete Melito Tipo 2 O SECRETÁRIO DE CIÊNCIA TECNOLOGIA INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE no uso de suas atribuições legais resolve Art 1º Fica aprovado o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Diabete Melito Tipo 2 Art 2º O relatório de recomendação da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde CONITEC sobre essa tecnologia estará disponível no endereço eletrônico httpconitecgovbr Art 3º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação HÉLIO ANGOTTI NETO 2 PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DIABETE MELITO TIPO 2 1 INTRODUÇÃO O Diabete Melito DM pode ser definido como um conjunto de alterações metabólicas caracterizada por níveis sustentadamente elevados de glicemia decorrentes de deficiência na produção de insulina ou de sua ação levando a complicações de longo prazo1 Pessoas com diabete apresentam risco aumentado para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares DCV oculares renais e neurológicas resultando em altos custos médicos associados redução na qualidade de vida e mortalidade2 O DM tipo 2 DM2 representa de 90 a 95 dos casos e caracterizase como uma doença de etiologia multifatorial associada à predisposição genética idade avançada excesso de peso sedentarismo e hábitos alimentares não saudáveis Pelo fato de o DM2 estar associado a maiores taxas de hospitalizações e de utilização dos serviços de saúde elevada incidência de doenças cardiovasculares e doenças cerebrovasculares além de outras complicações específicas da doença podese prever a carga que isso representará nos próximos anos para os sistemas de saúde de todos os países independentemente do seu desenvolvimento econômico contudo o impacto será maior nos países em desenvolvimento1 De acordo com a International Diabete Federation IDF a prevalência mundial de DM é de 88 o que significa que há 415 milhões de pessoas vivendo com DM e dessas a metade não sabe que tem a doença A mesma organização coloca o Brasil no quinto lugar no ranking mundial de DM com mais de 168 milhões de pessoas vivendo com a doença uma a cada 9 pessoas com DM e quase metade desconhecendo o diagnóstico3 Segundo a pesquisa de Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por Inquérito Telefônico VIGITEL a prevalência de DM passou de 55 para 89 em 10 anos45 Na VIGITEL o diagnóstico médico prévio de DM é reportado pelo paciente e assim acreditase que a prevalência esteja subestimada No Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto ELSABrasil que usou diferentes métodos para diagnóstico de DM a prevalência observada em adultos com idade acima de 35 anos foi de 197 sendo que desses 504 não possuíam diagnóstico prévio da doença5 No Brasil o DM juntamente com câncer DCV e doenças respiratórias é responsável por 80 da mortalidade por doenças crônicas6 A alta prevalência da doença o envelhecimento populacional a urbanização rápida e o elevado número de indivíduos obesos no país fazem com que a doença se torne muito onerosa ao sistema público de saúde 3 O tratamento do paciente com DM2 inclui educação e conscientização a respeito da doença estímulo para uma alimentação saudável prática de atividade física regular orientação para metas de um controle adequado de pressão arterial peso lipídeos e glicêmico por meio de modificações de estilo de vida associada à monoterapia ou combinação de agentes antidiabéticos orais ou injetáveis respeitando o perfil individual de cada pessoa Atualmente há várias opções terapêuticas disponíveis para promover a melhora do controle glicêmico podendo ser combinadas em dezenas de diferentes associações Sendo assim a necessidade de se compreender quais são as melhores alternativas terapêuticas levou ao desenvolvimento dessa diretriz para o manejo da glicemia em pacientes com DM2 no sistema de saúde do Brasil 2 METODOLOGIA O processo de desenvolvimento desse PCDT seguiu recomendações da Diretriz Metodológica de Elaboração de Diretrizes Clínicas do Ministério da Saúde7 que preconiza o uso do sistema GRADE Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation que classifica a qualidade da informação ou o grau de certeza dos resultados disponíveis na literatura em quatro categorias muito baixo baixo moderado e alto89 A evidência disponível na literatura sobre o uso de agentes antidiabéticos em pacientes com DM2 foi sumarizada pela realização de metanálises em rede PROSPERO CRD42018085874 que possibilita a comparação simultânea de diversas intervenções Foram realizadas metanálises em redes distintas para avaliar o uso de hipoglicemiantes como monoterapia e também como terapia de intensificação Além disso foi realizada revisão sistemática com metanálise para avaliar a segurança da reutilização de agulhas para a aplicação de insulina Os estudos selecionados foram sumarizados em tabelas de evidências na plataforma GRADEpro10 A partir disso o grupo desenvolvedor do PCDT composto por metodologistas e especialistas no tema elaborou recomendações a favor ou contra cada intervenção Uma descrição detalhada do método de seleção de evidências e dos resultados obtidos encontram se no APÊNDICE 4 deste documento seção Metodologia de Busca e Avaliação da Literatura 4 3 CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE CID10 E11 Diabete melito não insulinodependente E112 Diabete melito não insulinodependente com complicações renais E113 Diabete melito não insulinodependentecom complicações oftálmicas E114 Diabete melito não insulinodependente com complicações neurológicas E115 Diabete melito não insulinodependente com complicações circulatórias periféricas E116 Diabete melito não insulinodependente com outras complicações especificadas E117 Diabete melito não insulinodependente com complicações múltiplas E118 Diabete melito não insulinodependente com complicações não especificadas E119 Diabete melito não insulinodependente sem complicações 4 DIAGNÓSTICO E RASTREAMENTO DE DIABETE MELITO TIPO 2 O termo tipo 2 é usado para designar um tipo de diabete que tem como denominador comum uma relativa e progressiva deficiência de secreção de insulina associada a uma resistência à ação de insulina Após o diagnóstico o DM2 pode evoluir por muitos anos antes de requerer o uso de insulina para seu controle Manifestase em geral em adultos com longa história de excesso de peso e com história familiar de DM2 No entanto com a epidemia de obesidade atingindo crianças e adolescentes observase um aumento na incidência de DM2 em jovens11 Os sintomas clássicos são poliúria polidipsia polifagia e perda ponderal os quatro Ps podem estar presentes em ambos os tipos de diabete porém são mais agudos e mais intensos no diabete melito tipo 1 DM1 O DM2 costuma ter evolução insidiosa podendo permanecer assintomático por vários anos Ao diagnóstico o paciente pode apresentar complicações como retinopatia neuropatia doença renal e doenças macrovasculares doença ateromatosa cardiovascular DACV doença ateromatosa cardiovascular coronariana cerebral e periférica DAP Outras manifestações graves podem ocorrer como úlceras nos pés amputações insuficiência renal Infarto Agudo do Miocárdio IAM e Acidente Vascular Cerebral AVC A TABELA 1 resume os sinais e sintomas clínicos que levantam a suspeita do diabete melito 5 Tabela 1 Sinais e sintomas clínicos que levantam a suspeita de DM Sinais e sintomas clássicos mais comum em DM1 ou DM descompensada poliúria polidipsia perda ponderal polifagia Sintomas menos específicos fadiga fraqueza e letargia visão turva ou melhora temporária da visão para perto prurido vulvar ou cutâneo balanopostite Complicações crônicasdoenças intercorrentes doença renal crônica albuminúria perda de função renal e evolução para insuficiência renal terminal neuropatia parestesias eou dor nos membros inferiores formigamento câimbras retinopatia catarata doença aterosclerótica infarto agudo do miocárdio acidente vascular encefálico doença vascular periférica infecções de repetição Fonte Adaptado de Duncan BB et al 201312 Os indivíduos com maior risco de desenvolvimento de DM2 são os que apresentam obesidade sobretudo abdominal histórico familiar em parentes de primeiro grau dislipidemia mulheres com diabete gestacional prévio hipertensão arterial idade acima de 45 anos e outras condições clínicas associadas à resistência à insulina por exemplo acantose nigricans síndrome de ovários policísticos hepatite C periodontite uso de diuréticos tiazídicos corticoides e antipsicóticos13 Ainda nesse grupo estão os indivíduos com prédiabete definidos como Glicemia de Jejum Alterada GJA Tolerância Diminuída à Glicose TDG eou níveis de hemoglobina glicada entre 57 e 64 e especialmente aqueles com as diferentes condições combinadas A GJA é diagnosticada pela glicemia após 8 horas de jejum A TDG somente pode ser identificada por meio da realização do Teste Oral de Tolerância à Glicose TOTG O diagnóstico de prédiabete e de DM baseiase na detecção da hiperglicemia Existem quatro critérios que podem ser utilizados no diagnóstico do DM glicemia de jejum glicemia casual teste oral de tolerância à glicose com sobrecarga de 75g em duas horas TOTG e hemoglobina glicada HbA1c TABELA 2 Diante de glicemia de jejum maior ou igual a 126 mgdL em duas ocasiões com curto intervalo de tempo por exemplo uma a duas semanas estabelecese o diagnóstico de DM Se houver sintomas característicos de DM 4 P e uma glicose casual 200 mgdL já se caracteriza DM Em pessoas com valores entre 100 e 125 mgdL caracterizase glicemia de jejum alterada GJA ou IFG impaired fasting glucose requerendo avaliação por 6 TOTG principalmente se houver dois ou mais fatores de risco presentes A glicemia de duas horas póssobrecarga 200 mgdL é indicativa de DM e entre 140 e 200 mgdL de tolerância à glicose diminuída TGD ou IGT impaired glucose tolerance Tabela 2 Critérios para diagnósticos de normoglicemia prediabete e DM Exame Normal Prédiabete Diabete melito Glicemia plasmática em jejum Glicemia em qualquer horário Glicemia após 2 h de sobrecarga oral de 75 g de glicose 100 100 e 126 126 mgdL 200 200 mgdL com sintomas de hiperglicemia 140 140 e 200 200 mgdL Hemoglobina glicada 57 57 e 65 65 Positividade de qualquer dos parâmetros confirma diagnóstico de DM Na ausência de hiperglicemia inequívoca é necessario confirmar o diagnóstico pela repetição de testes Fonte adaptado de American Diabete Association 201920201314 Fonte Elaboração própria O rastreamento em indivíduos assintomáticos está indicado em todos os adultos a partir dos 45 anos ou naqueles com sobrepeso IMC 25 kgm2 e mais um fator de risco para DM2 conforme apresentado na TABELA 3 Se os exames estiverem normais devese repetir o rastreamento a cada 3 anos A Figura 1 sugere um fluxograma de rastreamento e diagnóstico para o DM2 Tabela 3 Critérios para o rastreamento de DM2 em indivíduos assintomáticos 1 O rastreamento deve ser realizado em todos os indivíduos com sobrepeso IMC 25 kgm2 e com fatores de risco adicionais Sedentarismo Familiar em primeiro grau com DM Mulheres com gestação prévia com feto com 4 kg ou com diagnóstico de DM gestacional Hipertensão arterial sistêmica 14090 mmHg ou uso de antihipertensivo Colesterol HDL 35 mgdL eou triglicerídeos 250 mgdL Mulheres com síndrome dos ovários policísticos Outras condições clínicas associadas a resistência insulínica ex obesidade III acantose nigricante História de doença cardiovascular 2 Na ausência dos critérios acima o rastreamento do DM2 deve ser iniciado a partir dos 45 anos 7 3 Se os resultados forem normais o rastreamento deve ser repetido a cada 3 anos considerando maior frequência dependendo dos fatores de risco iniciais 4 Em pacientes com prédiabete HbA1c entre 57 e 65 TDG ou GJA em exame prévio os exames devem ser repetidos anualmente DM diabete melito GJA glicemia de jejum alterada HbA1c hemoglobina glicada HDL lipoproteína de alta densidade IMC índice de massa corporal TDG tolerância diminuída à glicose O IMC de risco pode ser menor em alguns grupos étnicos Fonte adaptado de Souza et al 201215 Fonte Elaboração própria Figura 1 Fluxograma de rastreamento e diagnóstico para o DM2 Fonte adaptado do Caderno de Atenção Básica 201316 8 5 CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE 51 Critérios de inclusão Serão incluídos neste PCDT pacientes maiores de 18 anos com diagnóstico de DM2 com ou sem complicações microvasculares ou macrovasculares 52 Critérios de exclusão Serão excluídos desse protocolo pacientes com DM2 em cetoacidose diabética ou coma hiperosmolar diagnóstico de DM1 prédiabete DM gestacional e contraindicações absolutas a algum dos tratamentos farmacológicos propostos conforme Item 8 Farmacos e esquema de administração seção contraindicações para cada medicamento usado para tratamento da DM2 6 ABORDAGEM TERAPÊUTICA 61 Tratamento não farmacológico Pessoas com alterações no metabolismo da glicose glicemia de jejum entre 100 mgdL e 125 mgdL e duas horas póssobrecarga de 140 mgdL a 199 mgdL e HbA1c entre 57 e 64 e definidas como apresentando prédiabete deverão ser orientadas para prevenção do DM o que inclui orientações sobre alimentação saudável e hábitos ativos de vida bem como reavaliação anual com glicemia de jejum Todos os pacientes com DM2 deverão receber orientações para melhorar hábitos de vida como reorganização dos hábitos alimentares cessação do tabagismo redução da ingestão de bebidas alcoólicas redução de peso incentivo à atividade física e redução de estresse 9 O paciente deve ser instruído em relação à alimentação saudável e deve receber orientações dietéticas específicas para o DM de um nutricionista quando possível Entre as orientações nutricionais específicas destacamos incentivar o consumo de alimentos ricos em fibras a partir de vegetais frutas grãos e cereais integrais legumes e adequar a quantidade do consumo de alimentos fonte de carboidratos como pães bolos biscoitos arroz macarrão angu mandioca cará batata e farináceos Alimentos ricos em gorduras saturadas por exemplo carnes gordurosas manteiga óleo de dendê leites e derivados integrais bacon torresmo e embutidos e gorduras trans por exemplo gordura vegetal hidrogenada frituras doces industrializados fastfoods biscoitos salgados e recheados devem ser evitados 16 Outras orientações importantes relacionadas à alimentação são contempladas na TABELA 4 Tabela 4 Orientações gerais sobre alimentação para paciente com DM2 Fracionamento e preparo Fracionamento seis refeições sendo três principais ou maiores e três lanches O fracionamento deve ser prescrito de forma individualizada Preparo preferir alimentos grelhados assados ou cozidos Legumes podem ser feitos no vapor ou crus Açúcar e adoçante Alimentos diet light ou zero não precisam ser utilizados de forma exclusiva devese sempre respeitar as preferências e a condição econômica da família Adoçantes acessulfame K aspartame sacarina sódica sucralose xilitol e esteviosídeo são considerados adoçantes seguros para a população em geral se utilizados de acordo com as quantidades de ingestão diária aceitável IDA Fibras alimentares As fibras melhoram a função intestinal reduzem o risco de doenças cardiovasculares e auxiliam na manutenção de níveis adequados de glicemia As principais fontes alimentares de fibras são frutas verduras legumes feijão lentilha farinhas integrais farelo de aveia e cereais integrais como arroz integral e aveia Vitaminas e minerais A alimentação deve ser variada Diversificar as cores de frutas e vegetais pois cada cor corresponde a um perfil nutricional específico Consumir 2 a 4 porções de frutas ao menos 1 cítrica e 3 a 5 porções de hortaliças cruas e cozidas por dia Não há evidência que suporte o uso de suplementação de vitaminas e minerais caso não exista uma deficiência estabelecida Fonte adaptado de Linha de Cuidado à Pessoa com diabete melito SESSC 201817 Dietas radicais quando adotadas devem ser aplicadas com cautela Elas devem ser prescritas em casos específicos e por profissionais experientes pois perdas súbitas e intensas de peso podem causar grande perda de massa magra e desequilíbrio nutricional Elas não fornecem os 10 nutrientes de forma balanceada requerendo suplementação específica e são mais facilmente abandonadas Adultos com diagnóstico de DM devem ser aconselhados a realizarem pelo menos 150 minutos de exercício aeróbico distribuídos em 3 a 5 dias por semana preferencialmente orientado por um profissional capacitado18 Exercícios resistidos também são aconselhados e devem envolver a maior parte de grupos musculares possíveis visando à melhora da circulação geral e periférica e ações da insulina assim como alongamento e exercícios de equilíbrio para aqueles mais idosos16 A prática de yoga assim como algumas Práticas Integrativas Complementares PICs também tem demonstrado melhora nos resultados em fatores como perda de peso Dessa forma sempre que disponíveis nos serviços de saúde as PICs devem compor o rol de ações e intervenções voltadas ao cuidado de indivíduos complementando o tratamento da equipe multiprofissional Independentemente da modalidade o exercício deve ser gradual logo o tempo e a intensidade do esforço devem ser aumentados progressivamente19 Quando disponível é indicada a participação em programas oferecidos pelo Ministério da Saúde que incentivam a prática de atividades físicas como o Programa Academia da Saúde e o Núcleo Ampliado de Saúde da Família NASF Alguns cuidados devem ser tomados durante a prática de exercícios físicos em pacientes com DM Pacientes com retinopatia devem utilizar cargas mais baixas evitar movimentos rápidos de cabeça assim como aqueles que aumentam a pressão intraabdominal pelo risco de hemorragia vítrea ou descolamento de retina20 Além disso o exame sistemático dos pés deve ser realizado e o autoexame deve ser incentivado calçados adequados devem ser utilizados para evitar lesões e úlceras em membros inferiores1320 Cuidados extras devem ser tomados com pacientes com DM2 que realizam exercício físico de rotina pois podem ocorrer episódios de hipoglicemia devido à melhora dos níveis glicêmicos sendo necessário o ajuste da dosagem da medicação e das refeições Assim os indivíduos devem ser orientados em relação aos sinais e sintomas de hipoglicemia durante e após o exercício tontura fraqueza sudorese tremor e a carregar consigo uma fonte de glicose rápida para ser utilizada caso necessário por exemplo suco adoçado ou balas21 Pacientes com comorbidades associadas como insuficiência cardíaca e cardiopatia isquêmica podem se beneficiar de avaliação com cardiologista e teste de esforço O tratamento não farmacológico do paciente com DM é por essência multiprofissional e pode ser provido por vários profissionais da área da saúde de forma complementar incluindo enfermeiro farmacêutico nutricionista médico psicólogo cirurgião dentista assistente social fisioterapeuta profissional de educação física entre outros121 11 62 Tratamento farmacológico A modificação de hábitos de vida é fundamental nessa população mas para um controle glicêmico adequado geralmente fazse necessário o uso de farmacoterapia O tratamento farmacológico do DM2 iniciado precocemente está associado a melhores resultados no controle glicêmico e à diminuição das complicações em longo prazo22 Para a maioria dos pacientes é indicado o início terapêutico com metformina e mudanças de hábitos de vida após diagnóstico de DM2 Entretanto para alguns pacientes selecionados com diagnóstico recente inferior a 3 meses prédiabete e baixo risco de eventos cardiovasculares podese iniciar o tratamento somente com mudanças de hábitos de vida e reavaliação da resposta em 3 meses Nesses casos se não houver resposta adequada devese iniciar metformina em monoterapia O objetivo é evitar o atraso na introdução e na intensificação da terapia farmacológica inércia terapêutica pois é um fator determinante da evolução para complicações crônicas A escolha do medicamento geralmente segue a sequência apresentada no fluxograma Figura 1 como o uso inicial de metformina em monoterapia podendo associar outros hipoglicemiantes no caso de falha ao atingir os objetivos terapêuticos O principal componente do acompanhamento do tratamento da hiperglicemia no DM2 é a dosagem de HbA1c com o objetivo geral de atingir valores 7 As metas terapêuticas podem ser menos rígidas HbA1c 75 a 80 de acordo com a idadeexpectativa de vida e a presença de complicações eou comorbidades13 A adoção de metas mais agressivas é desencorajada na maioria dos pacientes uma vez que se observou maior risco de mortalidade com alvos de HbA1C 6523 Ao combinar mais de um fármaco devese levar em conta que a efetividade comparativa da adição de um novo hipoglicemiante oral mostra uma redução de 05 a 15 de HbA1c para cada novo fármaco acrescentado O tratamento farmacológico pode ser realizado utilizando as opções a seguir Metformina Usualmente indicada como primeira opção terapêutica no tratamento de pacientes com DM2 Pertence à classe das biguanidas e embora o seu exato mecanismo de ação para controle da hiperglicemia permaneça desconhecido é capaz de reduzir a liberação hepática de glicose e aumentar sua captação nos tecidos periféricos diminuindo assim a glicemia Sugerese iniciar o tratamento com doses baixas 500 mg ou 850 mg em dose única durante ou após as refeições 12 café da manhã eou jantar para prevenir sintomas gastrointestinais Após 5 a 7 dias caso não surjam efeitos adversos a dose poderá ser aumentada para 500 mg ou 850 mg duas vezes ao dia durante ou após as refeições café da manhã eou jantar Na presença de efeitos gastrointestinais a dose poderá ser diminuída e em outro momento uma nova tentativa de aumentála poderá ser feita A dose máxima terapêutica é de 850 mg no café almoço e janta totalizando 255 gramas por dia dose máxima efetiva O medicamento é bastante seguro e bem tolerado contudo é contraindicado em pacientes com insuficiência renal filtração glomerular 30 mLmin173m212 ou qualquer situação de maior risco de hiperlactatemia como insuficiência hepática descompensada sepse hipotensão Na maioria das vezes deve ser suspenso em caso de internação hospitalar Sulfonilureia Geralmente indicadas como associação a outros agentes antidiabéticos em especial a metformina quando for necessária a intensificação terapêutica para controle glicêmico Esta classe de medicamentos promovem a liberação de insulina a partir das células beta do pâncreas vencendo a resistência e permitindo a captação de glicose pelas células A glibenclamida a gliclazida liberação imediata e liberação prolongada são as sulfonilreias disponíveis no SUS Esses medicamentos possuem eficácia similares contudo a gliclazida de liberação prolongada está associada a uma menor taxa de hipoglicemia sendo preferível em pacientes com episódios de hipoglicemia recorrente ou risco para tal24 O tratamento com a glibenclamida deve ser iniciado com a dose de 5 mg não ultrapassando a dose máxima diária de 20 mg O tratamento com a glicazida de liberação prolongada deve iniciar com a dose de 30 mg sendo a dose máxima diária sugerida de 120 mg Os comprimidos devem ser administrados em jejum ou antes da refeição Seus maiores efeitos adversos são hipoglicemia25 e ganho de peso26 Sendo assim ao iniciar tratamento com essa classe a pessoa deve ser instruída sobre os sintomas e o manejo da hipoglicemia Embora associadas a esses efeitos adversos são medicações bem toleradas possuem baixo custo e larga experiência de uso São contraindicadas em pacientes com disfunção renal ou hepática graves porém a gliclazida de liberação prolongada pode ser utilizada em pacientes com insuficiência renal leve à moderada sob