Receptores Fisiológicos: O alvo molecular

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Receptores farmacológicos são proteínas que funcionam como elementos de percepção do sistema de comunicação química que coordenam a função de todas as diferentes células do corpo. Os receptores são fundamentais para que os farmacologistas busquem explicar a natureza da interação dos fármacos com os organismos vivos. Dessa forma, chegou-se a várias conclusões sobre os efeitos biológicos das drogas. A hipótese da existência de receptores baseia-se através da decorrência de três características notáveis da ação dos fármacos: alta potência, especificidade química e especificidade biológica. Portanto, para ocorrer a formação do complexo droga-receptor ocorra, faz-se necessário a interação da droga com o receptor.

As drogas normalmente produzem alterações no organismo através de alterações das propriedades físicas, físico-químicas e/ou bioquímicas da estrutura celular. Sendo assim, outras vezes, os medicamentos agem através de reações químicas simples, combinam-se com componentes do organismo. Portanto a participação destes componentes nos processos fisiológicos normais. Na maioria das vezes os medicamentos agem em quantidades mínimas e tão seletivas que é fácil de enxergar uma correlação entre as estruturas químicas dos mesmos e os locais de ação ou de ligação.

Introdução aos receptores

O conceito de receptor tem mais de um século de idade, pode-se definir como um componente de uma célula ou organismo que interage com um fármaco. Sendo assim, dá-se ao início a uma cadeia de eventos que leva aos efeitos observados desse fármaco.

A natureza da interação fármaco-receptor tem sido, desde muitos anos a um tema muito estudado na farmacologia básica. Desse modo, quando droga e receptor interagem, surge um complexo droga-receptor ou fármaco-receptor. Sendo assim, a formação deste complexo geralmente leva a alteração do funcionamento celular.

Os receptores funcionam como elementos de percepção do sistema de comunicação química. Desse modo tem a função de coordenar a função de todas as diferentes células do corpo. Sendo assim, toda substancia química que atua no processo de coordenação, ou modificação das atividades celulares, tais como:

  • Drogas;
  • Hormônios;

Portanto, esses agentes não criam funções do órgão ou do sistema sobre o qual atuam, apenas modulam suas funções preexistentes.

Receptores acoplados a membrana
Receptores acoplados a membrana. Fonte.

Ligação entre Droga-Receptor

A formação do complexo droga-receptor não acontece por acaso. Para ocorrer, faz-se necessário a interação da droga com o receptor ou uma ligação química mais ou menos prolongada entre eles. Sendo assim, tal ligação pode ser do tipo reversível, quando ocorre o rompimento das ligações fármaco-receptor. Ou do tipo irreversível, quando não ocorre a quebra da ligação entre a droga e o receptor, sendo a primeira mais comum.

Tipos de ligações

Ligação Covalente

É uma ligação forte e estável, podendo ser irreversível. Sendo assim, resulta do compartilhamento de uma ou mais pares de elétrons por dos átomos.

Ligação Iônica

Resulta de uma atração eletroestática entre íons de cargas opostas. Portanto sendo os receptores constituídos de aminos, carboxilas, hidroxilas e fosfatos.

Pontes de Hidrogênio

Formam-se quando um átomo de hidrogênio está ligado as dois outros átomos, como os de nitrogênio e oxigênio.

Forças de Van der Waals

São ligações muito fracas que dependem de átomos neutros e da menor distância entre eles. Sendo assim, forma-se por uma deformação acidental e momentânea das nuvens eletrônicas de outros átomos. Desse modo, juntamente com as pontes de hidrogênio são importantes para a especificidade.

Interação Droga-Receptores

Dá-se o nome de interação droga-receptor ao conjunto de processos e reações intermoleculares entre droga e receptor. Sendo assim, para compreender o modo e o mecanismo de ação dos fármacos, é
imprescindível que se conheça as forças de interação que as ligam aos receptores.

Diversos autores já propuseram que os receptores de fármacos podem ser categorizados dentro de dois estados de conformação, que estão em equilíbrio entre si. Sendo assim, esses estados são o ativo e o inativo, independente do fármaco estar ligado a eles. Desse modo, muitos fármacos atuam como ligantes desses receptores. Portanto afetam a probabilidade do receptor encontrar-se em uma dessas duas conformações.

