Fundamentos de Imunologia - Introducao e Mecanismos de Protecao

Fundamentos de imunologia Prof Fabianno Ferreira Dutra dutraffmicroufrjbr Para que serve o sistema imune Proteção contra patógenos Homeostase tecidual remoção de células envelhecidas disfuncionais ou mortas por fagocitose Homeostase das mucosas manutenção saudável da microbiota e proteção tecidual Eliminação de células transformadas Reparo tecidual ex cicatrização remodelamento da MEC Edward Jenner 1796 pai da imunologia criou o termo vacinação Proteção através da inoculação de material obtido de pústulas em humanos causadas pela varíola bovina Jenner não sabia que microrganismos eram os agentes etiológicos da doença Vacinação sistemática só ocorreu quase dois séculos depois Erradicação da varíola ocorreu oficialmente em 1979 Vacinação e o início da imunologia Imunização contra patógenos Cultura fresca de bactérias Cultura envelhecida de bactérias Grupo não imunizado Grupo préinoculado com bactérias da cultura envelhecida 1 2 3 Imunização contra toxinas produzidas por patógenos Cultura fresca de bactérias 1 2 Separa as células do meio de cultivo Injeção do meio de cultivo sem bactérias Préinjeção de dose não letal do meio de cultivo sem bactérias Desafio com cultura fresca de bactérias Hipótese Meio de cultura possui uma toxina que é responsável pelas características da doença A imunização com a toxina protege contra a infecção Resultado A injeção do meio sem células confere proteção contra a infecção O mesmo ocorre se a toxina estiver inativada toxóide Hoje sabemos que a varíola é causada por um vírus e que o vírus da varíola bovina é diferente da humana Como é possível a proteção contra um vírus imunizando contra outro se a resposta é específica Vacina contra varíola imunizante com espécie diferente do vírus que causa a doença humana Qual é o componente do organismo responsável pela proteção Toxoide Coleta do soro do animal Resultado O soro de um animal injetado com o toxoide protege contra a bactéria virulente Préinjetado com o soro Grupo controle 1 E se o soro foi injetado meses antes do desafio com a bactéria 2 E se o desafio for com uma bactéria produtora de uma toxina diferente Desafio com cultura fresca de bactérias Imunização ativa vs passiva Active immunity Microbial antigen vaccine or infection Days or weeks Challenge infection Recovery immunity Passive immunity Serum antibodies from immune individual Administration of serum to uninfected individual Infection Recovery immunity Specificity Memory Yes Yes Yes No Funções dos anticorpos Opsonização marca os microrganismos antígenos para ações do sistema imunológico Neutralização impede ação de toxinas e adesão eou infecção de células Infecção causada pela bactéria Listeria monocytogenes bactéria intracelular 1 2 3 4 101 102 103 104 105 106 107 108 109 1010 Linfócitos T imunes Linfócitos T não imunes Dias após a infecção Listeria CFU Dose não letal Células do baço de animal imunizado Soro Células do baço de animal NÃO imunizado Animal controle A transferência de linfócitos de animais imunizados confere proteção contra o desafio com a bactéria Imunidade humoral e celular Humoral immunity Cellmediated immunity Microbe Extracellular microbes Phagocytosed microbes in macrophage Intracellular microbes eg viruses replicating within infected cell Responding lymphocytes B lymphocyte Helper T lymphocyte Cytotoxic T lymphocyte Effector mechanism Secreted antibody Transferred by Serum antibodies Cells T lymphocytes Cells T lymphocytes Functions Block infections and eliminate extracellular microbes Activate macrophages to kill phagocytosed microbes Kill infected cells and eliminate reservoirs of infection Como as células do sistema imune reconhecem as moléculas Receptores antigênicos Linfócitos B Linfócitos T Especificidade Antígeno é toda e qualquer molécula reconhecida pelos receptores antigênicos TCR e BCR capaz de induzir uma resposta imune adaptativa celular ou humoral Um antígeno pode possuir mais de um epítopo que é a parte do antígeno reconhecida pelos receptores antigêncios Um antígeno pode ser reconhecido por diferentes receptores antigênicos Como o sistema imune produz anticorpos a partir do reconhecimento de antígenos e deixa o organismo imune de forma específica contra essas moléculas Saiu para dar uma volta e perdeu a chave Usar o miolo para fazer uma chave nova Vocês conhecem alguma proteína que modifique a sua forma tão abruptamente para se encaixar em outra proteína Antígenofechadura Anticorpochave Seleção e expansão clonal A expressão dos receptores antigênicos é clonal O sistema imune gera anticorpos contra quase qualquer molécula inclusive moléculas que não existem na natureza Como isso é possível Diversidade dos receptores antigênicos Linfócitos T em humanos cerca de 1012 células totais cerca de 107 108 clones Nosso genoma possui cerca de 20000 genes Como isso é possível A diversidade dos receptores antigênicos é gerada pela recombinação somática de segmentos gênica separados Especialização da função dos linfócitos Depende da ameaça Micróbios extracelulares Micróbios intracelulares Células tumorais Perfil inflamatório Memória imunológica resposta mais rápida robusta e específica Imunidade