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Agentes citostáticos Apresentação A quimioterapia tratamento que faz uso de medicamentos contra diversos tipos de câncer é uma técnica relativamente nova quando comparada com outros tratamentos existentes como os antivirais antibacterianos e antiinflamatórios por exemplo Além de novo o tratamento quimioterápico se torna muito limitado uma vez que características bioquímicas e morfológicas específicas sobre os cânceres existentes ainda permanece como um desafio para a ciência Ao que se sabe a maioria dos fármacos anticâncer são originários de produtos naturais ou semissintéticos e em sua grande parte agem diretamente no ciclo celular de células tumorais inibindo a sua proliferação Esses fármacos podem agir em fases específicas do ciclo celular como por exemplo os que atuam na fase G1 ou em mais de uma fase do ciclo celular sendo portanto classificados em ciclo celular específicos e não específicos respectivamente Nesta Unidade de Aprendizagem você aprenderá como agem os principais fármacos antitumorais e a relação entre sua estrutura química e a atividade farmacológica Além disso verá como são formadas as células tumorais e quais as principais interações entre esses fármacos e sua toxicidade Bons estudos Ao final desta Unidade de Aprendizagem você deve apresentar os seguintes aprendizados Identificar o mecanismo de ação dos diferentes agentes citostáticos bem como reações adversas e indicações clínicas Analisar a relação entre estrutura química e atividade farmacológica dos diferentes agentes citostáticos Analisar química e farmacologicamente as principais interações e incompatibilidades medicamentosas Desafio A cisplatina foi descoberta por acaso pelo biofísico Barnett Rosenberg Embora esse fármaco apresentasse pronunciada atividade terapêutica principalmente em tumores sólidos e hematológicos notouse com o tempo que este induzia a uma elevada toxicidade renal o que mais tarde a caracterizou como um medicamento nefrotóxico Dois fatores principais foram atribuídos à toxicidade renal da cisplatina altas concentrações de cisplatina nos rins e interferência no sistema de transporte renal Maria 34 anos paciente em tratamento quimioterápico para câncer de pele em estado inicial há 1 mês faz uso do medicamento cisplatina na concentração de 1mgmL Em conversa com o farmacêutico Maria relatou diversos efeitos colaterais ao uso da cisplatina entre eles dores abdominais fortes vômitos tonturas e dores de cabeça Com base na relação estruturaatividade de ambos os fármacos qual é a melhor escolha de tratamento para o caso clinico da Maria Explique a sua resposta Infográfico A carcinogênese se refere ao processo pelo qual uma célula normal sofre mutações ao se tornar uma célula maligna Esse processo ocorre quando uma célula normal é exposta a agentes carcinogênicos tais como agentes químicos benzopireno aflatoxinas safrol e pesticidas físicos energia radiante solar e ionizante e biológicos vírus oncogênicos e vírus EpsteinBarr EBV O contato entre a célula e o agente carcinogênico leva a mutações na estrutura do DNA celular Em células normais quando tais mutações são passíveis de reparação a célula para sua divisão celular repara o DNA danificado e continua sua multiplicação quando não é possível ser reparada a célula é encaminhada à morte celular Um caminho inverso ocorre com as células cancerosas mesmo com DNA danificado elas continuam a se dividir descontroladamente Neste Infográfico você vai aprender sobre as etapas envolvidas na formação de tumores Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Conteúdo do livro Câncer ou neoplasia é o nome dado a um conjunto de mais de 100 tipos diferentes de doenças que têm em comum o crescimento desordenado de células mutantes as quais invadem tecidos e órgãos formando tumores malignos Os principais tratamentos para câncer incluem radioterapia cirurgia e mais recente a quimioterapia Esta se refere ao uso de medicamentos para controle e tratamento de câncer No capítulo Agentes citostáticos da obra Fundamentos de química medicinal base teórica desta Unidade de Aprendizagem você vai estudar sobre as classes de fármacos quimioterápicos assim como seu mecanismo de ação e sua relação estruturaatividade REA Boa leitura FUNDAMENTOS DE QUÍMICA MEDICINAL Elenilson Figueiredo da Silva Agentes citostáticos O câncer e os agentes citostáticos abordagens curativa tratamento completo baseado no uso de quimioterápicos Os principais agentes antitumorais utilizados na quimioterapia apresentam grande diversidade estrutural e de mecanismos de ação Assim são classificados como agentes alquilantes análogos de antimetabólitos do ácido fólico das purinas e das pirimidinas produtos naturais hormônios e antagonistas hormonais antibióticos e os compostos dirigidos para