Imunidade Inata e Adaptativa - Resumo Detalhado

Imunidade inata e inflamação Imunidade inata Imunidade adaptativa Especificidade Estruturas conservadas compartilhadas entre microrganismos Moléculas endógenas conservadas Detalhes estruturais epítopos variáveis de antígenos microbianos ou não Diversidade dos receptores Codificados na linhagem germinativa Invariáveis Codificados por genes gerados por recombinação somática Variáveis Padrão de expressão Expressos por diversos tipos celulares Distribuição não é clonal Expressos pelos linfócitos T e B Distribuição clonal Memória Em discussão Sim A localização do patógeno determina o tipo de resposta O tamanho do patógeno também determina a via de eliminação Barreiras mecânicas químicas e microbiológicas Enzimas antimicrobianas Lisozima Fosfolipase A2 Enzima Enzima Lagrima saliva fagócitos e célula de paneth Lagrima saliva fagócitos e célula de paneth Desfaz a parede celular peptidoglicana Penetra parede e destrói a membrana fosfolipídeos Bactérias Bactérias Enzimas antimicrobianas Lisozima Fosfolipase A2 Enzima Enzima Lagrima saliva fagócitos e célula de paneth Lagrima saliva fagócitos e célula de paneth Desfaz a parede celular peptidoglicana Penetra parede e destrói a membrana fosfolipídeos Bactérias Bactérias Peptídeos antimicrobianos Histatinas REGIII αDefensinas ΒDefensinas Catelicidina Peptídeos catiônicos Enzima Peptídeo catiônico e anfipático Peptídeo catiônico e anfipático Peptídeo catiônico e anfipático Cavidade oral Célula de paneth Constitutivo Célula de paneth e neutrófilos keratinócitos pele e pneumócitos pulmão Constitutivo em macrof e neutro Induzido em Epiteliais pele pulmão e intestino Interfere com a membrana Liga na parede celular e forma poros Penetra membranas e forma poros Penetra membranas e forma poros Desfaz membranas e é tóxico Fungos Bactérias Bactérias fungos e vírus Bactérias fungos e vírus Como os microrganismos são reconhecidos pela imunidade inata PatternRecognition Receptors PRRs Receptores de reconhecimento de padrões Especificidade dos Receptores de reconhecimento de padrões Nosso corpo é colonizado por uma enorme quantidade de microrganismos microbiota É possível distinguir patógenos de microrganismos comensais Célula hospedeira Micróbio Receptor Estratégia alternativa de reconhecimento PAMP Ativação Detecção de PAMPs Patógeno Dano celular Fisiologia alterada Detecção de alterações celulares Ativação Origem dos indutores da inflamação Inducers Exogenous Microbial PAMPs Virulence factors Nonmicrobial Allergens Irritants Foreign bodies Toxic compounds Endogenous Cell derived Tissue derived Plasma derived ECM derived Signals released from stressed malfunctioning or dead cells and from damaged tissues Endogenous crystals Products of ECM breakdown TLR9 TLR4 caspase11 TLR2 TLR5 NLRC4 PathogenAssociated Molecular Patterns PAMPs DamageAssociated Molecular Patterns DAMPs Qual é a função dos PRRs O que acontece quando os PRRs são ativados Funções dos receptores da imunidade inata Citocinas são polipeptídeos ou glicoproteínas produzidas por diversos tipos celulares e capazes de modular a resposta celular de diversas células incluindo dela própria efeito autócrino Podem ser divididas em grupos interleucinas IL fatores que estimulam a diferenciação e proliferação celular fator de necrose tumoral TNF interferons IFN São produzidas por diversos tipos celulares incluindo células que não tem origem hematopoiética Podem atuar de forma autócrina parácrina ou endócrina Podem atuar de forma redundante sinérgica ou antagônica Quimiocinas são citocinas que estimulam a migração eou residência de células tanto em situações de homeostase quanto durante resposta ativas Induzem a migração de subtipos celulares bem definidos de leucócitos Citocinas e quimiocinas IFNαβ induzem estado antiviral nas células Hematopoiese Bone marrow pluripotent