monitoramento cauteloso Assim como a metformina na maioria das vezes não devem ser usadas em pacientes internados 13 Inibidores do cotransportador sódioglicose 2 SGLT2 Essa classe de medicamentos está indicada em associação à metformina eou a outros antidiabéticos Os SGLT2s agem principalmente diminuindo a reabsorção renal de glicose consequentemente aumentando a excreção urinária favorecendo a redução da glicemia independentemente da secreção endógena ou da ação da insulina O medicamento da classe dos inibidores de SGLT2 disponibilizado pelo SUS para a intensificação do tratamento é a dapagliflozina O uso da dapagliflozina é recomendado para pacientes com DM2 com idade igual ou superior a 65 anos e doença cardiovascular estabelecida que não conseguiram controle adequado em tratamento otimizado com metformina e sulfonilureia Como doença cardiovascular estabelecida entendese infarto agudo do miocárdio prévio cirurgia de revascularização do miocárdio prévia angioplastia prévia das coronárias angina estável ou instável acidente vascular cerebral isquêmico prévio ataque isquêmico transitório prévio e insuficiência cardíaca com fração de ejeção abaixo de 40 Recomendase iniciar o tratamento com a dapagliflozina na dose de 10 mg uma vez ao dia não sendo indicada para pacientes com taxa de filtração glomerular TFG 45 mLmin173m227 Insulina NPH e regular A insulina é indicada para o tratamento da hiperglicemia quando houver falha no controle glicêmico com o tratamento farmacológico por meio de agentes antidiabéticos orais caso haja hiperglicemia marcada HbA1c 10 ou glicemia jejum 300 sintomas de hiperglicemia aguda poliúria polidipsia perda ponderal ou na presença de intercorrências médicas e internações hospitalares14 Neste momento terapêutico é necessário reforço na educação em diabete com foco na automonitorização glicêmica alimentação adequada prática de exercícios e identificação e tratamento de hipoglicemias que são mais frequentes quando iniciase e intensificase a insulinoterapia28 Em pacientes ambulatoriais sugerese iniciar o uso de insulina NPH à noite com uma dose inicial de 10U de insulina NPH ou 02Ukg ajustandose em 2U a 4U até atingir a meta estabelecida para a glicemia de jejum29 Orientase realizar glicemia capilar antes do café da manhã para ajuste da dose Se a glicemia em jejum estiver acima de 130mgdL 14 aumentase 2U até atingir a meta glicêmica se a glicemia estiver menor que 70mgdL diminui se 4U ou 10 o que implicar em maior redução da dose No tratamento do DM2 a dose total de insulina geralmente varia em torno de 05 a 15 unidadeskgdia dependendo do grau de resistência à insulina e particularmente do grau de obesidade30 A associação de insulina regular à insulina basal é indicada para pacientes sem controle glicêmico adequado com uma ou duas aplicações de insulina NPH idealmente após controle da glicemia de jejum Seu uso é especialmente recomendado para pacientes que necessitam de uma ou mais doses de insulina prandial junto às refeições por dia Quanto às doses de insulina prandial podese iniciar com duas a quatro unidades de insulina regular antes da principal refeição geralmente almoço ajustando posteriormente conforme valores de glicemias pósprandiais As doses prandiais devem ser feitas cerca de 30 minutos antes do início da refeição para que o início da ação coincida com o início da absorção intestinal e aumento da glicemia Em gestantes uma vez que os antidiabéticos orais são contraindicados o tratamento hipoglicemiante farmacológico deve ser realizado somente com insulinas Aconselhase o automonitoramento de glicose no sangue em jejum e após as refeições31 assim como acompanhamento prénatal adequado devido ao maior risco de parto prematuro desenvolvimento de complicações como préeclâmpsia macrossomia e distocia de ombro Gestantes com DM2 devem ser acompanhadas em serviço especializado Figura 2 O principal efeito adverso ao uso da insulina é a hipoglicemia por vezes noturna e grave Portanto a orientação do paciente sobre os sintomas e manejo da hipoglicemia é imprescindível e uma obrigação de todos os profissionais da saúde A avaliação da excursão glicêmica noturna antes de dormir madrugada e ao acordar permitirá a identificação de hipoglicemia noturna ou de grande decaimento da glicemia neste período 60 mgdL Há diferentes formas de proceder com tratamento adequado com insulina sendo apresentada na Figura 2 a estratégia recomendada pelo presente PCDT Outras alternativas que consideram o cálculo de insulina bolus são igualmente válidas No APÊNDICE 2 apresentamos esquema de uso de insulina 15 Figura 2 Fluxograma para uso de insulina em pacientes com diabete melito tipo 2 Fonte Elaboração própria 63 Orientações e considerações adicionais Apesar de algumas populações como pacientes com prédiabete e adolescentes não fazerem parte do escopo desse PCDT cabem aqui algumas considerações 16 Pacientes com prédiabete Esses pacientes possuem valores de glicemia e HbA1c acima dos valores de referência mas ainda abaixo dos valores diagnósticos de diabete condição que não caracteriza uma patologia per se mas uma condição de alto risco para o desenvolvimento de DM2 e de risco significativo para o desenvolvimento de doença micro e macrovascular A mudança de estilo de vida inclui dieta saudável e para aqueles com excesso de peso dieta hipocalórica com o objetivo de perdas de ao menos 5 a 10 do peso Além disso é preconizada a atividade física com ao menos 150 minutos de caminhada ou atividade aeróbica com uma intensidade em que se consegue conversar mas não cantar Deve ser realizada por 50 minutos por dia três vezes por semana intervalos não maiores do que 48 horas entre atividades ou por 30 minutos cinco vezes por semana Exercícios com peso de equilíbrio para prevenção de quedas e de alongamento devem também ser incentivados e particularizados em combinação com as atividades aeróbicas Dados do Diabetes Prevention Program e do Diabetes Prevention Program Outcomes Study DPP32 demonstraram que a mudança do estilo de vida orientada dessa maneira é capaz de causar redução de 5 do peso que resultou na redução da incidência de DM2 em 58 em 3 anos 25 após 22 anos e redução de 39 na incidência de desfechos cardiovasculares para aqueles que não desenvolveram DM2 nesse longo período de tempo O estudo ainda demonstrou que se beneficiam com metformina e com a mudança de estilo de vida os pacientes com obesidade grau 2 ou mais IMC 35 kgm2 com história de diabete gestacional podendo ser uma alternativa nesses pacientes não havendo uniformidade na recomendação do seu uso Diferentemente da mudança de estilo de vida ou naqueles já com o diagnóstico de DM2 a metformina não é eficaz naqueles com prédiabete e idade 60 anos para prevenção de DM Adolescentes Primeiramente é importante que o profissional de saúde atente ao diagnóstico correto de pacientes jovens com DM O diagnóstico de DM2 deve ser suspeito sobretudo em crianças e adolescentes obesos muitas vezes sem queixas clínicas com história familiar positiva para a doença e apresentando hiperglicemia em exame de rotina Pode ajudar também na diferenciação daqueles com DM1 o fato de que esses últimos se apresentam mais comumente com sintomas clássicos como poliúria polidipsia polifagia desidratação e perda de peso especialmente aqueles pacientes sem excesso de peso O diabete tipo MODY MaturityOnset 17 Diabete of the Young possui como manifestação mais comum a hiperglicemia leve e assintomática e já está se manifestando em crianças ou adolescentes não obesos com história familiar de diabete em 50 da linhagem em cada geração padrão de herança autossômica dominante especialmente quando se identificam duas ou três gerações com o problema Mais detalhes sobre diagnóstico de pacientes com DM1 e outras formas de DM podem ser encontrados no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Diabete melito tipo 133 Adolescentes com dúvida diagnóstica devem ser encaminhados ao especialista Em pacientes com DM2 o tratamento deve priorizar a mudança do estilo de vida com o objetivo de promover redução e controle de peso Em relação ao tratamento medicamentoso a metformina é segura e efetiva como primeira opção de tratamento desses pacientes Caso não seja suficiente como monoterapia em longo prazo sugerese a adição de sulfonilureias eou insulinoterapia ao tratamento Orientações em relação à aplicação de insulina A via de administração usual das insulinas é a subcutânea SC Atualmente a administração de insulina no SUS pode ser feita através do uso de seringas e canetas A equipe de saúde responsável pelo cuidado da pessoa com diabete deve fornecer informações quanto ao armazenamento transporte e preparo da insulina e também deve conhecer as técnicas de aplicação e ensinálas aos pacientes e cuidadores fazendo periodicamente a revisão desses assuntos para garantir uma boa técnica na administração e por conseguinte a efetividade do tratamento A aplicação SC pode ser realizada nos braços no abdômen nas coxas e nádegas APÊNDICE 1 A velocidade de absorção varia conforme o local de aplicação sendo mais rápida no abdômen intermediária nos braços e mais lenta nas coxas e nádegas Há variações da cinética da insulina se injetada em segmentos envolvidos na prática de atividades eou de exercícios como nos membros superiores e inferiores 3034 É necessário lavar as mãos com água e sabão antes da preparação da insulina mas não é necessário limpar o local de aplicação com álcool Para garantir a dosagem correta de insulina devemse homogeneizar as suspensões de insulina NPH ou associações antes do uso rolando gentilmente o frasco de insulina entre as mãos antes de aspirar seu conteúdo Em caso de combinação de dois tipos de insulina devese aspirar antes a insulina de ação curta regular 18 para que o frasco não receba protamina presente na insulina NPH e altere sua velocidade de absorção APÊNDICE 2 Antes da aplicação o local da injeção deve ser inspecionado para garantir que se encontre livre de lipodistrofia edema inflamação e infecções É importante realizar rotação do local de aplicação sistematicamente de modo a manter uma distância mínima de 15 cm entre cada injeção para evitar desenvolvimento de lipodistrofia e o descontrole glicêmico O esquema de administração deve ser planejado de modo que previna reaplicação no mesmo local em menos de 15 a 20 dias para prevenção da ocorrência de lipodistrofia16 Para a aplicação da insulina é necessário pinçar levemente o local de aplicação entre dois dedos e introduzir a agulha completamente em ângulo de 90 graus Entretanto em crianças ou indivíduos muito magros essa técnica pode resultar em aplicação intramuscular com absorção mais rápida da insulina nesses casos podemse utilizar agulhas mais curtas ou ângulo de 45 graus Após a aplicação devese esperar cinco segundos antes de retirar a agulha do subcutâneo para garantir injeção de toda a dose de insulina e não é necessário puxar o êmbolo para verificar a presença de sangue APÊNDICE 3 O reuso de seringas e agulhas de insulina por um número limitado de vezes pode ser considerado devendo ser substituída quando o paciente notar aumento na sensação de dor o que se estima que aconteça em até oito utilizações podendo existir variabilidade entre os pacientes devido à espessura da pele e à obesidade A substituição também deve ser realizada quando for observado perda da escala de graduação da seringa Outra alternativa para administração de insulina é a caneta para injeção Essa tecnologia quando disponível fornece melhor comodidade na aplicação facilidade de transporte e manuseio quando comparada às seringas tendendo a reduzir o uso de frascos e seringas e consequentemente alterando os valores do custo do tratamento34 Assim seu uso pode ter benefício maior em idosos analfabetos e semianalfabetos com dificuldade visual e com tremores essenciais Considerando a diversidade de canetas disponíveis no mercado que podem se diferenciar pela marca graduação e dose máxima por aplicação o paciente deve utilizar a técnica de aplicação disponibilizada pelo fabricante Mais orientações sobre a aplicação o armazenamento e o transporte de insulina podem ser obtidas no Caderno de Atenção Básica nº 36 do Ministério da Saúde16 Há outras classes de antidiabéticos como inibidores de alfaglicosidase acarbose inibidores de DPP4 agonistas do GLP1 meglitinidas tiazolidinedionas e análogos de insulinas de longa e curta duração Esses medicamentos não estão incorporados no SUS por não serem custo 19 efetivos frente aos medicamentos disponíveis Os objetivos terapêuticos podem ser atingidos com os fármacos disponíveis atualmente associados a medidas terapêuticas não farmacológicas efetivas Figura 3 Fluxograma de tratamento para pacientes com DM2 a Fatores de risco sobrepeso IMC 25 kgm2 sedentarismo familiar em primeiro grau com DM mulheres com gestação prévia com feto com 4 kg ou com diagnóstico de DM gestacional hipertensão arterial sistêmica 14090 mmHg ou uso de antihipertensivo colesterol HDL 35 mgdL eou triglicerídeos 250 mgdL mulheres com síndrome dos ovarios policísticos outras condições clínicas associadas a resistência insulínica história de doença cardiovascular b DCV Como doença cardiovascular estabelecida entendese infarto agudo do miocárdio prévio cirurgia de revascularização do miocárdio prévia angioplastia prévia das coronárias angina estável ou instável acidente vascular cerebral isquêmico prévio ataque isquêmico transitório prévio e insuficiência cardíaca com fração de ejeção abaixo de 40 c Caso paciente possua glicemia 300 mgdL iniciar insulina d Caso paciente não seja tolerante substituir metformina por sulfonilureia e Caso paciente não seja tolerante substituir sulfonilureia por insulina Metas terapêuticas HbA1c75 pacientes com HbA1c10 ou glicemia jejum 300 sintomas de hiperglicemia aguda poliúria polidipsia perda ponderal ou na presença de intercorrências médicas e internações hospitalares devem iniciar insulinoterapia 20 64 Fármacos e esquema de administração Cloridrato de metformina 500 mg e 850 mg comprimido glibenclamida 5mg comprimido glicazida 30 mg e 60 mg comprimido insulina NPH 100 UmL suspensão injetável insulina regular 100 UmL solução injetável dapagliflozina 10 mg comprimido Na Tabela 5 e na Tabela 6 estão os medicamentos disponíveis no SUS e os esquemas de administração utilizados no tratamento do DM2 Tabela 5 Descrição dos medicamentos disponíveis no SUS Classe Droga Via administração de Posologia Biguanidas Cloridrato Metformina de Oral 500 a 850 mg 1 a 3xdia Sulfonilureias Glibenclamida Oral 25 mg a 20 mgdia Gliclazida 30 a 120 mgdia Insulinas NPH Subcutânea Conforme sugerido insulinização na Regular Figura 2 SGLT2i Dapagliflozina Oral 10 mg 1xdia Fonte Elaboração própria Contraindicações de uso dos medicamentos no tratamento do DM2 Metformina gravidez insuficiência renal com TFG 30 mlmin173 m2 hepática descompensada cardíaca ou pulmonar e acidose grave pré e pósoperatório e em pacientes submetidos a exame de imagem com contraste Sulfonilureias glibenclamida glicazida gravidez insuficiência renal ou hepática Insulina NPH e regular não há contraindicações absolutas Atentar para hipoglicemias Reações alérgicas são raras usualmente cutâneas e passíveis de manejo com dessensibilização ou troca de apresentação SGLT2i dapaglifozina gravidez e período de lactação não deve ser usado em pacientes com disfunção renal moderada a grave com TFG estimada persistentemente inferior a 45 mLmin173 m2 21 7 MONITORAMENTO Idealmente o tratamento do paciente com DM2 deve ser multidisciplinar incluindo promoção da saúde controle de comorbidades e imunizações Na maioria dos casos a apresentação clínica não é grave sendo o acompanhamento preferencialmente ambulatorial no âmbito da Atenção Primária à Saúde APS O médico da atenção básica precisará identificar os fatores de risco para a doença e para suas complicações avaliar as condições de saúde associadas e orientar quanto à prevenção e ao manejo de complicações crônicas A consulta médica inicial deverá incluir quatro aspectos fundamentais história do paciente exame físico avaliação laboratorial e estratificação do risco cardiovascular16 Pacientes com DM2 com dificuldade para o autocuidado precisam de maior suporte até que consigam ampliar seus conhecimentos e habilidades sobre a doença O apoio e educação do paciente poderá ser da equipe de saúde ou de outros personagens como familiares amigos e outras pessoas com DM A participação do paciente e seu envolvimento constante e harmonioso com a equipe de saúde é fundamental para que as recomendações sejam seguidas e o tratamento seja efetivo A fim de promover ações integradas de educação em saúde minimizar os efeitos adversos do tratamento e garantir a adesão do paciente às medidas terapêuticas o automonitoramento da glicemia capilar AMGC nos pacientes que utilizam insulina é uma ferramenta importante Não existem evidências científicas suficientes de que o automonitoramento rotineiro da glicemia capilar nos pacientes com DM2 em terapia com hipoglicemiantes orais seja custoefetivo para o melhor controle da glicemia Nesses casos a glicemia capilar pode ser realizada na própria unidade de saúde por ocasião das visitas regulares de avaliação definidas pela equipe conforme protocolo instituído Esse tipo de monitoramento deve ser oferecido de forma continuada para os pacientes selecionados de acordo com as circunstâncias pessoais e o quadro clínico Para pacientes com DM2 a frequência do AMGC deve ser determinada individualmente dependendo da situação clínica do plano terapêutico do esquema de utilização da insulina do grau de informação e compromisso do paciente para o autocuidado e da sua capacidade de modificar sua medicação a partir das informações obtidas35 Quanto aos exames complementares devese monitorar glicemia em jejum HbA1c perfil lipídico creatinina sérica proteinúria e fundoscopia Tabela 6 A avaliação da proteinúria pode ser realizada com albuminúria isolada albuminúria dividida por creatininúria ou proteinúria dividida por creatininúria todos os exames podem ser realizados em amostra de urina isolada 22 desde que se confirmem valores alterados Também devem ser solicitados exames para avaliação de cardiopatia isquêmica conforme suspeita clínica na avaliação do paciente16 Tabela 6 Periodicidade de exames complementares realizados no acompanhamento de pessoas com DM2 Avaliações e exames Avaliações e exames Glicemia em jejum HbA1c Ao menos 2 vezes ao ano Colesterol total triglicerídeos HDL colesterol LDL colesterol creatinina sérica albuminúria e creatininúria No diagnóstico e anual ou a critério clínico Fundoscopia Anualmente a partir do diagnóstico Avaliação dos pés com monofilamento No diagnóstico e anual Se exame alterado conforme critérios clínicos Dosagem de vitamina B12 Quando possível deve ser realizada anualmente a partir do diagnóstico HbA1c hemoglobina glicada HDL lipoproteína de alta densidade LDL lipoproteína de baixa densidade Fonte Secretaria Municipal de Saúde do Rio de Janeiro36 Por fim o suporte de médico endocrinologista seja por meio de interconsulta seja por teleconsultoria é benéfico especialmente em casos mais graves dificuldade em atingir metas terapêuticas necessidade de insulina ou de ajuste de medicação Tabela 737 Tabela 7 Condições clínicas que indicam a necessidade de encaminhamento para endocrinologia e conteúdo descritivo mínimo para encaminhamento Condições clínicas que indicam a necessidade de encaminhamento Paciente em uso de insulina em dose otimizada mais de uma unidade por quilograma de peso ou insuficiência renal crônica taxa de filtração glomerular 60 mlmin173 m2 ou adolescentes e adultos jovens com dúvida diagnostica de DM2 Conteúdo descritivo mínimo que o encaminhamento deve ter resultado de exame de hemoglobina glicada com data resultado de exame de creatinina sérica com data insulina em uso sim ou não com dose e posologia outras medicações em uso com dose e posologia peso do paciente em quilogramas kg e número da teleconsultoria caso discutido com Telessaúde Fonte Adaptado de Protocolos de Encaminhamento da Atenção Básica para a Atenção Especializada Ministério da Saúde 201537 Observação o médico da APS pode encaminhar em casos de presença de complicações como alteração em exame de fundoscopia amostra urinária com albuminúria ou diminuição da sensibilidade nos pés 23 8 GESTÃO E CONTROLE Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes deste PCDT a duração e o monitoramento do tratamento bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas e a adequação de uso dos medicamentos O sistema de assistência à saúde por meio dos gestores deve garantir a implementação de estrutura que permita identificação de pacientes com DM2 em tempo ideal e a capacitação de profissionais da equipe multidisciplinar para complementar estratégias de manejo do DM2 medicamentosas e nãomedicamentosas A implementação da assistência deverá ocorrer de acordo com as necessidades e o grau de risco da pessoa e da sua capacidade de adesão e motivação para o autocuidado a cada consulta No Quadro 2 são sumarizadas as principais recomendações para o gestor Quadro 2 Recomendações para o gestor em saúde para cobertura do DM2 I Tratamento agentes antidiabéticos Recomendações para cobertura Considerações Tecnologias disponíveis no SUS O tratamento inicial com metformina é o mais indicado para pacientes com DM2 Adicionalmente a oferta de metformina de liberação lenta disponível no Programa Farmácia Popular do Brasil pode ser considerada para pacientes com intolerância gastrointestinal à metformina de liberação imediata evitando a necessidade do uso de medicamentos de segunda linha terapêutica nesses pacientes Aos pacientes com necessidade de intensificação da terapia devem ser oferecidos sulfunilureias e insulinas O SGLT2 possui potencial de redução em desfechos macrovasculares cardíacos e renais sendo indicada para pacientes com idade superior ou igual a 65 anos e doença cardiovascular concomitante devendo ser oferecido como terapia de segunda intensificação para esses pacientes Metformina 500 mg 850 mg Sulfonilureias Gliclazida 30mg e 60mg Recomendação 1 Disponibilizar para o tratamento Glibenclamida 5 mg de pacientes com DM2 metformina sulfonilureia insulinas regular e NPH e SGLT2i dapagliflozina Insulina NPH 100UImL e regular 100UImL SGLT2i Dapagliflozina Portaria Nº 16 de 29 de abril de 202038 II Reutilização de agulhas e seringas para aplicação de insulinas Recomendações para cobertura Considerações Recomendação 2 Os gestores de saúde devem disponibilizar agulhas e seringas para aplicação de insulina conforme pactuação regional A quantidade a ser disponibilizada poderá levar em conta a reutilização de insumos na ordem de até 8 vezes As canetas para aplicação de insulina NPH e Regular são disponibilizadas conforme pactuação em grupos prioritarios definidos pelo Ministério da Saúde É preferível a aquisição de agulhas com menor diâmetro 02 a 03mn e mais curtas 8 mm A reutilização pode ser contabilizada nos cálculos do número de agulhas necessárias por pacientes O número de vezes a ser reutilizada pode variar de paciente para paciente de acordo com características clínicas devendo ser levado em consideração pela equipe assistente A recomendação também é aplicável a agulhas utilizadas em canetas para injeção de insulina O uso de canetas para injeção de insulina tem sido relacionado à melhor comodidade na aplicação facilidade de transporte armazenamento e manuseio e maior assertividade no ajuste da dosagem das unidades internacionais UI quando comparado ao