alvos moleculares específicos Esses fármacos podem também ser classificados quanto à sua ação sobre o ciclo celular ou mesmo como mostramos na Figura 2 sobre fases do ciclo celular Os agentes alquilantes de DNA são fármacos que em sua estrutura possuem grupos funcionais altamente reativos e capazes de formar ligações covalentes com bionucleófilos presentes nas células A maioria dos alquilantes citotóxicos são bifuncionais ou seja possuem dois grupos alquilantes podendo assim interagir com duas bases nitrogenadas ao mesmo tempo Isso provoca entrecruzamento intra e intercadeias desencadeando dano que impede a síntese do DNA e leva à morte apotótica da célula Os agentes alquilantes mais relevantes são as mostardas nitrogenadas tais como a ciclofosfamida nitrosoureias tais como a lomustina compostos de platina tais como a cisplatina e seus derivados outros compostos como a temozolomida de uso restrito a gliomas malignos a procabazine e o dissulfiram Os principais efeitos adversos provocados por esses agentes são mielossupressão esterilidade e risco de leucemia não linfocítica Antimetabólitos De modo geral os fármacos antimetabólitos bloqueiam ou perturbam as vias metabólicas da síntese do DNA Esses agentes são classificados como antagonistas do folato análogos de pirimidinas análogos de purinas Os antagonistas do folato possuem semelhanças estruturais ao ácido fólico e atuam inibindo enzimas relacionadas à síntese de timidilato O principal fármaco desta classe é o metotrexato Os folatos são essenciais para a síntese de nucleotídeos e timidilato que exercem papel fundamental na síntese do DNA e na divisão celular Por isso um dos efeitos adversos mais comuns do tratamento é a mielossupressão Os análogos de pirimidinas e de purinas também interferem na síntese do DNA A fluoracila um dos principais representantes dos análogos de pirimidinas inibe a síntese de timidilato já a citarabina que é um análogo da purina é convertida em metabólitos de nucleotídeos ativos por enzimas celulares que inibem a síntese e o reparo do DNA além de interferir nas vias metabólicas da síntese de RNA e das glicoproteínas Produtos naturais e derivados A classe dos produtos naturais reúne os fármacos obtidos de plantas e seus derivados que possuem potente ação citotóxica e têm mecanismos de ação bem variados Entre eles estão taxanos obtidos de plantas do gênero Taxus spp alcaloide da vinca Catharanthus roseus campotecinas Camptotheca acuminata etoposídeo Podophyllum peltatum Os efeitos dessas substâncias de origem natural foram otimizados através de reações de semissíntese dando origem aos seus derivados mais ativos adotados atualmente na terapia antitumoral Os derivados mais conhecidos desta classe são a vincristina alcaloide da vinca e o paclitaxel taxano que inibem a mitose pela interferência da ação da tubulina e dos microtúbulos respectivamente Antibióticos citotóxicos Os antibióticos citotóxicos são fármacos empregados na terapia antimicrobiana e que também apresentam atividade antitumoral Na sua maioria são compostos de origem natural derivados de microorganismos ou de seres marinhos De maneira geral os antimicrobianos que têm ação citotóxica agem diretamente sobre o DNA gerando efeitos que desencadeiam a inibição da sua síntese Os seguintes fármacos representam essa classe doxorubicina bleomicina dactinomicina e mitomicina Estes fármacos apresentam mecanismos de ação variados A doxorubicina e a dactinomicina interferem na ação da topoisomerase II Por sua vez a bleomicina age sobre células em não divisão provocando a fragmentação das cadeias de DNA A mitomicina gera metabólito com efeito alquilante Hormônios e antagonistas hormonais Alguns tumores que se desenvolvem em certos tipos de tecido podem apresentar uma relação hormôniodependente ou com a presença de receptores hormonais É o caso dos cânceres de mama de próstata ou de útero Os hormônios e seus análogos que tem ação inibitória ou os antagonistas de hormônios podem impedir o crescimento tumoral e normalmente são utilizados com adjuvantes ou neoadjuvantes terapêuticos Além disso alguns corticosteroides como a prednisolona e a dexame tasona são utilizados como terapia de apoio em diversos cânceres No caso de leucemias e linfomas são mais potentes pois reduzem a proliferação linfocitária Compostos dirigidos para alvos moleculares específicos e agentes diversos A classe farmacológica dos agentes de ação específica a alvos moleculares inclui fármacos que derivam de uma técnica de hibridação de anticorpos murinos humanizados que reagem com proteínas alvo específicas produzidas por células cancerígenas De maneira mais ampla os anticorpos monoclonais como são conhecidos ligamse ao seu alvo na célula de câncer e ativam os mecanismos de imunidade levando à morte das células doentes pelo com plemento