Leucemias Crônicas: Características e Diferenças com Leucemias Agudas

LEUCEMIAS CRÔNICAS Profª Esp Debora Marioto Curitiba 2022 Leucemias crônicas são neoplasias originadas dos precursores hemotopoiéticos granulocíticos ou linfocíticos da medula óssea LMC ou LMA A característica comum a todos os tipos de leucemia crônica é a capacidade mantida de diferenciação do clone neoplásico resultando no acúmulo de células maduras na medula óssea e no sangue periférico Geralmente apresentam uma evolução lenta quando comparadas às leucemias agudas Porém são resistentes à ação da quimioterapia o que torna essas doenças raramente curáveis Em resumo qual a principal diferença entre leucemia aguda e crônica A leucemia aguda progride rapidamente e produz células que não estão maduras e não conseguem realizar as funções normais Já a leucemia crônica entretanto normalmente progride lentamente e os pacientes têm um número maior de células maduras Dentre as Leucemias crônicas do tecido linfóide a leucemia linfocítica crônica LLC é a mais comum e de maior importância clínica no Ocidente As Leucemias crônicas do tecido granulocítico confundemse com as chamadas síndromes mieloproliferativas crônicas Englobadas em uma mesma família ambas levam à proliferação aumentada de uma linhagem granulocítica preferencial com potencial de transformação em leucemia aguda em maior ou menor grau NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS Doença clonal Progenitora Hematopoetica t922q34p11 BCRABL Proteína Híbrida Clinica Hiperplasia mieloide Leucocitose neutrofilia basofilia e esplenomegalia A LMC é uma neoplasia hematológica do grupo das síndromes mieloproliferativas e resulta na proliferação excessiva principalmente da série granulocítica Tanto a diferenciação quanto a função dessas células é mantida durante as fases iniciais da doença A LMC é uma doença que segue um curso bifásico ou trifásico tendo inicialmente uma fase crônica e indolente que acaba evoluindo para uma fase acelerada e uma fase blástica geralmente fatal Responsável por aproximadamente 1520 das leucemias em adultos no Ocidente com uma incidência de 12 casos a cada 100 mil pessoas Foi a primeira doença descrita com uma alteração cromossômica recorrente o cromossomo Filadélfia Ph Também foi a primeira doença na qual se descobriu ser esta alteração cromossômica responsável diretamente pela sua fisiopatologia e atualmente com o surgimento do mesilato de imatinibe é também a primeira doença na qual um agente terapêutico foi desenvolvido especificamente para atingir o defeito molecular existente A LMC é caracterizada pela presença de uma alteração citogenética recorrente o cromossomo Filadélfia resultado da translocação do protooncogene ABL Abelson localizado no cromossomo 9 para uma pequena região do cromossomo 22 conhecida como BCR break cluster region Isso gera uma proteína quimérica o BCRABL com atividade intrínseca tirosinaquinase e capaz de ativar diversas vias intracelulares de replicação No momento do diagnóstico o cromossomo Filadélfia pode ser encontrado em 9095 dos casos de LMC por meio da análise citogenética das células da medula óssea Também é possível se detectar o gene BCRABL por métodos moleculares como o PCR A ausência de cromossomo Filadélfia e do gene BCRABL exclui o diagnóstico de LMC Etiologia e Fisiopatologia LMC Características Clínicas Sexo 141 MF 40 e 60 anos Hipermetabolismo 1 Perda de peso 2 Anorexia 3 Sudorese noturna 4 gota 5 Insuficiência renal Esplenomegalia Anemia 1 Palidez 2 Dispnéia 3 Taquicardia Função plaquetária 1 Desconforto 2 Dor 3 Indigestão 1 Equimoses 2 Epistaxe 3 Menorragia 4 Hemorragia Até 50 hemograma de rotina LMC Achados laboratoriais Leucocitose Anemia Normocítica Normocrômica Plaquetas N B Aum LAP Baixa MO hipercelular Sangue Medula 1 50000μL 2 500000 μL 3 Escalonamento celular