uso de seringas Recomendação de incorporação no SUS conforme Portaria SCTIEMS nº 11 publicada no Diário Oficial da União DOU nº 50 de 14 de março de 201739 Caneta para injeção de insulina III Promoção de mudanças de estilo de vida Recomendações para cobertura Considerações Recomendação 3 Devemse considerar estratégias para promover o cuidado coordenado e multidisciplinar No âmbito populacional podem ser ofertados programas para promoção de autocuidado redução de peso exercício físico como os Núcleos de Apoio à Saúde da Família Academia da Saúde e grupos de pacientes além de consultas multidisciplinares com profissionais como nutricionistas e enfermeiros Apesar de desejável sua implementação é opcional devendo ser levado em consideração para o processo decisório fatores como custos e prioridades em saúde pública Apesar da Metformina XR está disponível no Programa Farmácia Popular O medicamento quando disponível pode ser uma alternativa em uma parcela de pacientes porem não é um item obrigatório da Rename 23 O encaminhamento ao serviço especializadodeve ser realizada diante de a difícil controle glicêmico utilizando mais de 1 Ukgdia de insulina b casos que requerem esquemas mais complexos como aqueles com doses fracionadas e com misturas de insulina duas a quatro injeções ao dia c paciente com insuficiência renal crônica apresentando TFG 30 mlmin173m2 Nesses casos deve se suspender metformina e manter insulinoterapia exclusiva até a consulta com endocrinologista40 É importante lembrar que a principal causa de descompensação da DM é a má adesão ao tratamento situação na qual a atenção primária em saúde tem mais instrumentos para ajudar o paciente Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais Rename vigente em qual componente da Assistência Farmacêutica se encontram os medicamentos preconizados neste Protocolo 24 25 9 REFERÊNCIAS 1 Sociedade Brasileira de Diabetes Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 20172018 São Paulo 2017 2 BaenaDiez JM Penafiel J Subirana I et al Risk of CauseSpecific Death in Individuals With Diabetes A Competing Risks Analysis Diabetes Care 2016391119871995 3 International Diabetes Federation IDF Diabetes Atlas 2019 9th Disponível em httpswwwdiabetesatlasorg 4 Brasil Ministério da Saúde Vigitel Brasil 2017 vigilância de fatores de risco e proteção para doenças crônicas por inquérito telefônico estimativas sobre frequência e distribuição sociodemográfica de fatores de risco e proteção para doenças crônicas nas capitais dos 26 estados brasileiros e no Distrito Federal em 2017 In Saúde SdVeSDdVdDeAnTePd ed Brasília Ministério da Saúde 2018 5 Schmidt MI Hoffmann JF de Fatima Sander Diniz M et al High prevalence of diabetes and intermediate hyperglycemia The Brazilian Longitudinal Study of Adult Health ELSABrasil Diabetol Metab Syndr 2014 6123 6 Schmidt MI Duncan BB Azevedo e Silva G et al Chronic noncommunicable diseases in Brazil burden and current challenges Lancet 2011377978119491961 7 Brasil Ministério da Saúde Diretrizes metodológicas elaboração de diretrizes clínicas Brasília Ministério da Saúde 2016 8 GRADE Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation acesso em maio 2017 Disponível em httpgradeworkinggrouporg 9 Schunemann HJ Wiercioch W Etxeandia I et al Guidelines 20 systematic development of a comprehensive checklist for a successful guideline enterprise CMAJ 2014 1863E123 142 10 GRADEpro GDT GRADEpro Guideline Development Tool Software 2015 Disponível em gradeproorg 11 Association AD Diagnosis and classification of diabetes mellitus Diabetes Care 201033 Suppl 1 S6269 12 Duncan BBea Medicina Ambulatorial Condutas de Atenção Primária Baseadas em Evidências 4 ed Porto Alegre Artmed 2013 13 Sociedade Brasileira de Diabetes Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 20192020 2019 Disponível em wwwdiabetesorgbr 14 American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes2020 Diabetes Care 2020 43Supplement 1S1 26 15 Souza CF Gross JL Gerchman F Leitao CB Prediabetes diagnosis evaluation of chronic complications and treatment Arq Bras Endocrinol Metabol 2012565275284 16 Brasil Ministério da Saúde Cadernos de Atenção Básica Estratégias para o cuidado da pessoa com doença crônica diabetes mellitus In Básica SdAàSDdA ed Brasília Ministério da Saúde Secretaria de Atenção à Saúde Departamento de Atenção Básica 2013160 17 Governo do Estado de Santa Catarina Gerência de Atenção BásicaAtenção Primária à Saúde Núcleo Condições Crônicas Linha de Cuidado à Pessoa com Diabetes Mellitus 2018152 18 Association AD Standards of medical care in diabetes2014 Diabetes Care 2014 37 Suppl 1S1480 19 Umpierre D Ribeiro PA Kramer CK et al Physical activity advice only or structured exercise training and association with HbA1c levels in type 2 diabetes a systematic review and meta analysis JAMA 2011 3051717901799 20 American Diabetes A Diagnosis and classification of diabetes mellitus Diabetes Care 201336 Suppl 1S6774 21 American Diabetes A 5 Lifestyle Management Standards of Medical Care in Diabetes 2019 Diabetes Care 201942Suppl 1S46S60 22 Colagiuri S Cull CA Holman RR Group U Are lower fasting plasma glucose levels at diagnosis of type 2 diabetes associated with improved outcomes UK prospective diabetes study 61 Diabetes Care 2002 25814101417 23 Currie CJ Peters JR Tynan A et al Survival as a function of HbA1c in people with type 2 diabetes a retrospective cohort study Lancet 20103759713481489 24 Brasil Ministério da Saúde Formulário terapêutico nacional 2010 Rename 2010 In Secretaria de Ciência TeIEDdAFeIE ed Brasília Ministério da Saúde 20101135 25 Nathan DM Cleary PA Backlund JY et al Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes N Engl J Med 2005 3532526432653 26 Phung OJ Scholle JM Talwar M Coleman CI Effect of noninsulin antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control weight gain and hypoglycemia in type 2 diabetes JAMA 20103031414101418 27 AstraZeneca Bula Forxiga Dapagliflozina Disponível em httpswwwastrazenecacombrcontentdamazbrMedicinemedicine pdfForxigaBulaPacienteFRX015pdf 28 Lamounier RN Geloneze B Leite SO Hypoglycemia incidence and awareness among insulin treated patients with diabetes the HAT study in Brazil Diabetol Metab Syndr 20181083 27 29 Gusso G Lopes JMCO Tratado de medicina de família e comunidade princípios formação e prática Vol 1 Porto Alegre Artmed 2012 30 Centro de telessaúde Hospital das Clínicas Universiade Federal de Minas Gerais Júnia Xavier Maia Uso de Insulina no Diabetes Tipo 2 Disponível em wwwtelessaudehcufmgbr 31 American Diabetes A 13 Management of Diabetes in Pregnancy Standards of Medical Care in Diabetes2018 Diabetes Care 201841Suppl 1S137S143 32 Aroda VR Christophi CA Edelstein SL et al The effect of lifestyle intervention and metformin on preventing or delaying diabetes among women with and without gestational diabetes the Diabetes Prevention Program outcomes study 10year followup J Clin Endocrinol Metab 2015100416461653 33 Saúde BMd Portaria conjunta Nº 17 de 12 de novembro de 2019 aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Diabete Melito Tipo 1 Brasília 2019 34 American Diabetes A 8 Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment Diabetes Care 201740Suppl 1S64S74 35 Brasil Ministério da Saúde Portaria nº 11 de 13 de março de 2017 Torna pública a decisão de incorporar caneta para injeção de insulina humana NPH e insulina humana regular no âmbito do Sistema Único de Saúde SUS Diário Oficial União DOU2017 36 SMSRJ SMdS Guia de Referência Rápida Diabetes Mellitus versão profissional adaptado de NICE National Institute for Health an Clinical Excellence NHS Reino Unido In SSUBPAVSAP SdAP ed Rio de janeiro SMSDC 2013 Disponível em httpwwwriorjgovbrdlstatic1011244469584111923GuiaDMpdf 37 Brasil Ministério da Saúde Endocrinologia e nefrologia Ministério da Saúde Protocolos de encaminhamento da atenção básica para a atenção especializada In Universidade Federal do Rio Grande do Sul ed Vol v1 BrasíliaDF Ministério da Saúde 2015 38 Brasil MdS Portaria Nº 16 de 29 de abril de 2020 Torna pública a decisão de incorporar a dapagliflozina para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e de não incorporar a empagliflozina para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 no âmbito do Sistema Único de Saúde SUS 2020 39 Brasil MdS Portaria Nº 11 de 13 de março de 2017 Torna pública a decisão de incorporar canetapara injeção de insulina humana NPHe insulina humana regular no âmbito doSistema Único de Saúde SUS Brasília 2017 40 TelessaúdeRS Protocolo Diabetes mellitus Disponível em httpswwwufrgsbrtelessaudersregulasus 28 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE Cloridrato de metformina glibenclamida glicazida insulina NPH insulina regular Dapagliflozina Eu nome doa paciente declaro ter sido informado a claramente sobre benefícios riscos contraindicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso de cloridrato de metformina glibenclamida glicazida insulina NPH insulina regular e dapagliflozina indicados para o tratamento da diabete melito tipo 2 Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidas foram esclarecidas pelo a médico a nome do médico que prescreve Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeterme ao referido tratamento assumindo a responsabilidade e os riscos pelos eventuais efeitos indesejáveis Assim declaro que fui claramente informado a de que o s medicamento s que passo a receber pode m trazer os seguintes benefícios prevenção das complicações da doença controle da atividade da doença melhora da capacidade de realizar atividades funcionais e melhora da qualidade de vida Fui também claramente informado a a respeito das seguintes contraindicações potenciais efeitos colaterais e riscos Efeitos adversos do cloridrato de metformina gravidez insuficiência renal com TFG 30mlmin173m2 hepática descompensada cardíaca ou pulmonar e acidose grave pré e pós operatório e em pacientes submetidos a exame de imagem com contraste Efeitos adversos da glibenclamida e glicazida gravidez insuficiência renal ou hepática Efeitos adversos da insulina NPH e regular não há contraindicações absolutas Atentar para hipoglicemias Reações alérgicas são raras usualmente cutâneas e passíveis de manejo com dessensibilização ou troca de apresentação Efeitos adversos da dapagliflozina gravidez e período de lactação não deve ser usado em pacientes com disfunção renal moderada a grave com TFG estimada persistentemente inferior a 45 mLmin173 m2 Ressaltase que o risco de ocorrência de efeitos adversos aos medicamentos aumenta com a superdosagem Estou ciente de que este s medicamento s somente pode m ser utilizado s por mim comprometendome a devolvêlo s caso não queira ou não possa utilizálo s ou se o tratamento for interrompido Sei também que continuarei a ser atendido a inclusive em caso de desistir da usar os medicamentos 29 Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato Sim Não Meu tratamento constará de um ou mais dos seguintes medicamentos cloridrato de metformina glibenclamida gliclazida insulina NPH insulina regular dapagliflozina Local Data Nome do paciente Cartão Nacional de Saúde Nome do responsável legal Documento de identificação do responsável legal Assinatura do paciente ou do responsável legal Médico responsável CRM UF Assinatura e carimbo do médico Data 30 APÊNDICE 1 LOCAIS PARA A APLICAÇÃO DA INSULINA Fonte Adaptado de Caderno de Atenção Básica nº 36 do Ministério da Saúde 31 APÊNDICE 2 COMO PREPARAR A INSULINA Fonte Caderno de Atenção Básica nº 36 do Ministério da Saúde 32 Técnica de preparo e aplicação de insulina com caneta Cada caneta tem peculiaridades quanto ao manuseio à troca do refil ao registro da dose e à conservação Recomendase a leitura do manual de instruções do fabricante para o uso correto da caneta A aplicação com caneta somente deverá ser feita por profissional de saúde quando a agulha para caneta possuir dispositivo de segurança A seguir alguns passos que são comuns ao uso de todas as canetas 1 Lavar e secar as mãos 2 Reunir o material necessário caneta e insulina agulha algodão e álcool 70 3 Homogeneizar a insulina se suspensão 4 Realizar desinfecção com álcool 70 no local em que será acoplada a agulha e esperar secar 5 Comprovar fluxo de insulina conforme orientação do fabricante 6 Selecionar a dose de insulina necessária 7 Realizar antissepsia com álcool 70 no local escolhido para a aplicação e esperar secar Observação A recomendação para a limpeza do local de aplicação deve ser seguida para locais que não estejam limpos ou se a aplicação for realizada em um local com chances de contaminação ex hospitais 8 Realizar prega subcutânea se indicado 9 Introduzir a agulha no subcutâneo 10 Pressionar o botão injetor da caneta para injetar a insulina 11 Aguardar no mínimo 10 segundos para retirar a agulha 12 Retirar a agulha 13 Soltar a prega subcutânea Outras instruções gerais As canetas recarregáveis assim como as descartáveis possuem cores e ou identificações diferenciadas para prevenir o risco de troca no tipo de insulina no momento da aplicação assim o paciente deve ser orientado sobre estes aspectos no momento da dispersão Os fabricantes não recomendam guardar a caneta recarregável em geladeira pois podem ocorrer danos no mecanismo interno e interferir no registro da dose correta Quando conservada sob refrigeração a insulina ou a caneta descartável em uso deverá ser retirada da geladeira entre 15 a 30 minutos antes da aplicação para prevenir dor e risco de irritação no local de aplicação Recomendase ângulo de 90º quando o comprimento da agulha for 4 mm ou 5 mm Caso a agulha seja de 6 mm ou 8 mm de comprimento o ângulo poderá variar entre 90º e 45º Para agulhas com comprimento acima de 8 mm o ângulo de aplicação deverá ser de 45º sempre em direção podálica Fonte Adaptado de SBD httpswwwdiabetesorgbrprofissionaisimagespdfdiabetestipo 1002DiretrizesSBDAplicacaoInsulinapg219pdf Acesso em setembro de 2020 33 APÊNDICE 3 COMO APLICAR A INSULINA 34 Calculo da dose de insulina bolus a ser administrada antes do almoco 1 Estabelecer o fator de correção 2 Determinar o objetivo glicêmico 3 Determinar o limite superior da glicemia que corresponde à glicemia acima da qual devese utilizar bolus de correção Exemplo de algoritmo para paciente Glicemia atual GA 190 mgdL Limite superior do objetivo glicêmico LSOG 130 mgdL Fator de correção FC 50 Bolus de correcao GA LSOGFC Bolus de correcao 190 13050 6050 12 U Dose de bolus prandial correcao 7 12 82 80 U Para aqueles pacientes que não conseguem realizar calculos podese oferecer algoritmo de correção como o mostrado abaixo Devese reforçar com o paciente que este algoritmo define o bolus de correção que devera ser somado ou subtraído do bolus prandial 50 2U 70 1 U 70 a 130 0 131 180 1U 181 230 2 U 231 280 3 U 281 330 4 U 330 5 U Fonte Diretriz SBEMSBD disponível em httpswwwdiabeteorgbr 35 APÊNDICE 4 METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA 1 ESCOPO E FINALIDADE DA DIRETRIZ O presente anexo consiste do documento de trabalho do grupo desenvolvedor do protocolo clínico e Diretriz de Tratamento PCDT de diabete melito tipo 2 DM2 contendo a descrição da metodologia as recomendações e seus julgamentos racional para tomada de decisão O presente documento de trabalho tem como objetivo embasar o texto normativo contido no PCDT aumentar a transparência do documento e prover considerações adicionais para profissionais da saúde gestores e demais potenciais interessados O Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica PCDT tem como públicoalvo profissionais de saúde envolvidos no atendimento de pacientes com DM2 em especial médicos de família e comunidade internistas endocrinologistas e enfermeiros que atuam na atenção primária e especializada ambulatorial do Sistema Único de Saúde SUS Os indivíduos 18 anos com diagnóstico de DM2 com ou sem complicações microvasculares ou macrovasculares são a populaçãoalvo destas recomendações A elaboração desse documento foi iniciada em 2017 com a realização de uma reunião de escopo a qual definiu as perguntas de pesquisa desse documento painel de especialistas em 2019 e avaliação de tecnologias em saúde pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS Conitec entre 2019 e 2020 2 EQUIPE DE ELABORAÇÃO E PARTES INTERESSADAS O grupo desenvolvedor deste PCDT foi composto por um painel de especialistas e metodologistas sob coordenação do Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde da Secretaria de Ciência Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde DGITISSCTIEMS O projeto foi financiado pelo Programa de Apoio ao Desenvolvimento Institucional do SUS PROADISUS 36 O painel de especialistas incluiu médicos especialistas e generalistas epidemiologistas enfermeira dedicada ao manejo do diabete farmacêuticos nutricionistas e representantes do Ministério da Saúde e dos pacientes Este grupo foi responsável pelo julgamento das evidências propostas em resposta às questões da diretriz e das suas respectivas recomendações além de revisão e aprovação do documento final O grupo coordenador da diretriz foi composto por metodologistas do Hospital Moinhos de Vento Abaixo o QUADRO AErro Fonte de referência não encontrada com os nomes e instituições do grupo desenvolvedor e coordenador da diretriz QUADRO A NOMES E INSTITUIÇÕES DO GRUPO COORDENADOR E DESENVOLVEDOR DA DIRETRIZ Grupo coordenador da diretriz membros nãovotantes NOME INSTITUIÇÃO Maicon Falavigna Hospital Moinhos de Vento Verônica Colpani Hospital Moinhos de Vento Cinara Stein Hospital Moinhos de Vento Celina Borges Migliavaca Hospital Moinhos de Vento Camila Kümmel Duarte Hospital Moinhos de Vento Felipe Vogt Cureau Hospital Moinhos de Vento Jociane Schardong Hospital Moinhos de Vento Grupo desenvolvedor da diretriz membros votantes NOME INSTITUIÇÃO Adriana Costa e Forti Centro Integrado de Diabetes e Hipertensão Bruce Duncan Universidade Federal do Rio Grande do Sul Clariça Rodrigues Soares Representação Comitê Gestor Departamento de Assistência Farmacêutica DAFSCTIEMS Dimitris Rucks Varvaki Rados Médico teleconsultor do TelessaúdeRS Evandro Medeiros Costa Representação Comitê Gestor Departamento de Assistência Farmacêutica DAFSCTIEMS Comitê Gestor Fernando Gerchman Hospital de Clínicas de Porto Alegre Hospital Moinhos de Vento Universidade Federal do Rio Grande do Sul Gilberto Soares Casanova Representante de paciente da Associação de Diabetes Juvenil ADJ Guilherme Rollim Hospital Moinhos de Vento Hermelinda Cordeiro Pedrosa Sociedade Brasileira de Diabetes Joíza Lins Camargo Hospital de Clínicas de Porto Alegre Jorgiany Souza Emerick Ebeidalla CPCDTCGGTSDGITISSCTIEMS Luis Henrique Santos Canani Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital Moinhos de Vento Melquia da Cunha Lima Representação Comitê Gestor Secretaria de Atenção à Saúde SASMS Comitê Gestor 37 Olívia Lucena de Medeiros Representação Comitê Gestor Secretaria de Atenção à Saúde SASMS Comitê Gestor Ricardo Martins da Rocha Meireles Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro Rodrigo Moreira Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Faculdade de Medicina da Universidade Presidente Antônio Carlos de Juiz de Fora e da Faculdade de Medicina de Valença Sarah Nascimento Silva CPCDTCGGTSDGITISSCTIEMS Silvana Emília Speggiorin Grupo Hospitalar Conceição Declaração e Manejo de Conflitos de Interesse A declaração de conflitos de interesse foi baseada nos princípios do GIN11 e The Institute of Medicine IOM12 Todos os membros do grupo declararam seus conflitos de interesse utilizando a Declaração de Conflito de Interesse para diretrizes clínicoassistenciais QUADRO B Participantes que possuíssem conflito de interesse relevante associado a uma ou mais questões do documento seriam impossibilitados de participar da discussão das questões específicas sem impedimento de participar da discussão das demais questões incluindo votação caso não seja obtido consenso Os principais conflitos de interesse citados pelos participantes do painel foram recebimento de honorários por atividade prestada a instituições com interesse no escopo da diretriz item 2 recebimento de benefícios nãomonetários por instituições com interesse no escopo da diretriz item 3 e participação em entidades cujos interesses possam ser afetados pelas recomendações resultantes dessa diretriz item 8 O resumo dos conflitos de interesse e manejo para tal estão na QUADRO C QUADRO B QUESTIONÁRIO DE CONFLITOS DE INTERESSE DIRETRIZES CLÍNICOASSISTENCIAIS QUESTÃO RESPOSTA 1 Nos últimos 3 anos você ou pessoas próximas a você possuíram vínculo empregatício ou participação no conselho de administração de alguma entidade instituição comercial ou outra organização que tivesse interesse no escopo desta diretriz SIM NÃO 2 Nos últimos 3 anos você ou pessoas próximas a você tiveram alguma relação com alguma entidade instituição comercial ou outra organização que tivesse interesse no escopo desta diretriz como honorários por palestras atividades de ensino consultorias pareceres técnicos ou perícias judiciais equivalente a um valor de R100000 ou mais por atividade ou por entidade instituição ou organização SIM NÃO 38 3 Nos últimos 3 anos você ou pessoas próximas a você receberam de uma entidade instituição ou outro órgão com interesse no escopo desta diretriz benefícios financeiros não monetários como pagamento de inscrições em congressos despesas de viagem presentes participação em eventos recreativos tais como shows jantares etc equivalente a um valor de R100000 ou mais SIM NÃO 4 Atualmente você pessoas próximas a você ou a instituição ao qual você está ligado possui propriedade intelectual ou interesse financeiro conflitante que pode ser afetado pelos resultados desta diretriz tais como ações royalties ou patente independentemente do valor SIM NÃO 5 Nos últimos 3 anos você pessoas próximas a você ou a instituição ao qual você está ligado recebeu algum apoio de uma entidade instituição ou outro órgão com interesse no escopo desta diretriz como financiamento para fomento de projetos de pesquisa de extensão ou de ensino equipamentos e insumos tais como reagentes livros equipamentos específicos apoio para publicação ou editoração de artigo tradução pagamento de taxas de publicação etc com valor superior a R500000 SIM NÃO 6 A sua expertise ou convicção acadêmicaprofissional em algum aspecto relacionado ao escopo da diretriz poderia comprometer a sua imparcialidade de julgamento como ter publicações sobre um determinado assunto que o tornaria mais propenso a dar recomendações favoráveis a determinada intervenção SIM NÃO 7 Você possui vínculo com alguém ou alguma instituição cujos interesses acadêmicos possam ser afetados pelas recomendações resultantes dessa diretriz SIM NÃO 8 Você participa direta ou indiretamente de algum grupo como organizações governamentais ou não governamentais sociedades de profissionais ou especialistas associação de pacientes cujos interesses possam ser afetados pelas recomendações resultantes dessa diretriz SIM NÃO 9 Você considera que as recomendações decorrentes desta diretriz podem gerar benefícios acadêmicos futuros a você pessoas próximas a você ou a instituição a qual você está ligado como aumento de publicações ou citações em trabalhos científicos participação em congresso etc SIM NÃO 101 Você possui convicção religiosa política étnica ou outras crenças que podem comprometer sua capacidade de julgamento nesta diretriz SIM NÃO 102 Caso sim para questão 101 você concorda em declarar ao grupo organizador da diretriz SIM NÃO 103 Caso