ou por células killer Dentre esses fármacos podemos citar como exemplos o trastuzumabe e o bevacizumabe Outro fármaco de ação específica e que revolucionou o tratamento de leucemia mielóide crônica foi o imatinibe Este fármaco e seus derivados agem inibindo uma proteína quinase específica produzida numa translocação oncogênica irregular dos genes abl e bcr que é o fator característico desen volvido na leucemia mielóide crônica A principal vantagem da terapia antitumoral dirigida a alvos específicos é a redução dos efeitos adversos observados na maioria dos fármacos anti tumorais já que direcionam sua ação a alvos presentes exclusivamente nas células cancerígenas Além de todas as classes já citadas nessa unidade existem outros fárma cos citotóxicos que apresentam mecanismos de ação variados e são ampla mente utilizados na terapia antitumoral como a talidomida o interferonα e o bortezomibe 7 Agentes citostáticos Imunossupressores Os imunossupressores são drogas que agem na divisão celular e têm proprieda des antiinflamatórias Assim são essencialmente prescritos na prevenção de rejeição de transplantes no tratamento das doenças autoimunes e inflamatórias crônicas bem como no câncer Os principais agentes imunossupressores incluem Azatioprina ciclofos famida ciclosporina e metotrexato BRESSAN et al 2010 Nessa unidade iremos abordar a relação estruturaatividade farmacológica dos agentes alquilantes de DNA e agentes complexantes de DNA Relação estruturaatividade REA Agentes alquilantes de DNA Os agentes alquilantes de DNA foram os primeiros fármacos antitumorais desenvolvidos É importante ressaltar que a quimioterapia tratamento que faz uso de medicamentos utilizados na terapêutica clinica contra diferentes tipos de cânceres é relativamente nova se comparada a outros medicamentos e tratamentos terapêuticos existentes Além disso sua relação estruturaatividade farmacológica REA ainda não é profundamente conhecida uma vez que as células tumorais possuem diversificados agentes indutores de proliferação o que de certa forma limita os estudos de REA Nesse contexto é importante considerar também os diferentes tipos de cânceres e suas características físicas morfológicas e bioquímicas algumas ainda desconhecidas O primeiro agente alquilante desenvolvido para tratamento de câncer foi a mecloretamina estrutura X que vemos na Figura 3 A mecloretamina mostarda sulfonada 1 é um derivado sintético da mostarda nitrogenada também apre sentada na Figura 3 Foi descoberta a partir das consequências da exposição de soldados ao gás de mostarda na primeira guerra mundial Estudos mostraram que os soldados expostos apresentaram profunda leucopenia que mais tarde foi atribuída à atividade imunossupressora das mostardas nitrogenadas Agentes citostáticos 8 Figura 3 Estrutura química da mostarda sulfonada e da mecloretamina S Cl Cl Mostarda sulfonada Mecloretamina Cl H3C N Cl Embora as mostardas sulfonadas e a mecloretamina possuíssem elevada atividade anticâncer mostraramse extremamente tóxicas o que limitou seu uso como fármacos Assim surgiram diferentes derivados das mostardas nitrogenadas como você pode observar na Figura 4 Figura 4 Estrutura química das principais mostardas nitrogenadas 9 Agentes citostáticos Mecanismo de ação O mecanismo de ação dos fármacos alquilantes de DNA consiste no forne cimento de uma cadeia alquílica oriunda dos fármacos para moléculas de DNA de células tumorais câncer Isso ocorre por meio de uma reação de substituição nucleofílica entre as bases nitrogenadas do DNA principalmente a guanina7 e as cadeias laterais alquílicas dos fármacos alquilantes como pode ser observado na Figura 5 Figura 5 Mecanismo de ação dos fármacos alquilantes de DNA Fonte Adaptado de Lemke et al 2014 Inicialmente ocorre uma reação intermolecular na mostarda nitrogenada que favorece a formação do íon aziridinio Esse por sua vez sofre um ataque nucleofílico da base nitrogenada guanina que possui nitrogênios nucleofílicos ou seja nitrogênio com pares de elétrons livres em sua estrutura A partir de então dizemos que a molécula de DNA foi alquilada uma vez que recebe do fármaco um grupamento alquila Moléculas de DNA alquiladas não conseguem multiplicar seu material genético e são encaminhadas ao processo de morte celular interrompendo assim a multiplicação de células tumorais Agentes citostáticos 10 A ligação entre as moléculas de DNA e as cadeias alquílicas dos fármacos pode ocorrer de diferentes formas intrafita interfita e interhélice como vemos na Figura 6 Na ligação cruzada do tipo intrafita ocorre a ligação entre uma cadeia alquílica com bases nitrogenadas externas ao DNA Já nas ligações do tipo interfita a cadeia alquílica se liga a mais de uma base nitrogenada cruzando transversalmente a molécula de DNA Ligações cruzadas do tipo interhélices