·
Farmácia ·
Outros
Send your question to AI and receive an answer instantly
Preview text
Agentes antibacterianos Apresentação As infecções bacterianas são as afecções mais frequentes causadas por bactérias patogênicas Os fármacos antibacterianos compreendem uma das classes medicamentosas mais prescritas no tratamento de infecções bacterianas ou na prevenção de infecções em procedimentos cirúrgicos por isso com o advento dos antibióticos houve expressiva melhora na qualidade de vida e aumento da expectativa de vida mundial Nesta Unidade de Aprendizagem você conhecerá os principais tipos de antibióticos e como eles agem impedindo a progressão das infecções bacterianas por meio dos seus mecanismos de ação Além disso você será capaz de compreender os principais mecanismos de resistência das bactérias que estimulam a busca constante da ciência por alternativas terapêuticas para contornar a progressão dessas doenças como otimização dos fármacos clássicos ou a interação entre diferentes classes de antimicrobianos Bons estudos Ao final desta Unidade de Aprendizagem você deve apresentar os seguintes aprendizados Identificar o mecanismo de ação dos diferentes agentes antibacterianos bem como reações adversas e indicações clínicas Compreender a relação entre estrutura química e atividade farmacológica dos diferentes antibacterianos Analisar química e farmacologicamente as principais interações e incompatibilidades medicamentosas Desafio Em geral infecções bacterianas ocorrem em pacientes imunocomprometidos ou seja com baixa imunidade como pacientes portadores de HIV pacientes em transplantes A redução da imunidade referese a uma diminuição na quantidade ou funcionalidade de células de defesas como os linfócitos neutrófilos etc que são a nossa principal linha de defesa contra agentes agressores Com essa deficiência as bactérias aproveitam para se proliferar sem que sejam combatidas Para isso a medida clínica adotada é o uso de antibióticos que por via de regra combatem o patógeno e ajudam o organismo a melhorar a imunidade Porém com o uso contínuo desses medicamentos pode ser notada uma diminuição drástica do sistema imune bem como o agravamento dos efeitos colaterais Desenvolva uma teoria que possa explicar essa diminuição na imunidade causada pelo uso contínuo de antibióticos Infográfico Sobre os fármacos antibacterianos e seus mecanismos de ação é muito importante que você aprenda quais são as principais classes e como eles são aplicados na terapêutica No Infográfico serão apresentados os mecanismos de ação e as classes de antimicrobianos de acordo com seus alvos bacterianos Os principais mecanismos de ação dos antimicrobianos envolvem a inibição da síntese da parede celular a inibição da síntese proteica e dos folatos interferência na síntese dos ácidos nucleicos e desestabilização do funcionamento da membrana plasmática Além dos mecanismos de ação expostos de maneira mais didática serão explorados exemplos dos principais esqueletos ou representantes da classe terapêutica de antimicrobianos para que você se familiarize e relacione com mais facilidade cada tipo de antimicrobiano com seu alvo bacteriano Conteúdo interativo disponível na plataforma de ensino Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Agentes antibacterianos Conteúdo do livro Os antibacterianos são fármacos que atuam no controle de infecções de origem bacteriana Esses fármacos possuem mecanismos de ação diversificados e podem atuar inibindo o crescimento bacteriano recebendo assim o nome de bacteriostáticos ou podem atuar destruindo esses microrganismos sendo então chamados de bactericidas Em geral os antibacterianos ou fármacos antibióticos são classificados com base no seu mecanismo de ação ou com relação à sua estrutura química Assim quando dizemos por exemplo que um fármaco age sobre a membrana celular bacteriana classificamos esse fármaco quanto ao seu mecanismo de ação fármacos que atuam na membrana celular bacteriana por outro lado quando dizemos que um fármaco pertence à classe química dos β lactamicos o classificamos quanto à sua estrutura química Na obra Fundamentos de química medicinal leia o capítulo Agentes antibacterianos base teórica desta Unidade de Aprendizagem Boa leitura FUNDAMENTOS DE QUÍMICA MEDICINAL Elenilson Figueiredo da Silva Objetivos de aprendizagem Mecanismo de ação de antibióticos de partida para a formação de folatos o que impede a sua formação e por consequência causa problemas na duplicação do DNA bacteriano Figura 1 Mecanismo de ação dos antibióticos Fonte Adaptada de Segundo Cientista 2017 documento online 1 Inibição da duplicação cromossômica ou da transcrição Inibição da atuação de enzimas que produzem substâncias essenciais ao metabolismo Inibição da síntese da parece ceular Inibição da síntese de proteínas Danos à membrana plasmática Duplicação do cromossomo para reprodução A tradução sintetiza proteína DNA A transcrição produz RNA mensageiro Há proteínas que atuam como enzimas Ribossomos Parede celular Membrana plasmática Citoplasma Cápsula bacteriana 2 3 4 5 6 Apesar dos fármacos normalmente serem bastante específicos existem muitos efeitos adversos associados aos antibióticos Os mais comuns são náu seas fezes moles e diarreia Isto ocorre pois nossa flora intestinal é composta de muitos tipos diferentes de bactérias e os fármacos não conseguem distinguir as bactérias patogênicas das naturais da nossa microbiota Mecanismos de resistência a antibióticos Nós já avançamos muito nas pesquisas sobre controle de infecções descobrindo novos fármacos ou medidas profiláticas que impedem a infecção de ocorrer Em contrapartida as bactérias também estão