sim para questão 102 você concorda que esta informação seja tornada pública SIM NÃO 11 Há algum outro fato ou situação que possa interferir sua capacidade imparcial de julgamento nesta diretriz SIM NÃO 39 QUADRO C DECLARAÇÃO DE CONFLITOS DE INTERESSE DOS PARTICIPANTES DA DIRETRIZ Grupo de elaboração da diretriz membros votantes Participante Conflitos de interesse declarados Data da declaração Decisão tomada Questão Descrição Período Adriana Costa e Forti 2 Palestrasconsultoria 12022019 Declarar e Participar 3 Participação em congressos 5 Projetos de pesquisa 8 Sociedade Diabetes Sociedade de Endocrinologia Bruce Duncan 5 Eli Lilly verba de pesquisa 2013 atual 07112017 e 12022019 Declarar e Participar Clariça Rodrigues Soares Nenhum Declarar e Participar Dimitris Rucks Varvaki Rados 1 Médico teleconsultor do TelessaúdeRS 042014 Atual 07112017 Declarar e participar 8 Médico teleconsultor do TelessaúdeRS 042014 Atual Evandro Medeiros Costa Nenhum 12022019 Declarar e Participar Fernando Gerchman 2 Novo Nordisk speaker 2016 Atual 07112017 e 12022019 Declarar e participar Aegerion Participação em reunião de experts Board Advisor 2017 3 Sanofi Aventis Programa de educação nos Estados Unidos visita ao Texas San Antonio Diabetes Center 2017 Abott Farmacêutica Equipamentos Treinamento sobre o uso de produto Libre 2017 5 Hospital de Clínicas de Porto Alegre verba para realização de pesquisa 2010 Atual CNPQ Edital Universal 2013 Atual FAPERGS Edital Pesquisador Gaúcho 2014 Atual 7 UFRGS funcionário público professor 2013 Atual 8 SBD Secretário regional RS 2015 2017 Gilberto Soares Casanova 1 Presidente ADJ Diabetes Brasil ONG 12022019 Declarar e Participar 5 Projetos patrocinados pela indústria farmacêutica 40 Guilherme Rollim 2 Honorários de palestras Novo Nordisk Astra Zeneca Elli Lilly pesquisa clínica patrocinada Novo Nordisk GSK Novartis Sonofi 2016 2018 12022019 Declarar e Participar 3 Inscrições em congressos e eventos científicos Novo Nordisk Astra Zeneca Sonofi Hermelinda Cordeiro Pedrosa 2 PalestrasConsultorias 2015 atual 12022019 Declarar e Participar 3 Inscrições em congressos 5 Discussão de projetos educativospesquisa 8 Sociedade Brasileira de Diabetes Sociedade Brasileira de Endocrinologia Joíza Lins Camargo Nenhum 07112017 NA Jorgiany Souza Emerick Ebeidalla Nenhum 07112017 e 12022019 NA Luis Henrique Santos Canani 2 Aula palestras 2017 2018 07112017 e 12022019 Declarar e participar 3 Pagamento de inscrição e despesas para congresso sobre DM nos Estados Unidos 2017 2018 Melquia da Cunha Lima Nenhum 12022019 Declarar e Participar Olívia Lucena de Medeiros Nenhum 12022019 Declarar e Participar Ricardo Martins da Rocha Meireles Nenhum 07112017 NA Rodrigo Moreira 2 Pagamento por aulas conferências e matérias de educação continuada Consultor científico Ache Servien Novo Nordisk Novartis Merck Serono Astra Zeneca Sonovi 2015 atual 12022019 Declarar e Participar 3 Patrocínio de congressos e eventos 5 Patrocínio de pesquisa Boehringer Ingelheim Sonovi Sarah Nascimento Silva Nenhum 07112017 e 12022019 NA Silvana Emília Speggiorin Nenhum 07112017 NA 41 Grupo coordenador da diretriz membros não votantes Participante Conflitos de interesse declarados Data da declaração Decisão tomada Questão Descrição Período Maicon Falavigna 7 Sócio da HTAnalyze Economia e Gestão em Saúde empresa presta serviços em relação a Avaliações de Tecnologias em Saúde tanto para o setor público quanto privado Dr Maicon Falavigna declara que não teve envolvimento em projetos com entes privados sobre DM2 nos últimos 3 anos 2015 atual 07112017 e 12022019 Declarar e participar 8 Membro do GRADE working group e interesse pessoal em desenvolvimento de diretrizes clínicoassistenciais 9 Futuras publicações Verônica Colpani 3 Pessoas próximas receberam benefícios financeiros monetários 2017 07112017 e 12022019 Declarar e participar 5 Pessoas próximas receberam benefícios financeiros não monetários 2014 Atual 07112017 e 12022019 Declarar e participar 9 Futuras publicações 2016atual 07112017 e 12022019 Declarar e participar Camila Kümmel Duarte 9 Futuras publicações 2017 07112017 Declarar e participar Cinara Stein 9 Futuras publicações 2016atual 07112017 e 12022019 Declarar e participar Celina Borges Migliavaca 9 Futuras publicações 2016atual 07112017 e 12022019 Declarar e participar Felipe Vogt Cureau 9 Futuras publicações 20182019 12022019 Declarar e participar 42 Colaboração Externa As instituições Sociedade Brasileira de Diabetes SBD Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia e Associação de Diabetes Juvenil ADJ foram convidadas a participar do processo de elaboração e revisão do documento nas diversas fases de desenvolvimento Avaliação da Subcomissão Técnica de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas A versão preliminar do texto foi pautada na 78º Reunião da Subcomissão Técnica de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas Participaram desta reunião representantes da Secretaria de Atenção Especializada em Saúde do Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde DGITISSCTIE e do Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos DAFSCTIE ambos da Secretaria de Ciência Tecnologia Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde Foram realizadas contribuições ao texto do PCDT para melhoria da apresentação das informações e houve manifestação dessa subcomissão de pautar a apreciação do documento na Conitec após a realização dos ajustescorreções apontadas 3 BUSCA DA EVIDÊNCIA Esta diretriz foi desenvolvida conforme processos preconizados pelo Manual de Desenvolvimento de Diretrizes da Organização Mundial da Saúde1 e pela Diretriz Metodológica de Elaboração de Diretrizes Clínicas do Ministério da Saúde2 A diretriz foi fundamentada no método Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation GRADE e GINMcMaster Guideline Development Checklist3 TRATAMENTO COM USO DE HIPOGLICEMIANTES A evidência disponível na literatura sobre o uso de hipoglicemiantes em pacientes com DM2 foi sumarizada pela realização de metanálises em rede PROSPERO CRD42018085874 que possibilita a comparação simultânea de diversas intervenções Foram realizadas metanálises em redes distintas para avaliar o uso de hipoglicemiantes como monoterapia e também como terapia de intensificação A pergunta de pesquisa estruturada no formato de questão PICO population intervention comparison outcomes estão apresentadas na TABELA A 43 TABELA A PERGUNTA ESTRUTURADA DE QUESTÃO PICO População Pacientes adultos com DM2 com necessidade de início ou intensificação de terapia hipoglicemiante Intervenções e comparações Placebo DPP4 GLP1 inibidores de alfaglicosidase insulinas basais meglitinidas metformina SGLT2 sulfonilureias TZD Desfechos Hemoglobina glicada mortalidade global acidente vascular cerebral AVC infarto agudo do miocárdio IAM principais eventos adversos cardíacos MACE progressão de doença renal hipoglicemia grave Tipo de estudo Ensaios clínicos randomizados Foi realizada busca sistemática nas bases de dados Medline OVID Cochrane CENTRAL e PubMed A mesma estratégia de busca utilizada pela diretriz do NICE em 2012 foi repetida nessas bases de dados limitada ao período de 2012 a abril de 2018 A estratégia de busca completa para a base Medline OVID é apresentada abaixo Estratégia de busca formulada pelo NICE sobre hipoglicemiantes orais 1 exp Diabetes Mellitus Type 2 2 Type adj3 2 or II or two adj3 diabete or diabetictw 3 Maturit or adult or slow adj3 onset adj3 diabete or diabetictw 4 Ketosisresistant or stable adj3 diabete or diabetictw 5 Noninsulin or Non insulin or Noninsulin adj3 depend adj3 diabete or diabetictw 6 NIDDMtw 7 or16 8 DipeptidylPeptidase IV Inhibitors 9 Dipeptidyl adj2 Peptidase adj2 4 or iv adj Inhibitortw 10 DPP adj2 4 or ivtw 11 Sitagliptin or Januviatw 12 Vildagliptin or Galvustw 13 Linagliptin or Trajentatw 14 Saxagliptin or Onglyzatw 15 Alogliptintw 16 or815 17 GlucagonLike Peptide 1 18 Glucagon adj Like adj Peptide adj 1tw 19 GLP adj 1tw 20 Exenatide or Byetta or Bydureontw 21 Liraglutide or Victozatw 22 Lixisenatide or Lyxumiatw 23 or1722 24 Thiazolidinediones 25 Thiazolidinedione or Glitazonetw 26 Pioglitazone or Actostw 27 or2426 28 exp Sulfonylurea Compoundstu Therapeutic Use 29 Sulfonylurea or Sulphonylureatw 44 30 Tolbutamidetw 31 Glibenclamidetw 32 Glipizide or Minodiabtw 33 Glimepiride or Amaryltw 34 Gliclazide or Diamicrontw 35 or2834 36 Metformin 37 Metformin or Glucophagetw 38 Competact or Janumet or Eucreastw 39 Biguanides and 20122017sayear 40 Biguanidetw and 20122017sayear 41 or3640 42 Acarbose 43 Acarbose or Glucobaytw 44 or4243 45 exp Insulinstu Therapeutic Use 46 exp Insulinad Administration Dosage 47 Insulin Infusion Systems and 20122017sayear 48 Insulin adj3 treat or therap or administrat or dos or human or analogue or biphasic or basal or protamine or isophane or inject or pen or deliver or device or system or pump or syringe or needletw 49 Insulin adj3 Intermediate or shortact or shortact or short act or longact or longact or long act or ultralong or ultralong or ultra longtw 50 Actrapid or Humulin or Insuman or Hypurintw 51 Aspart or Novorapidtw 52 Glulisine or Apidratw 53 Lispro or Humalogtw 54 Insulin adj3 zinc adj3 suspension or protaminetw 55 Detemir or Levemirtw 56 Glargine or Lantustw 57 Degludectw 58 Isophane or Insulatard or Humulin or Insuman or Novomixtw 59 or4558 60 SodiumGlucose Transporter 2 61 Sodium adj3 Glucose adj3 Transporter adj3 2tw 62 Sodium adj3 Glucose adj3 cotransporter or cotransporter or co transporter adj3 2tw 63 SGLTtw 64 Canagliflozin or Dapagliflozin or Empagliflozintw 65 Meglitinide or Nateglinide or Repaglinidetw 66 or6065 67 16 or 23 or 27 or 35 or 41 or 44 or 59 or 66 68 7 and 67 69 MetaAnalysispt 70 MetaAnalysis as Topic 71 Reviewpt 72 exp Review Literature as Topic 73 metaanaly or metanaly or meta adj3 analytw 74 review or overviewti 75 systematic adj5 review or overviewtw 76 quantitative or qualitative adj5 review or overviewtw 77 studies or trial adj2 review or overviewtw 78 integrat adj3 research or review or literaturetw 79 pool adj2 analy or datatw 80 handsearch or hand adj3 searchtw 81 manual adj3 searchtw 45 82 or6981 83 animals not humans 84 82 not 83 85 Randomized Controlled Trialpt 86 Controlled Clinical Trialpt 87 Clinical Trialpt 88 exp Clinical Trials as Topic 89 Placebos 90 Random Allocation 91 DoubleBlind Method 92 SingleBlind Method 93 CrossOver Studies 94 random or control or clinical adj3 trial or studtw 95 random adj3 allocattw 96 placebotw 97 singl or doubl or trebl or tripl adj blind or masktw 98 crossover or cross adj overtw 99 or8598 100 animals not humans 101 99 not 100 102 84 or 101 103 68 and 102 Três pares de revisores independentes conduziram a seleção de estudos e extração de dados e dúvidas foram discutidas com um terceiro revisor A seleção dos estudos foi conduzida em duas etapas primeiramente os resultados da busca foram avaliados por meio de títulos e resumos os artigos potencialmente elegíveis foram então lidos na íntegra Os artigos que se enquadraram nos critérios de elegibilidade foram incluídos A TABELA B apresenta os critérios de elegibilidade utilizados e o QUADRO D apresenta os fármacos utilizados como intervenções na revisão sistemática TABELA B CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE DO TRATAMENTO COM USO DE HIPOGLICEMIANTES Participantes população Adultos 18 anos Pacientes com DM2 90 da população em estudo composta por pacientes com DM2 Intervenções e comparadores Análogo de GLP1 Inibidores de DPP4 Inibidores da alfaglicosidase Insulina basal Meglitinidas Metformina Placebo Inibidores do SGLT2 Sulfonilureias Tiazolidinedionas 46 Desfechos Hemoglobina glicada Mortalidade geral Acidente vascular cerebral Infarto agudo do miocárdio MACE major adverse cardiovascular events Hipoglicemia grave Progressão de doença renal Delineamento Ensaios clínicos randomizados em paralelo com tratamento e seguimento maior ou igual a 24 semanas Ensaios clínicos randomizados crossover com primeira fase de tratamento com tempo maior ou igual a 24 semanas Medicamentos não disponíveis no SUS ou mesmo no Brasil foram incluídos na análise por contribuírem com evidência indireta para as intervenções de interesse na metanálise em rede Estudos avaliando rosiglitazona não foram incluídos QUADRO D CLASSE E FÁRMACOS UTILIZADOS COMO INTERVENÇÕES NA REVISÃO SISTEMÁTICA Classe Droga Via de administração Inibidores de Alfaglicosidase Acarbose Oral Miglitol Voglibose Inibidores de DPP4 Vildagliptina Oral Linagliptina Saxagliptina Alogliptina Gemigliptina Trelagliptina Tenegliptina Anagliptina Sitagliptina Agonista do Glucagonlike peptide1 GLP1 Dulaglutida Subcutânea Exenatida Liraglutida Albiglutida Taspoglutida Lixisenatida Meglitinidas Nateglinida Oral Repaglinida Tiazolidinedionas Lobeglitazona Oral Rivoglitazona Pioglitazona 47 Inibidores do cotransportador 2 de sódio e glicose SGLT2 Canagliflozina Oral Dapagliflozina Luseogliflozina Tofogliflozina Ipragliflozina Empagliflozina Sulfonilureias Clorpropamida Oral Glibenclamida Gliclazida Glimeripida Glipizide Biguanidas Metformina Oral Metformina de liberação prolongada insulina longaduração Detemir Subcutânea Glargina 100 Glargina 300 Degludeca Insulina intermediária NPH A extração de dados foi conduzida utilizando uma planilha previamente definida e validada pelo grupo Antes de definir os dados como não informado fontes adicionais de dados foram buscadas além da publicação principal do estudo material suplementar publicações adicionais do mesmo estudo e plataforma de registro de protocolos estudos clinicaltrialsgov Além disso os dados extraídos e apresentados no material anexo da diretriz do NICE foram tabelados e utilizados para análise dos dados No caso de o estudo apresentar mais de um tempo de seguimento foi extraído o maior tempo de seguimento disponível Para a coleta de dados priorizouse análises por intenção de tratar Caso este dado não fosse fornecido nos dados contínuos foram coletados dados da análise per protocol Para os dados categóricos as taxas de eventos foram calculadas a partir dos números de indivíduos randomizados Estudos com mais de um braço com o mesmo medicamento em diferentes doses tiveram esses braços combinados Os desfechos MACE progressão de doença renal e hipoglicemia grave foram considerados conforme definição dos estudos A maior parte dos trabalhos considerou MACE como IAM AVC e morte cardiovascular hipoglicemia grave como evento de hipoglicemia no qual o indivíduo necessitava ajuda de terceiros e progressão da doença renal como a redução da taxa de filtração glomerular Os dados foram sumarizados utilizando metanálise tradicional para a comparação direta de dois braços de tratamento e metanálise em rede para a comparação simultânea de todos os braços 48 de tratamento Para o desfecho hemoglobina glicada a medida de efeito considerada foi a diferença bruta entre as médias Dif M para os desfechos categóricos foi considerado o risco relativo RR Em relação à metanálise tradicional todos os pares de tratamentos que apresentaram resultados para pelo menos um dos desfechos considerados nesta revisão foram sumarizados através do modelo de efeitos aleatórios com o método de Der Simonian e Laird como estimador da variança A medida metanalítica foi estimada utilizando o método do inverso da variância para o desfecho quantitativo e o método de Mantel Haenzel para os desfechos binários Heterogeneidade entre os estudos foi avaliada através da estatística I2 Viés de publicação foi avaliado através da inspeção visual dos gráficos de funil Todos os desfechos que apresentaram resultados para pares de tratamento que formavam uma rede de evidências foram sumarizados através de um modelo de rede Os modelos considerados foram baseados nos modelos propostos por Dias et al4 Para o desfecho contínuo foi utilizado o modelo normal com função de ligação identidade cuja medida de efeito estimada é a Diferença Bruta entre Médias Para os desfechos binários foi utilizado o modelo binomial com função de ligação log cuja medida de efeito estimada é o risco relativo Ao total foram realizadas 10 metanálises em rede 3 para monoterapia e 7 para terapia de intensificação Os modelos de efeito fixo e de efeitos aleatórios com homogeneidade de variâncias foram ambos ajustados para todas as redes Todos os modelos ajustados seguem a abordagem Bayesiana de inferência Prioris conjugadas não informativas foram utilizadas Para minimizar a autocorrelação intrínseca originada pela geração das cadeias de Markov foi escolhido para cada rede um valor de intervalo para considerar as simulações Este valor foi determinado com base na inspeção visual dos gráficos de autocorrelação A convergência das cadeias foi avaliada através da inspeção visual dos gráficos de trajetórias das cadeias O número de simulações após a convergência utilizado para inferência foi determinado de modo a garantir que o erro de Monte Carlo fosse menor que 5 do desvio padrão amostral para todos os parâmetros de cada modelo A escolha entre o modelo de efeito fixo e o de efeitos aleatórios foi realizada com base no valor do deviance information criterion DIC de cada modelo A avaliação de inconsistência entre evidência direta e indireta foi realizada através do método split node proposto por Dias et al5 Alguns estudos utilizados nas redes de intensificação apresentaram múltiplos braços com tratamentos compostos em alguns braços Estas composições por vezes formavam diferentes 49 pares do interesse desta revisão Assim alguns estudos foram separados em estudos de pares independentes Por exemplo em um estudo de três braços braço 1 saxagliptina dapagliflozina metformina braço 2 saxagliptina placebo metformina e braço 3 dapagliflozina placebo metformina podemos fazer 3 comparações No primeiro caso a comparação braço 1 vs braço 2 é a comparação dapagliflozina vs placebo com saxagliptina e metformina como cointervenções braço 1 vs braço 3 é a comparação saxagliptina vs placebo com dapagliflozina e metformina como cointervenções e braço 2 vs braço 3 é a comparação saxagliptina vs dapagliflozina com placebo e metformina como cointervenções Assim o braço 1 é considerado como dapagliflozina na comparação com braço 2 e como saxagliptina na comparação com braço 3 Nesta situação para a metanálise de rede o estudo foi dividido em 3 estudos independentes dapagliflozina vs placebo saxagliptina vs placebo e dapagliflozina vs saxagliptina Os resultados de cada braço foram divididos por 2 visto que entraram em duas comparações Para o desfecho contínuo a divisão foi feita no tamanho amostral e mantida a mesma média Para os desfechos binários foram divididos o número de pacientes e o número de eventos Quando o tamanho amostral era ímpar este foi considerado como número de pacientes menos 1 Estudos com zero eventos podem causar instabilidade no ajuste das redes principalmente quando o estudo com zero eventos é o único estudo do par Assim nessas situações foram realizados ajustes conservadores Estudos com zero eventos nos dois braços foram excluídos das análises As análises estatísticas foram conduzidas utilizado o software R versão 352 pacotes meta metafor gemtc coda e rjags Os fármacos foram ranqueados conforme a probabilidade de ser a melhor opção de tratamento conforme a sumarização feita através do cálculo SUCRA área sob a curva de classificação cumulativa surface under the cumulative curve proposto por Salanti et al6 REUTILIZAÇÃO DE AGULHAS A busca pela literatura foi realizada nas bases de dados MEDLINE PubMed CINAHL Scopus e Web of Science Dois revisores avaliaram independentemente os títulos e resumos dos artigos e dúvidas foram discutidas com um terceiro revisor Foram incluídos estudos avaliando a reutilização de agulhas para aplicação de insulina em pacientes com DM tipo 1 ou 2 A estratégia de busca e os critérios de inclusão estão descritos nos QUADROS E e F Os desfechos avaliados foram lipohipertrofia dor infecção no local da injeção e variabilidade do controle glicêmico A extração de dados foi realizada em planilha previamente definida e validada pelo grupo Os 50 dados extraídos foram sumarizados e quando possíveis combinados por metanálise As metanálises foram realizadas no software R versão 341 com o pacote meta utilizando o modelo de efeitos aleatórios e sumarizando os dados em risco relativo RR A heterogeneidade entre os estudos foi analisada utilizando a estatística Q e o teste Iquadrado QUADRO E ESTRATÉGIA DE BUSCA SOBRE A REUTILIZAÇÃO DE AGULHAS QUADRO F CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE PARA REUTILIZAÇÃO DE AGULHAS Participantespopulação Adultos e crianças com diabete melito tipo 1 ou 2 Intervençãos exposição s Reutilização da agulha para aplicação de insulina Comparadores controle s Utilização única da agulha para aplicação de insulina Desfecho s Lipohipertrofia Dor e desconforto Infecção no local da injeção Variabilidade no controle glicêmico Valores e Preferências dos Pacientes Para avaliar valores e preferências de pacientes com DM2 não foi realizada busca sistemática da literatura A partir dos desfechos avaliados pela diretriz do NICE foram selecionados aqueles 1 InsulinMeSH Terms 2 InsulinTitleAbstract 3 1 OR 2 4 NeedlesMeSH Terms 5 needleTitleAbstract 6 SyringesMeSH Terms 7 syringeTitleAbstract 8 4 OR 5 OR 6 OR 7 9 Equipment ReuseMeSH Terms 10 reuseTitleAbstract 11 reusingTitleAbstract 12 reuseTitleAbstract 13 recyclingTitleAbstract 14 reusabilityTitleAbstract 15 repeated useTitleAbstract 16 multiple useTitleAbstract 17 recurrent useTitleAbstract 18 9 OR 10 OR 11 OR 12 OR 13 OR 14 OR 15 OR 16 OR 17 19 3 AND 8 AND 18 51 considerados de maior importância para o Brasil conforme discussão entre grupo coordenador e Ministério da Saúde Avaliação da Qualidade da Evidência Para a avaliação da qualidade da evidência foi utilizado o sistema GRADE7 Foram desenvolvidas tabelas de evidências para cada questão PICO onde a comparação de cada par foi avaliada considerado os critérios risco de viés inconsistência entre os estudos presença de evidência indireta imprecisão dos resultados viés de publicação Para as comparações nas metanálises em rede também foram avaliados a incoerência entre a evidência direta e a indireta e intransitividade No QUADRO G há definição dos domínios utilizados na avaliação da qualidade da evidência segundo metodologia GRADE8 QUADRO G DEFINIÇÕES DOS DOMÍNIOS GRADE Risco de viés Limitações metodológicas referentes ao delineamento ou execução do estudo As limitações metodológicas indicam uma maior propensão a vieses diminuindo assim a confiança na estimativa de efeito Inconsistência Diferenças nas estimativas de efeito dos estudos que avaliaram a mesma comparação O julgamento da inconsistência é baseado na similaridade das estimativas de efeito na sobreposição dos intervalos de confiança e em critérios estatísticos como o I² Evidência indireta Evidência originária de participantes intervenções ou desfechos diferentes daqueles considerados na questão de pesquisa PICO da revisão sistemática ou da diretriz clínica Imprecisão Estimativa do efeito apresenta intervalos de confiança de 95 amplos Considera se impreciso um intervalo com limites que poderiam gerar recomendações divergentes se o efeito real não for a estimativa sumária Viés de publicação Maior probabilidade de publicação ocorre para estudos grandes eou positivos Geralmente estudos pequenos eou com resultados negativos quando publicados estão na língua nativa dos pesquisadores em revistas com menor visibilidade e após maior intervalo de tempo Estimativa direta