ocorrem em fitas duplas de DNA Essas ligações dependem da estrutura química dos faremos e definem não apenas seu grau de atividade farmacológica como também seu grau de toxicidade Assim moléculas que formam ligações cruzadas do tipo interfita e interhélices são fármacos mais potentes mas são também moléculas mais tóxicas Figura 6 Ligação dos fármacos alquilantes com o DNA Fonte Almeida et al 2005 p 123 Ligação cruzada intrafta Ligação cruzada interfta Ligação cruzada interhélices A partir dos conhecimentos acerca da ligação do DNA a cadeias de fármacos alquilantes derivados das mostardas nitrogenadas foi possível construir uma relação estruturaatividade REA para esses compostos como você pode observar na Figura 7 11 Agentes citostáticos Figura 7 Relação estruturaatividade dos fármacos alquilantes R N Cl Cl R alquila como CH3 R fenil irá estabilizar o par de elétrons através de efeito de ressonância Grupamentos químicos retirados de elétrons como os grupamentos aro máticos fenil diminuem a toxicidade e mantêm a atividade farmacológica Já a inserção de grupamentos químicos alquilas como os CH3 CH3CH2 aumentam a atividade farmacológica No entanto apresentam elevadas taxas de toxicidade o que inviabiliza seu uso Agentes complexantes de platina Embora alguns autores incluam os agentes complexantes de DNA nas classes dos alquilantes esses fármacos possuem um mecanismo de ação diferente Os agentes complexantes são fármacos organometálicos formados por ligações de coordenação entre compostos orgânicos e inorgânicos como a platina O principal fármaco representante desta classe é a cisplatina que vemos na Figura 8 Figura 8 Estrutura química da cisplatina H3N Pt Cl H3N Cl Agentes citostáticos 12 A cisplatina é um fármaco utilizado pra o tratamento de diversos tipos de cânceres Sua estrutura é formada por dois átomos de Cl e duas moléculas de NH3 em configuração cis ligadas ao átomo central de Pt O cloro funciona como grupo abandonador na reação de complexação enquanto a platina atua como carbocation centro positivo que recebe os elétrons doados pelas bases nitrogenadas do DNA Mecanismo de ação O mecanismo de ação dos compostos derivados de platina tais como a cis platina se assemelha ao dos alquilantes de DNA mas a reação química que ocorre na ligação do DNA com a platina não é uma reação de alquilação e sim de complexação Isso deriva do tipo de interação e ligação química conforme observamos na Figura 9 A cisplatina logo após ser absorvida e entrar no citoplasma das células cancerosas se converte no derivado cisplatina monoaquoso liberando para o meio uma molécula de cloro Logo após a cisplatina monoaquoso entra no núcleo da célula e libera sua molécula de cloro resultando no produto cisplatina diaquoso que reage com as bases nitrogenadas do DNA Essa reação leva à formação de complexos de platina com DNA impedindo a multiplicação e ou levando a célula tumoral à morte A entrada da cisplatina em células tumorais é favorecida porque essas possuem uma concentração de cloro intracelular menor que a concentração do meio externo facilitando o processo de difusão passiva A relação estruturaatividade dos derivados da platina pode ser resu midas na Figura 10 Em geral grupos abandonadores como cloros são essenciais para a atividade bem como a configuração cis A presença de grupamentos aminas não terciárias favorece a ligação à base nitrogenada do DNA 13 Agentes citostáticos Figura 9 Mecanismo de ação dos fármacos complexantes de DNA Fonte Adaptada de Almeida et al 2005 H2O H2O H2O NH3 NH3 NH3 NH3 H3N H3N NH3 NH3 2 Núcleo Citoplasma Pt Pt Pt Pt Cl Cl Cl Membrana plasmática Transportadores de Cobre Cl 100mM Cl 4mM Transporte Passivo Interação com o DNA NH3 Pt H3N Cl NH3 Pt α H3N OH2 Cl α H2O H2O Cl NH3 Pt H3N N7 N7 DNA GUANINA 2H2O GUANINA DNA NH3 Pt H3N N7 N7 DNA GUANINA GUANINA DNA 2 OH2 H2O Agentes citostáticos 14 Figura 10 Relação estruturaatividade para os complexos de platina Requisitos essenciais Eletroneutralidade para facilitar o transporte através da membrana celular apenas da forma ativa poder ter carga após a troca do ligante H3N H3N H3N H3N Cl Cl Pt Pt 2 OH2 OH2 Presença de ao menos dois bons grupamentos abandonadores preferentemente em posição cis um em relação ao outro Presença de carreador inerte geralmente grupamentos amina não terciários que aumentam a estabilização do aducto através de ligação hidrogênio com bases próximas Embora bastante ativa a cisplatina apresenta elevada toxicidade nefro tóxica pois ao mesmo tempo em que age em células cancerosas também agride uma parcela de células normais ou não cancerosas Para melhorar o perfil terapêutico de pacientes usuários da cisplatina principalmente os pacientes com uso contínuo surgiram fármacos de segunda geração como a carboplatina que vemos na Figura 11 Figura 11 Estrutura química