Anafilaxia - Revisão Clínica, Diagnóstico e Tratamento

Rev Med Minas Gerais 2012 222 174180 174 artigo de revisão Recebido em 16032011 Aprovado em 05082011 Instituição Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG Belo Horizonte MG Brasil Endereço para correspondência Isabela Nascimento Borges Rua Martim Francisco 620 apto 601 Bairro Gutierrez Belo Horizonte MG Brasil CEP 30430220 Email isabelanborgeshotmailcom Resumo Anafilaxia é uma reação de hipersensibilidade potencialmente grave mediada por imunoglobulinas E e G após exposição a antígeno em pessoas previamen te sensibilizadas As manifestações clínicas que provoca são multissitêmicas e inespecíficas o que dificulta o seu diagnostico podendo evoluir para colapso cardiovascular e insuficiência respiratória O choque anafilático é distributivo com importante componente hipovolêmico A suspeição clínica imediata é fun damental pois tem impacto no sucesso do tratamento Este artigo objetiva rever o tema ressaltando não apenas os sinais e sintomas clínicos e medicamentos usados como também correlacionar a fisiopatologia com o tratamento e enfatizar a importância da prevenção adequada de novos episódios para redução da sua incidência e morbidade Palavraschave Anafilaxia Hipersensibilidade Choque absTRacT Anaphylaxis is a potentially serious hypersensitivity reaction mediated by E and Gtypes immunoglobulin after exposition to antigen in previously sensitized people It is hard to diagnose as its clinical manifestations are unspecific and multisystemic It can however progress to cardiovascular collapse and respiratory insufficiency The anaphylactic shock is distributive with an important hypovolemic component Immediate clinical suspicion is crucial for treatment success This paper aims to provide a review of the topic and highlight not only the drugs and clinical signals and symptoms but also correlate physiopathology and treatment It also aims to emphasize the importance of appropriate prevention of new events in order to reduce incidence and morbidity Key words Anaphylaxis Hypersensitivity Shock InTRodução A anafilaxia constitui uma reação de hipersensibilidade potencialmente grave me diada por imunoglobulinas E IgE e G IgG que ocorre após exposição a um antíge no em pessoas previamente sensibilizadas13 As suas manifestações clínicas são mul tissistêmicas de instalação aguda envolvendo pele mucosas vias aéreas sistemas cardiovascular e gastrintestinal47 Alguns casos evoluem para colapso cardiovascular e insuficiência respiratória caracterizando o choque anafilático Seu diagnóstico emi nentemente clínico é dificultado pela variabilidade de apresentações e sintomatologia General approach to anaphylactic shock Isabela Nascimento Borges1 Joana Starling de Carvalho1 José Carlos Serufo2 1 Acadêmicas do Curso de Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG Belo Horizonte MG Brasil 2 Professor adjunto da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG Membro titular da Academia Mineira de Medicina Belo Horizonte MG Brasil Abordagem geral do choque anafilático Rev Med Minas Gerais 2012 222 174180 175 Abordagem geral do choque anafilático vando mais células inflamatórias especialmente eo sinófilos As novas células recrutadas por sua vez liberam mais mediadores propagando o estímulo e gerando uma cascata de ativação Isso geraria uma segunda fase de inflamação responsável por um dos mecanismos propostos para a ocorrência do fenôme no de hipersensibilidade tardia34 A função específica de cada mediador na anafi laxia ainda é discutida Sabese que os níveis séricos da histamina correlacionamse com a gravidade e persistência das manifestações cardiopulmonares A histamina age por ativação dos receptores H1 e H2 Apesar de o H1 isoladamente causar vasoespasmo coronariano taquicardia aumento da permeabilida de capilar rinorreia e broncoespasmo o tratamento da anafilaxia com bloqueadores de ambos os recep tores associase à melhor resposta terapêutica quan do comparado à administração de bloqueadores seletivos H1 Há indícios de que o receptor H2 tem função inotrópica e cronotrópica e que a associação entre a ativação de ambos os receptores diminua a pressão diastólica e aumente a pressão de pulso3 Outros mediadores como o óxido nítrico asso ciamse a vasodilatação e aumento da permeabilida de capilar Os