adaptativa 1 Confere memória imunológica proteção específica 2 Reconhecimento específico através de receptores antigênicos 3 Diversidade receptores produzidos por recombinação somática 4 Clonalidade cada linfócito expressa apenas 1 receptor antigênico 5 Expansão clonal linfócitos ativados se multiplicam e dão origem à células que expressam 1 único receptor antigênico com a mesma especificidade da célula original Memória imunológica resposta mais rápida robusta e específica O que acontece nessa fase da resposta Cronologia inata vs adaptativa Microbe Innate immunity Adaptive immunity Epithelial barriers B lymphocytes Antibodies Phagocytes Dendritic cells T lymphocytes Effector T cells Complement NK cells ILCs Hours Days Time after infection 0 6 12 1 4 7 Cooper and Alder Cell 2006 Os princípios da imunidade inata são conservados em todos os animais Peptídeos antimicrobianos Fagócitos Ativação de vias de sinalização via reconhecimento de padrões O sistema imune de todos os animais compartilha características comuns Diversidade Reconhecimento de moléculas conservadas de microrganismos Receptores da imunidade adaptativa 1018 1021 Receptores da imunidade inata 1x102 Como esses receptores superam essa limitação em termos de número para reconhecer uma grande número de moléculas Hematopoiese ocorre na medula óssea na fase adulta Pode ter origem fetal ou medularadulto Inate Lymphoid Cells ILCs MONÓCITOS MACRÓFAGOS NEUTRÓFILOS NK NATURAL KILLERS Células da imunidade inata EOSINÓFILO BASÓFILO MASTÓCITOS Células da imunidade inata Células linfoides inatas Tissue signals Type 1 IL12 IL15 IL18 NK Granzymes Perforin IFNγ Macrophage activation Oxygen radicals Cytotoxicity ILC1 IFNγ TNFα Macrophage activation Oxygen radicals Type 2 IL25 IL33 TSLP ILC2 IL4 IL5 IL13 Areg Mucus production Alternative macrophage activation Extracellular matrixtissue repair Vasodilation Thermoregulation Type 3 IL1β IL23 ILC3 IL17 IL22 LTα1β2 GMCSF Phagocytosis Antimicrobial peptides Epithelium survival Etapas na proteção contra patógenos Pathogen Containment by an anatomic barrier Prevention of infection FAIL Infection Recognition by preformed nonspecific and broadly specific effectors Removal of infectious agent FAIL Recruitment of effector cells Early induced innate response early 496 hours Recognition of PAMPs Activation of effector cells and inflammation Removal of infectious agent FAIL Transport of antigen to lymphoid organs Adaptive immune response late 96 hours Recognition by naive B and T cells Clonal expansion and differentiation to effector cells Removal of infectious agent Inflamação Bacteria trigger macrophages to release cytokines and chemokines Vasodilation and increased vascular permeability cause redness heat and swelling Inflammatory cells migrate into tissue releasing inflammatory mediators that cause pain chemokines cytokines protein fluids neutrophil monocyte Células da imunidade inata Células dendríticas Ativação da imunidade adaptativa Ligação antígenoreceptor e coestimulação da célula T por uma célula dendrítica Célula dendrítica Linfócito T A proliferação e diferenciação da célula T para adquirir função efetora Ligação antígenoreceptor e ativação da célula B por uma célula T Linfócito T Linfócito B Proliferação e diferenciação de células B para adquirir função efetora Onde ocorre essa interação Dendritic cell Lymphocyte Como é possível o encontro das células dendríticas com linfócitos T específicos Tecidos do sistema imune Órgãos linfoides primários ou centrais Local de produção e diferenciação das células Medula óssea e timo Órgãos linfoides secundários ou periféricos Local onde ocorre as interações entre as células do sistema imune Linfonodos baço e tecidos associados às mucosas Ex placas de payer no intestino Órgãos linfoides Adenoide Tonsila Veia subclávica direita Linfonodo Rim Apêndice Linfáticos Veia subclávica esquerda Timo Coração Ducto torácico Baço Placa de Peyer no intestino delgado Intestino grosso Medula óssea Dinâmica da migração das células Lymph node without antigen Blood vessel High endothelial venule Naive T cell Activated T cell Peripheral tissue site of infectioninflammation Microbes Lymphatic vessel Peripheral blood vessel Afferent lymphatic vessel Efferent lymphatic vessel Lymph node with antigen Efferent lymphatic vessel Vena cava to heart Thoracic duct Abbas et al Cellular and Molecular Immunology 7e Copyright 2012 2007 2005 2003 2000 1997 1994 1991 by Saunders an imprint of Elsevier Inc Transição entre imunidade inata e adaptativa Linfonodos filtram antígenos da linfa Conduítes dos linfonodos Sinus lining cell Subcapsular sinus Fibroblastic reticular cell FRC conduit Reticular fiber Fibroblastic reticular cell Subcapsular macrophage or dendritic cell HEV Dendritic cell Trabecular sinus Capsule Perivenular channel Estrutura dos linfonodos facilitam a migração e interação entre as células Baço filtram antígenos do sangue White pulp Red pulp Central arteriole Sinuses Trabeculae Splenic artery Splenic vein Follicle Marginal zone White pulp PALS Red pulp Tecidos linfoides associados à mucosa Epitélio associado aos folículos Células M Cúpula subepitelial Centro germinal Células T Folículo Linfáticos eferentes FIM