hematopoietic stem cell Bone marrow common lymphoid progenitor common myeloid progenitor granulocytemacrophage progenitor megakaryocyteerythrocyte progenitor megakaryocyte erythroblast Blood B cell T cell NK cell ILC immature dendritic cell Granulocytes or polymorphonuclear leukocytes neutrophil eosinophil basophil unknown precursor of mast cell monocyte platelets erythrocyte Lymph nodes Tissues B cell T cell NK cell ILC mature dendritic cell immature dendritic cell mast cell macrophage Effector cells plasma cell activated T cell activated NK cell activated ILC MACRÓFAGOS NEUTRÓFILOS NK NATURAL KILLERS Células da imunidade inata Presentes em diversos tecidos Fagocitose e killing Apresentação de antígenos Induzem inflamação Produção de citocinas e quimiocinas Homeostase tecidual remoção de células envelhecidas disfuncionais ou mortas por fagocitose Reparo tecidual Fagocitose e killing Killing extracelular redes de DNA liberação dos grânulos Migram rapidamente para os tecidos lesionados Amplificam a inflamação produzem citocinas e quimiocinas Induzem apoptose de células infectadas Defesa antitumoral Produzem IFNγ que aumenta o killing por macrófagos A importância do fenótipo de macrófagos na reposta imune Interação entre o fungo Cryptococcus neoformans e macrófagos Neutrófilos liberam redes de DNA Neutrophil Extracellular Traps NETs Componentes tóxicos das NETs Mieloperoxidase Elastase Lactoferrina Pentraxina Histonas Defensinas Liberação de NETs contra organismos relativamente grandes Hifa de Candida albicans Helminto Nippostrongylus brasiliensis A fagocitose e a liberação de NETs reduzem danos colaterias Killing intracelular de patógenos por ROS e antimicrobianos Killing extracelular de patógenos por desgraulação Killing e aprisionamento extracelular de patógenos por NETs Células NK induzem apoptose em células infectadas que não expressam MHC I Deficiências que afetam células NK Deficiência em GATA2 afeta progenitores da medulla óssea reduzindo a quantidade de alguns leucócitos como a NK afeta células B monócitos e CDs Deficiência em MCM4 componente 4 do complexo de manutenção do minicromossoma uma DNA helicase compromete a geração de NK Mutações em CD16 receptor de FC de Igs afeta a ADCC Pacientes apresentam susceptibilidade contra infecções virais pricipalmente da família Herpesvírus e Papilomavírus Innate Lymphoid Cells Tissue signals Type 1 IL12 IL15 IL18 NK Granzymes Perforin IFNγ Macrophage activation Oxygen radicals Cytotoxicity Type 2 IL25 IL33 TSLP ILC1 IFNγ TNFα Macrophage activation Oxygen radicals ILC2 IL4 IL5 IL13 Areg Mucus production Alternative macrophage activation Extracellular matrixtissue repair Vasodilation Thermoregulation Type 3 IL1β IL23 ILC3 IL17 IL22 LTα1β2 GMCSF Phagocytosis Antimicrobial peptides Epithelium survival Células da imunidade inata Células dendríticas Células imaturas são especializadas na captação de antígenos Células maduras Expressão de moléculas coestimulatórias para ativar linfócitos T Produção de citocinas que modulam a resposta de linfócitos Migração para tecidos linfóides secundários onde ocorre a ativação da adaptativa Atuação da imunidade inata no controle das infecções Reconhecimento Fagocitose Contenção e eliminação do agente infeccioso Inflamação Apresentação de antígenos adaptativa Ativação da imunidade adaptativa Homeostase Moléculas solúveis de reconhecimento Pentraxins Plasma Creactive protein Microbial phosphorylcholine and phosphatidylethanolamine Collectins Plasma Mannosebinding lectin Carbohydrates with terminal mannose and fructose Alveoli Surfactant proteins SPA and SPD Various microbial structures Ficolins Plasma Ficolin NAcetylglucosamine and lipoteichoic acid components of the cell walls of grampositive bacteria Complement Plasma Various complement proteins Microbial surfaces Funções protetoras de ficolinas e colectinas MBL