avançando e desenvolvendo muitos mecanismos para burlar a ação dos medicamentos que utilizamos Por este motivo desde 2010 é exigida a receita médica para a compra de antibi óticos Desta forma temos um certo nível de controle quanto à aquisição de mecanismos de resistência bacteriana Neste tópico você irá estudar sobre 3 Agentes antibacterianos as principais formas de resistência Veja após a descrição das defesas das bactérias a ilustração de como elas funcionam na Figura 2 Figura 2 Mecanismos de resistência bacteriana Fonte Adaptada de Nogueira et al 2016 p 99 Antibiótico A Antibiótico B Antibiótico C Redução do infuxo Expressão de bombas de efuxo Receptoralvo Alteração do sítio de ligação Inativação enzimática Origem e estrutura química dos fármacos antimicrobianos Embora alguns produtos sintéticos sejam extremamente eficazes e amplamente utilizados para o tratamento de infecções bacterianas tais medicamentos compreendem um número reduzido de antibióticos disponíveis na terapêutica clínica A maioria dos fármacos antimicrobianos é originária de produtos naturais ou produtos naturais modificados semissintéticos Quanto à estrutura química os fármacos originários de fontes naturais e os semissintéticos são classificados em βlactâmicos tetraciclinas aminogli cosídeos macrolídeos peptídicos cíclicos estreptograminas lincosamidas cloranfenicol e rifamicinas Já os fármacos de origem sintética são classificados em sulfonamidas fluoroquinolonas e oxazolidinonas O Quadro 1 estabelece a relação entre a estrutura química os mecanismos de ação e as reações adversas dos principais fármacos antibióticos em uso atualmente 5 Agentes antibacterianos Antibiótico Mecanismo de ação Reação adversa βlactâmicos penicilinas cefalosporinas carbapeninas monobactamas Inibição da formação de ligação cruzada entre cadeias de peptideoglicano impedindo a formação correta da parede celular bacteriana Erupções cutâneas urticária edema de laringe febre calafrios edema artralgia e prostração βlactâmicos oxapeninas sulfoxapeninas Inibição da enzima de resistência bacteriana que degrada antibióticos βlactâmicos Macrolídeos lincosamidas estreptograminas dalfopristina e quinupristina cloranfenicol oxazolidinonas linezolida Inibição da síntese proteica bacteriana Náusea diarreia enterocolite vômito inflamação nos lábios e na língua alterações no sangue reações de hipersensibilidade Aminoglicosídeos tetraciclinas Inibição da síntese proteica bacteriana Náusea vômito diarreia candidíase oral ou sapinho infeção na vagina coceira anal língua escura Glicopeptídeos vancomicina teicoplanina Complexação com as cadeias peptídicas não ligadas e bloqueio da transpeptidação impedindo a formação correta da parede celular bacteriana Hipotensão chiado dispnoia urticária ou prurido choque e parada cardíaca Peptídeos não ribossomais bacitracina gramicidina C polimixina B Afetam a permeabilidade da membrana bacteriana por facilitarem o movimento descontrolado de íons através da membrana Coceira vermelhidão manchas vermelhas Quadro 1 Estrutura química os mecanismos de ação e as reações adversas dos principais fármacos antibióticos Continua Agentes antibacterianos 6 Quadro 1 Estrutura química os mecanismos de ação e as reações adversas dos principais fármacos antibióticos Antibiótico Mecanismo de ação Reação adversa Lipodepsipeptídeos daptomicina Afeta a permeabilidade da membrana bacteriana e bloqueia a síntese de ácido pipoteicoico componente da membrana externa de bactérias Gram positivo Reações de hipersensibilidade reações alérgicas graves incluindo anafilaxia angioedema erupção cutânea Rifampicina Inibição da síntese de RNA Reações cutâneas moderadas e autolimitadas podem ocorrer e não parecem ser reações de hipersensibilidade Tipicamente consistem de rubor e coceira com ou sem erupção cutânea Urticária e reações cutâneas de hipersensibilidade mais graves tem ocorrido porém são incomuns Fluoroquinolonas Bloqueio da replicação e reparo do DNA Dor formigamento e dormência tonturas malestar fraqueza dores de cabeça ansiedade pânico perda de memória psicose Sulfonamidas Bloqueio da formação de cofatores do ácido fólico importantes para síntese de ácidos nucleicos Reações de hipersensibilidade como exantemas síndrome de Stevens Jonhson vasculite doença do soro febre por droga anafilaxia e angiodema Continuação 7 Agentes antibacterianos Neste capítulo estudaremos os antibióticos naturais e semissintéticos βlactâmicos que representam cerca de 60 dos antibióticos atualmente disponíveis na terapêutica clínica Antibióticos βlactâmicos Os fármacos βlactâmicos são classificados em virtude de sua estrutura química ao qual contém um anel βlactâmico Figura 3 O anel βlactâmico é originário de um grupo funcional amida e a classificação em beta β é referente ao carbono vizinho da carbonila onde está ligado ao átomo de nitrogênio Figura 3 Estrutura geral dos antibióticos βlactâmicos Fonte Adaptada de Lemke et al 2012 α β O N H Os principais representantes da classe dos βlactâmicossão as penicilinas e as cefalosporinas Neste capítulo vamos nos deter no estudo da relação estruturaatividade das penicilinas Penicilinas As penicilinas contem além do anel βlactâmico um anel de cinco membros anel tiazolidínico e foram introduzidas como antibióticos a partir da desco berta da primeira penicilina por Alexandre Fleming em meados de 1928 A fusão entre o anel βlactâmico e o anel tiazolidínico forma a estrutura básica Agentes antibacterianos 8 das penicilinas conhecida como ácido 6aminopenicilânico 6APA como vemos na Figura 4 Figura 4 Estrutura química das penicilinas Fonte Adaptada de Moreira 2018 documento online H2N H S N O COOH CH3 