Neut e Miel blastos e prom 4 Aum Basófilos B12 sérica Ph Aumentada AU Aumentado GL 532000μL A característica mais importante da LMC é a proliferação de leucócitos da linhagem granulocítica Fase acelerada e metamorfose Transformação blástica ou agudização 20 blastos na MOSP OMS 50 MB 25 LB Cels indiferenciadas e bifenotipicas 3 Anemia Trombocitopenia Aumento de Basófilos Eosinófilos e Blastos 4 Baço aumentado Tratamento Agentes citostáticos Tratamento paliativo Hidroxiureia 30 a 40 mgKg VO Bussulfano 4 a 6 mg VO Efeitos colaterais citopenias amenorreia azoospermia infiltrados pulmonares raro Respostas Hematológica pode ser completa citogenética excepcional Sobrevida mínimo ou inexistente α Interferon Remissão hematológica 90 Resposta citogenética 30 LMC fase crônica superior a 10 anos 5 milhões de unidadesm2 via subcutânea Feitos colaterais febre cefaléia perda de peso impotência depressão perda de memória Inibidores de Tirosinocinase Mesilato de imatinibe inibidor específico da fosforilação da TK resposta hematológica rápida e completa MONITORAMENTO DE MUTAÇÕES NO BCRABL POR PCR Efeitos colaterais menores Fase crônica 400 mg durante a maior refeição DOENçAS LINFOPROLIFERATIVAS CRôNICAS Leucemia Linfocítica Crônica LLCB comum Mediana de idade 65 anos raro 10 50 anos Incidência anual 6100 mil 128100 mil 65 anos 30100 mil 80 anos Países ocidentais 30 das leucemias Frequência 21 HM Etiologia desconhecida Características biológicas Origem Linfócito B com contato prévio com antígenos candidato das células fase G0 do ciclo celular massa de linfócitos acúmulo e não rápida proliferação CD5 marcador cel T IgSm de baixa densidade IgM ou IgM e IgD monoclonal kappa ou lambda 80 pacientes anormalidades citogenéticas FISH Del 13 q 50 Del 11q 23 trissomia 12 20 rearranjos 14q32 28 Del 17p 14 Quadro Clínico assintomático Sintomático linfoadenopatia generalizada perda de pesocansaço mas não intensos infecções hepatomegalia 50 sinais e sintomas de anemia presentes bacterianas pneumonias freqüentes 3 a 15 casos Síndrome de Richter Linfoma difuso de grandes células Febre emagrecimento sudorese linfoad aumentada anemia trombocitopenia gamopatia monoclonal Prognóstico muito ruim 6 meses 1 Linfoma de Hodgkin LLC evolução lenta aumento progressivo de prolinfócitos e piora dos sintomas Prolinfócitos 55 SP Leucemia Prolifocítica B raro Achados laboratoriais 1 Linfocitose 5000 μL 300000 μL 70 a 99 linf peq persistente 3 meses 1Anemia normocítica normocrômica fase tardia infiltração medular hiperesplenismo 20 1 Trombocitopenia 20 1 Ig séricas baixas 60 casos 1 Anemia ImunoHemolítica 10 25 casos Pode ser desencadeada pela Fludarabina 6 Trombocitopenia imune 2 7 Hipergamaglobulienmia monoclonal 5 Subgrupos LLC Típica ou Clássica Cels linf são pequenas e maduras linfócitos atípicos ou prolinfócitos LLC com transformação Prolinfócítica 11 a 54 prolinfócitos SP LLC mista proporção variável de linf atípicos mas prolifonfócitos 10 Tratamento LLC Doença incurável transplante alogênico única alternativade cura Alta mortalidade Indicação para tratamento Estágio da doença Binet A ou Baixo risco Rai modificado Observação 3 6 meses estável ou progressiva SP ou Rai I e II Binet B ou risco intermediário Dois tipos de evolução 13 pacientes estável sem tratamento Demais Progressão nos dois primeiros anos após diagnóstico Aumento rápido baço gânglios linfócitos sintomas Tratamento prolongar a sobrevida e qualidade de vida Binet C Rai II e IV alto risco Tratamento Terapia de primeira linha Quimioimunoterapia FCR Fludarabina Ciclofosfamida e Rituximab Resposta global 95 RC 52 Pacientes Go Go No Go cuidados paliativos Slow Go controle de sintomas terapia menos agressiva Clorambucil ou Clorambucil Rituximab nitrogenada Recaídas 2 anos e Refratários Alemtuzumabe monoclonal kappa IgG1 antiCD52 Outros Ofatumumabe