Estimativa de efeito originária de uma comparação de estudos cabeçaàcabeça de interesse Estimativa indireta Estimativa de efeito originária de duas ou mais comparações de estudos cabeçaà cabeça A vs B A vs C que compartilham um comparador comum A Intransitividade Diferenças nas características dos estudos características dos pacientes co intervenções intervenções comparadores mensuração do desfecho que poderiam modificar o efeito do tratamento nas comparações diretas que formam a base para a estimativa indireta Incoerência Diferença entre o efeito da estimativa direta e indireta Fonte Adaptado de Puhan 2014 9 e Diretrizes Metodológicas Sistema GRADE Manual de graduação da qualidade da evidência e força de recomendação para tomada de decisão em saúde Ministério da Saúde 201410 Desenvolvimento de Recomendações 52 Para cada recomendação foram discutidas a direção do curso da ação realizar ou não realizar a ação proposta e a força da recomendação definida como forte ou fraca de acordo com o sistema GRADE QUADRO H QUADRO H IMPLICAÇÃO DA FORÇA DA RECOMENDAÇÃO PARA PROFISSIONAIS PACIENTES E GESTORES EM SAÚDE Público alvo Forte Fraca condicional Gestores A recomendação deve ser adotada como política de saúde na maioria das situações É necessário debate substancial e envolvimento das partes interessadas Pacientes A maioria dos indivíduos desejaria que a intervenção fosse indicada e apenas um pequeno número não aceitaria essa recomendação Grande parte dos indivíduos desejaria que a intervenção fosse indicada contudo considerável número não aceitaria essa recomendação Profissionais da saúde A maioria dos pacientes deve receber a intervenção recomendada O profissional deve reconhecer que diferentes escolhas serão apropriadas para cada paciente para definir uma decisão consistente com os seus valores e preferências Diretrizes Metodológicas Sistema GRADE Manual de graduação da qualidade da evidência e força de recomendação para tomada de decisão em saúde Ministério da Saúde 201410 Para elaboração das recomendações foram considerados os riscos e os benefícios das condutas propostas o nível de evidências para os mesmos além de custos uso de recursos aceitabilidade pelos profissionais e demais barreiras para implementação A recomendação pode ser a favor ou contra a intervenção proposta e ainda pode ser uma recomendação forte o grupo está bastante confiante que os benefícios superam os riscos ou fraca a recomendação ainda gera dúvidas quanto ao balanço entre benefício e risco Considerações adicionais sobre as recomendações como potenciais exceções às condutas propostas ou esclarecimentos sobre as mesmas estão documentadas ao longo do texto A direção e a força da recomendação assim como sua redação foram definidas durante a reunião presencial de elaboração das recomendações O grupo desenvolvedor da diretriz recebeu as tabelas GRADE de cada questão PICO e após iniciaramse as discussões e apresentação das evidências riscos e benefícios da intervenção proposta custos e valores e preferências dos pacientes O coordenador da diretriz apresentou oralmente cada um dos itens 53 acima citados em reuniões que ocorreram em novembro de 2017 e fevereiro de 2019 Na reunião de fevereiro de 2017 foram realizadas as recomendações sobre antidiabéticos monoterapia e reutilização de agulhas para insulina Em relação à intensificação de tratamento frente às informações apresentadas o grupo concluiu que quatro classes de medicamentos poderiam ser recomendadas GLP1 SGLT2 sulfonilureias e insulina NPH contudo solicitou subsídio por meio de estudo farmacoeconômico para definição das estratégias de intensificação do tratamento hipoglicemiante Foi realizado estudo de custoutilidade com base na adaptação de modelo de microssimulação desenvolvido pela Universidade de York utilizando dados do UKPDS sendo utilizados parâmetros para o modelo obtidos a partir da metanálise em rede desenvolvida e de parâmetros referentes à população brasileira Foram comparadas as seguintes classes terapêuticas sulfunilureias insulina NPH SGLT2 e agonistas de GLP1 Detalhes adicionais da metodologia podem ser consultados no relatório de recomendação nº 524 empagliflozina e dapagliflozina para o tratamento do diabete melito tipo 2 Em reunião no dia 12022019 foram apresentados os resultados da avaliação econômica ao grupo de elaboração das recomendações do PCDT para o tratamento de DM2 Diante dos dados apresentados o grupo decidiu por realizar o pedido de incorporação de empagliflozina e dapagliflozina medicamentos da classe SGLT2 para tratamento de pacientes com DM2 com indicação para intensificação de terapia A análise das evidências e dados econômicos propiciou a discussão dos grupos de pacientes que mais se beneficiariam do tratamento com esta classe farmacológica e grupos ainda não contemplados pelo tratamento farmacológico disponível até o momento Dessa forma foram indicados seis cenários a serem sugeridos no processo de incorporação de tecnologias atrelado ao tratamento do DM2 Os cenários estão descritos abaixo Cenário 1 Pacientes diabéticos acima dos 35 anos em uso da tecnologia em avaliação como 1ª intensificação Cenário 2 Pacientes diabéticos com doença cardiovascular em uso da tecnologia em avaliação como 1ª intensificação Cenário 3 Pacientes diabéticos acima dos 65 anos e com doença cardiovascular em uso da tecnologia em avaliação como 1ª intensificação 54 Cenário 4 Pacientes diabéticos acima dos 35 anos em uso da tecnologia em avaliação como 2ª intensificação Cenário 5 Pacientes diabéticos com doença cardiovascular em uso da tecnologia em avaliação como 2ª intensificação Cenário 6 Pacientes diabéticos acima dos 65 anos e com doença cardiovascular em uso da tecnologia em avaliação como 2ª intensificação O processo de incorporação foi avaliado no dia 04 de dezembro de 2019 em reunião da CONITEC onde o plenário decidiu pela incorporação de um medicamento da classe SGLT2 empaglifozina e dapaglifozina no SUS para pacientes com diabete melito tipo 2 com idade igual ou superior a 65 anos e doença cardiovascular estabelecida infarto agudo do miocárdio prévio cirurgia de revascularização do miocárdio prévia angioplastia prévia das coronárias angina estável ou instável acidente vascular cerebral isquêmico prévio ataque isquêmico transitório prévio insuficiência cardíaca com fração de ejeção abaixo de 40 Aspectos Econômicos Aspectos econômicos foram considerados na elaboração desta Diretriz sendo utilizada a obtenção do custo direto das intervenções com o tratamento farmacológico de acordo com os valores praticados pelo Ministério da Saúde TABELA C e pelas Secretarias Estaduais e Municipais de Saúde análise econômica da potencial incorporação no SUS da classe de medicamentos SGLT2 para o tratamento de pessoas com DM2 e análise do impacto orçamentário sendo realizada seis avaliações cada qual para uma das seis diferentes propostas de incorporação TABELA C PARÂMETROS DE CUSTOS DOS HIPOGLICEMIANTES AVALIADOS Classe Medicamento Dose usual Preço R Preço anual R Biguanidas Metformina 850mg 2xdia 3650 Dulaglutida 15mg 1x semana 7359 15mg 05 mLa 382687 GLP1 Exenatida 10mg 2x dia 31915 250 mcgmL 24 mLa 10644 6 mgmL 3 382982 Liraglurida 12mg 1x dia mLa 383184 Lixisenatida 20mg 1x dia 23836 010mhmL 3 mLa 57204 55 SGLT2 Canaglifozina 100mg 3xdia 2343 100mg 10 cpsa 252720 Dapaglifozina 10mg 1xdia 7772 10mg 30 cpsa 93240 Empaglifozina 25mg 1xdia 9696 25mg 30 cpsa 116280 Clorpropamida 500mg 1xdia 797 250mg 30 cpsa 19440 Sulfoniluréias Gliclazida 60mg 1xdia 2164 30mg 60 cps c 13320 Glipizida 5mg 1xdia 1902 5mg 15 cps c 45720 NPH 40UI 1xdia 1705 100UmL 10mL d 24552 Agulhas 1 agulha 8 aplicações 02735 1 un d 1258 Insulina Monitor 1 unidade a cada cinco anos 4470 1 un d 894 150 unidadesano primeiro ano 04373 1 und 6560 120 unidadesano anos posteriores 04373 1 und 5248 Em negrito o fármaco utilizado no modelo a CMED PMVG 0 sem impostos b Preço proposto em avaliação da empagliflozina para incorporação no SUS c Preço do medicamento genérico d Banco de Preços em Saúde Avaliação econômica Para a realização da avaliação da custoefetividade e da avaliação do impacto orçamentário foram considerados as seguintes informações Intervenção o Primeira intensificação metformina dapaglifozina o Segunda intensificação metformina glibenclamida dapaglifozina Comparador o Primeira intensificação metformina sulfonilureia o Segunda intensificação metformina sulfonilureia insulina NPH Avaliação econômica Glimeperida 2mg 1xdia 1462 2mg 30 cps c 17640 Glibenclamida 10mg 2xdia 489 5mg 30 cps cd 2880 56 A avaliação foi realizada contra os medicamentos disponíveis atualmente no SUS além de os análogos de GLP1 medicamento não incorporado no SUS mas que também mostrou benefício em desfechos clínicos Na TABELA D foram são apresentadas as razões de custoutilidade incremental para a dapagliflozina 10mg frente à alternativa atual no SUS TABELA D PRINCIPAIS RESULTADOS NA ANÁLISE DE CUSTOEFETIVIDADE PARA OS SEIS CENÁRIOS acima dos 35 anos acima dos 35 anos cardiovascular Impacto orçamentário Foi realizada estimativa do impacto orçamentário para 5 anos entre 2019 e 2023 considerando taxa de incorporação de 40 a 90 ao longo do período em seis diferentes cenários considerando o custo da dapagliflozina 10 mg de R 93240 Forxiga 10 mg PMVG 0 CMED Os resultados estão apresentados na TABELA E TABELA E EVOLUÇÃO ESPERADA PARA O IMPACTO ORÇAMENTÁRIO DA UTILIZAÇÃO DE DAPAGLIFOZINA PARA O TRATAMENTO DE DIABETE MELITO TIPO 2 DO SUS DURANTE O HORIZONTE TEMPORAL DO ESTUDO NOS SEIS CENÁRIOS Assumida taxa de incorporação no primeiro ano de 40 da populaçãoalvo e 90 no quinto ano Cenários de incorporação 1º ano de adoção Total de 5 anos Primeira Cenário 1 Pacientes diabéticos acima dos R 993159959 R 8850080120 intensificação 35 anos Cenário 2 Pacientes diabéticos com doença cardiovascular R 172723471 R 1539144368 Cen ários de incorporação QALY Custo RCEI incremental Incremental RQALY Cenário 1 Pacientes diabéticos 0563 R 1213000 2152500 Primeira Cenário 2 Pacientes diabéticos 0420 com doença cardiovascular R 1111800 2651100 intensificação Cenário 3 Pacientes diabéticos acima dos 65 anos e com doença 0335 cardiovascular R 815600 2435000 Cenário 4 Pacientes diabéticos 0536 R 854493 2153800 Segunda Cenário 5 Pacientes diabéticos 0637 com doença cardiovascular R 823300 2653794 intensificação Cenário 6 Pacientes diabéticos acima dos 65 anos e com doença 0306 R 586600 2438500 57 58 Cenário 3 Pacientes diabéticos acima dos R 82829540 R 738096682 65 anos e com doença cardiovascular Segunda Cenário 4 Pacientes diabéticos acima dos R 117215308 R 1110650183 intensificação 35 anos Cenário 5 Pacientes diabéticos com R 20385271 R 193156553 doença cardiovascular Cenário 6 Pacientes diabéticos acima dos R 9775756 R 92628225 65 anos e com doença cardiovascular 59 4 RECOMENDAÇÕES A diretriz é composta por duas partes I Tratamento do diabete melito tipo 2 com uso de fármacos hipoglicemiantes II Reutilização de agulhas para aplicação de insulina PARTE I Tratamento do diabete melito tipo 2 com uso de fármacos hipoglicemiantes A estratégia inicial no tratamento do paciente com DM tipo 2 é a mudança do estilo de vida associada ao tratamento medicamentoso O tratamento farmacológico hipoglicemiante inicia como monoterapia a fim de controlar o perfil glicêmico e reduzir danos micro e macrovasculares Para pacientes que não conseguem atingir as metas glicêmicas por meio da associação de dieta exercício e metformina é necessário adicionar mais um hipoglicemiante intensificando a terapia medicamentosa A intensificação pode ser feita em uma ou mais etapas com uso de fármacos de uso oral ou injetáveis QUADRO I Não foram realizadas recomendações sobre o uso de insulinas análogas uma vez que as tecnologias foram recentemente avaliadas possuindo recomendação de não incorporar no SUS13 QUADRO I FÁRMACOS DISPONÍVEIS PARA USO NO SUS Classe Fármacos Dose usual Via de Administração SGLT2 Dapagliflozina 10mg 1xdia Oral Sulfonilureias Glibenclamida 10mg 2xdia Oral Gliclazida 60mg 1xdia Biguanidas Metformina 850mg 2xdia Oral Insulinas Regular Conforme sugerido insulinização Subcutânea NPH Conforme sugerido insulinização 60 QUESTÃO 1 QUAL TERAPIA FARMACOLÓGICA HIPOGLICEMIANTE DEVE SER USADA INICIALMENTE COMO MONOTERAPIA PARA CONTROLAR OS NÍVEIS DE GLICEMIA EM PESSOAS COM DM TIPO 2 Recomendação 11 Recomendamos o uso de metformina para o tratamento inicial como monoterapia de pacientes com DM tipo 2 nível de evidência alto recomendação forte Resumo das evidências Foram realizadas três metanálises em rede para avaliar os efeitos das intervenções como monoterapia sobre a hemoglobina glicada mortalidade e episódios de hipoglicemia severa em pacientes com DM tipo 2 Os artigos incluídos nas análises estão descritos no Apêndice A e o fluxo de seleção dos ensaios clínicos randomizados incluídos nas metanálises encontrase no Apêndice B Quando avaliada o desfecho hemoglobina glicada comparado ao placebo as metiglinidas apresentaram a maior redução nos valores de hemoglobina glicada diferença média179 IC 95 25 a 108 seguido por GLP1 diferença média 098 IC 95 12 a 079 e metformina diferença média 084 IC 95 095 a 073 em comparação ao placebo Demais comparações podem ser observadas no Apêndice I Estudos foram sumarizados para avaliar o efeito da monoterapia com metformina inibidores de DPP4 GLP1 SGLT2 sulfonilureiase TZD sobre as taxas de mortalidade Estudos mostraram menor risco de mortalidade com o uso de metformina em relação a placebo 25 eventos a menos por 1000 RR 021 IC95 005 a 072 seguido de TZD DPP4 SGLT2 e sulfonilureias Apêndice J Para o desfecho hipoglicemia severa estudos avaliaram o efeito da monoterapia com sulfonilureias metformina DPP4 ou SGLT2 Comparado às sulfonilureias os DPP4 apresentaram o menor risco relativo para hipoglicemias severas 12 eventos a menos por 1000 RR 012 IC 95 004 a 033 seguido da metformina 11 eventos a menos por 1000 RR 025 IC 95 008 a 067 Apêndice K Não foi realizada metanálise em rede para os desfechos AVC IAM MACE e progressão da doença renal do diabete devida à inconsistência na rede Entretanto dois estudos observaram a ocorrência de AVC 5713 nos grupos que receberam monoterapia com SGLT21415 e nenhum evento nos grupos que receberam placebo Hong et al16 avaliaram o uso de sulfonilureias versus metformina e verificou que após 3 anos de intervenção o número de AVC não fatais foi maior no grupo tratado com sulfonilureias 15148 versus 10156 Comparado ao placebo as TZD parecem proteger para AVC17 e quando comparadas ao GLP118 ou às sulfonilureias19 não há diferença no risco Comparações entre as intervenções com iDPP4 metformina e placebo entre si também não evidenciou diferenças nas taxas de AVC15 Para o desfecho MACE 5 ensaios clínicos randomizados foram encontrados Ao todo 260 pacientes dos 1942 indivíduos estudados apresentaram o desfecho MACE No estudo de Hong et al16 43 eventos ocorreram no grupo tratado com metformina n 156 e 60 no grupo que recebeu sulfonilureias n148 Em estudou que comparou tratamento com GLP1 ao placebo 40 indivíduos apresentaram MACE ao longo da intervenção n204 comparado a 23 eventos no grupo tratado com placebo n10520 Em relação ao desfecho IAM observouse uma pequena taxa de eventos nos 11 ECR encontrados impossibilitando a realização de metanálise em rede As intervenções farmacológicas foram administradas em 5927 indivíduos Dos 904 tratados com sulfonilureias 9 apresentaram IAM Treze indivíduos apresentaram IAM dentre os 1647 tratados com TZD e de 699 tratados com metformina 8 apresentaram IAM No grupo tratado com placebo n 619 ocorreram 7 eventos Intervenção com SGLT2 GLP1 e DPP4 apresentaram 1 ou 0 eventos A partir da mesma revisão sistemática cinco ECR avaliando a progressão da doença renal do diabete foram encontrados As taxas de eventos com o uso de iDPP4 foi menor quando 61 comparado a metformina ou placebo21 Em estudos que compararam o uso de metformina com SGLT222 ou placebo142324 menores taxas de eventos foram observadas com a primeira intervenção Os resultados das comparações entre placebo e as diferentes classes de medicamentos são apresentados nas TABELAS F a H e nos Apêndices C a E Considerações Metformina deve ser a escolha inicial de terapia farmacológica hipoglicemiante como monoterapia para controlar os níveis de glicemia no DM tipo 2 A escolha pela metformina se deu pelos benefícios em relação ao controle glicêmico mortalidade e hipoglicemia severa Apesar de ter apresentado o terceiro melhor desempenho em relação à redução da glicemia e segundo em relação à mortalidade há grande experiência de uso deste medicamento no Brasil que já está incorporado ao SUS e possui baixo custo de tratamento não favorecendo nenhum grupo específico de pacientes Fatores adicionais como a melhora no controle do peso e apresentação como formulação oral preferível pelos pacientes aumentam a aceitabilidade Para auxiliar a tomada de decisão foram elencados os possíveis riscos relacionados ao uso dos fármacos Dentre os possíveis efeitos adversos do uso da metformina destacase a deficiência de vitamina B12 porém esta é facilmente corrigida Mais de 10 da população com DM tipo 2 em uso de metformina apresentam intolerância gastrointestinal a este medicamento25 Portanto sulfonilureias podem ser considerados como monoterapia no tratamento de pacientes com DM2 intolerantes à metformina Outro aspecto a ser considerado é a contraindicação de uso de metformina por pacientes com Taxa de Filtração Glomerular TFG menor que 30 mLminuto173m2 pacientes com insuficiência cardíaca classe IV ou insuficiência hepática avançada RECOMENDAÇÕES PARA PESQUISA Existem poucos estudos que comparam o uso de metformina de liberação lenta versus liberação imediata Em busca estruturada realizada pelo grupo coordenador observou se que os estudos encontrados possuem baixa qualidade metodológica e alto risco de viés principalmente de seleção da população estudada É necessário realizar revisão sistemática da literatura para procurar evidências de melhor qualidade e esclarecer se os benefícios da metformina de liberação lenta são equiparáveis com a metformina de liberação imediata 62 TABELA F RESULTADOS PARA O DESFECHO HEMOGLOBINA GLICADA E QUALIDADE DA EVIDÊNCIA DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NA METANÁLISE EM REDE Intervenção Número de estudos n total Diferença Ranking Qualidade Glinidas 4 500 79 25 a 108 1 Baixa GLP1 12 2618 098 12 a 079 2 Moderada Metformina 56 9635 084 095 a 073 3 Moderada TZD 31 4960 083 097 a 07 4 Moderada Sulfo 43 4197 079 093 a 067 5 Moderada SGLT2 17 4315 079 093 a 064 6 Alta Insulina 2 59 067 11 a 026 7 Muito Baixa Acarbose 24 2168 069 083 a 055 8 Moderada DPP4 38 7139 064 075 a 053 9 Alta Placebo comparador 65 5510 10 TABELA G RESULTADOS PARA O DESFECHO MORTE E QUALIDADE DA EVIDÊNCIA DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NA METANÁLISE EM REDE Intervenção Número de estudos n total n eventos RR IC 95 Ranki ng Qualidade Metformina 11 3445 18 021 005 a 072 1 Baixa TZD 3 848 4 024 005 a 11 2 Baixa DPP4 8 1708 12 03 008 a 093 3 Baixa SGLT2 8 2118 8 033 009 a 11 4 Baixa Sulfo 7 2220 38 055 014 a 19 5 Muito Baixa GLP1 1 204 3 361 019 a 6926 6 Muito Baixa Placebo comparador 7 1193 5 7 63 TABELA H RESULTADOS PARA O DESFECHO HIPOGLICEMIA SEVERA E QUALIDADE DA EVIDÊNCIA DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NA METANÁLISE EM REDE Intervenção Número de estudos n total n eventos RR IC 95 Ranking Qualidade DPP4 B 6 4 1239 014 004 a 033 1 Baixa Metformina D 5 6 2204 025 008 a 067 2 Baixa SGLT2 C 2 1 748 041 005 a 39 3 Baixa Sulfo comparador 7 36 2523 4 64 QUESTÃO 2 QUANDO A INTENSIFICAÇÃO DO TRATAMENTO É RECOMENDADA QUAL HIPOGLICEMIANTE DEVE SER ADICIONADO À MONOTERAPIA PARA CONTROLAR A GLICEMIA EM PESSOAS COM DM TIPO 2 Recomendação 21 Sugerimos o uso das seguintes medicações na necessidade de intensificação do tratamento hipoglicemiante de pacientes com DM tipo 2 sulfonilureias insulina NPH SGLT2 e GLP1 em vez de acarbose metiglinidas DDP4 TZD nível de evidência moderado a muito baixo recomendação fraca Recomendação 22 Recomendamos o uso de SGLT2 em vez de GLP1 para intensificação de pacientes com DM tipo 2 nível de evidência moderada recomendação forte Recomendação 23 Sugerimos SGLT2 em vez de sulfonilureias ou insulina para intensificação de pacientes com DM tipo 2 nível de evidência moderada recomendação fraca Resumo de evidências Foram realizadas sete metanálises em rede para avaliar os efeitos das intervenções como terapias de intensificação combinadas à metformina Como desfechos foram avaliados redução dos níveis de hemoglobina glicada mortalidade IAM AVC eventos adversos cardiovasculares graves progressão de doença renal e episódios de hipoglicemia severa em pacientes com DM tipo 2 Os artigos incluídos nas análises estão descritos no Apêndice A e o fluxo de seleção dos ensaios clínicos randomizados incluídos nas metanálises encontrase no Apêndice B Ensaios clínicos randomizados foram sumarizados para a avaliação do desfecho de redução de hemoglobina glicada Comparadas ao tratamento com placebo as intervenções DDP4 GLP1 inibidores de alfaglicosidase insulina meglitinidas SGLT2 sulfonilureias e TZD apresentaram efeito efetivo semelhante sobre a redução de hemoglobina glicada As comparações podem ser observadas TABELA I e no Apêndice F Estudos foram sumarizados para avaliar o efeito das terapias medicamentosas sobre as taxas de mortalidade Estudos mostraram menor risco de mortalidade com o uso de SGLT2 em relação a placebo RR 082 IC 95 073 a 091 nível de evidência moderada seguido de GLP1 RR 087 IC 95 081 a 094 nível de evidência moderada As demais comparações podem ser observadas na TABELA J e no Apêndice G O efeito dos fármacos hipoglicemiantes sobre o risco de AVC foi sumarizado através de uma metanálise Em comparação com o grupo placebo o grupo tratado com insulina reduziu o risco de AVC em 66 RR 034 IC 95 01 a 087 nível de evidência muito baixa porém as evidências desse resultado tiveram imprecisão muito grave As demais comparações não apresentaram diferenças significativas sobre o risco de AVC TABELA K e Apêndice H Para o desfecho IAM em comparação com grupo placebo o grupo tratado com SGLT2 apresentou menor taxa de IAM RR 079 IC 95 064 a 092 nível de evidência moderada As demais comparações não apresentaram diferenças significativas na taxa de IAM TABELA L e Apêndice I Estudos avaliaram o efeito de terapias farmacológicas diferentes sobre o desfecho efeitos adversos cardiovasculares graves MACE Em comparação com o grupo placebo o grupo tratado com SGLT2 diminui o risco de MACE em 14 RR 086 IC 95 079 a 094 nível de evidência alta seguido por GLP1 RR 093 IC 95 088 a 099 nível de evidência alta Já o 65 grupo tratado com sulfonilureias teve o risco de MACE aumentado em 77 RR 177 IC 95 106 a 299 nível de evidência baixa As demais comparações não apresentaram diferenças significativas sobre o risco de MACE TABELA M e Apêndice J Outra metanálise em rede foi construída para avaliação do risco de progressão de doença renal com terapias farmacológicas diferentes Estudos mostraram menor risco de progressão de doença renal com o uso de GLP1 em relação a placebo RR 080 IC 95 069 a 092 nível de evidência alta As demais comparações não apresentaram diferenças significativas sobre o risco de risco de progressão de doença renal TABELA N e Apêndice K Outra metanálise em rede foi construída para avaliação do risco de hipoglicemia grave com terapias farmacológicas diferentes Em comparação com o grupo placebo o grupo tratado com sulfonilureias