Imunoglobulinas e TCR-Estrutura Reconhecimento e Recombinação Somática-Anotações

Imunoglobulinas e TCR Estrutura das imunoglobulinas Igs Reconhecimento de antígenos Determina a classe e a função dos anticorpos IgM IgG IgE IgA Estrutura das imunoglobulinas Igs Flexibilidade das dobradiças permite a acomodação do anticorpo na ligação a vários antígenos Ligação ao antígeno Estrutura das imunoglobulinas Igs Regiões de hipervariabilidade HV Regiões de complementariedade CDRs Variability Residue FR1 HV1 FR2 HV2 FR3 HV3 FR4 HV3 CDR3 HV1 CDR1 HV2 CDR2 antigenbinding site Região única de complementariedade CDRs da VH CDRs da VL A região única de complementariedade forma a região de reconhecimento dos antígenos Avidez da interação antígenoanticorpo depende do número de interações Número de interações compensa a baixa afinidade Sítios de ligação aos antígenos apresentam estruturas tridimensionais variáveis Ligações nãocovalentes estabilizam a ligação antígenoanticorpo Reconhecimento de determinantes lineares e conformacionais de macromoléculas Os loci das cadeias leve e pesada das Igs estão organizados em segmentos gênicos Recombinação somática de Igs Germline DNA Somatic recombination DJ rearranged DNA joined Somatic recombination VJ or VDJ joined rearranged DNA Transcription Primary transcript RNA Splicing mRNA Translation Polypeptide chain Light chain Heavy chain Sequências de heptâmeros e nanômeros conservadas separadas por 12 ou 23pb formam o sítio de reconhecimento das recombinases Recombinant Activating Genes RAG1RAG2 Inserção de nucleotídeos e junção dos segmentos após a recombinação Introdução de nucleotídios na junção entre os segmentos ArtemisDNAPK N Terminal deoxynucleotide Transferase TdT P Enzimas de reparo Desenvolvimento de linfócitos B Stage of maturation Stem cell ProB PreB Immature B Mature B Proliferation RAG expression TdT expression Ig DNA RNA Unrecombined germline DNA Unrecombined germline DNA Recombined H chain gene VDJ μ mRNA Recombined H chain gene VDJ κ or λ genes VJ μ or κ or λ mRNA Alternative splicing of VDJC RNA primary transcript to form Cμ and Cδ mRNA Ig expression None None Cytoplasmic μ and preB receptorassociated μ Membrane IgM μ κ or λ light chain Membrane IgM and IgD Mudança de isotipo das Igs Isotype switching Principal effector functions Complement activation Fc receptordependent phagocyte responses complement activation neonatal immunity placental transfer Immunity against helminths Mast cell degranulation immediate hypersensitivity Mucosal immunity transport of IgA through epithelia Enzima AID Activation Induced cytidine Deaminase induz a mudança de classe de Igs AID BCR sinalização celular e endocitose de antígenos Imunoglobulinas funções efetoras Funções efetoras dos anticorpos Neutralization of microbes and toxins Opsonization and phagocytosis of microbes Antibodydependent cellular cytotoxicity Phagocytosis of microbes opsonized with complement fragments eg C3b Inflammation Lysis of microbes Complement activation Pilina N gonorrhoeae Colérica Diftérica Tetânica Botulínica Neutralização Anticorpos interagem com proteínas do Complemento Sinergismo entre FcR e CR Opsonização e fagocitose Via clássica de ativação do complemento IgM e IgG ADCC AntibodyDependent CellMediated Citotoxicity Apoptose Perforinas poros Granzimas caspases Anticorpos possuem funções especializadas e a sua distribuição reflete essas funções Estrutura da IgM No sangue a IgM é composta por cinco cadeias polipeptídicas É o 1º anticorpo a ser produzido na resposta imune primária Produzido por células B1 na cavidade peritoneal e pleural e por células B do baço Ativa o sistema complemento com muita eficiência Se liga à partículas com grande avidez devido aos muitos sítios de ligação Estrutura da IgA É a imunoglobulina presente em maior quantidade nas secreções externas como leite saliva e lágrimas onde existe na forma de dímero A maior parte da IgA é sintetizada pelas células plasmáticas localizadas nas glmamárias salivares e ao longo do tracto respiratório gastrointestinal e genital IgA constitui a primeira linha de defesa contra microorganismos invasores das superfícies mucosas Principal função é de neutralização IgA polimérica é transportada para dentro do lúmen intestinal através das células epiteliais na base das criptas IgA polimérica ligase à camada mucosa sobre o epitélio intestinal IgA no intestino neutraliza os patógenos e suas toxinas Estrutura da IgG É a Ig mais abundante no sangue e nos fluidos extracelulares Difusão tecidual pelo seu tamanho monomérico A IgG1 IgG3 e a IgG4 são capazes de atravessar a placenta e providenciar ao feto alguma imunidade humoral nFcR A IgG3 é a mais eficiente ativadora de Complemento Funções neutralização opsonização e ativação do complemento Função da IgE A IgE está presente em baixas concentrações no soro mas tem um papel importante na protecção contra parasitas e nas reações alérgicas Presente em camadas mais internas da pele tecidos conectivos e mucosas associados aos mastócitos As alergias estão associadas com a produção de IgE após estímulo Ag as células plasmáticas produzem IgE a qual se liga a receptores específicos nos mastócitos e basófilos induzindo a liberação de grânulos ricos em mediadores inflamatórios Estrutura do TCR antibody antigenbinding site antigenbinding site Fab Fc T cell VL CL T cell receptor VH CH Vα Cα Vβ Cβ β chain α chain Transmembrane region Disulfide bond Ig domain Carbohydrate group Moléculas apresentadoras de antígenos Ex MHC I TCR reconhece peptídeoMHC T cell contact residue of peptide Polymorphic residue of MHC Anchor residue of peptide Pocket of MHC T cell receptor Peptide MHC TCR se liga ao peptídeo e ao MHC CDR3 das cadeias α e β interagem com o peptídio no interior da fenda CDR3 é a região de HV mais diversificada CDR12 das cadeias α e β fazem contato com as hélices do MHC nas porções terminais do peptídio ligado Funções do TCR Reconhecimento de peptídeos apresentados por APCs durante uma infecção Reconhecimento de peptídeos apresentados por linfócitos B durante uma infecção Inicia vias de sinalização que ativam os linfócitos T O grau da afinidade por antígenos próprios é essencial para o desenvolvimento dos linfócitos T no timo Desenvolvimento de linfócitos T Stage of maturation Proliferation RAG expression TdT expression TCR DNA RNA TCR expression Surface markers Stem cell ProT PreT Double positive Single positive immature T cell Mature T cell Unrecombined germline DNA Recombined β chain gene VDJC β chain mRNA Recombined β α chain genes VDJC β and α chain mRNA None None PreT receptor β chainpreTα Membrane αβ TCR ckit CD44 CD25 ckit CD44 CD25 ckit CD44 CD25 CD4CD8 TCRCD3lo CD4CD8 or CD4CD8 TCRCD3hi Características dos receptores antigênicos Características Imunoglobulinas TCR Determinantes lineares e conformacionais de macromoléculas Sim Não Ligação a antígenos solúveis Sim Não Reconhece peptídeoMHC Não Sim Recombinação somática Sim Sim Mutação somática Sim Não Mudança de classe Sim Não Secreção Sim Não FIM