neutralização e fagocitose Vias de ativação do sistema complemento Inflamação C3a e C5a ativam leucócitos principalmente mastócitos e neutrófilos e o endotélio vascular permeabilidade e moléculas de adesão Spontaneous cleavage of C3 Hydrolysis and inactivation of C3b in fluid phase C3b binds covalently to microbial surfaces binds Factor B Cleavage of Factor B by Factor D stabilization by properdin Cleavage of additional C3 molecules by cellassociated C3 convertase C3b covalently binds to cell surface binds to C3bBb to form C5 convertase Cleavage of C5 initiation of late steps of complement activation Via alternativa Proteína Função C3 C3b ligase à superfície do microrganismo onde atua como uma opsonina e como um componente das C3 e C5 convertase C3a estimula inflamação anafilotoxina Fator B Bb é uma serina protease e a enzima ativa de C3 e C5 convertase Fator D Serina protease plasmática que cliva o fator B quando está ligado a C3b Properdina A properdina estabiliza as C3 convertases C3bBb na superfície microbiana Binding of antibodies to multivalent antigen binding of C1 to antibodies Binding of C4 to Igassociated C1q Cleavage of C4 by C1r2S2 enzyme covalent attachment of C4b to antigenic surface and to antibodies Binding of C2 to C4 cleavage of C2 to form C4b2a complex C3 convertase Cleavage of C3 by C3 convertase Binding of C3b to antigenic surface and to C4b2a complex Cleavage of C5 initiation of late steps of complement activation Via clássica Proteína Função C1 C1qr2s2 Inicia a via clássica C1q Ligase a porção Fc do anticorpo que está ligado ao antígeno a células apoptóticas e a superfícies catiônicas C1r Serina protease cliva C1s para tornála ativa C1s Serina protease cliva C4 e C2 C4 C4b ligase covalentemente a superfície de um microrganismo ou célula onde o anticorpo está ligado e o complemento é ativado C4b ligase a C2 para clivagem por C1s C4b estimula inflamação anafilatoxina C2 C2a é uma serina protease e atua como enzima ativa da C3 e C5 convertase para clivar C3 e C5 C3 MASPs são estruturalmente homólogas às proteases C1r e C1s com funções semelhantes clivam C4 e C2 Complexo de ataque a membrana MAC Membrane lesionsend on rings Membrane lesionsside on tubes Schematic representation of the membraneattack complex pore Receptores para fragmentos C3 Receptor Estrutura Ligantes Distribuição Celular Função Receptor de complemento do tipo 1 CR1 CD35 160250 kDa múltiplos CCPRs C3b C4b iC3b Fagócitos mononucleares neutrófilos células B e T eritrócitos eosinófilos FDCs Fagocitose Eliminação de imunocomplexos Promove a dissociação das C3 convertases agindo como cofactor para clivagem de C3b C4b Receptor de complemento do tipo 2 CR2 CD21 145 kDa múltiplos CCPRs C3d C3dg iC3b Linfócitos B FDCs epitélio nasofaríngeo Correceptor para ativação da célula B Captura de antígenos nos centros germinativos Receptor para EBV Receptor de complemento do tipo 3 CR3 Mac1 CD11bCD18 Integrina com cadeia α de 165 kDa e cadeia β2 de 95 kDa iC3b ICAM1 também se liga a microrganismos Fagócitos mononuclares neutrófilos células NK Fagocitose Adesão de leucócitos ao endotélio via ICAM1 Receptor de complemento do tipo 4 CR4 p15095 CD11cCD18 Integrina com cadeia α de 150 kDa e cadeia β2 de 95kDa iC3b Fagócitos mononulares neutrófilos células NK Fagocitose adesão celular Reguladores solúveis do complemento Soluble factors regulating complement Name Ligandbinding factor Action Pathology if defective C1 inhibitor C1INH C1r C1s C1q MASP2 MBL Displaces C1rs and MASP2 inhibiting activation of C1q and MBL Hereditary angiodema C4binding protein C4BP C4b Displaces C2a cofactor for C4b cleavage by factor I CPN1 Carboxypeptidase N C3a C5a Inactivates C3a and C5a Factor H C3b Displaces Bb cofactor for factor I Agerelated macular degeneration atypical hemolytic uremic syndrome Factor I C3b C4b Serine protease cleaves C3b and C4b Low