antiCD20 Bendamustinaalquilantemostarda Lenalidomida Não disponível no Brasil Pacientes del 17p eou mutação do p53 7 a 14 Resposta ruim à quimioterapia Clorambucil ou Fludarabina RC 5 casos FCR idem Protocolo recomendado Alemtuzumab metilprednisona Dexametasona em altas doses RC 65 Alemtuzumab 78 casos Sempre recaem TMO alog não mieloablativo Refratários resultados piores Associações RC 7 Hemograma O principal exame de sangue para confirmação da suspeita de leucemia é o hemograma Em caso positivo o hemograma estará alterado mostrando na maioria das vezes um aumento do número de leucócitos na minoria das vezes o número estará diminuído associado ou não à diminuição das hemácias e plaquetas Presença de no mínimo 5 de blastos no sangue periférico para leucemias agudas e 20 na MO Em leucemias crônicas presença de 50 de células maduras eou no sangue periférico Não é tão sensível nem tão específico por isso a necessidade de solicitação do mielograma Mielograma O mielograma é a punção aspirativa da medula óssea um exame que tem como objetivo verificar o funcionamento pela análise das células sanguíneas produzidas Analisa e diferencia morfológicamente as células não sendo capaz de verificar expressão de marcadores nem detectar mutações Presença de no mínimo 20 de blastos na medula óssea para leucemias agudas Em leucemias crônicas presença exacerbada de células maduras Mais sensível que o hemograma porém menos específico Por isso a necessidade de solicitação da imunofenotipagem e exames moleculares Imunofenotipagem por citometria de fluxo A caracterização imunofenotípica tem sido o método preferencial para a determinação da linhagem celular e análise da maturação das células nas neoplasias hematológicas A análise multiparamétrica através da citometria de fluxo é um método rápido objetivo e quantitativa para determinação delinhagem celular Mais sensível e específico que o mielograma porém menos sensível que biologia molecular e citogenética Imunofenotipagem por citometria de fluxo Imunofenotipagem por citometria de fluxo As Leucemias Mielóides Agudas LMA são definidas pela expressão de dois ou mais dos marcadores antiMPO CD117 CD13 eou CD33 O marcador mielóide mais específico é o antiMPO seguido do CD117 ckit As LLA de linhagem B são quase sempre CD19 CD79a CD10 HLADR e TdT positivas A expressão de CD20 e CD22 são variáveis O diagnóstico é definido conjuntamente com dados clínicos morfológicos e citoquímicos citogenéticos e moleculares baseados no padrão típico de expressão antigênica nos diferentes distúrbios caracterizados clinicamente Citogenética A citogenética é o estudo dos cromossomos e a sua herança Os paineis de citogenética permitem a detecção das alterações genéticas consideradas marcadores biológicos para esta neoplasia Mais sensível e específico que a imunofenotipagem permite analisar a nível cromossômico FISH A técnica de Hibridização fluorescente in situ FISH diagnostica a maioria das alterações cromossômicas translocações visíveis ao microscópio em exames citogenéticos Biologia molecular A biologia molecular permite o estudo dos genes e a sua herança Os paineis de leucemias em biomol permitem a detecção das alterações genéticas consideradas marcadores biológicos para esta neoplasia em locus gênicos específicos Em pacientes com LMC o monitoramento via biologia molecular do número de transcritos no gene BCRABL pode ser feito por análise molecular da medula Mais sensível e específico que a imunofenotipagem permite analisar a nível gênico Biologia molecular Em pacientes com LMC o monitoramento via biologia molecular do número de transcritos no gene BCRABL pode ser feito por análise molecular da medula Outros genes podem ser monitorados via PCR quantitativa em tempo real qPCR PMLRARA RUNX1RUNX1T1 CBFBMYH11 BCRABL FLT3 NPM1 httpswwwabraleorgbrdo encasleucemia