CH3 O ácido 6aminopenicilânico 6APA é essencial para a atividade antibi ótica das penicilinas Embora as descobertas de Alexandre Fleming tenham sido revolucionárias algumas limitações quanto a atividade terapêutica das penicilinas foram mais tarde descobertas Entre elas podemos citar instabi lidade em meio ácido sensibilidade a enzimas βlactamases estreito espectro de ação A instabilidade em meio ácido limita a atividade desses antibióticos prin cipalmente quando a absorção ocorre por via oral Um exemplo de penicilina instável em meio ácido é dado pelas penicilinas G conforme vemos na Figura 5a As enzimas βlactamases surgiram como mecanismo de defesa dos mi crorganismos aos antibióticos Essas enzimas conseguem degradar e inativar diferentes antibióticos βlactâmicos como ilustra a Figura 5b 9 Agentes antibacterianos Figura 5 a Mecanismo de instabilidade das penicilinas em meio ácido b Mecanismo de degradação das penicilinas pelas enzimas βlactamases Fonte Adaptada de Putarov e Galende 2017 documento online a H2O R C NH O H H S Me Me CO2H H O N Abertura do anel R O C NH H H S Me Me HN HO2C CO2H b R N CO2H O C NH H S Me Me O βlactamase R O C NH H S Me HO2C HN CO2H Me A maioria das penicilinas utilizadas na terapêutica clínica apresenta pouca atividade contra bactérias gramnegativas Essa resistência ocorre por diversos motivos começando com a dificuldade da penicilina para invadir a mem brana das bactérias Gramnegativas Outro problema está nos altos níveis de produção das enzimas transpeptidase que atacam a penicilina A presença de βlactamases também é um obstáculo pois essas enzimas degradam as penicilinas estando localizadas entre a parede celular e o seu revestimento externo Para resolver ou limitar tais problemas diversos derivados penicilínicos foram obtidos e após a inserção de modificações foi possível estabelecer uma relação entre a estrutura química e a atividade farmacológica REA das penicilinas como se pode observar na Figura 6 Agentes antibacterianos 10 Ao longo dos anos foi possível construir o conhecimento sobre os grupos farmacofóricos essenciais para a atividade das penicilinas listados abaixo Penicilinas ácido resistentes Nota NH2 H N H S OH N O O O Ampicilina Grupo eletrolítico ligado à cadeia lateral aminada diminui densidade eletrônica grupos eletrolíticos atraem o ácido aumentando a resistência do anel βlactâmico Em geral grupamento aromático que favorece a resistência ácida COOH HO O O NH2 H N H S N Amoxacilina S OH O N H N O O O Fenoxilmetilpenicilina Quadro 2 Principais derivados penicilínicos Continua Agentes antibacterianos 12 Quadro 2 Principais derivados penicilínicos βlactamases resistentes Nota H N H S N O O H3CO OCH3 HO O Meticilinas Inserção de grupamentos volumosos na cadeira lateral aminada favorece a resistência à degradação pelas enzimas βlactamases O H H N N S O O O OH Naficilina Ácidoβlactamases resistente Nota O O O O OH N N N H H S Oxacilina Inserção de grupos volumosos e eletrolíticos promove a resistência ácida e a resistência às βlactamases Continua Continuação 13 Agentes antibacterianos Quadro 2 Principais derivados penicilínicos βlactamases resistentes Nota Cl N O O O O OH H N H S N Cloxacilina Inserção de grupos volumosos e eletrolíticos promove a resistência ácida e a resistência às βlactamases Cl O N H N H S N O O O HO Cl Dicloxacilina Continuação Figura 7 Ácido 6aminopenicilânico 6APA Fonte Adaptada de Lemke et al 2012 COOH CH3 CH3 S H H N R O O N Agentes antibacterianos 14 Ácido clavulânico Uma estratégia bastante útil e constantemente utilizada na terapêutica clínica para contornar a ação dos antibióticos βlactâmicos é a associação entre o antibiótico e um inibidor das enzimas βlactamases Um exemplo de inibidor é o ácido clavulânico que mostramos na Figura 8 Note que o ácido clavu lânico possui uma estrutura química semelhante ao antibiótico βlactâmico Contudo as enzimas agem preferencialmente no ácido clavulânico quando em associação com o antibiótico Assim surgiram diferentes associações como por exemplo Amoxicilina clavulanato de potássio Figura 8 Estrutura química do ácido clavulânico Fonte Adaptada de Lemke et al 2012 H O CH2OH O N COOH Interações e incompatibilidades medicamentosas Nesse capítulo você aprendeu a identificar as principais classes de antimicro bianos suas aplicações na terapêutica e seus variados mecanismos de ação partindo da análise da relação estruturaatividade Considerando todos os conhecimentos adquiridos até aqui agora abordaremos as interações medi camentosas mais comuns observadas com os antimicrobianos As interações medicamentosas podem ser definidas como qualquer interfe rência benéfica ou maléfica sobre o efeito de um medicamento provocada por um alimento ou por outro medicamento Podem ocorrer interações farmaco cinéticas relacionadas ao sistema ADMET farmacodinâmicas relacionadas ao efeito no sítio de ação interações sinérgicas ou antagonistas e interações físicoquímicas como a ocorrência de precipitações em misturas 15 Agentes antibacterianos No caso dos antimicrobianos existem diversos exemplos de interações entre medicamentos que levam ao aumento da toxicidade por exemplo que devem ser ponderados na terapia de um paciente Figura 9 Mecanismo de ação da associação dos antimicrobianos Sulfametoxa zol e Trimetroprima na inibição da síntese do ácido fólico nas bactérias por meio da inibição das enzimas dihidropteroatosintetase e dihidrofolatoredutase N O N H O O S H2N Pteridina PABA Dihidropteroato sintetase Sulfametoxazol Ácido dihidropteridóico Ácido dihidrofólico Glutamto Dihidrofolato sintetase Dihidrofolato redutase Ácido tetraidrofólico Forma ativa do ácido fólico N