C3 levels hemolytic uremic syndrome Protein S C5b67 complex Inhibits MAC formation Reguladores de membrana do complemento Membranebound factors regulating complement Name Ligandbinding factor Action Pathology if defective CRIg C3b iC3b C3c Inhibits activation of alternative pathway Increased susceptibility to bloodborne infections Complement receptor 1 CR1 CD35 C3b C4b Cofactor for factor I displaces Bb from C3b and C2a from C4b Decayaccelerating factor DAF CD55 C3 convertase Displaces Bb and C2a from C3b and C4b respectively Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Membranecofactor protein MCP CD46 C3b C4b Cofactor for factor I Atypical hemolytic anemia Protectin CD59 C8 Inhibits MAC formation Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Deficiência de proteínas do complemento causa suscetibilidade contra bactérias capsuladas Deficiência em proteínas do sistema complemento suscetibiliza à infecções por pneumococcus meningococcus Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae Impede a ativação de diversos PRRs Cápsula impede fagocitose Eliminação depende de opsonização via anticorpos ou complemento Esplenectomia também deixa pessoas suscetíveis a essas bactérias Deficiência em proteínas que ativam o complementam suscetibiliza o hospedeiro contra micoses Polimorfismo de PTX3 aumenta a vulnerabilidade de pacientes que se submeteram a transplante de medula óssea contra aspergilose invasiva Fagocitose e killing por macrófagos e neutrófilos Fagossomos podem se fusionar com grânulos em neutrófilos Fagolisossomo é uma ambiente inóspito para micróbios Polimorfismos ou mutações que afetam a produção de ROS estão associados à infecção por fungos e bactérias Granuloma Receptores de reconhecimento de padrões PRRs Tolllike receptors TLRs Lipopetídeos bacterianos TLR1TLR2 Peptidoglicano bacteriano TLR2 LPS TLR4 Flagelina bacteriana TLR5 MD2 Lipopetídeos bacterianos TLR2TLR6 Membrana plasmática Endossomo TLR3 dsRNA TLR7 ssRNA TLR8 ssRNA TLR9 CpG DNA Estrutura do TLR Motivos de repetição ricos em leucina Domínio TIR PAMPs bacterianos TLR1 TLR2 TLR5 TLR6 LPS TLR4 Domínio TIR Proteína adaptadora Membrana plasmática ssRNA CpG DNA TLR7 TLR9 dsRNA TLR3 MyD88 TRIF Endossomo NFkB IRFs Expressão de genes inflamatórios Citocinas TNF IL1 IL6 Quimiocinas CCL2 CXCL8 outras Moléculas de adesão endotelial Eselectina Moléculas coestimuladoras CD80 CD86 Expressão de genes de interferon do tipo I IFNαβ Secreção de IFNs do tipo I Inflamação aguda Estimulação da imunidade adaptativa Estado antiviral Ctype Lectin Receptors CLRs Egg antigen Helminth Dead cell Fungi Bacteria Virus Malaria Leishmania DC205 MR DNGR1 Dectin1 Dectin2 Mincle CLECSF8 CLEC5A DCIR DCSIGN Syk Raf1 Syk Syk Syk Syk Syk SHP1 SHP2 or Raf1 CARD9 MALT1 Bcl10 ITAM ITIM Phagocytosis Cross presentation Inflammasome activation Inflammatory mediator production Innate and adaptive immunity Antimicrobial responses NOD1 e NOD2 Cytoplasmic NOD proteins reside in the cytoplasm in an inactive form Binding of bacterial ligands to NOD proteins induces recruitment of RIPK2 which activates TAK1 leading to NFkB activation NOD12 LRR repeats CARD RIPK2 intracellular bacteria muramyl dipeptide or iEDAP TAK1 RIPK2 IKK NFkB IKB Inflamassomos não induzem expressão gênica mas induzem a maturação de citocinas Complexo multienzimático que clivaativa as citocinas IL1β e IL18 NLRP3 ativado por alterações na fisiologia da células NLRC4 ativado por flagelina AIM2 ativado por DNA SINAL 2 Inflamassomo SINAL 1 PRRs ou receptors de citocinas Complexo multienzimático que clivaativa as citocinas IL1β e IL18 NLRP3 ativado por alterações na fisiologia da células NLRC4 ativado por flagelina AIM2 ativado por DNA Piroptose Libera bactérias que usam as células como sítios de replicação para o ambiente extracelular O corpo celular morto aprisiona bactérias e permite a eferocitose