aumentou o risco de hipoglicemia grave em 227 RR 327 IC 95 209 a 522 nível de evidência moderada seguido por DDP4 RR 121 IC 95 104 a 142 nível de evidência alta As demais comparações não apresentaram diferenças significativas sobre o risco de hipoglicemia grave TABELA O e Apêndice L A análise em rede apresentou algumas limitações como o pequeno número de eventos e de estudos avaliando determinadas comparações de drogas Isto gera incerteza quanto aos dados apresentados em determinados desfechos como por exemplo IAM com o uso de insulina Considerações As intervenções DDP4 inibidores de alfaglicosidade meglitinidas e TZD não apresentam claras vantagens frente às demais alternativas Além disso essas intervenções são onerosas e não estão disponíveis no SUS Assim o julgamento é que o uso e oferta dessas drogas não deveriam ser priorizados no sistema Diante dos dados disponíveis GLP1 e SGLT2 são as alternativas com maior eficácia na prevenção de desfechos macrovasculares porém implicam maiores custos do que os medicamentos hoje disponíveis no sistema Foi realizada uma avaliação de custoefetividade comparando essas duas medicações que mostrou menores custos e maior benefício para SGLT2 Assim o painel decidiu não recomendar o uso de GLP1 na intensificação do tratamento hipoglicemiante de pacientes com DM tipo 2 e recomendou o uso SGLT2 condicionado à sua incorporação no SUS Entende se que o custo no SUS pode ser um impeditivo assim o painel indicou como grupo com maior benefício potencial aqueles com idade igual ou superior a 65 anos e presença de doença cardiovascular uma vez que esse é o grupo de maior risco e com maior benefício de acordo com os estudos clínicos disponíveis Apesar de não ter sido o objetivo desta diretriz o painel ressaltou limitações e benefícios de alguns fármacos específicos O GLP1 liraglutida apresenta mais evidências de benefício em relação ao controle glicêmico redução de desfechos macrovasculares e episódios de hipoglicemia quando comparado aos demais medicamentos da mesma classe Entretanto a liraglutida é contraindicada para pacientes com TFG 30 mLmin e dulaglutida se a TFG 15 mLmin Em relação à prescrição de SGLT2 há contraindicação de uso de canagliflozina e empagliflozina se TGF 45 mLmin e de dapagliflozina se TFG 60 mLmin26 Empagliflozina e dapagliflozina apresentam os maiores benefícios em relação a desfechos cardiovasculares e canagliflozina está associada a quadros de amputação As sulfonilureias também apresentam riscos diferentes entre si para alguns desfechos Gliclazida parece ter melhores benefícios em comparação com a glibenclamida como menor risco de hipoglicemias e de desfechos cardiovasculares2728 66 As insulinas de maneira geral foram consideradas como uma das opções para intensificação do tratamento porém nesse momento não foram avaliados os análogos de insulina individualmente Estes parecem ter efetividade semelhante contudo apresentam benefícios como a maior facilidade de uso e menos episódios de hipoglicemia quando comparados à insulina NPH Recentemente a Conitec incorporou ao SUS análogos de insulina para o tratamento do DM tipo 1 Portaria SCTIEMS nº 122018 Publicada em 29102018 mas os análogos não estão incorporados no tratamento do DM tipo 2 A associação de insulina ao tratamento medicamentoso do paciente com DM tipo 2 é uma prática habitual no Brasil As insulinas são alternativas terapêuticas válidas no caso de falha na monoterapia ou para pacientes com longo tempo de doença que evoluem com falência da célula beta e não respondem a outras terapêuticas Entretanto considerase que o uso de insulina reduz a qualidade de vida principalmente em relação a aspectos sociais por ser um medicamento injetável As sulfonilureias também foram sugeridas por parte do painel como uma das opções de intensificação do tratamento hipoglicemiante A decisão foi tomada levandose em conta que este medicamento melhora o controle glicêmico reduz complicações microvasculares possui baixo custo e já está incorporado ao SUS Entretanto estes benefícios podem vir associados a maior incidência de desfechos macrovasculares que podem não ser tão amplos conforme evidência da metanálise em rede devido à baixa qualidade da evidência subjacente Ressaltase que o estudo UKPDS demonstrou redução de complicações microvasculares com o uso de glibenclamida e evidências recentes com maior rigor metodológico como o estudo ADVANCE29 mostraram segurança para desfechos cardiovasculares e risco de hipoglicemias 66 TABELA I RESULTADOS PARA O DESFECHO HEMOGLOBINA GLICADA E QUALIDADE DA EVIDÊNCIA DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NA METANÁLISE EM REDE Intervenção Número de estudos n total Dif Médias IC 95 Ranking Qualidade DPP4 101 30418 042 049 a 036 8 Moderada a GLP1 55 19379 068 077 a 060 1 Moderada b Inibidores alfaglicosidase 8 579 030 052 a 007 9 Alta Insulina 27 5657 048 061 a 035 6 Moderada b Meglitinidas 5 448 065 094 a 036 3 Alta Metformina 26 3981 064 076 a 052 2 Alta SGLT2 51 15325 058 066 a 050 4 Alta Sulfonilureias 46 10898 045 054 a 035 7 Muito baixa c TZD 24 5340 049 061 a 035 5 Muito baixa d Placebo comparador 176 37381 10 Dif Médias Diferença de médias IC 95 Intervalo de confiança de 95 a Risco de viés grave b Inconsistência grave c Risco de viés grave inconsistência grave incoerência grave e imprecisão grave d Risco de viés grave inconsistência grave e imprecisão grave 67 TABELA J RESULTADOS PARA O DESFECHO MORTALIDADE GERAL E QUALIDADE DA EVIDÊNCIA DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NA METANÁLISE EM REDE Intervenção Número de estudos n total n eventos RR IC 95 Ranking Qualidade DPP4 41 28138 706 105 095 a 117 9 Moderada a GLP1 33 27677 1140 087 081 a 094 3 Moderada a Inibidores alfaglicosidase 1 553 0 156 018 a 1184 7 Muito baixa b Insulina 11 2956 16 093 053 a 161 5 Baixa c Meglitinidas 2 765 2 165 031 a 892 8 Muito baixa b Metformina 5 999 3 158 069 a 361 10 Baixa c SGLT2 31 23245 1675 082 073 a 091 1 Moderada a Sulfonilureias 19 12121 92 079 055 a 114 2 Muito baixa d TZD 5 3698 61 088 056 a 138 4 Baixa c Placebo comparador 73 48768 2429 6 RR risco relativo IC 95 Intervalo de confiança de 95 a Risco de viés grave b Risco de viés grave intransitividade grave imprecisão muito grave c Risco de viés grave imprecisão grave d Risco de viés grave intransitividade grave imprecisão grave 68 TABELA K RESULTADOS PARA O DESFECHO ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL E QUALIDADE DA EVIDÊNCIA DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NA METANÁLISE EM REDE Intervenção Número de estudos n total n eventos RR IC 95 Ranking Qualidade DPP4 37 25298 247 106 088 a 129 8 Moderada a GLP1 23 23227 444 089 078 a 101 4 Moderada b Inibidores alfaglicosidase 1 553 2 1037 119 a 24168 10 Baixa c Insulina 5 1299 1 034 01 a 087 1 Muito baixa d Meglitinidas 1 546 0 202 003 a 7631 7 Muito baixa e Metformina 6 1349 2 126 061 a 259 9 Moderada b SGLT2 19 18660 706 089 069 a 108 3 Moderada b Sulfonilureias 14 8040 43 099 059 a 162 5 Baixa f TZD 3 2991 17 026 004 a 183 2 Baixa f Placebo comparador 62 45381 923 6 RR risco relativo IC 95 Intervalo de confiança de 95 a Risco de viés grave b Imprecisão grave c Imprecisão muito grave d Risco de viés muito grave imprecisão muito grave e Risco de viés grave intransitividade grave imprecisão muito grave f Risco de viés grave imprecisão grave 69 TABELA L RESULTADOS PARA O DESFECHO INFARTO DO MIOCÁRDIO E QUALIDADE DA EVIDÊNCIA DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NA METANÁLISE EM REDE Intervenção Número de estudos n total n eventos RR IC 95 Ranking Qualidade DPP4 35 24440 544 099 088 a 111 10 Baixa a GLP1 27 23783 1072 096 088 a 104 5 Baixa a Inibidores alfaglicosidase 2 829 0 094 015 a 497 4 Muito baixa b Insulina 8 2664 10 103 051 a 213 8 Baixa a Meglitinidas 1 546 0 036 001 a 299 1 Muito baixa c Metformina 2 288 0 104 026 a 352 6 Baixa d SGLT2 28 22432 481 079 064 a 092 2 Moderada e Sulfonilureias 18 9719 58 101 070 a 147 9 Baixa a TZD 4 3415 23 081 047 a 138 3 Baixa a Placebo comparador 74 47834 1974 7 RR risco relativo IC 95 Intervalo de confiança de 95 a Risco de viés grave imprecisão grave b Risco de viés grave intransitividade grave imprecisão grave c Risco de viés grave intransitividade grave imprecisão muito grave d Imprecisão muito grave e Risco de viés grave 70 TABELA M RESULTADOS PARA O DESFECHO MAJOR ADVERSE CARDIAC EFFECTS EFEITOS ADVERSOS CARDIOVASCULARES GRAVES E QUALIDADE DA EVIDÊNCIA DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NA METANÁLISE EM REDE Intervenção Número de estudos n total n eventos RR IC 95 Ranking Qualidade DPP4 8 16427 1084 099 091 a 107 4 Alta GLP1 7 16782 1860 093 088 a 099 3 Alta Insulina 2 1246 5 134 034 a 656 6 Baixa a Metformina 2 520 0 025 005 a 126 1 Moderada b SGLT2 2 10482 1030 086 079 a 094 2 Alta Sulfonilureias 3 3142 145 177 106 a 299 8 Baixa c TZD 1 1535 105 165 091 a 299 7 Muito baixa d Placebo comparador 17 37276 3819 5 RR risco relativo IC 95 Intervalo de confiança de 95 a Risco de viés grave imprecisão grave b Imprecisão grave c Risco de viés grave intransitividade grave d Risco de viés grave intransitividade grave imprecisão grave 71 TABELA N RESULTADOS PARA O DESFECHO PROGRESSÃO DE DOENÇA RENAL E QUALIDADE DA EVIDÊNCIA DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NA METANÁLISE EM REDE Intervenção Número de estudos n total n eventos RR IC 95 Ranking Qualidade DPP4 8 11354 218 122 076 a 208 6 Moderada a GLP1 4 12502 323 080 069 a 092 1 Alta Metformina 3 762 18 141 061 a 325 7 Moderada a SGLT2 17 15515 556 085 060 a 129 2 Moderada a Sulfonilureias 6 4147 304 083 043 a 178 3 Baixa b TZD 1 1535 282 083 033 a 256 4 Muito baixa c Placebo comparador 25 27284 1044 5 RR risco relativo IC 95 Intervalo de confiança de 95 a Imprecisão grave b Intransitividade grave imprecisão grave c Risco de viés grave intransitividade grave imprecisão grave 72 TABELA O RESULTADOS PARA O DESFECHO HIPOGLICEMIA GRAVE E QUALIDADE DA EVIDÊNCIA DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NA METANÁLISE EM REDE Intervenção Número de estudos n total n eventos RR IC 95 Ranking Qualidade DPP4 35 23426 375 121 104 a 142 7 Alta GLP1 23 23008 406 101 078 a 143 5 Baixa a Insulina 9 2224 25 114 065 a 199 6 Baixa b Meglitinidas 2 268 8 218 062 a 786 8 Muito Baixa c Metformina 3 553 11 092 036 a 242 3 Baixa b SGLT2 23 14440 130 096 069 a 133 2 Moderada d Sulfonilureias 16 7373 107 327 209 a 522 9 Moderada e TZD 2 1823 4 048 016 a 128 1 Muito Baixaf Placebo comparador 60 40402 958 4 RR risco relativo IC 95 Intervalo de confiança de 95 a Viés de publicação altamente suspeito imprecisão grave b Risco de viés grave imprecisão grave c Risco de viés grave intransitividade e imprecisão grave d Imprecisão grave e Risco de viés grave f Risco de viés grave incoerência e imprecisão grave 73 RECOMENDAÇÕES PARA PESQUISA São necessários mais estudos avaliando o efeito do uso da insulina como tratamento de intensificação dos pacientes com DM2 em relação ao seu efeito em desfechos cardiovasculares e mortalidade PARTE II Reutilização de agulhas para aplicação de insulina QUESTÃO 3 DEVEMOS ORIENTAR PACIENTES COM DM2 A REUTILIZAR AGULHAS E SERINGAS PARA APLICAÇÃO DE INSULINA Recomendação 3 Sugerimos orientar a reutilização de agulhas e seringas para aplicação de insulina em pacientes com diabete melito tipo 2 Resumo das evidências Foi realizada revisão sistemática com metanálise na qual foram incluídos 27 estudos observacionais e 1 ensaio clínico randomizado Doze estudos foram incluídos em metanálises que mostraram que a reutilização de agulhas aumentou o risco de lipohipertrofia em relação a infecções no local da injeção não foi encontrado resultado significativo FIGURA A e B Onze estudos foram incluídos em metanálise para os desfechos lipohipertrofia e infecção no local da injeção A reutilização de agulhas aumentou o risco de lipohipertrofia RR 146 IC95 122 a 173 mas o risco de infecções no local da injeção foi semelhante RR 125 IC95 032 a 438 No estudo de Frid et al30 foi observado que há relação entre o número de vezes que a agulha é reutilizada e a presença de lipohipertrofia Há diferença estatisticamente significativa ao comparar lipohipertrofia em pacientes que reutilizam a agulha até 10 vezes com pacientes que reutilizam mais de 10 vezes Seis estudos observacionais n4787 avaliaram a associação entre reutilização de agulha e dor na aplicação de insulina No estudo de Misnikova31 os 15 pacientes que reutilizaram a mesma agulham por sete dias reportaram uma sensação de dor maior do que os pacientes que não reutilizaram No estudo de Thomas n5632 2 pacientes reportaram dor com a reutilização de agulha No estudo de Bosquet n12033 2 pacientes reportaram dor a partir da terceira injeção com a mesma agulha Nos outros três estudos n 4566 3436 não foi observada associação entre a reutilização de agulhas e dor Não houve associação entre a reutilização de agulhas e o controle glicêmico inadequado No estudo de AlHayek et al37 observouse que uma maior proporção de pacientes com lipohipertrofia utilizavam agulhas 8mm Considerações Sugerese orientar os pacientes a reutilizar agulhas para aplicação de insulina subcutânea A agulha deve ser substituída quando o paciente notar aumento na sensação de dor o que se estima que aconteça após 4 a 8 utilizações podendo existir variabilidade entre os pacientes devido à espessura da pele obesidade e variabilidade glicêmica A decisão foi tomada com base na ausência de eventos adversos relevantes relacionados ao reuso de agulhas e à potencial economia com o reuso O uso de seringa ou caneta deve ser considerado na contagem de reuso pois a agulha da seringa também é utilizada para perfurar o frasco de insulina A qualidade da evidência para os desfechos de lipohipertrofia infecção no local da injeção dor e controle glicêmico foi considerada muito baixa A reutilização de agulhas é uma prática já realizada mundialmente por pacientes com diabete melito tipo 2 Assim a inexistência de 74 relatos de casos de complicações graves causadas pela reutilização de agulhas corrobora para a ausência de riscos graves causados por essa prática Para pacientes em situação de vulnerabilidade social como aqueles que vivem em situações precárias de moradia e saneamento não se recomenda a reutilização de agulhas visto que nesses casos essa prática pode apresentar riscos maiores para os pacientes A Conitec recomendou a incorporação de caneta para injeção de insulina no âmbito do SUS Portaria SCTIEMS nº 11 publicada no Diário Oficial da União DOU nº 50 de 14 de março de 2017 Esta tecnologia proporcionará maior comodidade na aplicação facilidade de transporte e manuseio quando comparadas às seringas O paciente com DM possui grande envolvimento com cuidados diários como medicamento para diabete bem como para comorbidades controle de glicemia alimentação etc Sendo assim considerase de grande importância a educação do paciente quanto a essa rotina contemplando nesta situação o uso de seringas e canetas bem como o descarte de agulhas e seringas Medidas educativas devem ser enfatizadas pelos profissionais de saúde podendo basearse em documentos como o Caderno de Atenção Básica número 36 do Ministério da Saúde38 O tamanho da agulha é um fator importante para a aceitabilidade do paciente A utilização de agulhas com tamanho inferior a 8mm pode facilitar a adesão e aplicação do medicamento Um estudo transversal que avaliou a medida da espessura da pele e do tecido subcutâneo por ultrassonografia nos locais de aplicação abdômen braços coxas e glúteos de 388 adultos com DM concluiu que agulhas maiores ou iguais a 8mm se inseridas perpendicularmente e sem a realização da prega subcutânea podem penetrar na camada intramuscular e ocasionar absorção de forma indesejada RECOMENDAÇÕES PARA PESQUISA Os estudos existentes sobre reutilização de agulha de insulina apresentam alto risco de viés e baixa qualidade metodológica São necessários novos estudos avaliando a reutilização de agulhas para aplicação de insulina em pacientes com DM em relação a a número de reutilizações que podem ser realizadas b monitoramento de desfechos como dor e infecção no local da injeção FIGURA A Reutilização de agulhas e risco de lipohipertrofia FIGURA B Reutilização de agulhas e risco de infecção 75 76 5 REFERÊNCIAS 1 WHO Handbook for Guideline Development 2014 2nd Edition 2 Brasil Ministério da Saúde Diretrizes metodológicas elaboração de diretrizes clínicas Brasília Ministério da Saúde 2016 3 Schunemann HJ Wiercioch W Etxeandia I et al Guidelines 20 systematic development of a comprehensive checklist for a successful guideline enterprise CMAJ 20141863E123142 4 Dias S WN Sutton AJ NICE DSU Technical Support Document 2 A Generalised Linear Modelling Framework for Pairwise and Network MetaAnalysis of Randomised Controlled Trials London National Institute for Health and Care Excellence NICE 2014 5 Dias S Welton NJ Caldwell DM 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Insumos Estratégicos Departamento de Ciência e Tecnologia ed Brasília Ministério da Saúde 201472 11 Schunemann HJ AlAnsary LA Forland F et al Guidelines International Network Principles for Disclosure of Interests and Management of Conflicts in Guidelines Ann Intern Med 20151637548553 12 In Graham R Mancher M Miller Wolman D Greenfield S Steinberg E eds Clinical Practice Guidelines We Can Trust Washington DC2011 13 Brasil MdS Insulinas análogas de ação prolongada para o tratamento de diabetes mellitus tipo II In Secretaria de Ciência TeIE Saúde DdGeIdTe Tecnologias CdAeMd eds Brasília DF2018 14 Ji L Ma J Li H et al Dapagliflozin as monotherapy in drugnaive Asian patients with type 2 diabetes mellitus a randomized blinded prospective phase III study Clin Ther 201436184100 e109 15 Roden M Merker L Christiansen AV et al Safety tolerability and effects on cardiometabolic risk factors of empagliflozin monotherapy in drugnaive patients with type 2 diabetes a doubleblind extension of a Phase 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exenatide insulin or pioglitazone A multicentre randomized parallelgroup trial the CONFIDENCE study Journal of Internal Medicine v 277 n 1 p 137150 2015 104 YAMANOUCHI T et al Comparison of metabolic effects of pioglitazone metformin and glimepiride over 1 year in Japanese patients with newly diagnosed Type 2 diabetes Diabetic Medicine v 22 n 8 p 980985 2005 105 YANG H K et al To Evaluate the Efficacy and Safety of Anagliptin in DrugNaïve Patients with Type 2 Diabetes v 62 n 5 p 449462 2015 106 YANG W et alA multicentre multinational randomized placebocontrolled doubleblind phase 3 trial to evaluate the efficacy and safety of gemigliptin LC150444 in patients with type 2 diabetes Diabetes Obesity and Metabolism v 15 n 5 p 410 416 2012 107 YANG W et al Acarbose compared with metformin as initial therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes an openlabel noninferiority randomized trial The Lancet Diabetes Endocrinology v 2 n 1 p 4655 2014 108 YANG W et al Treattotarget comparison between once daily biphasic insulin aspart 30 and insulin glargine in Chinese and Japanese insulinnaïve subjects with type 2 diabetes Current Medical Research And Opinion sl v 29 n 12 p15991608 23 set 2013 109 YOON K H et al Comparison of the efficacy of glimepiride metformin and rosiglitazone monotherapy in korean drugnaïve type 2 diabetic patients The practical evidence of antidiabetic monotherapy study Diabetes and Metabolism Journal v 35 n 1 p 2633 2011 110 YOSHII H et al Effects of pioglitazone on macrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus at high risk of stroke the PROFITJ study Journal of atherosclerosis and thrombosis v 21 n 6 p 563573 2014 111 YOSHII H et al Effects of pioglitazone on macrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus at high risk of stroke the PROFITJ study Journal of atherosclerosis and thrombosis v 21 n 6 p 563573 2014 87 112 YUAN G H et al Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy in obese patients with newly diagnosed type 2 diabetes A randomized 26 weeks metformin controlled parallelgroup study Chinese Medical Journal v 125 n 15 p 26772681 2012 1B Referências intensificação 1 ABE M et al Efficacy and safety of saxagliptin a dipeptidyl peptidase4 inhibitor in hemodialysis patients with diabetic nephropathy A randomized openlabel prospective trial Diabetes Research and Clinical Practice v 116 p 244252 2016 2 AHMANN A et al Efficacy and safety of liraglutide vs placebo added to basal insulin analogues with or without metformin in patients with type 2 diabetes A randomized placebocontrolled trial Diabetes Obesity and Metabolism v 17 n 11 p 10561064 2015 3 AHN Chang Ho et al Efficacy and safety of gemigliptin a dipeptidyl peptidase4 inhibitor in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with combination treatment of metformin and sulphonylurea a 24week multicentre randomized double blind placebo Diabetes Obesity And Metabolism v 19 n 5 p635643 2017 4 AHRÉN B et al HARMONY 3 104week randomized doubleblind placebo and active controlled trial assessing the efficacy and safety of albiglutide compared with placebo sitagliptin and glimepiride in patients with type 2 diabetes taking metformin Diabetes Care v 37 n 8 p 21412148 2014 5 AHRÉN Bo et al Efficacy and safety of onceweekly semaglutide versus oncedaily sitagliptin as an addon to metformin thiazolidinediones or both in patients with type 2 diabetes SUSTAIN 2 a 56week doubleblind phase 3a randomised trial The Lancet Diabetes Endocrinology v 5 n 5 p341354 2017 6 ARAKI E et al Efficacy and safety of onceweekly dulaglutide in combination with sulphonylurea andor biguanide compared with oncedaily insulin glargine in Japanese patients with type 2 diabetes A randomized openlabel phase III noninferiority study Diabetes Obesity and Metabolism v 17 n 10 p 9941002 2015 7 ARAKI E et al Longterm treatment with empagliflozin as addon to oral antidiabetes therapy in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus Diabetes Obesity and Metabolism v 17 n 7 p 665674 2015 8 ARECHAVALETA R et al Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy a randomized doubleblind noninferiority trial Diabetes Obesity And Metabolism sl v 13 n 2 p160168 27 dez 2010 WileyBlackwell httpdxdoiorg101111j1463 1326201001334x 9 ARODA Vanita R et al Efficacy and safety of onceweekly semaglutide versus oncedaily insulin glargine as addon to metformin with or without sulfonylureas in insulinnaive patients with type 2 diabetes SUSTAIN 4 a randomised openlabel parallelgroup multicentre multinational phase 3a trial The Lancet Diabetes Endocrinology v 5 n 5 p355366 2017 10 ASCHNER P et al Insulin glargine vs sitagliptin in insulinnaive patients with type 2 diabetes mellitus uncontrolled on metformin EASIE A multicentre randomised open label trial The Lancet v 379 n 9833 p 22622269 2012 11 ASO Yoshimasa et al Effect of insulin degludec versus insulin glargine on glycemic control and daily fasting blood glucose variability in insulinnaïve Japanese patients with type 2 diabetes ID GOT trial Diabetes Research And Clinical Practice v 130 p237243 2017 88 12 BA Jianming et al Randomized trial assessing the safety and efficacy of sitagliptin in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on sulfonylurea alone or combined with metformin Journal Of Diabetes v 9 n 7 p667676 2016 13 BAILEY C J et al Dapagliflozin addon to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin a randomized doubleblind placebocontrolled 102week trial BMC Medicine v 11 n 1 p 43 2013 Bajaj 