N H2N NH2 O O O Trimetropima Importante para a síntese do DNA BRUTON L L CHABNER B A KNOLLMANN B C As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman Gilman 12 ed Porto Alegre AMGH 2012 LEMKE T L et al Foyes principles of medicinal chemistry 7 ed Philadelphia Linppicott Williams Wilkins 2012 MOREIRA D M Penicilina 2018 Disponível em httpswwwinfoescolacomfarma cologiapenicilina Acesso em 10 out 2018 17 Agentes antibacterianos NEVES C COLET C Perfil de uso de antimicrobianos e suas interações medicamentosas em uma UTI adulto do Rio Grande do Sul Revista de Epidemiologia e Controle de Infecção Santa Cruz do Sul v 5 n 2 abrjun 2015 Disponível em httpsonlineuniscbrseer indexphpepidemiologiaarticledownload53934302 Acesso em 10 out 2018 NOGUEIRA H S et al Antibacterianos principais classes mecanismos de ação e resis tência Revista Unimontes Científica Montes Claros v 18 n 2 p 96108 juldez 2016 OLIVEIRA H C Guia prático das interações medicamentosas dos principais antibióticos e antifúngicos utilizados no hospital universitário Júlio Muller 2009 Disponível em http wwwufmtbrhujmarquivos9e607f98a1527ce41706f770014d330bpdf Acesso em 10 out 2018 PATRICK G L An introduction to medicinal chemistry 4th ed Oxford Oxford Uni versity 2009 PUTAROV N B GALENDE S B Estudo da relação estrutura química e atividade farma cológica dos antibióticos 2017 Disponível em httprevistauningabrindexphp uningaarticledownload988651 Acesso em 10 out 2018 SEGUNDO CIENTISTA Ação dos antibióticos sobre as bactérias 2017 Disponível em httpsegundocientistablogspotcom201703acaodosantibioticossobreas bacteriashtml Acesso em 10 out 2018 Leituras recomendadas BARREIRO E J FRAGA C A M Química medicinal as bases moleculares da ação dos fármacos 3 ed Porto Alegre Artmed 2008 COSTA A L P SILVA JUNIOR A C S Resistência bacteriana aos antibióticos e Saúde Pública uma breve revisão de literature Estação Científica Macapá v 7 n 2 p 4557 maioago 2017 Disponível em httpsperiodicosunifapbrindexphpestacaoarticle view2555andersonv7n2pdf Acesso em 10 out 2018 DINIZ C G Drogas antimicrobianas e antibioticoterapia aspectos microbiológicos eco lógicos e clínicos 2018 Disponivel em httpwwwufjfbrmicrobiologiafiles201305 Antimicrobianos2018BACpdf Acesso em 10 out 2018 KOROLKOVAS A BURCKHALTER J H Química farmacêutica Rio de Janeiro Guanabara Koogan 1988 ZIMERMAN R A Uso indiscriminado de antimicrobianos e resistência microbiana 2010 Disponivel em httpswwwpahoorgbraindexphpoptioncom docmanviewdownloadalias1348usoindiscriminadoantimicrobianosere sistenciamicrobianaboletimn038categoryslugusoracionalmedicamentos 685Itemid965 Acesso em 10 out 2018 Agentes antibacterianos 18 Encerra aqui o trecho do livro disponibilizado para esta Unidade de Aprendizagem Na Biblioteca Virtual da Instituição você encontra a obra na íntegra Conteúdo saGAH Soluções Educacionais Integradas Dica do professor Os fármacos penicilínicos descobertos em meados de 1928 ao acaso por Alexandre Fleming representam aproximadamente 60 dos fármacos disponíveis na terapêutica clínica antimicrobiana atual Esses fármacos embora bastante ativos apresentam algumas limitações como a degradação enzimática frente a enzimas βlactamases As βlactamases são enzimas produzidas por microrganismos como mecanismo de defesa ao antibiótico essas enzimas têm a capacidade de clivar quebrar o anel βlactâmico presente na estrutura química das penicilinas e essencial para a atividade farmacológica Na tentativa de reduzir tais limitações existentes nas penicilinas estratégias diferentes foram introduzidas no tratamento e planejamento de fármacos antimicrobianos tais como semissínteses de derivados de penicilinas contendo grupamentos químicos que conferem resistência à ação enzimática e associação de fármacos penicilínicos a compostos inibidores de βlactamases Nesta Dica do Professor você irá aprender como essas estratégias lavaram à introdução de fármacos penicilínicos mais potentes e eficazes no tratamento antimicrobiano Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Na prática Interações medicamentosas é o acontecimento clínico em que os efeitos de um fármaco podem ser alterados quando utilizados em conjunto com outros medicamentos Essas interações podem ser benéficas ou maléficas Dessa forma podem ocorrer interações farmacocinéticas alterações relacionadas ao sistema ADMET farmacodinâmicas alterações relacionadas ao efeito no sítio de ação interações sinérgicas ou antagonistas e interações físicoquímicas como a ocorrência de precipitações em misturas Veja como essas interações acontecem Na Prática Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Saiba Para ampliar o seu conhecimento a respeito desse assunto veja abaixo as sugestões do professor Consequências do uso excessivo de antimicrobianos no pós operatório o contexto de um hospital público O artigo aborda o uso inapropriado de antibióticos e as consequências com relação aos mecanismos adaptativos de resistência dos microrganismos ao tratamento Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Antibióticos importância terapêutica e perspectivas para a descoberta e desenvolvimento de novos agentes O artigo aborda a descoberta o planejamento e o uso racional de antibióticos Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Resistência bacteriana aos antibióticos e saúde pública uma breve revisão de literatura Nesse artigo são apresentados aspectos farmacodinâmicos dos antibióticos seus usos terapêuticos humano e veterinário nas produções animal e industrial e as limitações que a resistência bacteriana impõe à utilização desses fármacos em diferentes âmbitos Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar
Send your question to AI and receive an answer instantly
Preview text
Agentes antibacterianos Apresentação As infecções bacterianas são as afecções mais frequentes causadas por bactérias patogênicas Os fármacos antibacterianos compreendem uma das classes medicamentosas mais prescritas no tratamento de infecções bacterianas ou na prevenção de infecções em procedimentos cirúrgicos por isso com o advento dos antibióticos houve expressiva melhora na qualidade de vida e aumento da expectativa de vida mundial Nesta Unidade de Aprendizagem você conhecerá os principais tipos de antibióticos e como eles agem impedindo a progressão das infecções bacterianas por meio dos seus mecanismos de ação Além disso você será capaz de compreender os principais mecanismos de resistência das bactérias que estimulam a busca constante da ciência por alternativas terapêuticas para contornar a progressão dessas doenças como otimização dos fármacos clássicos ou a interação entre diferentes classes de antimicrobianos Bons estudos Ao final desta Unidade de Aprendizagem você deve apresentar os seguintes aprendizados Identificar o mecanismo de ação dos diferentes agentes antibacterianos bem como reações adversas e indicações clínicas Compreender a relação entre estrutura química e atividade farmacológica dos diferentes antibacterianos Analisar química e farmacologicamente as principais interações e incompatibilidades medicamentosas Desafio Em geral infecções bacterianas ocorrem em pacientes imunocomprometidos ou seja com baixa imunidade como pacientes portadores de HIV pacientes em transplantes A redução da imunidade referese a uma diminuição na quantidade ou funcionalidade de células de defesas como os linfócitos neutrófilos etc que são a nossa principal linha de defesa contra agentes agressores Com essa deficiência as bactérias aproveitam para se proliferar sem que sejam combatidas Para isso a medida clínica adotada é o uso de antibióticos que por via de regra combatem o patógeno e ajudam o organismo a melhorar a imunidade Porém com o uso contínuo desses medicamentos pode ser notada uma diminuição drástica do sistema imune bem como o agravamento dos efeitos colaterais Desenvolva uma teoria que possa explicar essa diminuição na imunidade causada pelo uso contínuo de antibióticos Infográfico Sobre os fármacos antibacterianos e seus mecanismos de ação é muito importante que você aprenda quais são as principais classes e como eles são aplicados na terapêutica No Infográfico serão apresentados os mecanismos de ação e as classes de antimicrobianos de acordo com seus alvos bacterianos Os principais mecanismos de ação dos antimicrobianos envolvem a inibição da síntese da parede celular a inibição da síntese proteica e dos folatos interferência na síntese dos ácidos nucleicos e desestabilização do funcionamento da membrana plasmática Além dos mecanismos de ação expostos de maneira mais didática serão explorados exemplos dos principais esqueletos ou representantes da classe terapêutica de antimicrobianos para que você se familiarize e relacione com mais facilidade cada tipo de antimicrobiano com seu alvo bacteriano Conteúdo interativo disponível na plataforma de ensino Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Agentes antibacterianos Conteúdo do livro Os antibacterianos são fármacos que atuam no controle de infecções de origem bacteriana Esses fármacos possuem mecanismos de ação diversificados e podem atuar inibindo o crescimento bacteriano recebendo assim o nome de bacteriostáticos ou podem atuar destruindo esses microrganismos sendo então chamados de bactericidas Em geral os antibacterianos ou fármacos antibióticos são classificados com base no seu mecanismo de ação ou com relação à sua estrutura química Assim quando dizemos por exemplo que um fármaco age sobre a membrana celular bacteriana classificamos esse fármaco quanto ao seu mecanismo de ação fármacos que atuam na membrana celular bacteriana por outro lado quando dizemos que um fármaco pertence à classe química dos β lactamicos o classificamos quanto à sua estrutura química Na obra Fundamentos de química medicinal leia o capítulo Agentes antibacterianos base teórica desta Unidade de Aprendizagem Boa leitura FUNDAMENTOS DE QUÍMICA MEDICINAL Elenilson Figueiredo da Silva Objetivos de aprendizagem Mecanismo de ação de antibióticos de partida para a formação de folatos o que impede a sua formação e por consequência causa problemas na duplicação do DNA bacteriano Figura 1 Mecanismo de ação dos antibióticos Fonte Adaptada de Segundo Cientista 2017 documento online 1 Inibição da duplicação cromossômica ou da transcrição Inibição da atuação de enzimas que produzem substâncias essenciais ao metabolismo Inibição da síntese da parece ceular Inibição da síntese de proteínas Danos à membrana plasmática Duplicação do cromossomo para reprodução A tradução sintetiza proteína DNA A transcrição produz RNA mensageiro Há proteínas que atuam como enzimas Ribossomos Parede celular Membrana plasmática Citoplasma Cápsula bacteriana 2 3 4 5 6 Apesar dos fármacos normalmente serem bastante específicos existem muitos efeitos adversos associados aos antibióticos Os mais comuns são náu seas fezes moles e diarreia Isto ocorre pois nossa flora intestinal é composta de muitos tipos diferentes de bactérias e os fármacos não conseguem distinguir as bactérias patogênicas das naturais da nossa microbiota Mecanismos de resistência a antibióticos Nós já avançamos muito nas pesquisas sobre controle de infecções descobrindo novos fármacos ou medidas profiláticas que impedem a infecção de ocorrer Em contrapartida as bactérias também estão avançando e