metabólitos do ácido aracdônico provo cam broncoespasmo hipotensão e eritema A triptase é capaz de ativar o sistema complemento e a cascata de coagulação levando a angioedema hipotensão e coagulação intravascular disseminada CIVD31218 O choque anafilático é considerado distributivo secundário à modificação do tônus vascular Possui também importante componente hipovolêmico ca racterizado pelo aumento da permeabilidade vascular com extravasamento de líquido para o terceiro espaço ativação do sistema reninaangiotensina e liberação de catecolaminas com efeitos clínicos variáveis Alguns pacientes exibem elevações anormais da resistência vascular periférica Contudo o choque persiste devido à redução do volume intravascular Outros pacientes apresentam queda na resistência vascular periférica apesar dos elevados níveis de catecolaminas circulan tes Essas diferenças acarretam implicações significati vas em relação à terapêutica empregada19 22 Anafilaxia não imunológica A anafilaxia não imunológica é secundária à de granulação de basófilos e mastócitos que ocorre sem participação de imunoglobulinas e outros complexos inespecífica12 Apresenta elevada letalidade devendo ser diferenciada de outras causas de colapso circulató rio por possuir tratamento específico4 São relativamente escassas as informações sobre a real incidência de anafilaxia e do choque anafiláti co assim como as suas taxas de mortalidade sendo que no Brasil não se dispõe de estatísticas confiá veis Os dados disponíveis procedentes de outros pa íses indicam tendência a aumento da sua incidência preferencialmente em crianças e adolescentes811 Nos Estados Unidos a anafilaxia ocorre em aproxima damente 2 da população sendo fatal em 07 a 2 dos casos Os dados de referência mundial mostram ocorrência de 154 reações anafiláticas fatais a cada milhão de pacientes internados281011 Tendo em vista o aumento do número de casos e a sua gravidade o assunto merece destaque principalmen te em relação à prevenção e ao tratamento específico fIsIoPaTologIa e eTIologIa A terminologia anafilaxia é tradicionalmente usada para se referir às reações de hipersensibilida de dependentes da IgE entretanto são clinicamente indistinguíveis das reações anafilactoides que não são imunologicamente mediadas Por isto a anafila xia é atualmente divididas com origem imunológica e não imunológica3 Anafilaxia imunológica O primeiro contato com um antígeno estimula linfó citos B a produzir IgE com fração FC específica contra esse antígeno Essas imunoglobulinas se ligam poste riormente a receptores nos basófilos circulantes e mas tócitos teciduais Quando há novos contatos antígenos circulantes se ligam à porção FC da sua IgE específica Os antígenos que possuem mais de um sítio de ligação ao anticorpo e que são capazes de se ligar a duas IgEs adjacentes ocasionam mudança na configuração dos receptores culminando com a sua agregação Essa agregação estimula a liberação de mediadores pré formados armazenados nos grânulos de mastócitos e basófilos especialmente histamina bradicinina leu cotrienos prostaglandinas e tromboxano3 Os mediadores liberados nessa fase inicial agem diretamente nos tecidos causando manifestações clínicas agudas e indiretamente recrutando ou ati Rev Med Minas Gerais 2012 222 174180 176 Abordagem geral do choque anafilático manIfesTações clÍnIcas A sintomatologia relacionada à anafilaxia é multi variada e pode ocorrer isoladamente ou em diversas combinações envolvendo os sistemas respiratório cardiovascular neurológico cutâneo e gastrintesti nal O desfecho fatal relacionase ao colapso circula tório eou à insuficiência respiratória115 As manifestações clínicas surgem em cinco a 30 mi nutos após a exposição ao agente embora possam surgir após algumas horas dependendo da via de exposição As suas manifestações clínicas iniciais são constituídas em geral de prurido e sensação de morte iminente A sua evolução ocorre em poucos segundos ou em até uma hora com correlação direta entre a rapidez de apa recimento da sintomatologia e a sua gravidade11520 As manifestações clínicas respiratórias relacio namse ao acometimento de vias aéreas caracteriza das por congestão e prurido nasal estridor edema de laringe e orofaringe disfonia rouquidão tosse dispneia taquipneia sibilância sensação de aperto no peito utilização de musculatura acessória e cia nose A seguir instalase edema pulmonar devido ao aumento da permeabilidade capilar e à insuficiência cardíaca com piora de dispneia e cianose119 As alte rações cardiovasculares iniciais incluem sensação de fraqueza lipotimia e palpitações São frequentes no choque anafilático o desenvolvimento de taquicardia arritmias e distúrbios da condução anormalidades da onda T hipotensão e isquemia miocárdica132224 Po dem estar presentes também tontura síncope e con vulsões Entre as manifestações cutâneas citamse o eritema maculopapular prurido urticária angioede ma e diaforese As manifestações gastrintestinais in cluem dor abdominal cólica náusea vômito diarreia e ocasionalmente hematêmese e hematoquezia1 324 A evolução do choque anafilático pode ser uni fásica bifásica quando ocorre recrudescimento de suas manifestaçõse clínicas em oito a 12 horas após ataque inicial ou persistente com duração de cinco a 32 horas As manifestações unifásicas e de evolução mais rápida relacionamse mais frequente mente a desfechos fatais324 dIagnÓsTIco O diagnóstico do choque anafilático é essencial mente clínico Devido às suas múltiplas manifestações a reação anafilática nem sempre é reconhecida como imunes É clinicamente indistinguível da anafilaxia imune Os principais agentes causadores desse tipo de reação são contraste radiológico fatores físicos aspirina antiinflamatórios não esteroides AINES dextrano e albumina36 22 Etiologia e fatores associados As causas de choque anafilático são múltiplas e variam de acordo com a localização geográfica Em geral qualquer agente capaz de induzir degranula ção de mastócitos ou basófilos pode causar anafi laxia e choque anafilático Os agentes etiológicos mais frequentes são1617 veneno de insetos da ordem Hymenoptera como abelhas e vespas 14 medica mentos como relaxantes musculares AINES antibi óticos betalactâmicos e outros hipnóticos opioides e coloides 13 a 20 alimentos como amendoim nozes leite peixe crustáceos e clara de ovo 33 a 34 exercício físico 7 imunoterapia 3 látex e transfusão de plasma 1 Em 19 a 37 dos casos não há identificação etiológica Fatores como localização geográfica ocupa ção estação do ano gênero idade e comorbida des associadas podem sugerir possível agente de sencadeante134910 Homens são mais relacionados a reações por picada de insetos Já reações de correntes do uso de relaxantes musculares látex e aspirina são mais frequentes em mulheres101617 Reações fatais são mais frequentes em pessoas com menos de cinco meses de idade ou acima de 90 anos Adolescentes e adultos jovens são o gru po que apresenta as mais altas taxas de reações a alimentos Já adultos acima de 50 anos manifestam como principal causa de anafilaxia o uso de medi camentos e contrastes intravenosos A atopia nem sempre constitui fator de risco para anafilaxia sendo a frequência de anafilaxia em asmáticos semelhante à da população em ge ral Apesar disso em pacientes atópicos as reações podem ser mais graves Doenças cardiovasculares e respiratórias doença pulmonar obstrutiva crôni ca DPOC e pneumonia também são importantes fatores de pior prognóstico O uso regular de certos medicamentos como be tabloqueadores alfabloqueadores e inibidores da enzima conversora da angiotensina pode também aumentar a probabilidade de evento fatal além de interferir na resposta ao tratamento10161722 Rev Med Minas Gerais 2012 222 174180 177 Abordagem geral do choque anafilático aboRdagem O tratamento do choque anafilático permane ce controverso em vários aspectos As orientações baseiamse em estudos em animais conhecimentos acerca da fisiopatologia e consensos sobre prática clí nica57 Impõese o seu diagnóstico rápido para abor dagem e tratamento eficaz Observase o intervalo médio de 30 minutos entre o início das manifestações clínicas e o aparecimento de arritmias súbitas167 aboRdagem PRImÁRIa A abordagem inicial inclui condutas que devem ser tomadas de forma concomitante remoção ime diata do agente oxigenioterapia e tratamento do broncoespasmo e do choque obtenção de acessos periféricos infusão de cristaloides e especialmente emprego intravenoso de epinefrina o mais precoce mente possível O uso de medicamentos por via sub cutânea e intramuscular pode não surtir efeito devi do à absorção errática127123133 O controle das vias aéreas é prioritário sendo ne cessária a suplementação com oxigênio a 100 em todos os pacientes Nos casos com sinais de insufi ciência respiratória estridor laríngeo ou edema de face e pescoço indicase a intubação endotraqueal Cricotireoideostomia ou traqueostomia deve ser rea lizada quando o edema de laringe não responde ao emprego da epinefrina ou quando as alterações ana tômicas dificultam a intubação endotraqueal1315 Todos os pacientes com reação anafilática reque rem reposição volêmica com fluidos isotônicos para compensar a perda de líquido para o terceiro espaço secundária ao aumento da permeabilidade capilar Nos pacientes com hipotensão arterial e refratarieda de à epinefrina deve ser feita administração livre de fluidos A solução salina isotônica é preferível ao Rin ger lactato Não havendo resposta em meia hora im põese a administração contínua de epinefrina como primeira opção ou de norepinefrina Nos casos que requerem grandes volumes de reposição é eficaz a associação de cristaloides e coloides1131429 A epinefrina é a droga de escolha e deve ser admi nistrada de imediato Ela reverte os sinais da anafila xia prontamente por sua ação agonista adrenérgica Ao estimular os receptores alfa 1 induz vasoconstri ção com aumento da resistência vascular periférica e diminuição do angioedema Sua ação nos receptores sendo a causa do choque Podem passar desapercebi das a presença de hipotensão em crianças jovens e na queles que fizeram uso de epinefrina adrenalina1 2123 Devese investigar a ocorrência de evento seme lhante no passado e alergias prévias exposição aos agentes mais comuns e relação temporal entre o con tato e as queixas medicamentos usados fatores de risco e comorbidades associadas1192023 Exames complementares pouco contribuem para a determinação diagnóstica e são mais importantes no controle clínico das complicações O aumento do he matócrito é comum porém bastante inespecífico12527 Devido às dificuldades no diagnóstico justifica se a procura por marcadores da anafilaxia Infe lizmente os testes já desenvolvidos têm utilidade limitada As dosagens de histamina e triptase total e frações desde que disponíveis podem ser úteis nos casos duvidosos Entretanto as elevações são tran sitórias alterações da histamina duram cerca de 60 minutos e da triptase total três horas e a manipu lação da amostra requer cuidados especiais Altera ções nos níveis de histamina são mais frequentes do que as da triptase total sendo estas mais prováveis diante de hipotensão arterial2526 dIagnÓsTIco dIfeRencIal Várias condições clínicas devem ser considera das no diagnóstico diferencial do choque anafilático Destacamse as outras causas de choque hipovolê mico obstrutivo e cardiogênico além do séptico e outros choques distributivos127 Isquemia miocárdica arritmia cardíaca embo lia pulmonar broncoaspiração exacerbação de DPOC crises convulsivas hipoglicemia acidente vascular encefálico e síncope vasovagal também fa zem parte do espectro de diagnósticos diferenciais do choque anafilático Doenças que cursam com ru borização como síndrome carcinoide e feocromo citoma podem ser mais facilmente diferenciadas sendo caracterizadas respectivamente pela ausên cia de urticária e hipotensão pronunciada e a ten dência a apresentar picos hipertensivos As crises agudas de angioedema hereditário manifestamse com angioedema e se não tratadas prontamente podem evoluir com obstrução respiratória aguda É caracterizado por história de episódios de angio dema prévios sem fator etiológico identificado e a ausência de prurido e urticária12728 Rev Med Minas Gerais 2012 222 174180 178 Abordagem geral do choque anafilático Antihistamínicos Em revisões sistemáticas da literatura não existe estudo controlado randomizado que apoie o uso de bloqueadores H1 no tratamento do choque anafilático Antihistamínicos H1 agem principalmente no alívio de sinais e sintomas cutâneos como prurido e urticária embora não atuem em manifestações das vias aéreas gastrintestinais e na evolução do choque Em doses usadas habitualmente não inibem a liberação de me diadores sendo provável que a melhora seja devida à liberação endógena de epinefrina e outros mediadores compensatórios como catecolaminas angiotensina II e endotelina Apesar disso são amplamente utilizados na clínica diária A difenidramina é o bloqueador H1 mais mencionado nas doses de 25 mg a 50 mg ou 1 mg a 2 mgkgdose para crianças até de 44 horas ou 66 horas A via parenteral é a mais indicada133 São mínimas as evidências que sustentam o uso de antihistamínicos H2 no contexto de emergência alérgica Em adultos sua administração em conjun to com antihistamínicos H1 determina bloqueio H1 mais eficaz e resolução mais rápida da urticária Não existem entretanto diferenças em relação ao contro le da pressão arterial sistêmica e de outra sintomatolo gia em relação ao uso isolado de bloqueadores H1 Se for feita opção pelo seu uso a ranitidina é a droga de escolha 50 mg ou 125 mgkgdose para crianças intravenosa em cinco minutos até de 88 horas33 Corticoides Os corticoides são usados empiricamente com o intuito de se procurar evitar reações tardias objeti vo nem sempre atingido Podem atuar também no manejo do broncoespasmo Provavelmente não de sempenham papel relevante no tratamento da fase aguda e seus efeitos só são observados horas após sua administração A metilprednisolona é a droga de escolha 125 mg 1 a 2 mgkgdose para crianças de 66 horas IV Uma vez instituída a corticosterapia ela pode ser interrompida em três a quatro dias123637 Broncodilatadores Para o tratamento do broncoespasmo não responsivo à epinefrina devem se administrados broncodilatadores beta2 agonistas como o albuterol por nebulização1238 beta 1 inclui aumento do inotropismo e cronotropis mo Já a ligação aos receptores beta 2 desencadeia broncodilatação e diminuição da liberação de media dores inflamatórios por mastócitos e basófilos122831 Em casos sem evidências de choque a epinefrina pode ser administrada por via intramuscular IM o que propicia picos mais rápidos e mais concentração que a via subcutânea sendo esta reservada para casos mais leves de anafilaxia A dose IM preconizada é de 03 a 05 mg 03 a 05 mL de uma solução de 11000 podendo ser repetida cinco a 15 minutos quando ne cessário A infusão IV é indicada nos pacientes com hipotensão arterial sinais de choque ou naqueles que não respondem à administração IM de epinefrina e à reposição volêmica A dose IV recomendada é de 2 a 10 µg por minuto em infusão contínua Várias são as possibilidades de preparo e infusão da epinefrina IV Entretanto o mais importante é reconhecer o poten cial de ocorrência de arritmias letais com o uso veno so dessa medicação sendo a monitorização contínua imprescindível Infusões contínuas em baixas doses representam o modo mais seguro e eficaz do uso da droga possibilitando a titulação até os efeitos deseja dos e evitando o risco de administração acidental de bolus em altas doses132935 As vias sublingual endotraqueal e intraóssea tam bém podem ser realizadas quando há dificuldade em puncionar acessos periféricos Não há contraindicações absolutas para o empre go de epinefrina Contudo devido ao risco potencial de efeitos adversos como arritmias cardíacas isque mia miocárdica edema pulmonar hemorragia intra craniana e aumento dos níveis pressóricos deve haver mais cautela em sua administração em determinados pacientes Constituem situações de alto risco cardio patias uso de inibidores da monoamina oxidase ou de antidepressivos tricíclicos hemorragia intracrania na recente aneurisma de aorta hipertensão arterial sistêmica grave hipertireoidismo descontrolado uso de medicação ou drogas simpaticomiméticas1293035 agenTes adJuVanTes No tratamento do choque anafilático outros fár macos além da epinefrina são elementos adjuvan tes1232 Há risco de iatrogenia quando se supervaloriza o emprego de outros agentes como antihistamínicos e broncodilatadores em detrimento da epinefrina Os agentes adjuvantes mais utilizados são Rev Med Minas Gerais 2012 222 174180 179 Abordagem geral do choque anafilático das orientações quanto a sinais e sintomas de aler ta e prevenção de novos episódios O paciente que passou por situação ameaçadora da vida deve ser orientado sobre quais são os riscos de recorrência As reações subsequentes são comumente mais gra ves embora possam ser semelhantes ou mais suaves Se o intervalo de tempo sem contato com o agente é longo ocorre diminuição ou perda da hipersensibili dade em número significativo de pacientes121318 Caso o agente causador da reação seja conhecido a principal medida de prevenção é evitar novos conta tos Infelizmente muitas vezes os agentes causadores não são conhecidos Por isso devese cogitar na parti cipação de um alergista no manejo do paciente Pacientes que apresentam elevado risco de de senvolver reações anafiláticas graves devem ser ins truídos sobre o uso de epinefrina autoinjetável sendo papel do médico reforçar alguns aspectos importan tes ensinar a técnica de administração adequada e incentivar seu treinamento reforçar a importância de levar o medicamento consigo para todos os lugares todo o tempo informar aos parentes e seus cuidado res sobre a importância do uso e técnica adequada de administração do medicamento O paciente deve deixar o hospital com prescrição da epinefrina em mãos devendo adquirila imediatamente Todo pa ciente com história de anafilaxia a alimentos e vene nos de Hymenopteros deve receber prescrição do me dicamento A epinefrina autoinjetável é administrada na região anterolateral da coxa e está disponível nas doses de 03 mg e 015 mg dose para crianças com peso abaixo de 25 a 30 kg Os produtos disponíveis no mercado são EpiPen ou Twinject 03 mg135 É importante que o paciente seja orientado a por tar braceletes cartões ou relatórios médicos infor mando sobre sua hipersensibilidade Quanto à medicação de manutenção recomen dase o uso combinado de corticoide e antihistamí nicos durante três a quatro dias após a alta11823 RefeRÊncIas 1 Simons FER Camargo CA Anaphylaxis Rapid recognition and treatment Internet Uptodate Waltham Massachusetts atuali zado em fevereiro 2010 Citado em 2010 maio 10 Disponível em httpwwwuptodatecom 2 Bock SA Uptodate Fatal anaphylaxis Internet atualizado em fevereiro 2010 Citado em 2010 maio Uptodate Waltham Mas sachusetts Disponível em httpwwwuptodatecom Glucagon O glucagon constitui opção de tratamento para reações pouco responsivas à epinefrina com hipo tensão e bradicardia refratárias como em pacientes em uso de betabloqueadores Antes de indicálo de vese aferir se a epinefrina foi administrada adequa damente além de verificar sua validade O glucagon é agente inotrópico e cronotrópico positivo e exer ce efeitos vasculares independentes dos receptores betaadrenérgicos Induz também o aumento de ca tecolaminas endógenas Seus efeitos colaterais mais comuns são náuseas vômitos e hiperglicemia É usa do nas doses de 1 a 2 mg 2030 mgkg máximo de 1 mg em crianças IV em cinco minutos seguido de infusão contínua de 5 a 15 mg minuto Outra opção é o uso IM 1 a 2 mg de 55 minutos123840 Vasopressores Para manutenção da pressão arterial em pacien tes não responsivos a volume recomendase o em prego de drogas vasoativas tais como dopamina e noreprinefrina12 O suporte intensivo assim como a monitorização deve ocorrer de acordo com as necessidades do pa ciente seguindo as orientações para manejo do pa ciente com instabilidade hemodinâmica Parada cardiorrespiratória Nos casos de parada cardiorrespiratória devem ser seguidas as recomendações específicas para essa situação Deve ser dada especial atenção à per viedade das vias aéreas altas garantindo aporte de oxigênio Outras particularidades no manejo dessa complicação no contexto da anafilaxia são garan tia de acessos periféricos com infusão rápida de soro fisiológico administração de epinefrina em altas do ses 1 a 3 mg inicialmente e 3 a 5 mg de 33 min administração de antihistaminicos administração de metilprednisolona1239 PReVenção A alta do paciente fica sujeita ao controle clíni co satisfatório e só deve ser realizada após as devi Rev Med Minas Gerais 2012 222 174180 180 Abordagem geral do choque anafilático 21 Webb LM Lieberman P Anaphylaxis a review of 601 cases Ann Allergy Asthma Immunol 2006 973943 22 Greenberger PA Rotskoff BD Lifschultz B Fatal anaphylaxis postmortem findings and associated comorbid diseases Ann Allergy Asthma Immunol 2007 982527 23 Simons FE Anaphylaxis in infants can recognition and mana gement be improved J Allergy Clin Immunol 2007 12053740 24 Triggiani M Patella V Staiano RI et al Allergy and the cardiovas cular system Clin Exp Immunol 2008 153 Suppl 1 711 25 Schwartz LB Diagnostic value of tryptase in anaphylaxis and mastocytosis Immunol Allergy Clin North Am 2006 2645163 26 Brown SGA Blackman KE Heddle RJ Can serum mast cell tryptase help diagnose anaphylaxis Emerg Med Australas 2004 161204 27 Izikson L English JC 3rd Zirwas MJ The flushing patient diffe rential diagnosis workup and 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