por macrófagos ou neutrófilos Sensores citosólicos de DNA e RNA ativam NFkB e IRFs UNC93B MyD88 e IRAK4 Infecções por bactérias invasivas TLRs Infecções bacterianas e fúngicas TRIF TRAF3 UNC93B STAT1 e TLR3 Encefalite herpética Polimorfismos de PRRs associados com infecções por fungos Deficiência de IRAK4 ou MyD88 moléculas de sinalização da via dos TLRs causa infecções bacterianas Polimorfismos de PRRs associados com infecções por bactérias PRRs também mantém a homeostase das mucosas pela produção de peptídeos antimicrobianos TLRs regulam homeostase da mucosa WT Myd88 WT Myd88 Epitélio REG3γ Bactérias Inflamação do latim inflamatio to set on fire 1 É uma resposta adaptativa contra estímulos deletérios e condições como infecção e daon tecidual 2 É caracterizado pelo extravasamento local de moléculas solúveis e leucócitos do sangue para tecidos não linfoides 3 A principal função é o retorno da homeostase Homeostase manutenção de uma faixa constante de parâmetros bioquímicos e fisiológicos do ambiente interno dos organismos superiores Modificação vasculares da inflamação Vaso dilatação Calor e rubor Permeabilidade Edema Ativação de fibras nervosas Dor Perda de função Limitações impostas pelas alterações do tecido Toda resposta inflamatória de qualidade tem começo meio e fim A resposta só termina quando o tecido retorna à homeostase Efeitos locais e sistêmicos das citocinas Funções PGE2 e PGI2 vasodilatação produção de citocinas migração de leucócitos dor e febre LTC4 e LTD4 broncoconstrição muco edema migração de eosinófilos permeabilidade vascular LTB4 quimiotaxia ativação de leucócitos Mediadores lipídicos Dilatação e permeabilização endotelial migração celular e extravasamento de ptns séricas Migração de leucócitos Rolling Integrin activation by chemokines Stable adhesion Migration through endothelium Leukocyte Integrin lowaffinity state Selectin ligand Chemokine receptor Chemokine Selectin Proteoglycan Integrin ligand Chemokines Cytokines TNF IL1 Macrophage stimulated by microbes Chemokines Fibrin and fibronectin extracellular matrix Blood flow Integrin highaffinity state Migração de leucócitos Leucócitos não aderem nas artérias apenas nas veias Migração de leucócitos Migração de neutrófilos em resposta à necrose Efeito sistêmico das citocinas na inflamação A resposta sistêmica é protetora quando bem regulada Quais as consequências de uma inflamação sistêmica Os perigos da inflamação durante infecções sistêmicas A função dos linfócitos T depende das citocinas produzidas pelas dendríticas Quando acaba a resposta inflamatória depois de uma infecção Resolução da resposta inflamatória Redução da migração de neutrófilos Mudança do perfil de ativação das células Remoção de células mortas Redução da produção de citocinas próinflamatórias LTs e PGs Produção de citocinas antiinflamatórias e mudança no perfil de mediadores lipídicos resolvinas maresinas e protectinas Estímulo do remodelamento tecidual Retorno do tecido a homeostase A resposta inflamatória acaba depois que os tecidos retornam a homeostase PAMPs DAMPs Inflam cytokines Apoptotic cells antiinflam cytokines Mudança no perfil de ativação dos macrófagos initiation resolution Lipid mediator classswitching Magnitude Edema PMN MonocytesMacrophages Time PMN Apoptotic PMN MΦ Efferocytosis Proinflammatory MΦ Proresolving MΦ Tissue repair regeneration Mudança no perfil de mediadores lipídicos contribui para a resolução da inflamação Fagocitose de células em apoptose principalmente neutrófilos Inibe o recrutamento de neutrófilos Não inibe o recrutamento de monócitos Inibe a produção de citocinas próinflam Induz IL10 Polariza macrófagos M2 Estimula mecanismos de killing de patógenos Reduz dor A capacidade do organismo de resistir a uma infecção está ligada a sua capacidade de tolerar a inflamação Diferenças na susceptibilidade dos tecidos ao dano