desenvolvendo muitos mecanismos para burlar a ação dos medicamentos que utilizamos Por este motivo desde 2010 é exigida a receita médica para a compra de antibi óticos Desta forma temos um certo nível de controle quanto à aquisição de mecanismos de resistência bacteriana Neste tópico você irá estudar sobre 3 Agentes antibacterianos as principais formas de resistência Veja após a descrição das defesas das bactérias a ilustração de como elas funcionam na Figura 2 Figura 2 Mecanismos de resistência bacteriana Fonte Adaptada de Nogueira et al 2016 p 99 Antibiótico A Antibiótico B Antibiótico C Redução do infuxo Expressão de bombas de efuxo Receptoralvo Alteração do sítio de ligação Inativação enzimática Origem e estrutura química dos fármacos antimicrobianos Embora alguns produtos sintéticos sejam extremamente eficazes e amplamente utilizados para o tratamento de infecções bacterianas tais medicamentos compreendem um número reduzido de antibióticos disponíveis na terapêutica clínica A maioria dos fármacos antimicrobianos é originária de produtos naturais ou produtos naturais modificados semissintéticos Quanto à estrutura química os fármacos originários de fontes naturais e os semissintéticos são classificados em βlactâmicos tetraciclinas aminogli cosídeos macrolídeos peptídicos cíclicos estreptograminas lincosamidas cloranfenicol e rifamicinas Já os fármacos de origem sintética são classificados em sulfonamidas fluoroquinolonas e oxazolidinonas O Quadro 1 estabelece a relação entre a estrutura química os mecanismos de ação e as reações adversas dos principais fármacos antibióticos em uso atualmente 5 Agentes antibacterianos Antibiótico Mecanismo de ação Reação adversa βlactâmicos penicilinas cefalosporinas carbapeninas monobactamas Inibição da formação de ligação cruzada entre cadeias de peptideoglicano impedindo a formação correta da parede celular bacteriana Erupções cutâneas urticária edema de laringe febre calafrios edema artralgia e prostração βlactâmicos oxapeninas sulfoxapeninas Inibição da enzima de resistência bacteriana que degrada antibióticos βlactâmicos Macrolídeos lincosamidas estreptograminas dalfopristina e quinupristina cloranfenicol oxazolidinonas linezolida Inibição da síntese proteica bacteriana Náusea diarreia enterocolite vômito inflamação nos lábios e na língua alterações no sangue reações de hipersensibilidade Aminoglicosídeos tetraciclinas Inibição da síntese proteica bacteriana Náusea vômito diarreia candidíase oral ou sapinho infeção na vagina coceira anal língua escura Glicopeptídeos vancomicina teicoplanina Complexação com as cadeias peptídicas não ligadas e bloqueio da transpeptidação impedindo a formação correta da parede celular bacteriana Hipotensão chiado dispnoia urticária ou prurido choque e parada cardíaca Peptídeos não ribossomais bacitracina gramicidina C polimixina B Afetam a permeabilidade da membrana bacteriana por facilitarem o movimento descontrolado de íons através da membrana Coceira vermelhidão manchas vermelhas Quadro 1 Estrutura química os mecanismos de ação e as reações adversas dos principais fármacos antibióticos Continua Agentes antibacterianos 6 Quadro 1 Estrutura química os mecanismos de ação e as reações adversas dos principais fármacos antibióticos Antibiótico Mecanismo de ação Reação adversa Lipodepsipeptídeos daptomicina Afeta a permeabilidade da membrana bacteriana e bloqueia a síntese de ácido pipoteicoico componente da membrana externa de bactérias Gram positivo Reações de hipersensibilidade reações alérgicas graves incluindo anafilaxia angioedema erupção cutânea Rifampicina Inibição da síntese de RNA Reações cutâneas moderadas e autolimitadas podem ocorrer e não parecem ser reações de hipersensibilidade Tipicamente consistem de rubor e coceira com ou sem erupção cutânea Urticária e reações cutâneas de hipersensibilidade mais graves tem ocorrido porém são incomuns Fluoroquinolonas Bloqueio da replicação e reparo do DNA Dor formigamento e dormência tonturas malestar fraqueza dores de cabeça ansiedade pânico perda de memória psicose Sulfonamidas Bloqueio da formação de cofatores do ácido fólico importantes para síntese de ácidos nucleicos Reações de hipersensibilidade como exantemas síndrome de Stevens Jonhson vasculite doença do soro febre por droga anafilaxia e angiodema Continuação 7 Agentes antibacterianos Neste capítulo estudaremos os antibióticos naturais e semissintéticos βlactâmicos que representam cerca de 60 dos antibióticos atualmente disponíveis na terapêutica clínica Antibióticos βlactâmicos Os fármacos βlactâmicos são classificados em virtude de sua estrutura química ao qual contém um anel βlactâmico Figura 3 O anel βlactâmico é originário de um grupo funcional amida e a classificação em beta β é referente ao carbono vizinho da carbonila onde está ligado ao átomo de nitrogênio Figura 3 Estrutura geral dos antibióticos βlactâmicos Fonte Adaptada de Lemke et al 2012 α β O N H Os principais representantes da classe dos βlactâmicossão as penicilinas e as cefalosporinas Neste capítulo vamos nos deter no estudo da relação estruturaatividade das penicilinas Penicilinas As penicilinas contem além do anel βlactâmico um anel de cinco membros anel tiazolidínico e foram introduzidas como antibióticos a partir da desco berta da primeira penicilina por Alexandre Fleming em meados de 1928 A fusão entre o anel βlactâmico e o anel tiazolidínico forma a estrutura básica Agentes antibacterianos 8 das penicilinas conhecida como ácido 6aminopenicilânico 6APA como vemos na Figura 4 Figura 4 Estrutura química das penicilinas Fonte Adaptada de Moreira 2018 documento online H2N H S N O COOH CH3 CH3 O ácido 