MHC e Apresentacao de Antigenos - Resumo Completo

MHC e apresentação de antígenos Complexo Principal de Histocompatibilidade MHC Poligenia Polimorfismos alélicos Expressão codominante É uma grande região genômica família de genes codificam MHC e proteínas envolvidas na maquinaria de apresentação de antígenos As proteínas codificadas pelo MHC são expressas na superfície das células Apresenta antígenos próprios e externos para linfócitos T 2 classes MHC I e MHC II MHC I é expresso por células nucleadas e MHC II é expresso pelas células do sistema imune e células epiteliais do timo DIVERSIDADE Organização dos genes de MHC I e MHC II Característica poligênica A expressão das moléculas de MHC é codominante MHC humano é polimórfico MHC class II DPB 351 DPA 19 DQB 435 DQA 32 DRB 1211 DRA 2 MHC class I B 2668 C 1677 A 2041 O sistema de apresentação de antígenos é altamente diversificado 2 Qual é a importância evolutiva da diversidade do MHC 1 Qual é a importância das células apresentadoras expressarem diversas moléculas de MHC O que aconteceria se só houvesse um tipo de MHC na população E se cada indivíduo apresentasse duas moléculas de MHC E se cada indivíduo apresenta duas moléculas de MHC e o patógeno muta de novo Presença de variantes de moléculas de MHC protege a espécie A presença de variantes de moléculas de MHC protege as espécies 1 Alta taxa de replicação dos patógenos em relação aos vertebrados permite mutações mais frequentes que podem contribuir para evadir o sistema imune 2 O número de moléculas do MHC é limitado e dependendo da combinação apresentada por um indivíduo pode deixálo susceptível a um patógeno mas as variantes polimorfismo protegem a espécie da extinção Por que o número limitado de PRRs não representa um risco para a população frente a alta taxa de replicação e mutação dos patógenos Estrutura das moléculas de MHC MHC I MHC II Diferenças na estrutura das moléculas de MHC determina o tamanho dos peptídeos ligados Sítio de ligação é formado por 1 cadeia alpha Sítio de ligação é formado pela complementação de 2 cadeias alpha beta Os polimorfismos ocorrem em regiões específicas no sítio de ligação ao peptídeo e mudam a especificidade do MHC Sítios de ancoragem dos peptídios MHC I MHC II TCR reconhece peptídeoMHC T cell contact residue of peptide Polymorphic residue of MHC Anchor residue of peptide Pocket of MHC T cell receptor Peptide MHC Onde podemos localizar patógenos A localização do patógeno interfere com a ativação do sistema imune A função efetora de linfócitos T depende da via de apresentação localização do patógeno A classe do MHC determina a função do linfócito T MHC I todas as células nucleadas MHC II células do SI Mo DC LB CD8 citotóxica CD4 helper A função efetora de linfócitos T depende da via de apresentação localização do patógeno Fenótipos de captura e apresentação das DCs Fortalecimento do 1º sinal moléculas de adesão 2º sinal de ativação de linf T Moléculas coestimulatórias 3º sinal citocinas determinam a função efetora dos linfócitos T Aumenta o 1º sinal de ativação de linf T Aumento das moléculas de MHCpeptídeo e estabilidade na membrana Os Ags chegam aos Linfócitos B por diversas vias Origem estromal disponibiliza antígenos na superfície Expressam CR1 CR2 e FcgRIIb Poucos PRRs e MHCII Macrófagos subcapsulares preservam antígenos Captação de antígenos por células B permite a interação com células T ativadas imunidade humoral Via de MHC II Uptake of extracellular proteins into vesicular compartments of APC Processing of internalized proteins in endosomallysosomal vesicles Biosynthesis and transport of class II MHC molecules to endosomes Association of processed peptides with class II MHC molecules in vesicles Expression of peptideMHC complexes on cell surface Protein antigen Endocytic vesicle Lysosome Endosome Class II MHC Exocytic vesicle CLIP HLADM Golgi ER Chaperone CD4 CD4 helper T cell Via de MHC I Production of proteins in the cytosol Proteolytic degradation of proteins Transport of peptides from cytosol to ER Assembly of peptideclass I complexes in ER Surface expression of peptideclass I complexes Virus in cytoplasm Synthesized viral protein Ubiquitinated protein Ub Proteasome Phagosome Protein antigen of ingested microbe transported to cytosol Peptides TAP Tapasin ERAP Exocytic vesicle Golgi β2m Class I MHC α chain ER Chaperone CD8 CD8 cytotoxic T lymphocyte Imunoproteassomo gera peptídeos com características de ancoramento na moléculas de MHC I LMP2 LMP7 MECL1 Induzido por IFNγ Aumenta a clivagem de polipeptídeos com resíduos hidrofóbicos ou básicos Cterminais Favorece a geração de peptídeos com sítios de ancoragem para MHC I Favorece transporte via TAP12 peptídeos com mais de 8 aa e resíduo hidrofóbico ou básicos Cterminal Apresentação cruzada de antígenos Órgãos linfoides secundários Migra para o sítio infeccioso DCs especializadas Vias de processamento e apresentação de antígenos MHC I vs MHC II Significado fisiológico Restrição ao MHC e modulação do repertório de linfócitos T O reconhecimento de antígenos pelos linfócitos T é restrito ao haplótipo HLA de cada indivíduo ou seja depende dos alelos e polimorfismos Experimento para demonstrar a restrição ao MHC FIM Funções do processamento e da apresentação de antígenos Disponibilizar antígenos para lnfócitos T Processar os antígenos protéicos em peptídeos Apresentação dos peptídeos ligados ao MHC para células T TCR Combate às infecções Ativação da imunidade adaptativa 1º sinal de ativação dos linfócitos T via Mφs e DCs Ativação dos linfócitos B apresentam antígeno para T Direcionamento das funções efetoras dos linfócitos T no sítio infeccioso Papel fisiológico Desenvolvimento de linfócitos T no timo via células epiteliais do timo Restrição ao MHC determina o fenótipo CD4 helper ou CD8 citotóxico Controle da autoimunidade tolerância células epiteliais do timo e DCs periferia