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Fármacos antipsicóticos e antiparkinsonianos Uso clínico dos antipsicóticos Delírio e demência

As variáveis da doença têm considerável influência na seleção de agentes antipsicóticos.

Os sintomas psicóticos do delírio e da demência são geralmente tratados com baixas doses de medicamentos, embora possa ser necessário repetir as doses em intervalos frequentes para atingir o controle comportamental adequado.

Apesar do uso clínico generalizado, nenhum medicamento antipsicótico recebeu aprovação para psicose relacionada à demência. Além disso, todos os medicamentos antipsicóticos carregam avisos de que podem aumentar a mortalidade nesse cenário. Os medicamentos anticolinérgicos podem piorar o delírio e a demência.

Recomendação de medicamentos

Medicamentos antipsicóticos típicos de alta potência (por exemplo, haloperidol) ou agentes antipsicóticos atípicos com propriedades antimuscarínicas limitadas (por exemplo, risperidona) são frequentemente as drogas de escolha.

Mania

Quase todos os agentes antipsicóticos atípicos, com exceção da clozapina e da iloperidona, têm indicações para mania aguda, e as doses são ajustadas rapidamente para a dose máxima recomendada nas primeiras 24 a 72 horas de tratamento. Pacientes com mania aguda requerem doses diárias muito altas.

Drogas antipsicóticas típicas também são eficazes em casos de mania aguda, mas muitas vezes são evitadas devido ao risco de induzir o primeiro episódio psicótico.

A resposta clínica (diminuição da agitação psicomotora e irritabilidade, aumento do sono e redução ou ausência de delírios e alucinações) geralmente ocorre em sete dias, mas pode ser aparente já no segundo dia.

Ao contrário dos pacientes com delírio, demência, psicose induzida por substâncias e transtorno psicótico breve, pacientes com mania podem ter a necessidade de continuar o tratamento com o antipsicótico por muitos meses após a resolução dos sintomas psicóticos e maníacos, normalmente em combinação com um estabilizador de humor, como lítio, ou preparações de ácido valproico.

Recomendação de medicamentos

O aripiprazol e a olanzapina têm indicações como monoterapia para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar, mas o uso de olanzapina diminuiu dramaticamente devido a preocupações sobre os efeitos metabólicos adversos (ganho de peso, hiperlipidemia e hiperglicemia).

A risperidona injetável de longa duração também tem indicações para monoterapia de manutenção (e adjuvantemente com lítio ou valproato) em pacientes com transtorno bipolar. A combinação de um agente antipsicótico com um estabilizador de humor muitas vezes melhora o controle dos sintomas maníacos e reduz ainda mais o risco de recaída.

Agentes antipsicóticos com maiores riscos de ganho de peso (por exemplo, olanzapina e clozapina) devem ser evitados, a menos que os pacientes sejam refratários aos tratamentos preferenciais.

Esquizofrenia

Os objetivos imediatos do tratamento antipsicótico agudo são a redução do comportamento agitado, desorganizado ou hostil, diminuindo o impacto das alucinações, a melhora da organização dos processos de pensamento e a redução do isolamento social. As doses usadas são geralmente maiores do que as necessárias para o tratamento de manutenção de pacientes estáveis.

Apesar do debate considerável, antipsicóticos atípicos não são mais eficazes no tratamento de sintomas positivos do que os agentes típicos, mesmo que haja pequenas diferenças mensuráveis nos efeitos sobre os sintomas negativos e a cognição. Novos agentes antipsicóticos atípicos oferecem menos efeitos colaterais neurológicos do que as drogas antipsicóticas típicas.

As doses clinicamente eficazes de agentes atípicos mostram risco marcadamente reduzido na indução do primeiro ataque psicótico (ou quase ausente no caso da quetiapina e da clozapina), em comparação com os agentes antipsicóticos típicos.

O bloqueio excessivo dos receptores D2, como no caso do uso de agentes típicos de alta potência (por exemplo, haloperidol), não apenas aumenta o risco de efeitos neurológicos motores (por exemplo, rigidez muscular, bradicinesia, tremor e acatisia), como também retarda a bradifrenia e interfere com vias centrais de recompensa, resultando em queixas de anedonia por parte do paciente.

Recomendação de protocolos e práticas

Na psicose aguda, a sedação pode ser desejável, mas o o uso de um medicamento antipsicótico sedativo pode interferir com a função cognitiva e a reintegração social de um paciente. Os médicos geralmente preferem usar antipsicóticos não sedativos e adicionar baixas doses de benzodiazepínicos, conforme necessário.

Como resultado da melhora do perfil de risco neurológico e do risco agressivo, os antipsicóticos atípicos essencialmente substituíram antipsicóticos típicos na prática clínica, uma vez que a esquizofrenia requer tratamento por longo período.

Mecanismo de ação dos antipsicóticos

Dividimos os antipsicóticos em dois grandes grupos, sendo eles:

Típicos (primeira geração)

Clorpromazina, haloperidol, tioridazina

Atípicos (segunda geração)

Clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona.