2014 14 BARNETT A H et al Effect of saxagliptin as addon therapy in patients with poorly controlled type 2 diabetes on insulin alone or insulin combined with metformin Current Medical Research and Opinion v 28 n 4 p 513523 2012 15 BARNETT A H et al Efficacy and safety of empagliflozin added to existing antidiabetes treatment in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease a randomised doubleblind placebocontrolled trial The Lancet Diabetes Endocrinology v 2 n 5 p 369384 2014 16 BARNETT A H et al Linagliptin for patients aged 70 years or older with type 2 diabetes inadequately controlled with common antidiabetes treatments A randomised double blind placebocontrolled trial The Lancet v 382 n 9902 p 14131423 2013 17 BERGENSTAL Richard et al Efficacy and safety of biphasic insulin aspart 7030 vs exenatide in subjects with type 2 diabetes failing to achieve glycemic control with metformin and a sulfonylurea Current Medical Research And Opinion sl v 25 n 1 p6575 dez 2008 Informa Healthcare httpdxdoiorg10118503007990802597951 18 BERGENSTAL Richard M et al Efficacy and safety of exenatide once weekly vs sitagliptin or pioglitazone as an adjunct to metformin for treatment of type 2 diabetes DURATION 2 a randomised trial The Lancet sl v 376 n 9739 p431439 ago 2010 Elsevier BV httpdxdoiorg101016s0140673610605909 19 BERNDTZIPFEL C et al Vildagliptin in addition to metformin improves retinal blood flow and erythrocyte deformability in patients with type 2 diabetes mellitus results from an exploratory study p 17 2013 20 BHANSALI Anil et al Comparison of thrice daily biphasic human insulin 3070 vs basal detemir bolus aspart in patients with poorly controlled type 2 diabetes mellitus A pilot study The Indian Journal Of Medical Research sl v 135 n 1 p7883 2012 Medknow httpdxdoiorg1041030971591693428 21 BLONDE L et al Onceweekly dulaglutide vs bedtime insulin glargine both in combination with prandial insulin lispro in patients with type 2 diabetes AWARD4 A randomised openlabel phase 3 noninferiority study The Lancet v 385 n 9982 p 20572066 2015 22 BODE B et al Longterm efficacy and safety of canagliflozin over 104 weeks in patients aged 5580 years with type 2 diabetes Diabetes Obesity and Metabolism v 17 n 3 p 294303 2015 23 BOLINDER J et al Dapagliflozin maintains glycaemic control while reducing weight and body fat mass over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin Diabetes Obesity and Metabolism v 16 n 2 p 159169 2014 24 BOLLI G B et al Efficacy and safety of lixisenatide once daily vs placebo in people with Type 2 diabetes insufficiently controlled on metformin GetGoalF1 Diabetic Medicine v 31 n 2 p 176184 2014 25 BOLLI G et al Efficacy and tolerability of vildagliptin vs pioglitazone when added to metformin a 24week randomized doubleblind study Diabetes Obesity And Metabolism sl p8290 22 nov 2007 WileyBlackwell httpdxdoiorg101111j14631326200700820x 26 BOUCHI Ryotaro et al Reduction of visceral fat by liraglutide is associated with ameliorations of hepatic steatosis albuminuria and microinflammation in type 2 diabetic patients with insulin treatment a randomized control trial Endocrine Journal v 64 n 3 p269281 2017 89 27 BRYSON A et al The efficacy and safety of teneligliptin added to ongoing metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes a randomized study with open label extension Expert Opinion on Pharmacotherapy v 17 n 10 p 13091316 2016 28 BUSE J B et al Addition of exenatide BID to insulin glargine a posthoc analysis of the effect on glycemia and weight across a range of insulin titration Current Medical Research and Opinion v 30 n 7 p 12091218 2014 29 CAS Alessandra Dei et al Vildagliptin but not glibenclamide increases circulating endothelial progenitor cell number a 12month randomized controlled trial in patients with type 2 diabetes Cardiovascular Diabetology v 16 n 1 2017 30 CEFALU W T et al Dapagliflozins effects on glycemia and cardiovascular risk factors in highrisk patients with type 2 diabetes A 24week multicenter randomized doubleblind placebocontrolled study with a 28week extension Diabetes Care v 38 n 7 p 1218 1227 2015 31 CHEN Weena J Y et al Effects of exenatide on cardiac function perfusion and energetics in type 2 diabetic patients with cardiomyopathy a randomized controlled trial against insulin glargine Cardiovascular Diabetology v 16 n 1 2017 32 CHEN YH TARNG DC CHEN HS Renal Outcomes of Pioglitazone Compared with Acarbose in Diabetic Patients A Randomized Controlled Study Plos One v 11 n 11 p e0165750 2016 33 CIVERA Miguel et al Safety and efficacy of repaglinide in combination with metformin and bedtime NPH insulin as an insulin treatment regimen in type 2 diabetes Diabetes Research And Clinical Practice sl v 79 n 1 p4247 jan 2008 Elsevier BV httpdxdoiorg101016jdiabres200707001 34 DALESSIO D et al Comparison of insulin glargine and liraglutide added to oral agents in patients with poorly controlled type 2 diabetes Diabetes Obesity and Metabolism v 17 n 2 p 170178 2015 35 DAGOGOJACK Samuel et al Efficacy and safety of the addition of ertugliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin and sitagliptin The VERTIS SITA2 placebocontrolled randomized study Diabetes Obesity And Metabolism v 20 n 3 p530540 2017 36 DAVIES M et al Onceweekly exenatide vs once or twicedaily insulin detemir Diabetes Care v 36 n 5 p 13681376 2013 37 DAVIES Melanie et al Effect of Oral Semaglutide Compared With Placebo and Subcutaneous Semaglutide on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes Jama v 318 n 15 p14601470 2017 38 DE WIT H M et al Liraglutide reverses pronounced insulinassociated weight gain improves glycaemic control and decreases insulin dose in patients with type 2 diabetes A 26 week randomised clinical trial ELEGANT Diabetologia v 57 n 9 p 18121819 2014 39 DEFRONZO R A et al Combination of empagliflozin and linagliptin as secondline therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin Diabetes Care v 38 n 3 p 384393 2015 40 DEFRONZO R A et al Efficacy and tolerability of the DPP4 inhibitor alogliptin combined with pioglitazone in metformintreated patients with type 2 diabetes Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism v 97 n 5 p 16151622 2012 Del prato 2015 41 DEROSA G et al A comparison between sitagliptin or glibenclamide in addition to metformin pioglitazone on glycaemic control and betacell function The triple oral therapy Diabetic Medicine v 30 n 7 p 846854 2013 42 DEROSA G et al Comparison of vildagliptin and glimepiride Effects on glycaemic control fat tolerance and inflammatory markers in people with Type 2 diabetes Diabetic Medicine v 31 n 12 p 15151523 2014 90 43 DEROSA G et al Pioglitazone Compared to Glibenclamide on Lipid Profile and Inflammation Markers in Type 2 Diabetic Patients During an Oral Fat Load Hormone And Metabolic Research sl v 43 n 07 p505512 17 maio 2011 Georg Thieme Verlag KG httpdxdoiorg101055s00311275704 44 DEROSA G et al Variations in Inflammatory Biomarkers Following the Addition of Sitagliptin in Patients with Type 2 Diabetes not Controlled with Metformin Internal Medicine v 52 n 19 p 21792187 2013 45 DEROSA G et al Vildagliptin Added to Metformin on βCell Function After a Euglycemic Hyperinsulinemic and Hyperglycemic Clamp in Type 2 Diabetes Patients Diabetes Technology Therapeutics v 14 n 6 p 475484 2012 46 DEROSA Giuseppe et al Direct comparison among oral hypoglycemic agents and their association with insulin resistance evaluated by euglycemic hyperinsulinemic clamp the 60s study Metabolism sl v 58 n 8 p10591066 ago 2009 Elsevier BV httpdxdoiorg101016jmetabol200903007 47 DEROSA Giuseppe et al Effects of Nateglinide and Glibenclamide on Prothrombotic Factors in Naïve Type 2 Diabetic Patients Treated with Metformin A 1Year DoubleBlind Randomized Clinical Trial Internal Medicine sl v 46 n 22 p18371846 2007 Japanese Society of Internal Medicine httpdxdoiorg102169internalmedicine460320 48 DEROSA Giuseppe et al Effects of sitagliptin or metformin added to pioglitazone monotherapy in poorly controlled type 2 diabetes mellitus patients Metabolism sl v 59 n 6 p887895 jun 2010 Elsevier BV httpdxdoiorg101016jmetabol200910007 49 DEROSA Giuseppe et al Effects of sitagliptin or metformin added to pioglitazone monotherapy in poorly controlled type 2 diabetes mellitus patients Metabolism sl v 59 n 6 p887895 jun 2010 Elsevier BV httpdxdoiorg101016jmetabol200910007 50 DEROSA Giuseppe et al Exenatide or glimepiride added to metformin on metabolic control and on insulin resistance in type 2 diabetic patients European Journal Of Pharmacology sl v 666 n 13 p251256 set 2011 Elsevier BV httpdxdoiorg101016jejphar201105051 51 DEVRIES J H et al Sequential Intensification of Metformin Treatment in Type 2 Diabetes With Liraglutide Followed by Randomized Diabetes Care v 35 p 14461454 2012 52 DIAMANT M et al Exenatide once weekly vs insulin glargine for type 2 diabetes DURATION3 3year results of an openlabel randomised trial The Lancet Diabetes and Endocrinology v 2 n 6 p 464473 2014 53 DIAMANT Michaela et al Once weekly exenatide compared with insulin glargine titrated to target in patients with type 2 diabetes DURATION3 an openlabel randomised trial The Lancet sl v 375 n 9733 p22342243 jun 2010 Elsevier BV httpdxdoiorg101016s0140673610604060 54 DOBS A S et al Efficacy and safety of sitagliptin added to ongoing metformin and rosiglitazone combination therapy in a randomized placebocontrolled 54week trial in patients with type 2 diabetes Journal of Diabetes v 5 n 1 p 6879 2013 55 DOU Jingtao et al Efficacy and safety of saxagliptin in combination with metformin as initial therapy in Chinese patients with type 2 diabetes Results from the START study a multicentre randomized doubleblind activecontrolled phase 3 trial Diabetes Obesity And Metabolism v 20 n 3 p590598 2017 56 DU Jin et al Efficacy and safety of saxagliptin compared with acarbose in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus uncontrolled on metformin monotherapy Results of a Phase IV openlabel randomized controlled study the SMART study Diabetes Obesity And Metabolism v 19 n 11 p15131520 2017 91 57 DUNGAN K M et al A 24week study to evaluate the efficacy and safety of onceweekly dulaglutide added on to glimepiride in type 2 diabetes AWARD8 Diabetes Obesity and Metabolism v 18 n 5 p 475482 maio 2016 58 EKHOLM E et al Combined Treatment With Saxagliptin Plus Dapagliflozin Reduces Insulin Levels By Increased Insulin Clearance and Improves ΒCell Function Endocrine Practice v 23 n 3 p 258265 2017 59 FERRANNINI E et al Fiftytwoweek efficacy and safety of vildagliptin vs glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy Diabetes Obesity And Metabolism sl v 11 n 2 p157166 fev 2009 WileyBlackwell httpdxdoiorg101111j14631326200800994x 60 FILOZOF C GAUTIER Jf A comparison of efficacy and safety of vildagliptin and gliclazide in combination with metformin in patients with Type2 diabetes inadequately controlled with metformin alone a 52week randomized study Diabetic Medicine sl v 27 n 3 p318326 mar 2010 WileyBlackwell httpdxdoiorg101111j1464 5491201002938x 61 FONSECA V et al Efficacy and safety of sitagliptin added to ongoing metformin and pioglitazone combination therapy in a randomized placebocontrolled 26week trial in patients with type 2 diabetes Journal of Diabetes and its Complications v 27 n 2 p 177 183 2013 62 FORST T et al Efficacy and safety of canagliflozin over 52 weeks in patients with type 2 diabetes on background metformin and pioglitazone Diabetes Obesity and Metabolism v 16 n 5 p 467477 maio 2014 63 FORST T KOCH C DWORAK M Vildagliptin vs insulin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with sulfonylurea Results from a randomized 24 week study Current Medical Research and Opinion v 31 n 6 p 10791084 2015 64 GALLWITZ B et al Linagliptin is more effective than glimepiride at achieving a composite outcome of target HbA1c International Journal Of Clinical Practice sl v 67 n 4 p317 321 24 mar 2013 WileyBlackwell httpdxdoiorg101111ijcp12101 65 GALLWITZ Baptist et al 2year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin a randomised doubleblind noninferiority trial The Lancet sl v 380 n 9840 p475483 ago 2012 Elsevier BV httpdxdoiorg101016s0140673612606916 66 GANTZ Ira et al A randomized placebocontrolled study of the cardiovascular safety of the onceweekly DPP4 inhibitor omarigliptin in patients with type 2 diabetes mellitus Cardiovascular Diabetology v 16 n 1 2017 67 GENOVESE S et al Pioglitazone randomised Italian study on metabolic syndrome PRISMA Effect of pioglitazone withmetformin on HDLC levels in type 2 diabetic patients Journal of Endocrinological Investigation v 36 n 8 p 606616 2013 68 GERICH J et al PRESERVEbeta Twoyear efficacy and safety of initial combination therapy with nateglinide or glyburide plus metformin Diabetes Care sl v 28 n 9 p20932099 25 ago 2005 American Diabetes Association httpdxdoiorg102337diacare2892093 69 GIORGINO F et al Efficacy and safety of once weekly dulaglutide vs insulin glargine in patients with type 2 Diabetes on metformin and glimepiride AWARD2 Diabetes Care v 38 n 12 p 22412249 2015 70 GÖKE B et al Saxagliptin is noninferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone a 52week randomised controlled trial International Journal Of Clinical Practice sl v 64 n 12 p16191631 16 set 2010 WileyBlackwell httpdxdoiorg101111j17421241201002510x 71 GÖKE B et al Saxagliptin vs glipizide as addon therapy in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone Longterm 52week extension of a 92 52week randomised controlled trial International Journal of Clinical Practice v 67 n 4 p 307316 2013 72 GOLDENBERG Ronald et al Randomized clinical trial comparing the efficacy and safety of treatment with the onceweekly dipeptidyl peptidase4 DPP4 inhibitor omarigliptin or the oncedaily DPP4 inhibitor sitagliptin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on m Diabetes Obesity And Metabolism v 19 n 3 p394400 2017 73 GOUGH S C L et al Oneyear efficacy and safety of a fixed combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes results of a 26week extension to a 26week main trial Diabetes Obesity and Metabolism v 17 n 10 p 965973 out 2015 74 GRAM J et al Pharmacological Treatment of the Pathogenetic Defects in Type 2 Diabetes The randomized multicenter South Danish Diabetes Study Diabetes Care sl v 34 n 1 p2733 7 out 2010 American Diabetes Association httpdxdoiorg102337dc10 0531 75 GRUNBERGER George et al Ertugliflozin in Patients with Stage 3 Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Mellitus The VERTIS RENAL Randomized Study Diabetes Therapy v 9 n 1 p4966 2017 76 GURKAN E et al Evaluation of exenatide vs insulin glargine for the impact on endothelial functions and cardiovascular risk markers Diabetes Research and Clinical Practice v 106 n 3 p 567575 2014 77 HAAK T et al Initial combination of linagliptin and metformin improves glycaemic control in type 2 diabetes a randomized doubleblind placebocontrolled study Diabetes Obesity and Metabolism v 14 n 6 p 565574 jun 2012 78 HAAK T et al Initial combination of linagliptin and metformin in patients with type 2 diabetes Efficacy and safety in a randomised doubleblind 1year extension study International Journal of Clinical Practice v 67 n 12 p 12831293 2013 79 HAERING H U et al Empagliflozin as addon to metformin plus sulphonylurea in patients with type 2 diabetes Diabetes Research and Clinical Practice v 110 n 1 p 8290 2015 80 HANDELSMAN Yehuda et al A randomized doubleblind noninferiority trial evaluating the efficacy and safety of omarigliptin a onceweekly DPP4 inhibitor or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy Current Medical Research And Opinion v 33 n 10 p18611868 2017 81 HANEFELD M et al OneYear Glycemic Control With a Sulfonylurea Plus Pioglitazone Vs a Sulfonylurea Plus Metformin in Patients With Type 2 Diabetes Diabetes Care sl v 27 n 1 p141147 23 dez 2003 American Diabetes Association httpdxdoiorg102337diacare271141 82 HÄRING H U et al Empaglif lozin as addon to metformin in patients with type 2 diabetes A 24week randomized doubleblind placebocontrolled trial Diabetes Care v 37 n 6 p 16501659 2014 83 HARING H U et al Empagliflozin As Addon to Metformin Type 2 Diabetes Diabetes Care v 36 p 19 2013 84 HARTEMANNHEURTIER Agnès et al Effects of bedtime insulin vs pioglitazone on abdominal fat accumulation inflammation and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes Diabetes Research And Clinical Practice sl v 86 n 1 p3743 out 2009 Elsevier BV httpdxdoiorg101016jdiabres200906028 85 HEERSPINK H J L et al Canagliflozin Slows Progression of Renal Function Decline Independently of Glycemic Effects Journal of the American Society of Nephrology v 28 n 1 p 368375 2017 86 HEINE Robert J et al Exenatide vs Insulin Glargine in Patients with Suboptimally Controlled Type 2 Diabetes Annals Of Internal Medicine 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9 n 5 p733 745 set 2007 WileyBlackwell httpdxdoiorg101111j14631326200700744x 91 HOLLANDER P et al Effects of taspoglutide on glycemic control and body weight in obese patients with type 2 diabetes Temerge 7 study Obesity v 21 n 2 p 238247 2013 92 HOLLANDER Priscilla et al Ertugliflozin Compared with Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Inadequately Controlled on Metformin The VERTIS SU Randomized Study Diabetes Therapy v 9 n 1 p193207 2017 93 HOLMAN R R et al Effects of OnceWeekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes New England Journal of Medicine p NEJMoa1612917 2017 94 HOME P D et al Efficacy and tolerability of albiglutide vs placebo or pioglitazone over 1 year in people with type 2 diabetes currently taking metformin and glimepiride HARMONY 5 Diabetes Obesity and Metabolism v 17 n 2 p 179187 fev 2015 95 HONG A R et al Comparison of vildagliptin as an addon therapy and sulfonylurea dose increasing therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes using metformin and sulfonylurea VISUAL study A randomized trial Diabetes Research and Clinical Practice v 109 n 1 p 141148 2015 96 HONG J et al Effects of metformin vs glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease Diabetes Care v 36 n 5 p 13041311 2012 97 HONG S J et al Pioglitazone Increased Circulating MicroRNA24 with Decreases in Coronary Neointimal Hyperplasia in Type 2 Diabetic Patients Optical Coherence Tomography Analysis Journal of the American College of Cardiology v 65 n 10S p 880 888 2015 98 INAGAKI N et al Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes inadequately controlled with diet and exercise a 24week randomized doubleblind placebocontrolled Phase III study Expert Opinion on Pharmacotherapy v 15 n 11 p 15011515 2014 99 INAGAKI N et al Efficacy and Safety Profile of Exenatide Once Weekly Compared With Insulin Once Daily in Japanese Patients With Type 2 Diabetes Treated With Oral Antidiabetes Drugs Results From a 26Week Randomized OpenLabel ParallelGroup Multicenter Noninferio Clinical Therapeutics v 34 n 9 p 18921908e1 2012 100 INAGAKI N et al Linagliptin provides effective welltolerated addon therapy to pre existing oral antidiabetic therapy over 1 year in Japanese patients with type 2 diabetes Diabetes Obesity and Metabolism v 15 n 9 p 833843 set 2013 101 JAISWAL M et al Effects of exenatide on measures of diabetic neuropathy in subjects with type 2 diabetes Results from an 18month proofofconcept openlabel randomized study Journal of Diabetes and its Complications v 29 n 8 p 12871294 2015 94 102 JANKA H U et al Comparison of Basal Insulin Added to Oral Agents Vs TwiceDaily Premixed Insulin as Initial Insulin Therapy for Type 2 Diabetes Diabetes Care sl v 28 n 2 p254259 27 jan 2005 American Diabetes Association httpdxdoiorg102337diacare282254 103 JEON Hyun Jeong OH Tae Keun Comparison of VildagliptinMetformin and GlimepirideMetformin Treatments in Type 2 Diabetic Patients Diabetes Metabolism Journal sl v 35 n 5 p529535 2011 Korean Diabetes Association KAMJE httpdxdoiorg104093dmj2011355529 104 JI L et al Randomized clinical trial of the safety and efficacy of sitagliptin and metformin coadministered to Chinese patients with type 2 diabetes mellitus Journal of Diabetes Investigation v 7 n 5 p 727736 2016 105 JI Linong et al Efficacy and safety of fixeddose combination therapy alogliptin plus metformin in Asian patients with type 2 diabetes A phase 3 trial Diabetes Obesity And Metabolism v 19 n 5 p754758 2017 106 JI M et al SitagliptinMetformin Vs Insulin Glargine Combined With Metformin in Obese Subjects With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Medicine v 95 n 11 p e2961 2016 107 JUNG Chanhee et al A 52week extension study of switching from gemigliptin vs sitagliptin to gemigliptin only as addon therapy for patients with type 2 diabetes who are inadequately controlled with metformin alone Diabetes Obesity And Metabolism v 20 n 6 p15351541 2018 108 KADOWAKI Takashi et al Efficacy and safety of canagliflozin as addon therapy to teneligliptin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus Results of a 24week randomized doubleblind placebocontrolled trial Diabetes Obesity And Metabolism v 19 n 6 p874882 2017 109 KAKU Kohei et al Randomized doubleblind phase III study to evaluate the efficacy and safety of oncedaily treatment with alogliptin and metformin hydrochloride in Japanese patients with type 2 diabetes Diabetes Obesity And Metabolism v 19 n 3 p463467 2017 110 KANAZAWA I et al Longterm efficacy and safety of vildagliptin addon therapy in type 2 diabetes mellitus with insulin treatment Diabetes Research and Clinical Practice v 123 p 917 2017 111 KASHIWAGI A et al A randomized doubleblind placebocontrolled study on long term efficacy and safety of ipragliflozin treatment in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment results of the LongTerm ASP1941 Safety 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without metformin in patients with type 2 diabetes mellitus Diabetes Obesity and Metabolism v 15 n 3 p 252257 2013 95 116 KOTHNY W et al Oneyear safety tolerability and efficacy of vildagliptin in patients with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment Diabetes Obesity and Metabolism v 14 n 11 p 10321039 nov 2012 117 KOVACS C S et al Empagliflozin as Addon Therapy to Pioglitazone with or Without Metformin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Clinical Therapeutics v 37 n 8 p 17731788 2015 118 LANE W et al The effect of addition of liraglutide to highdose intensive insulin therapy a randomized prospective trial Diabetes Obesity and Metabolism v 16 n 9 p 827832 set 2014 119 LAVALLEGONZÁLEZ F J et al Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy A randomised trial Diabetologia v 56 n 12 p 25822592 2013 120 LEE Seunghwan et al A randomized placebocontrolled clinical trial 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mellitus Clinical and Investigative Medicine v 37 n 4 p 243251 2014 166 OLSSON PO Combinationtherapy with bedtime NPH insulin and sulphonylureas gives similar glycaemic control but lower weight gain than insulin twice daily in patients with type 2 diabetes Diabetes and Metabolism v 28 n4 p 272277 2002 167 OYAMA J et al The Effect of Sitagliptin on Carotid Artery Atherosclerosis in Type 2 Diabetes The PROLOGUE Randomized Controlled Trial PLOS Medicine v 13 n 6 p e1002051 2016 168 PAN C et al Efficacy and tolerability of vildagliptin as addon therapy to metformin in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus Diabetes Obesity and Metabolism