6aminopenicilânico 6APA é essencial para a atividade antibi ótica das penicilinas Embora as descobertas de Alexandre Fleming tenham sido revolucionárias algumas limitações quanto a atividade terapêutica das penicilinas foram mais tarde descobertas Entre elas podemos citar instabi lidade em meio ácido sensibilidade a enzimas βlactamases estreito espectro de ação A instabilidade em meio ácido limita a atividade desses antibióticos prin cipalmente quando a absorção ocorre por via oral Um exemplo de penicilina instável em meio ácido é dado pelas penicilinas G conforme vemos na Figura 5a As enzimas βlactamases surgiram como mecanismo de defesa dos mi crorganismos aos antibióticos Essas enzimas conseguem degradar e inativar diferentes antibióticos βlactâmicos como ilustra a Figura 5b 9 Agentes antibacterianos Figura 5 a Mecanismo de instabilidade das penicilinas em meio ácido b Mecanismo de degradação das penicilinas pelas enzimas βlactamases Fonte Adaptada de Putarov e Galende 2017 documento online a H2O R C NH O H H S Me Me CO2H H O N Abertura do anel R O C NH H H S Me Me HN HO2C CO2H b R N CO2H O C NH H S Me Me O βlactamase R O C NH H S Me HO2C HN CO2H Me A maioria das penicilinas utilizadas na terapêutica clínica apresenta pouca atividade contra bactérias gramnegativas Essa resistência ocorre por diversos motivos começando com a dificuldade da penicilina para invadir a mem brana das bactérias Gramnegativas Outro problema está nos altos níveis de produção das enzimas transpeptidase que atacam a penicilina A presença de βlactamases também é um obstáculo pois essas enzimas degradam as penicilinas estando localizadas entre a parede celular e o seu revestimento externo Para resolver ou limitar tais problemas diversos derivados penicilínicos foram obtidos e após a inserção de modificações foi possível estabelecer uma relação entre a estrutura química e a atividade farmacológica REA das penicilinas como se pode observar na Figura 6 Agentes antibacterianos 10 Ao longo dos anos foi possível construir o conhecimento sobre os grupos farmacofóricos essenciais para a atividade das penicilinas listados abaixo Penicilinas ácido resistentes Nota NH2 H N H S OH N O O O Ampicilina Grupo eletrolítico ligado à cadeia lateral aminada diminui densidade eletrônica grupos eletrolíticos atraem o ácido aumentando a resistência do anel βlactâmico Em geral grupamento aromático que favorece a resistência ácida COOH HO O O NH2 H N H S N Amoxacilina S OH O N H N O O O Fenoxilmetilpenicilina Quadro 2 Principais derivados penicilínicos Continua Agentes antibacterianos 12 Quadro 2 Principais derivados penicilínicos βlactamases resistentes Nota H N H S N O O H3CO OCH3 HO O Meticilinas Inserção de grupamentos volumosos na cadeira lateral aminada favorece a resistência à degradação pelas enzimas βlactamases O H H N N S O O O OH Naficilina Ácidoβlactamases resistente Nota O O O O OH N N N H H S Oxacilina Inserção de grupos volumosos e eletrolíticos promove a resistência ácida e a resistência às βlactamases Continua Continuação 13 Agentes antibacterianos Quadro 2 Principais derivados penicilínicos βlactamases resistentes Nota Cl N O O O O OH H N H S N Cloxacilina Inserção de grupos volumosos e eletrolíticos promove a resistência ácida e a resistência às βlactamases Cl O N H N H S N O O O HO Cl Dicloxacilina Continuação Figura 7 Ácido 6aminopenicilânico 6APA Fonte Adaptada de Lemke et al 2012 COOH CH3 CH3 S H H N R O O N Agentes antibacterianos 14 Ácido clavulânico Uma estratégia bastante útil e constantemente utilizada na terapêutica clínica para contornar a ação dos antibióticos βlactâmicos é a associação entre o antibiótico e um inibidor das enzimas βlactamases Um exemplo de inibidor é o ácido clavulânico que mostramos na Figura 8 Note que o ácido clavu lânico possui uma estrutura química semelhante ao antibiótico βlactâmico Contudo as enzimas agem preferencialmente no ácido clavulânico quando em associação com o antibiótico Assim surgiram diferentes associações como por exemplo Amoxicilina clavulanato de potássio Figura 8 Estrutura química do ácido clavulânico Fonte Adaptada de Lemke et al 2012 H O CH2OH O N COOH Interações e incompatibilidades medicamentosas Nesse capítulo você aprendeu a identificar as principais classes de antimicro bianos suas aplicações na terapêutica e seus variados mecanismos de ação partindo da análise da relação estruturaatividade Considerando todos os conhecimentos adquiridos até aqui agora abordaremos as interações medi camentosas mais comuns observadas com os antimicrobianos As interações medicamentosas podem ser definidas como qualquer interfe rência benéfica ou maléfica sobre o efeito de um medicamento provocada por um alimento ou por outro medicamento Podem ocorrer interações farmaco cinéticas relacionadas ao sistema ADMET farmacodinâmicas relacionadas ao efeito no sítio de ação interações sinérgicas ou antagonistas e interações físicoquímicas como a ocorrência de precipitações em misturas 15 Agentes antibacterianos No caso dos antimicrobianos existem diversos exemplos de interações entre medicamentos que levam ao aumento da toxicidade por exemplo que devem ser ponderados na terapia de um paciente Figura 9 Mecanismo de ação da associação dos antimicrobianos Sulfametoxa zol e Trimetroprima na inibição da síntese do ácido fólico nas bactérias por meio da inibição das enzimas dihidropteroatosintetase e dihidrofolatoredutase N O N H O O S H2N Pteridina PABA Dihidropteroato sintetase Sulfametoxazol Ácido dihidropteridóico Ácido dihidrofólico Glutamto Dihidrofolato sintetase Dihidrofolato redutase Ácido tetraidrofólico Forma ativa do ácido fólico N N H2N NH2 