Embora os dados emergentes indiquem que a estimulação de glutamato ou de receptores muscarínicos possam apresentar propriedades antipsicóticas, os antipsicóticos eficazes apresentam atividade de antagonistas dos receptores D2. Essa redução na neurotransmissão dopaminérgica é atualmente alcançada por meio de dois mecanismos: antagonismo D2 ou agonismo parcial D2, do qual o aripiprazol é o único exemplo atual.

Ação dos antagonistas dos receptores de dopamina (haloperidol) no tratamento das psicopatias.

A neurofarmacologia e a farmacologia comportamental do antagonismo dos receptores 5-HT2 fornecem informações sobre propriedades vantajosas de medicamentos que têm efeitos sobre o sistema serotoninérgico. Agentes antipsicóticos com afinidade de 5-HT2 apresentam efeitos significativos nos receptores 5-HT2A e 5-HT2C, variando em suas potências relativas em cada subtipo.

Agentes antipsicóticos atípicos exibem potente antagonismo funcional em ambos os subtipos de receptores 5-HT2, mas há evidências de que esses efeitos resultam do agonismo inverso dos receptores acoplados à proteína G.

Efeitos adversos dos antipsicóticos

Com exceção do agonista parcial D2 aripiprazol, todos os outros agentes antipsicóticos apresentam propriedades antagonistas D2, podendo desencadear o primeiro episódio de surto esquizofrênico, acatisia (Sensação de tremor muscular, agitação e incapacidade de ficar sentado e parado), risco de discinesia tardia (movimentos involuntários repetitivos, como fazer caretas e piscar os olhos) e hiperprolactinemia. As reações distônicas agudas ocorrem nas primeiras horas e nos primeiros dias de tratamento com maior risco entre os pacientes mais jovens, em resposta a diminuições abruptas da neurotransmissão D2 nigroestriatal.

A distonia normalmente envolve os músculos da cabeça e do pescoço, a língua e, em sua forma mais grave, a crise oculogírica nos músculos extraoculares. Outro efeito adverso que os antipsicóticos podem causar é a hipotensão ortostática mediada pela inibição dos receptores alfa-1 adrenérgicos.

Parkinsonismo semelhante à sua forma idiopática ocorre quando a ocupação estriatal dos receptores D2 excede 78% e, frequentemente, responde à redução da dose ou à troca para um antipsicótico com antagonismo D2 mais fraco. Em situações em que isso não seja possível nem desejável, pode-se usar medicação antiparkinsoniana no controle desses sintomas.

Clinicamente, há desaceleração generalizada e empobrecimento do movimento (bradicinesia) com expressão facial mascarada e movimentos de braço reduzidos durante a caminhada. A síndrome evolui gradualmente ao longo dos dias e das semanas à medida que o risco de distonia aguda diminui.

Os sinais mais perceptíveis são a lentidão dos movimentos e, às vezes, rigidez e tremor variável em repouso, especialmente envolvendo as extremidades superiores. Movimentos como “contar moedas” e outros tipos de tremor de repouso podem ser vistos, embora sejam menos proeminentes na indução de antipsicóticos do que no parkinsonismo idiopático.

A bradicinesia e a expressão facial mascarada podem ser confundidas com depressão clínica. Os pacientes idosos estão em maior risco.

A discinesia tardia é uma situação de aumento da atividade dopaminérgica nigroestriatal como resultado da supersensibilidade do receptor pós-sináptico e da regulação positiva de níveis cronicamente altos de bloqueio D2 pós-sináptico (e possíveis efeitos tóxicos diretos de alta potência dos antagonistas de DA).

A discinesia tardia ocorre com mais frequência em pacientes mais velhos, e o risco pode ser um pouco maior em pacientes com transtornos de humor do que naqueles com esquizofrenia. Sua prevalência é, em média, de 15% a 25% em adultos jovens tratados com agentes antipsicóticos típicos por mais de um ano. A incidência é de 3% a 5% com medicamentos antipsicóticos típicos, com uma taxa anual um pouco menor de remissão espontânea, mesmo com tratamento continuado.

Interações medicamentosas

Os agentes antipsicóticos não são inibidores significativos das enzimas CYP, com algumas exceções notáveis (clorpromazina, perfenazina e tioridazina inibem a CYP2D6). As meias-vidas plasmáticas de vários desses agentes são alteradas pela indução ou inibição das CYPs ou pelos polimorfismos genéticos que alteram as atividades da CYP.

Enquanto drogas antipsicóticas são altamente ligadas às proteínas plasmáticas, não há evidência de deslocamento significativo de outros medicamentos ligados a essas proteínas, portanto o ajuste da dosagem não é necessário para anticonvulsivantes, varfarina ou outros agentes com baixos índices terapêuticos.

Com relação às interações medicamentosas, é importante considerar os efeitos das exposições ambientais (fumo, nutracêuticos, sucos cítricos) e das mudanças nos padrões terapêuticos.

Agora, assista ao vídeo a seguir, que abordará a farmacologia do haloperidol e sua aplicação em psicopatias.

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