As propriedades farmacológicas dos fármacos baseiam-se, com frequência, em seus efeitos sobre o estado de seus receptores cognatos. Sendo assim, quando um fármaco, através de sua ligação com o receptor, favorece a conformação ativa desse, ele é chamado de agonista. Logo, quando o
fármaco impede a ativação do receptor pelo agonista, ele é denominado antagonista. A seguir, apresentarei em tópicos cada uma das interações, detalhadamente:

Agonistas

É uma molécula que liga-se a um receptor e o estabiliza em uma determinada conformação (habitualmente na conformação ativa). Sendo assim, depende do receptor, os agonistas podem ser fármacos ou ligantes endógenos. Os fármacos podem ativar os receptores e assim evocar um efeito biológico (apresentar atividade intrínseca ou eficácia).

Desse modo, tais moléculas apresentam forma complementar à dos receptores e de alguma forma alteram a atividade do receptor. Sendo assim, os agonistas totais possuem elevada eficácia. Logo, podem evocar a resposta máxima do tecido enquanto os agonistas parciais têm níveis intermediários de eficácia (ocorre uma resposta submáxima do tecido mesmo quando todos os receptores estão ocupados). Portanto, os agonistas inversos atuam de modo a inibir (desativar) a atividade intrínseca do receptor livre.

Antagonistas

Caracteriza-se por ser uma molécula que inibe a ação de um agonista, mas que não exerce nenhum efeito na ausência do agonista. Sendo assim, os antagonistas podem ser divididos em antagonista de receptor e antagonista sem receptor. Desse modo, no primeiro caso, os antagonistas ligam-se ao sitio ativo do agonista ou a um sítio alostérico do receptor. Portanto, em ambos os casos, eles não afetam a atividade basal do receptor. Enquanto que o antagonista sem receptor não se liga ao receptor do agonista, entretanto, inibe a capacidade do agonista de iniciar uma resposta.

Antagonistas competitivos

Compete com o agonista pelo sítio ativo do receptor, devido essa competição a elevação da concentração do agonista. Logo pode restaurar a ocupação do receptor por ele (e, consequentemente a
resposta tecidual). Desse modo, pode-se dizer que os antagonistas competitivos ligam reversivelmente ao sítio ativo do receptor, constituindo o tipo mais comum. Portanto, o mais importante de antagonismo pelo qual um fármaco pode reduzir o efeito de outro (ou de um mediador endógeno).

Antagonistas não competitivos

Podem ligar-se a um sítio ativo ou a um sítio alostérico de um receptor. Sendo assim, se liga a um sítio ativo de um receptor. Pode fazer de modo covalente ou com atividade muito alta em ambos os
casos, a ligação é efetivamente irreversível. Desse modo, como um antagonista
irreversivelmente ligado ao sítio ativo não pode ser superado, mesmo com altas concentrações do agonista. Logo, esse antagonista exibe antagonismo não competitivo. Portanto, um antagonista alostérico não competitivo atua ao impedir a ativação do receptor mesmo quando o agonista está ligado ao sítio alvo. No entanto, a reversibilidade do antagonista é importante, visto que o efeito de um antagonista irreversível não diminui, mesmo quando o fármaco livre não é eliminado do organismo.

Tipos de receptores quanto a ligação
Tipos de receptores quanto a ligação. Fonte

Mecanismo de transdução de sinal dos Receptores

A maioria dos fármacos tem sua ação dependente da ligação a receptores, enzimas ou a ácidos nucléicos. Sendo assim, a partir dessas ligações, ocorrem reações químicas e transformações celulares características da ação, com seus efeitos. Desse modo, as reações ocorrem através de mecanismos moleculares, pelos quais os fármacos agem. São os receptores, por sua vez, que asseguram que a resposta celular específica ocorra. Portanto, diferentes ligantes, atuando por distintos receptores, podem ter o mesmo efeito ou efeitos diferentes por meio de um sistema de mensageiros, denominados de super famílias.

Referências:

Disponível em: https://dspace.bc.uepb.edu.br/jspui/bitstream/123456789/380/1/PDF%20-%20Max%20Wander%20Xavier%20de%20Oliveira.pdf

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