v 14 n 8 p 737744 ago 2012 169 PAPATHANASSIOU Katerina et al Pioglitazone vs glimepiride Differential effects on vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes Atherosclerosis sl v 205 n 1 p221226 jul 2009 Elsevier BV httpdxdoiorg101016jatherosclerosis200811027 170 PARK Cheolyoung et al Comparison between the Therapeutic Effect of 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PHILISTSIMIKAS A et al Effect of insulin degludec vs sitagliptin in patients with type 2 diabetes uncontrolled on oral antidiabetic agents Diabetes Obesity and Metabolism v 15 n 8 p 760766 2013 175 PINGET M et al Efficacy and safety of lixisenatide once daily vs placebo in type 2 diabetes insufficiently controlled on pioglitazone GetGoalP Diabetes Obesity and Metabolism v 15 n 11 p 10001007 2013 99 176 PRATLEY R E et al Efficacy and tolerability of taspoglutide vs pioglitazone in subjects with type 2 diabetes uncontrolled with sulphonylurea or sulphonylureametformin therapy A randomized doubleblind study Temerge 6 Diabetes Obesity and Metabolism v 15 n 3 p 234240 2013 177 PRATLEY R E et al Onceweekly albiglutide vs oncedaily liraglutide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral drugs HARMONY 7 A randomised open label multicentre noninferiority phase 3 study The Lancet Diabetes and Endocrinology v 2 n 4 p 289297 2014 Reucsh 2014 178 PRATLEY Richard E et al 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HbA1c target with structured titration of insulin glargine in type 2 diabetes A patientlevel analysis of 12 studies Diabetes Obesity and Metabolism v 15 n 9 p 819825 2013 183 RIDDLE M C SCHNEIDER J Beginning Insulin Treatment of Obese Patients With Evening 7030 Insulin Plus Glimepiride Vs Insulin Alone Diabetes Care sl v 21 n 7 p10521057 1 jul 1998 American Diabetes Association httpdxdoiorg102337diacare2171052 184 RISTIC S et al Comparison of nateglinide and gliclazide in combination with metformin for treatment of patients with Type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on maximum doses of metformin alone Diabetic Medicine sl v 23 n 7 p757762 jul 2006 WileyBlackwell httpdxdoiorg101111j14645491200601914x 185 ROSENSTOCK J et al Beneficial effects of oncedaily lixisenatide on overall and postprandial glycemic levels without significant excess of hypoglycemia in Type 2 diabetes inadequately controlled on a sulfonylurea with or without metformin GetGoalS Journal of Diabetes and its 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Diabetes and its Complications v 28 n 5 p 742749 2014 100 190 ROSENSTOCK Julio et al Effect of ertugliflozin on glucose control body weight blood pressure and bone density in type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy VERTIS MET Diabetes Obesity And Metabolism v 20 n 3 p520529 2017 191 ROSENSTOCK JULIO VICO MARISA WEI LI SALSALI AFSHIN LIST J F Effects of Dapagliflozin an SGLT2 Inhibitor on HbA1c Body Weight and Hypoglycemia Risk in Patients With Type2Diabetes Inadequately Controlled on Pioglitazone Monotherapy Diabetes Care v 35 p 14731478 2012 192 RUSSELLJONES D et al Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus LEAD5 metSU a randomised controlled trial Diabetologia sl v 52 n 10 p20462055 14 ago 2009 Springer Nature httpdxdoiorg101007s001250091472y 193 SATO S et al Efficacy and safety of sitagliptin added to insulin in Japanese patients with type 2 Diabetes The EDIT 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controlled on basal insulin with or without a sulfonylurea GetGoalLAsia Diabetes Obesity and Metabolism v 14 n 10 p 910917 2012 199 SHAH ZH SALEEM K A comparative study of repaglinide and glibenclamide in type 2 diabetic patients Pakistan Journal of Medical and Health Sciences5 3 pp 476479 2011Date of Publication JulySeptember p 4769bb 2011 200 SHANKAR R Ravi et al Sitagliptin added to stable insulin therapy with or without metformin in Chinese patients with type 2 diabetes Journal Of Diabetes Investigation v 8 n 3 p321329 2016 201 SHANKAR R Ravi et al A randomized clinical trial evaluating the efficacy and safety of the onceweekly dipeptidyl peptidase4 inhibitor omarigliptin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy Current Medical Research And Opinion v 33 n 10 p18531860 2017 202 SØFTELAND Eirik et al Empagliflozin as Addon Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Linagliptin and Metformin A 24Week Randomized DoubleBlind ParallelGroup Trial Diabetes Care v 40 n 2 p201209 2016 203 SRIDHAR S et al Effect of pioglitazone on testosterone in eugonadal men with type 2 diabetes mellitus A randomized doubleblind placebocontrolled study Clinical Endocrinology v 78 n 3 p 454459 2013 204 STEHOUWER M H A et al Combined bedtime insulindaytime sulphonylurea regimen compared with two different daily insulin regimens in type 2 diabetes effects on HbA1cand hypoglycaemia ratea randomised trial Diabetesmetabolism Research And Reviews sl v 19 n 2 p148152 7 jan 2003 WileyBlackwell httpdxdoiorg101002dmrr356 101 205 TAI H et al The effect of alogliptin on pulmonary function in obese patients with type 2 diabetes inadequately controlled by metformin monotherapy Medicine v 95 n 33 p e4541 2016 206 TAKIHATA M et al Comparative study of sitagliptin with pioglitazone in Japanese type 2 diabetic patients the COMPASS randomized controlled trial Diabetes obesity metabolism v 15 n 5 p 45562 2013 207 TANAKA Kenichi et al Comparative analysis of the effects of alogliptin and vildagliptin on glucose metabolism in type 2 diabetes mellitus Endocrine Journal v 64 n 2 p179 189 2017 208 TAO Tao et al Comparison of glycemic control and βcell function in new onset T2DM patients with PCOS of metformin and saxagliptin monotherapy or combination treatment Bmc Endocrine Disorders v 18 n 1 2018 209 THRASHER J et al Efficacy and safety of linagliptin in blackAfrican American patients with type 2 diabetes A 6month randomized doubleblind placebocontrolled study Endocrine Practice v 20 n 5 p 412420 2014 210 TINAHONES Francisco J et al Linagliptin as addon to empagliflozin and metformin in patients with type 2 diabetes Two 24week randomized doubleblind doubledummy parallelgroup trials Diabetes Obesity And Metabolism v 19 n 2 p266274 2016 211 TRIPATHY D et al Pioglitazone improves glucose metabolism and modulates skeletal muscle TIMP3TACE dyad in type 2 diabetes mellitus A randomised doubleblind placebocontrolled mechanistic study Diabetologia v 56 n 10 p 21532163 2013 212 UMPIERREZ Guillermo E et al A Randomized Controlled Study Comparing a DPP4 Inhibitor Linagliptin and Basal Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes in Long term Care and Skilled Nursing Facilities LinagliptinLTC Trial Journal Of The American Medical Directors Association v 19 n 5 p399404 2018 213 UMPIERREZ Guillermo ISSA Maher VLAJNIC Aleksandra Glimepiride vs pioglitazone combination therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy results of a randomized clinical trial Current Medical Research And Opinion sl v 22 n 4 p751759 21 mar 2006 Informa Healthcare httpdxdoiorg101185030079906x104786 214 VACCARO O et al Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone vs sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin TOSCAIT a randomised multicentre trial The Lancet Diabetes Endocrinology v 8587 n 17 2017 215 VANDERHEIDEN A et al Effect of Adding Liraglutide vs Placebo to a HighDose lnsulin Regimen in Patients With Type 2 Diabetes A Randomized Clinical Trial JAMA internal medicine v 176 n 7 p 93947 2016 216 VIBERTI G et al A Diabetes Outcome Progression Trial ADOPT Diabetes Care v 25 n 10 p 17371743 2002 217 WANG M M et al Saxagliptin is similar in glycaemic variability more effective in metabolic control than acarbose in aged type 2 diabetes inadequately controlled with metformin Diabetes Research and Clinical Practice v 108 n 3 p e67e70 2015 218 WANG W et al Efficacy and safety of linagliptin in Asian patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by metformin A multinational 24week randomized clinical trial Journal of Diabetes v 8 n 2 p 229237 2016 219 WANG Weiqing et al A randomized clinical trial of the safety and efficacy of sitagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by acarbose alone Current Medical Research And Opinion v 33 n 4 p693699 2017 220 WEISSMAN P N et al HARMONY 4 Randomised clinical trial comparing onceweekly albiglutide and insulin glargine in patients with type 2 diabetes inadequately controlled 102 with metformin with or without sulfonylurea Diabetologia v 57 n 12 p 24752484 2014 221 WHITE W B et al Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes New England Journal of Medicine v 369 n 14 p 13271335 2013 PRATLEY R E et al Onceweekly albiglutide vs oncedaily liraglutide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral drugs HARMONY 7 A randomised openlabel multicentre noninferiority phase 3 study The Lancet Diabetes and Endocrinology v 2 n 4 p 289297 2014 222 WHITE W B et al Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes New England Journal of Medicine v 369 n 14 p 13271335 2013 223 WILDING J P H et al Doseranging study with the glucokinase activator AZD1656 in patients with type 2 diabetes mellitus on metformin Diabetes Obesity and Metabolism v 15 n 8 p 750759 2013 224 WILDING J P H et al Doseranging study with the glucokinase activator AZD1656 in patients with type 2 diabetes mellitus on metformin Diabetes Obesity and Metabolism v 15 n 8 p 750759 2013 225 WYSHAM C et al Efficacy and safety of dulaglutide added onto pioglitazone and metformin vs exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial AWARD1 Diabetes Care v 37 n 8 p 21592167 2014 226 XIAO C C et al Effects of pioglitazone and glipizide on platelet function in patients with type 2 diabetes Eur Rev Med Pharmacol Sci v 19 n 6 p 963970 2015 227 XU Wen et al Efficacy and safety of metformin and sitagliptin based triple antihyperglycemic therapy STRATEGY a multicenter randomized controlled non inferiority clinical trial Science China Life Sciences v 60 n 3 p225238 2017 228 YALE JF et al Efficacy and safety of canagliflozin over 52 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease Diabetes Obesity and Metabolism v 16 n 10 p 10161027 2014 229 YANG W et al Acarbose compared with metformin as initial therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes an openlabel noninferiority randomised trial The Lancet Diabetes Endocrinology v 2 n 1 p 4655 2014 230 YANG Wenying et al Dapagliflozin as addon therapy in Asian patients with type 2 diabetes inadequately controlled on insulin with or without oral antihyperglycemic drugs A randomized controlled trial Journal Of Diabetes v 10 n 7 p589599 2018 231 Ykijarvinen H et al Effects of Adding Linagliptin to Basal Controlled Type 2 Diabetes Diabetes Care v 36 p 17 2013 232 YKIJARVINEN Hannele Comparison of Bedtime Insulin Regimens in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Annals Of Internal Medicine sl v 130 n 5 p389396 2 mar 1999 American College of Physicians httpdxdoiorg107326000348191305199903020 00002 233 YOON K H et al Efficacy and safety of initial combination therapy with sitagliptin and pioglitazone in patients with type 2 diabetes a 54week study Diabetes Obesity and Metabolism v 14 n 8 p 745752 ago 2012 234 YU PAN C et al Lixisenatide treatment improves glycaemic control in Asian patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin with or without sulfonylurea A randomized doubleblind placebocontrolled 24week trial GetGoalM Asia DiabetesMetabolism Research and Reviews v 30 n 8 p 726735 2014 235 ZINMAN B et al Empagliflozin Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes New England Journal of Medicine v 373 n 22 p 21172128 2015 236 ZOGRAFOU I et al Effect of vildagliptin on hsCRP and arterial stiffness in patients with type 2 diabetes mellitus Hormones Athens Greece v 14 n 1 p 118125 2015 103 APÊNDICE B FLUXOGRAMA DE SELEÇÃO DE ESTUDOS PARA A METANÁLISE EM REDE 750 artigos avaliados por texto completo 8461 referências excluídas 9211 referências avaliadas por título e resumo 3467 duplicações excluídas 12678 referências encontradas em bases de dados 258 Cochrane CENTRAL 5557 MEDLINE Ovid 6863 PubMed 190 referências incluídas na revisão identificadas a partir da Diretriz do NICE 341 artigos incluídos na revisão Terapia de intensificação 236 iSGLT2 51 Monoterapia 54 151 artigos incluídos na revisão 599 referências excluídas 104 APÊNDICE C A Quadro de comparação entre medicamentos como monoterapia para o desfecho hemoglobina glicada dados apresentados como diferença das médias Qualidade da evidência Placebo Insulina Metiglinida Sulfonilureias TZD Placebo Placebo 067 026 a 11 179 108 a 25 079 067 a 093 083 07 a 097 Insulina 067 11 a 026 Insulina 04 012 a 094 012 03 a 054 016 027 a 058 Metiglinidas 179 25 a 108 04 094 a 012 Metiglinida 028 062 a 007 024 061 a 013 Sulfonilureias 079 093 a 067 012 054 a 03 028 007 a 062 Sulfonilureias 004 01 a 018 TZD 083 097 a 07 016 058 a 027 024 013 a 061 004 018 a 01 TZD Acarbose 069 083 a 055 002 045 a 042 039 0002 a 075 01 006 a 027 014 003 a 032 iDPP4 064 075 a 053 003 039 a 046 043 006 a 08 015 002 a 029 019 005 a 033 SGLT2 079 093 a 064 011 054 a 033 029 01 a 067 0007 017 a 019 005 013 a 024 GLP1 098 12 a 079 03 074 a 013 01 03 a 049 018 039 a 002 014 035 a 006 Metformina 084 095 a 073 016 057 a 024 024 013 a 06 004 017 a 008 0003 013 a 013 Acarbose iDPP4 SGLT2 GLP1 Metformina Placebo 069 055 a 083 064 053 a 075 079 064 a 093 098 079 a 12 084 073 a 095 Insulina 002 042 a 045 003 046 a 039 011 033 a 054 03 013 a 074 016 024 a 057 Metiglinidas 039 075 a 0002 043 08 a 006 029 067 a 01 01 049 a 03 024 06 a 013 Sulfonilureias 01 027 a 006 015 029 a 002 001 019 a 017 018 002 a 039 004 008 a 017 TZD 014 032 a 003 019 033 a 005 005 024 a 013 014 006 a 035 0003 013 a 013 Acarbose Acarbose 005 021 a 011 01 01 a 029 028 006 a 051 007 015 a 0009 iDPP4 005 011 a 021 iDPP4 014 001 a 031 034 014 a 053 019 008 a 031 SGLT2 01 029 a 01 014 031 a 001 SGLT2 019 003 a 042 005 01 a 02 GLP1 028 051 a 006 034 053 a 014 019 042 a 003 GLP1 014 033 a 004 Metformina 007 0009 a 015 019 031 a 008 005 02 a 01 014 004 a 033 Metformina As estimativas de efeito abaixo e a esquerda das células sombreadas representam a diferença das médias da intersecção da intervenção da linha comparado à coluna e devem ser lidas da esquerda para a direita e de baixo para cima As estimativas de efeito acima e a direita das células sombreadas representam a diferença das médias da intersecção da intervenção da coluna comparado à linha e devem ser lidas de cima para baixo e da direita para a esquerda Alta Moderada Muito Baixa Baixa 105 B Figura da rede formada pelos tratamentos A placebo B insulinas C Mmetiglinidas D sulfonilureias E tiazolinedionas F acarbose G inibidores de DPP4 H SGLt2 I GLP1 J metformina 106 APÊNDICE D A Quadro de comparação entre medicamentos como monoterapia para desfecho mortalidade dados apresentados como RR Qualidade da evidência Placebo Sulfonilureias TZD iDPP4 Placebo Placebo 182 053 a 714 417 091 a 2000 333 108 a 1250 Sulfonilureias 055 014 a 190 Sulfonilureias 500 024 a 100 185 091 a 400 TZD 024 005 a 110 020 001 a 414 TZD 083 019 a 333 iDPP4 030 008 a 093 054 025 a 110 120 030 a 520 iDPP4 SGLT2 033 009 a 110 060 019 a 200 140 030 a 690 081 004 a 1632 GLP1 361 019 a 6926 380 028 a 1300 870 057 a 3300 700 055 a 250 Metformina 021 005 a 072 038 019 a 069 086 024 a 320 070 030 a 160 SGLT2 GLP1 Metformina Placebo 303 091 a 1111 028 001 a 526 476 139 a 2000 Sulfonilureias 167 050 a 526 026 000 a 357 263 145 a 526 TZD 071 014 a 333 011 000 a 175 116 031 a 417 iDPP4 123 006 a 2500 014 000 a 182 143 063 a 333 SGLT2 SGLT2 016 000 a 200 159 056 a 500 GLP1 620 050 a 210 GLP1 1000 077 a 333 Metformina 063 020 a 180 010 000 a 130 Metformina As estimativas de efeito abaixo e à esquerda das células sombreadas representam o RR da intersecção da intervenção da linha comparado à coluna e devem ser lidas da esquerda para a direita e de baixo para cima As estimativas de efeito acima e à direita das células sombreadas representam o RR da intersecção da intervenção da coluna comparado à linha e devem ser lidas de cima para baixo e da direita para a esquerda Dados de efetividade da acarbose não apresentados devido à alta imprecisão Alta Moderada Muito Baixa Baixa 107 B Figura da rede formada pelos tratamentos A placebo B sulfonilureias C tiazolinedionas D acarbose E inibidores de DPP4 F SGLT2 G GLP1 H metformina 108 APÊNDICE E A Quadro de comparação entre medicamentos como monoterapia para o desfecho hipoglicemia severa dados apresentados como RR Qualidade da evidência Sulfonilureias iDPP4 SGLT2 Metformina Sulfonilureias Sulfonilureias 71 303 a 25 244 026 a 20 4 149 a 125 iDPP4 014 004 a 033 iDPP4 032 003 a 286 053 013 a 204 SGLT2 041 005 a 39 31 035 a 35 SGLT2 159 024 a 1667 Metformina 025 008 a 067 19 049 a 75 063 006 a 41 Metformina As estimativas de efeito abaixo e à esquerda das células sombreadas representam o RR da intersecção da intervenção da linha comparado à coluna e devem ser lidas da esquerda para a direita e de baixo para cima As estimativas de efeito acima e à direita das células sombreadas representam o RR da intersecção da intervenção da coluna comparado à linha e devem ser lidas de cima para baixo e da direita para a esquerda B Figura da rede formada pelos tratamentos A sulfonilureias B Inibidores de DPP4 C SGLt2 D Metformina Alta Moderada Muito Baixa Baixa 109 APÊNDICE F A Quadro de comparação entre medicamentos de terapia de intensificação para o desfecho hemoglobina glicada dados apresentados como diferença das médias Qualidade da evidência Placebo Sulfo SGLT2 GLP1 Insulina Placebo Placebo 012 039 016 058 066 050 068 077 060 048 061 035 Sulfo 012 016 039 Sulfo 013 025 002 024 036 012 004 019 011 SGLT2 058 050 066 013 002 025 SGLT2 011 023 001 009 006 024 GLP1 068 060 077 024 012 036 011 001 023 GLP1 020 008 032 Insulina 048 035 061 004 011 019 009 024 006 020 032 008 Insulina As estimativas de efeito abaixo e à esquerda das células sombreadas representam a diferença das médias da intersecção da intervenção da linha comparado à coluna e devem ser lidas da esquerda para a direita e de baixo para cima As estimativas de efeito acima e à direita das células sombreadas representam a diferença das médias da intersecção da intervenção da coluna comparado à linha e devem ser lidas de cima para baixo e da direita para a esquerda B Figura da rede formada pelos tratamentos Alta Moderada Muito Baixa Baixa 110 APÊNDICE G A Quadro de comparação entre medicamentos de terapia de intensificação para o desfecho mortalidade dados apresentados como RR Qualidade da evidência Placebo Sulfo SGLT2 GLP1 Insulina Placebo Placebo 079 055 114 079 068 091 089 081 101 093 053 161 Sulfo 126 088 182 Sulfo 100 069 145 112 077 163 117 061 226 SGLT2 126 110 147 100 069 145 SGLT2 112 093 138 118 066 209 GLP1 113 099 127 089 061 130 089 072 107 GLP1 105 060 181 Insulina 107 062 187 085 044 165 085 048 152 095 055 166 Insulina As estimativas de efeito abaixo e à esquerda das células sombreadas representam o RR da intersecção da intervenção da linha comparado à coluna e devem ser lidas da esquerda para a direita e de baixo para cima As estimativas de efeito acima e à direita das células sombreadas representam o RR da intersecção da intervenção da coluna comparado à linha e devem ser lidas de cima para baixo e da direita para a esquerda Dados de efetividade da metformina não foram apresentados B Figura da rede formada pelos tratamentos Alta Moderada Muito Baixa Baixa 111 APÊNDICE H A Quadro de comparação entre medicamentos de terapia de intensificação para o desfecho AVC dados apresentados como RR Qualidade da evidência Placebo Sulfo SGLT2 GLP1 Insulina Placebo Placebo 099 059 162 089 069 108 091 077 110 034 010 087 Sulfo 101 062 168 Sulfo 089 054 151 092 055 158 033 010 099 SGLT2 112 093 144 112 066 184 SGLT2 103 079 143 038 011 10 GLP1 109 091 130 109 063 182 097 070 125 GLP1 037 011 092 Insulina 297 115 1002 299 101 103 266 100 919 273 108 935 Insulina As estimativas de efeito abaixo e à esquerda das células sombreadas representam o RR da intersecção da intervenção da linha comparado à coluna e devem ser lidas da esquerda para a direita e de baixo para cima As estimativas de efeito acima e à direita das células sombreadas representam o RR da intersecção da intervenção da coluna comparado à linha e devem ser lidas de cima para baixo e da direita para a esquerda Dados de efetividade da metformina não foram apresentados B Figura da rede formada pelos tratamentos Alta Moderada Muito Baixa Baixa 112 APÊNDICE I A Quadro de comparação entre medicamentos de terapia de intensificação para o desfecho infarto agudo do miocárdio dados apresentados como RR Qualidade da evidência Placebo Sulfo SGLT2 GLP1 Insulina Placebo Placebo 101 070 147 079 064 092 096 088 104 103 051 213 Sulfo 099 068 143 Sulfo 077 052 115 098 067 146 102 046 225 SGLT2 127 108 157 129 087 193 SGLT2 126 103 167 132 064 277 GLP1 099 096 114 102 068 150 080 060 097 GLP1 104 051 211 Insulina 097 047 196 098 044 217 076 036 156 096 047 196 Insulina As estimativas de efeito abaixo e à esquerda das células sombreadas representam o RR da intersecção da intervenção da linha comparado à coluna e devem ser lidas da esquerda para a direita e de baixo para cima As estimativas de efeito acima e à direita das células sombreadas representam o RR da intersecção da intervenção da coluna comparado à linha e devem ser lidas de cima para baixo e da direita para a esquerda B Figura da rede formada pelos tratamentos Alta Moderada Muito Baixa Baixa 113 APÊNDICE J A Quadro de comparação entre medicamentos de terapia de intensificação para o desfecho MACE dados apresentados como RR Qualidade da evidência Placebo Sulfo SGLT2 GLP1 Insulina Placebo Placebo 177 106 299 086 076 097 093 088 099 134 034 656 Sulfo 056 033 095 Sulfo 049 028 083 053 031 089 076 017 398 SGLT2 116 103 132 206 121 355 SGLT2 109 094 128 156 039 760 GLP1 107 101 113 189 112 321 092 078 106 GLP1 143 036 695 Insulina 075 015 298 131 025 574 064 013 255 070 014 278 Insulina B Figura da rede formada pelos tratamentos Alta Moderada Muito Baixa Baixa 114 APÊNDICE K A Tabela de comparação entre medicamentos de terapia de intensificação para o desfecho progressão de doença renal dados apresentados como RR B Figura da rede formada pelos tratamentos KA Qualidade da evidência Alta Moderada Baixa Muito Baixa KB 115 APÊNDICE L A Tabela de comparação entre medicamentos de terapia de intensificação para o desfecho hipoglicemia severa dados apresentados como RR B Figura da rede formada pelos tratamentos LA Qualidade da evidência Placebo Sulfo SGLT2 GLP1 Insulina Placebo Placebo 327 209 522 096 069 133 101 078 143 114 065 199 Sulfo 031 019 048 Sulfo 023 014 037 031 019 054 035 017 070 SGLT2 104 075 145 431 271 709 SGLT2 134 089 223 153 082 298 GLP1 099 070 128 322 184 537 075 045 113 SGLT2 112 063 193 Insulina 088 05 154 287 143 583 067 034 127 089 052 159 Insulina As estimativas de efeito abaixo e a esquerda das células sombreadas representam o RR da intersecção da intervenção da linha comparado à coluna e devem ser lidas da esquerda para a direita e de baixo para cima As estimativas de efeito acima e a direita das células sombreadas representam o RR da intersecção da intervenção da coluna comparado à linha e devem ser lidas de cima para baixo e da direita para a esquerda Dados de efetividade da acarbose não foram apresentados Devido à alta imprecisão LB Alta Moderada Muito Baixa Baixa