O O O Trimetropima Importante para a síntese do DNA BRUTON L L CHABNER B A KNOLLMANN B C As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman Gilman 12 ed Porto Alegre AMGH 2012 LEMKE T L et al Foyes principles of medicinal chemistry 7 ed Philadelphia Linppicott Williams Wilkins 2012 MOREIRA D M Penicilina 2018 Disponível em httpswwwinfoescolacomfarma cologiapenicilina Acesso em 10 out 2018 17 Agentes antibacterianos NEVES C COLET C Perfil de uso de antimicrobianos e suas interações medicamentosas em uma UTI adulto do Rio Grande do Sul Revista de Epidemiologia e Controle de Infecção Santa Cruz do Sul v 5 n 2 abrjun 2015 Disponível em httpsonlineuniscbrseer indexphpepidemiologiaarticledownload53934302 Acesso em 10 out 2018 NOGUEIRA H S et al Antibacterianos principais classes mecanismos de ação e resis tência Revista Unimontes Científica Montes Claros v 18 n 2 p 96108 juldez 2016 OLIVEIRA H C Guia prático das interações medicamentosas dos principais antibióticos e antifúngicos utilizados no hospital universitário Júlio Muller 2009 Disponível em http wwwufmtbrhujmarquivos9e607f98a1527ce41706f770014d330bpdf Acesso em 10 out 2018 PATRICK G L An introduction to medicinal chemistry 4th ed Oxford Oxford Uni versity 2009 PUTAROV N B GALENDE S B Estudo da relação estrutura química e atividade farma cológica dos antibióticos 2017 Disponível em httprevistauningabrindexphp uningaarticledownload988651 Acesso em 10 out 2018 SEGUNDO CIENTISTA Ação dos antibióticos sobre as bactérias 2017 Disponível em httpsegundocientistablogspotcom201703acaodosantibioticossobreas bacteriashtml Acesso em 10 out 2018 Leituras recomendadas BARREIRO E J FRAGA C A M Química medicinal as bases moleculares da ação dos fármacos 3 ed Porto Alegre Artmed 2008 COSTA A L P SILVA JUNIOR A C S Resistência bacteriana aos antibióticos e Saúde Pública uma breve revisão de literature Estação Científica Macapá v 7 n 2 p 4557 maioago 2017 Disponível em httpsperiodicosunifapbrindexphpestacaoarticle view2555andersonv7n2pdf Acesso em 10 out 2018 DINIZ C G Drogas antimicrobianas e antibioticoterapia aspectos microbiológicos eco lógicos e clínicos 2018 Disponivel em httpwwwufjfbrmicrobiologiafiles201305 Antimicrobianos2018BACpdf Acesso em 10 out 2018 KOROLKOVAS A BURCKHALTER J H Química farmacêutica Rio de Janeiro Guanabara Koogan 1988 ZIMERMAN R A Uso indiscriminado de antimicrobianos e resistência microbiana 2010 Disponivel em httpswwwpahoorgbraindexphpoptioncom docmanviewdownloadalias1348usoindiscriminadoantimicrobianosere sistenciamicrobianaboletimn038categoryslugusoracionalmedicamentos 685Itemid965 Acesso em 10 out 2018 Agentes antibacterianos 18 Encerra aqui o trecho do livro disponibilizado para esta Unidade de Aprendizagem Na Biblioteca Virtual da Instituição você encontra a obra na íntegra Conteúdo saGAH Soluções Educacionais Integradas Dica do professor Os fármacos penicilínicos descobertos em meados de 1928 ao acaso por Alexandre Fleming representam aproximadamente 60 dos fármacos disponíveis na terapêutica clínica antimicrobiana atual Esses fármacos embora bastante ativos apresentam algumas limitações como a degradação enzimática frente a enzimas βlactamases As βlactamases são enzimas produzidas por microrganismos como mecanismo de defesa ao antibiótico essas enzimas têm a capacidade de clivar quebrar o anel βlactâmico presente na estrutura química das penicilinas e essencial para a atividade farmacológica Na tentativa de reduzir tais limitações existentes nas penicilinas estratégias diferentes foram introduzidas no tratamento e planejamento de fármacos antimicrobianos tais como semissínteses de derivados de penicilinas contendo grupamentos químicos que conferem resistência à ação enzimática e associação de fármacos penicilínicos a compostos inibidores de βlactamases Nesta Dica do Professor você irá aprender como essas estratégias lavaram à introdução de fármacos penicilínicos mais potentes e eficazes no tratamento antimicrobiano Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Na prática Interações medicamentosas é o acontecimento clínico em que os efeitos de um fármaco podem ser alterados quando utilizados em conjunto com outros medicamentos Essas interações podem ser benéficas ou maléficas Dessa forma podem ocorrer interações farmacocinéticas alterações relacionadas ao sistema ADMET farmacodinâmicas alterações relacionadas ao efeito no sítio de ação interações sinérgicas ou antagonistas e interações físicoquímicas como a ocorrência de precipitações em misturas Veja como essas interações acontecem Na Prática Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Saiba Para ampliar o seu conhecimento a respeito desse assunto veja abaixo as sugestões do professor Consequências do uso excessivo de antimicrobianos no pós operatório o contexto de um hospital público O artigo aborda o uso inapropriado de antibióticos e as consequências com relação aos mecanismos adaptativos de resistência dos microrganismos ao tratamento Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Antibióticos importância terapêutica e perspectivas para a descoberta e desenvolvimento de novos agentes O artigo aborda a descoberta o planejamento e o uso racional de antibióticos Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Resistência bacteriana aos antibióticos e saúde pública uma breve revisão de literatura Nesse artigo são apresentados aspectos farmacodinâmicos dos antibióticos seus usos terapêuticos humano e veterinário nas produções animal e industrial e as limitações que a resistência bacteriana impõe à utilização desses fármacos em diferentes âmbitos Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar