Tolerancia e Autoimunidade - Resumo Completo para Imunologistas

Tolerância e autoimunidade O que é autoimunidade É uma resposta imune específica mediada por linfócitos contra antígenos próprios As doenças autoimunes são síndromes provocadas por lesões teciduais ou alterações funcionais desencadeadas pela resposta autoimune Tolerância imunológica é um estado imunológico caracterizado pela ausência ou redução da função efetora de linfócitos contra antígenos Autotolerância Ausência de resposta imune específica contra antígenos próprios Doença autoimune Resposta imune específica contra antígenos próprios Quebra da tolerância Tolerância central e periférica Central Órgãos linfóides primários Medula óssea e timo Mecanismo Deleção de clones autoreativos de alta afinidade eou reatividade Periférica Órgãos linfóides secundários Mecanismo Deleção anergia e supressão Tolerância central o destino dos linfócitos B na medula óssea depende da força da interação com antígenos próprios Reconhecimento de antígenos próprios com alta reatividade crosslinking pode induzir apoptose ou edição do receptor rearranjo da cadeia leve Alta reatividade expressão de RAG continua Baixa ou nenhuma reatividade inibição da expressão de RAG Edição do receptor a troca das cadeias leves pode resgatar algumas células B autorreativas pela mudança na especifidade antigênica O destino dos linfócitos B na medula óssea depende da força da interação com antígenos próprios Ignorância Antígenos não estão disponíveis na medula óssea ou no baço Antígenos não atingem a concentração necessária em situações fisiológicas normais Interação ocorre com uma reatividade muito baixa impedindo a deleção imediata ou anergia do clone Clones autorreativos na periferia Anergia Linfócitos B não respondem aos estímulos na periferia Não são ativados nem por linfócitos T cognatos Tolerância periférica o destino dos linfócitos B no baço depende da força da interação com antígenos próprios e do estado fisiológico inflamaçãoinfecção Linfócitos B imaturos recém emigrados da MO terminam seu desenvolvimento no baço e podem ainda ser regulados por mecanismos de tolerância Células B transicionais completam seu desenvolvimento no baço Arquitetura do timo garante que o processo de seleção ocorra em etapas FOXN1 diferenciação epitelial Ausência do timo e deficiência de células T Desenvolvimento de linfócitos T no timo Dinâmica do processo de seleção positiva e negativa dos linfócitos T no timo Significado fisiológico da apresentaçõ de antígenos Restrição ao MHC e modulação do repertório de linfócitos T Qual é a consequência de uma deficiência na molécula de MHCII Como é possível induzir tolerância contra antígenos expressos especificamente em determinados tecidos O fator de transcrição AIRE Autommune Regulator induz a expressão de proteínas de diversos tecidos APECED Autoimmune polyendrocrinopathycandidiasisectodermal dystrophy ou APS1 Síndrome poliglandular tipo 1 O fator de transcrição AIRE Autommune Regulator induz a expressão de proteínas de diversos tecidos Treg naturais e induzidas contribuem para a tolerância periférica Mutações em FoxP3 IPEX immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy Xlinked Células Treg intratímicas são geradas a partir de uma afinidade menor do que a necessária para a deleção clonal Mecanismos efetores de tolerância periférica de linfócitos T Fatores intrínsecos dos linfócitos T induzem tolerância periférica ANERGIA moléculas inibitórias ou ausência de co estímulo APOPTOSE Ativação de receptores de morte IGNORÂNCIA antígenos em baixa concentração ou escondidos Treg regulam a tolerância periférica de linfócitos T supressão de DCs e linfócitos T Células dendríticas tolerogênicas Tolerance IL10 TGFβ VIP TSLP Vitamine D3 Rapamycin Corticosteroids Type of activation Immunity Sufficient proinflammatory stimulation LPS TNF IL1β PGE2 IL6 Tolerogenic DC Mature DC Regulatory T cells Effector T cells IL10 TGFβ1 IDO PDL1 CD80 CD83 CD86 CD40 MHC classll TNFα IL1β IL6 IL12 IL8 GAL9 CD80 PDL2 PDL1 MHCⅠ MHCⅡ CD80 CD86 CD40 OX40L ICOSL Dendritic cell Activating Inhibitory cytokines TIM3 CTLA4 PD1 PD1 TCR CD28 CD40L OX40 ICOS Cytokine receptors T cell Signal 2 Signal 1 Signal 2 Signal 3 1 CTLA4 e PDL1 são moléculas coestimulatórias com característica inibitória 2 Acs monoclonais contra essas proteínas são usados para combater tumores Qual é o efeito colateral dessas drogas Pq Existe alguma vantagem da tolerância central não ser perfeita Evolução Se o processo de seleção fosse muito eficiente poderíamos ter um repertório de linfócitos limitado o que dificultaria o reconhecimento e eliminação de patógenos Como a tolerância pode ser quebrada Defeitos no processo de seleção negativa de linfócitos T e B Deficiência na geração ou funções de células Treg Defeitos nas vias de apoptose Expressão ou concentração aumentada de antígenos que normalmente são encontrados em pequenas quantidades Alterações anatômicas trauma inflamação podem liberar antígenos de sítios imunoprivilegiados em grande quantidade Modificação anormal de proteínas por enzimas ou processos oxidativos gerando antígenos que não são expressos em situações homeostáticas Reações inflamatórias podem mudar o perfil de células apresentadoras de antígenos e permitir a apresentação de antígenos próprios Infecções podem quebrar a tolerância contra antígenos próprios Febre reumática anticorpos antiStreptococcus reagem contra proteínas do miocárdio Ativação de bystander cells maturação de APCs apresentando antígenos próprios Anergia ou indução de Treg APCs não ativadas ou tolerogênicas Citrulinização de ptns aumenta a degradação proteolítica e gera novos epítopos Liberação de antígenos de sítios imunoprivilegiados Características dos sítios imunoprivilegiados cérebro olhos testículos ovário útero fetal Fluidos extracel não passam por vasos linfáticos convencionais Barreiras teciduais impedem a entrada de linfócitos Ex barreira hematoencefálica Expressão de FasL induz apoptose de linfócitos Produção de TGFβ Infecção pode induzir a entrada de leucócitos Acúmulo de antígenos próprios Ex geração de anticorpos contra DNA cromatina e ribonucleoproteínas O mesmo pode ocorrer com RNA TLR7 Ativação de B pode ocorrer via linfócitos T devido à cromatina e ribonucleoproteínas Comum em pacientes com Lupus Eritromatoso Sistêmico Doenças autoimunes podem ser causadas por anticorpos Doença neuromuscular Doenças autoimunes podem ser causadas por linfócitos T Anemias hemolíticas Erythrocytes bind antierythrocyte autoantibodies erythrocytes Autoantibodies activate complement antibody and complementcoated erythrocytes are targeted for destruction by macrophages in spleen Complement activation and intravascular hemolysis CR1 FcR Phagocytosis and erythrocyte destruction Lysis and erythrocyte destruction Anticorpos podem alterar a fisiologia dos tecidos sem induzir dano Myasthenia Gravis doença neuromuscular Graves disease hipertireoidismo Lupus Eritromatoso Sistêmico Síndrome de Goodpasture Doenças autoimunes podem ser transferidas para o feto pela placenta Mecanismos de dano tecidual mediados por linfócitos T O desenvolvimento de doenças autoimunes depende de um conjunto de fatores Mutações em genes críticos envolvidos nos processos de tolerância induzem autoimunidade Associação entre doenças autoimunes e HLA Problema Alelos de HLA podem encaixar peptídeos importantes para o desenvolvimento de respostas contra antígenos próprios Alorreatividade O que é alorreatividade Resposta imunológica contra antígenos de um outro indivíduo da mesma espécie Pode ser observada em transplantes O tecido proveniente do doador é chamado de enxerto alogênico ou aloenxerto As moléculas reconhecidas como estranhas são chamadas de aloantígenos Transplantes de tecidos entre indivíduos não idênticos induz rejeição que é dependente da imunidade adaptativa Aloantígenos são oriundos de genes polimórficos e codominantes Tipos de aloantígenos Antígenos primários de histocampatibilidade Moléculas de MHC Antígenos secundários de histocompatibilidade Proteínas polimórficas diferentes das moléculas de MHC Compatibilidade de HLA reduz a chance de rejeição mas não é suficiente para prevenila Compatibilidade no MHC não impede a rejeição A rejeição de transplantes de tecidos sólidos depende de linfócitos T Como os linfócitos T alorreativos do receptor podem ser ativados Vias direta de reconhecimento alogênico MHC alogênico é apresentado intacto por APCs do doador Ou seja TCR do receptor reconhece MHC do doador mais peptídeos Células dendríticas do doador ativam linfócitos T do receptor Fatores que permitem a via direta do aloreconhecimento TCR possui uma afinidade intrínseca às moléculas de MHC próprio ou não A seleção positiva no timo seleciona os clones de baixa afinidade contra MHCpeptídeo próprio Clones que possuem alta afinidade contra MHCpeptídeo alogênicos não são deletados pois o MHC alogênico não é expresso pelo timo Estimase que 110 dos clones de linfócitos T reconheçam MHC alogênico Cada molécula de MHC se liga a vários peptídeos diferentes e cada combinação pode em teoria se ligar a diferentes TCRs Muitos linfócitos T alorreativos são células de memória que apresentam reação cruzada não precisam de DCs para serem ativadas Via direta vs via indireta de aloreconhecimento Ativação de linfócitos T alorreativos virgens ou de memória Via direta Via indireta FIM Seleção positiva restringe o MHC MHCa b F1 Transferência da medula óssea Receptor irradiado MHCa Receptor irradiado MHCb Irradiado Irradiado Medida da resposta das células T imunes F1 para antígeno apresentado por APCs do tipo MHCa e MHCb MHCa APCs MHCb APCs Resposta da célula T MHCa APCs MHCb APCs Resposta da célula T Células T imunes respondem ao antígeno apresentado pelas APCs MHCa Células T imunes respondem ao antígeno apresentado pelas APCs MHCb Diabetes tipo 1 destruição de células β por linfócitos T CD8 Esclerose múltipla se desenvolve a partir da ativação de linfócitos Th1Th17 Ativação de linfócitos B e produção de anticorpos contra mielina Fisiopatologia da Artrite Reumatóide Unknown trigger sets up initial focus of inflammation in synovial membrane attracting leukocytes into the tissue Autoreactive CD4 T cells activate macrophages resulting in production of proinflammatory cytokines and sustained inflammation Cytokines induce production of MMP and RANK ligand by fibroblasts MMPs attack tissues Activation of bonedestroying osteoclasts by RANK ligand results in joint destruction Alterações em genes envolvidos na polarização de linfócitos Th1 e Th17