da carboplatina 15 Agentes citostáticos A carboplatina possui mecanismo de ação semelhante ao da cisplatina Contudo é pouco nefrotóxica nas doses usuais devido à ligação dicarboxilato que facilita a excreção Assim quando o paciente está em um tratamento prolongado optase pelo uso da carboplatina como substituinte da cisplatina com o objetivo de diminuir os efeitos adversos desse último medicamento Para conhecimento mais profundo sobre a REA recomendamos a leitura de Almeida et al 2005 Karalliedde et al 2010 e Lemke et al 2014 Interações medicamentosas Os agentes citotóxicos em sua grande maioria têm baixo índice terapêutico ou seja a dose terapêutica é muito próxima da dose tóxica As interações medicamentosas na terapia do câncer devido ao uso concomitante com ou tros medicamentos podem ter consequências indesejáveis em alguns casos comprometendo a vida do paciente Nesse capítulo você irá aprender sobre as principais interações farmacoló gicas entre cisplatina clorambucila ifosfamida carboplatina e ciclofosfamida frente a outros medicamentos utilizados em clínica médica Cisplatina Interage com bleomina aumentando perigosamente seus níveis plasmáticos Isso pode levar a uma toxicidade pulmonar severa pois a eliminação renal da bleomicina é prejudicada pela cisplatina devido à diminuição da filtração glomerular causada por doses excessivas A função renal e o monitoramento da função pulmonar devem ser implementados Com docetaxel há risco de mielossupressão e neurotoxicidade por aumento dos níveis sanguíneos deste fármaco A eliminação renal diminui quando o docetaxel é administrado após a cisplatina Assim ele deve ser administrado sempre primeiro e depois deve ser administrada a cisplatina A coadministração de cisplatina com ifosfamida aumenta os riscos de neurotoxicidade hematoxicidade e nefrotoxicidade tubular deste fármaco Agentes citostáticos 16 pois aumenta sua concentração plasmática A cisplatina tende a causar lesão renal o que resulta na depuração deficiente da ifosfamida Aconselhase aos pacientes beber bastante água e manter hidratação vigorosa Mesna interage com cisplatina anulando seu efeito usado como antitóxico Cisplatina interage com metotrexato e aumenta seus níveis plasmáticos provocando maior risco de toxicidade pulmonar A cisplatina é a droga an ticâncer mais comumente associada ao dano tubular proximal e distal renal podendo reduzir a eliminação renal do metotrexato É necessário avaliar a função renal e monitorar a função pulmonar Risco aumentado de neutropenia quando cisplatina é usada com paclita xel A administração prévia de cisplatina tende a prejudicar a função renal e diminuir a eliminação de paclitaxel em aproximadamente 25 Aconselhase a administração de paclitaxel antes da cisplatina Topotecano e cisplatina causam aumento do risco de supressão da medula óssea A cisplatina causa diminuição da depuração do topotecano Clorambucila Com azatioprina aumenta o risco de mieloessupressão e imunossupressão Os efeitos aditivos mielotóxicos surgem devido ao fato da azatioprina ser meta bolizada em 6mercatopurina in vivo Isso também leva à hepatotoxicidade Devese evitar a coadministração Com bloqueadores de receptores H2 cimetidina aumentam os efeitos adversos do clorambucil como a mielossupressão A toxicidade aditiva deve ser monitorada com atenção e regularmente Ifosfamida Interage com antibióticos tais como a claritromicina e a eritromicina com antifúngicos tais como fluconazol itraconazol voriconazol e cetoconazol com antivirais tais como efavirenz e ritonavire com bloqueadores de receptor H2 como cimetidina Estes medicamentos diminuem a concentração plasmática de 4hidroxifosfamida o metabólito ativo da ifosfamida podendose obter uma resposta terapêutica inadequada Com cisplatina há aumento de neuro nefro e hematotoxicidade e nefrotoxici dade tubular pois aumentam os níveis de ifosmamida plasmaticosa A cisplatina tende a causar insuficiência renal o que leva a danos na depuração da ifosfamida Com mesilato de imatinib também ocorre a diminuição do metabólito ativo da isofosmida 17 Agentes citostáticos Interação com anticoagulantes orais acarretam aumento do efeito anticoagulante Com bloqueadores dos canais de cálcio diminuem as concentrações plas máticas de 4hidroxifosfamida e há risco de resposta terapêutica inadequada quando coadministrado com diltiazem nifedipina e verapamil Com bloqueadores de receptores H2 cimetidina ocorre aumento dos efeitos adversos da ifosfamida Carboplatina A carboplatina interage com anticoagulantes orais aumentando seus efeitos Ciclofosfamida Observe o Quadro 1 com a tabela adaptada de Jacomini e Silva 2011 Aumentam o efeito da ciclofosfamida Reduzem o efeito da ciclofosfamida Efeito alterado pela ciclofosfamida Itraco nazol D Alopurinol A Ciclosporina Amioda rona B Propofol R Hidroclo rotiazida C Amioda rona B Cloranfenicol Carbama zepina H Suxame tônio S Predni solona E Bendroflu metazida C Nevirapina F Ciclos porina I Tamoxi feno T Predni sona E Cetoco nazol D Ondansetrona Ciproflo xacino J Trastuzu mabe U Rifam picina Cimetidina Prednisolona E Dexame tasona K Varfarina V Fenitoína Clortalidona C Prednisona E Digoxina L Verapamil W Flucona zol D Dexame tasona D Rifampicina G Esparflo xacino J Insulina O Indapa mida C Drogas mielossu pressoras Trimetoprima Etaner cept M Levoflo xacino J Quadro 1 Medicamentos com interação com a ciclosfamida Continua Agentes citostáticos 18 Quadro 1 Medicamentos com interação com a ciclosfamida Fenitoína H Metroni dazol P Indome tacina N Ofloxacino J Paclitaxel Q Legenda A aumento do efeito e da toxicidade da ciclofosfamida náuseas vômitos e mielossupressão aumento do risco de sangramento aumento do risco de infecção redução da hematopoiese contraindicado B aumento do efeito pulmonar tóxico das duas substâncias C prolongamento da leucopenia induzida pela ciclofosfamida D aumento da concentração plasmática de metabólito ativo da ciclofosfamida efeitos adversos E dados conflitantes redução ou aumento relacionados à ativação metabólica da ciclofosfamida na presença de corticoides F não recomendado G alteração do metabolismo tanto na formação do metabólito ativo quanto na do inativo da ciclofosfamida com efeito clínico imprevisível H redução da concentração sérica do anticonvulsivante perda do controle das convulsões I aumento da concentração sérica da ciclosporina convulsões J redução do efeito da quinolona VO K aumento da concentração sérica de dexametasona L redução da absorção da digoxina na forma de comprimido mas não na forma líquida deterioração da função cardíaca perda do controle do ritmo ventricular aumentar dose da digoxina comprimido M aumento da incidência de tumores sólidos não cutâneos contraindicado N aumento da retenção de fluidos intoxicação aquosa O hipoglicemia ou desenvolvimento de diabetes P relato de caso encefalopatia Q a ordem de administração parece influenciar a incidência de efeitos tóxicos neutropenia e trombocitopenia que seria maior quando a ciclofosfamida é administrada após o paclitaxel R aumento da dor congestão venosa na administração de propofol em pacientes que receberam administração prévia de ciclofosfamida S aumenta e prolonga efeito do suxametônio reduzir dose do suxametônio T aumento do risco de tromboembolia usar anticoagulantes profilaticamente contraindicado U aumento do risco de disfunção cardíaca contraindicado V aumento do INR e aumento do risco de sangramento com doses elevadas de ciclofosfamida combinada com antineoplásicos contraindicado W pode haver redução da absorção de verapamil Fonte Adaptada de Jacomini e Silva 2011 Continuação 19 Agentes citostáticos ALMEIDA V L et al Câncer e agentes antineoplásicos ciclocelular específicos e ciclo celular não específicos que interagem com o DNA uma introdução Química Nova São Paulo v 28 n 1 p 118129 2005 Disponível em wwwscielobrpdfqnv28n123048 pdf Acesso em 21 out 2018 BRESSAN A L et al Imunossupressores na dermatologia Anais Brasileiros de Derma tologia Rio de Janeiro v 85 n 1 p 922 2010 Disponível em httpwwwscielobr pdfabdv85n1v85n1a02pdf Acesso em 21 out 2018 BRUNTON LL CHABNER A B KNOLLMANN B C As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman Gilman 12 ed Porto Alegre Artmed 2012 GUERREIRO D D et al Impacto dos agentes antineoplásicos sobre os folículos ova rianos e importância das biotécnicas reprodutivas na preservação da fertilidade hu mana Reprodução Climatério São Paulo v 30 n 2 p 9099 2015 Disponível em httpreclielsevieresptimpactodosagentesantineoplasicossobrearticulo S1413208715000539 Acesso em 21 out 2018 INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER Quimioterapia Rio de Janeiro INCA c2018 Disponí vel em httpwwwincagovbrconteudoviewaspid101 Acesso em 21 out 2018 JACOMINI L C SILVA N A Drug interactions a contribution to the rational use of synthetic and biological immunosuppressants Revista Brasileira de Reumatologia São Paulo v 51 n 2 p 161174 marabr 2011 KARALLIEDDE L et al Adverse drug interactions a handbook for prescribers London Hodder Education Group 2010 LEMKE T L et al Foyes principles of medicinal chemistry Philadelphia Lippincott Willia mns and Wilkins 2014 PATRICK G L An introduction to medicinal chemistry 5th ed Oxford Oxford University 2013 WORLD HEALTH ORGANIZATION Cancer 2018 Disponível em httpwwwwhoint newsroomfactsheetsdetailcancer Acesso em 21 out 2018 WORLD HEALTH ORGANIZATION Early cancer diagnosis saves lives cuts treatment costs 2017 Disponível em httpwwwwhointennewsroomdetail03022017early cancerdiagnosissaveslivescutstreatmentcosts20 Acesso em 21 out 2018 RANG H P et al Rang Dale Farmacologia 8 ed Rio de Janeiro Elsevier 2016 Leitura recomendada KOROLKOVAS A BURCKHALTER J H Química farmacêutica Rio de Janeiro Guanabara Koogan 1988 Agentes citostáticos 20 Encerra aqui o trecho do livro disponibilizado para esta Unidade de Aprendizagem Na Biblioteca Virtual da Instituição você encontra a obra na íntegra Conteúdo Dica do professor Os agentes alquilantes de DNA representam os primeiros fármacos quimioterápicos introduzidos para o tratamento de câncer Como o próprio nome sugere esses fármacos fornecem cadeias alquílicas ao DNA da célula tumoral Uma vez alquilada a célula tumoral para de se reproduzir e é encaminhada ao processo de morte celular Nesta Dica do Professor você vai ver como agem os fármacos alquilantes de DNA Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar CLICLOFOSFAMIDA Uma vez absorvida pelo organismo humano a ciclofosfamida sofre reações de metaboli zação pelas enzimas do CYP450 principalmente no fígado Além da produção do metabólito ativo de mostrada fosforamida a qual é responsável pela atividade antitumoral é também produzida pelas enzimas do CYP450 a acroleína um composto potencialmente tóxico como pode ser observado na figura a seguir É administrado junto com a ciclofosfamida outro composto desintoxicante conhecido como Mesna que reage com a acroleina formando um novo produto inativo e facilmente excretado Na prática A ciclofofamida é um medicamento pertencente à classe dos alquilantes de DNA sendo amplamente utilizado no tratamento de diferentes tipos de câncer como por exemplo linfomas malignos estágios III e IV mieloma múltiplo e leucemias O seu uso também é descrito para o tratamento de algumas doenças autoimunes Neste Na Prática você vai ver como é administrado junto com a ciclofosfamida um outro composto descodificante conhecido como mesna É importante que você como farmacêutico na dispensação de medicamentos oncológicos fique atento às diluições e concentrações de administração da ciclofosfamida e da mesna uma vez que administrações incorretas podem dificultar o tratamento além de acarretar diversos efeitos colaterais ao paciente Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Saiba Para ampliar o seu conhecimento a respeito desse assunto veja abaixo as sugestões do professor Quimioterapia hormonioterapia e novas alternativas de tratamento do adenocarcinoma mamário O seguinte artigo aborda tratamentos recentes e antigos para o adenocarcinoma mamário Veja a seguir Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Como o câncer se desenvolve O seguinte vídeo aborda a formação do câncer ou seja a diferenciação de uma célula inicialmente normal a uma célula mutada Este vídeo é de grande importância pois contribui com conceitos iniciais sobre a fisiologia e a bioquímica do câncer Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar
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Agentes citostáticos Apresentação A quimioterapia tratamento que faz uso de medicamentos contra diversos tipos de câncer é uma técnica relativamente nova quando comparada com outros tratamentos existentes como os antivirais antibacterianos e antiinflamatórios por exemplo Além de novo o tratamento quimioterápico se torna muito limitado uma vez que características bioquímicas e morfológicas específicas sobre os cânceres existentes ainda permanece como um desafio para a ciência Ao que se sabe a maioria dos fármacos anticâncer são originários de produtos naturais ou semissintéticos e em sua grande parte agem diretamente no ciclo celular de células tumorais inibindo a sua proliferação Esses fármacos podem agir em fases específicas do ciclo celular como por exemplo os que atuam na fase G1 ou em mais de uma fase do ciclo celular sendo portanto classificados em ciclo celular específicos e não específicos respectivamente Nesta Unidade de Aprendizagem você aprenderá como agem os principais fármacos antitumorais e a relação entre sua estrutura química e a atividade farmacológica Além disso verá como são formadas as células tumorais e quais as principais interações entre esses fármacos e sua toxicidade Bons estudos Ao final desta Unidade de Aprendizagem você deve apresentar os seguintes aprendizados Identificar o mecanismo de ação dos diferentes agentes citostáticos bem como reações adversas e indicações clínicas Analisar a relação entre estrutura química e atividade farmacológica dos diferentes agentes citostáticos Analisar química e farmacologicamente as principais interações e incompatibilidades medicamentosas Desafio A cisplatina foi descoberta por acaso pelo biofísico Barnett Rosenberg Embora esse fármaco apresentasse pronunciada atividade terapêutica principalmente em tumores sólidos e hematológicos notouse com o tempo que este induzia a uma elevada toxicidade renal o que mais tarde a caracterizou como um medicamento nefrotóxico Dois fatores principais foram atribuídos à toxicidade renal da cisplatina altas concentrações de cisplatina nos rins e interferência no sistema de transporte renal Maria 34 anos paciente em tratamento quimioterápico para câncer de pele em estado inicial há 1 mês faz uso do medicamento cisplatina na concentração de 1mgmL Em conversa com o farmacêutico Maria relatou diversos efeitos colaterais ao uso da cisplatina entre eles dores abdominais fortes vômitos tonturas e dores de cabeça Com base na relação estruturaatividade de ambos os fármacos qual é a melhor escolha de tratamento para o caso clinico da Maria Explique a sua resposta Infográfico A carcinogênese se refere ao processo pelo qual uma célula normal sofre mutações ao se tornar uma célula maligna Esse processo ocorre quando uma célula normal é exposta a agentes carcinogênicos tais como agentes químicos benzopireno aflatoxinas safrol e pesticidas físicos energia radiante solar e ionizante e biológicos vírus oncogênicos e vírus EpsteinBarr EBV O contato entre a célula e o agente carcinogênico leva a mutações na estrutura do DNA celular Em células normais quando tais mutações são passíveis de reparação a célula para sua divisão celular repara o DNA danificado e continua sua multiplicação quando não é possível ser reparada a célula é encaminhada à morte celular Um caminho inverso ocorre com as células cancerosas mesmo com DNA danificado elas continuam a se dividir descontroladamente Neste Infográfico você vai aprender sobre as etapas envolvidas na formação de tumores Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Conteúdo do livro Câncer ou neoplasia é o nome dado a um conjunto de mais de 100 tipos diferentes de doenças que têm em comum o crescimento desordenado de células mutantes as quais invadem tecidos e órgãos formando tumores malignos Os principais tratamentos para câncer incluem radioterapia cirurgia e mais recente a quimioterapia Esta se refere ao uso de medicamentos para controle e tratamento de câncer No capítulo Agentes citostáticos da obra Fundamentos de química medicinal base teórica desta Unidade de Aprendizagem você vai estudar sobre as classes de fármacos quimioterápicos assim como seu mecanismo de ação e sua relação estruturaatividade REA Boa leitura FUNDAMENTOS DE QUÍMICA MEDICINAL Elenilson Figueiredo da Silva Agentes citostáticos O câncer e os agentes citostáticos abordagens curativa tratamento completo baseado no uso de quimioterápicos Os principais agentes antitumorais utilizados na quimioterapia apresentam grande diversidade estrutural e de mecanismos de ação Assim são classificados como agentes alquilantes análogos de antimetabólitos do ácido fólico das purinas e das pirimidinas produtos naturais hormônios e antagonistas hormonais antibióticos e os compostos dirigidos para alvos moleculares específicos Esses fármacos podem também ser classificados quanto à sua ação sobre o ciclo celular ou mesmo como mostramos na Figura 2 sobre fases do ciclo celular Os agentes alquilantes de DNA são fármacos que em sua estrutura possuem grupos funcionais altamente reativos e capazes de formar ligações covalentes com bionucleófilos presentes nas células A maioria dos alquilantes citotóxicos são bifuncionais ou seja possuem dois grupos alquilantes podendo assim interagir com duas bases nitrogenadas ao mesmo tempo Isso provoca entrecruzamento intra e intercadeias desencadeando dano que impede a síntese do DNA e leva à morte apotótica da célula Os agentes alquilantes mais relevantes são as mostardas nitrogenadas tais como a ciclofosfamida nitrosoureias tais como a lomustina compostos de platina tais como a cisplatina e seus derivados outros compostos como a temozolomida de uso restrito a gliomas malignos a procabazine e o dissulfiram Os principais efeitos adversos provocados por esses agentes são mielossupressão esterilidade e risco de leucemia não linfocítica Antimetabólitos De modo geral os fármacos antimetabólitos bloqueiam ou perturbam as vias metabólicas da síntese do DNA Esses agentes são classificados como antagonistas do folato análogos de pirimidinas análogos de purinas Os antagonistas do folato possuem semelhanças estruturais ao ácido fólico e atuam inibindo enzimas relacionadas à síntese de timidilato O principal fármaco desta classe é o metotrexato Os folatos são essenciais para a síntese de nucleotídeos e timidilato que exercem papel fundamental na síntese do DNA e na divisão celular Por isso um dos efeitos adversos mais comuns do tratamento é a mielossupressão Os análogos de pirimidinas e de purinas também interferem na síntese do DNA A fluoracila um dos principais representantes dos análogos de pirimidinas inibe a síntese de timidilato já a citarabina que é um análogo da purina é convertida em metabólitos de nucleotídeos ativos por enzimas celulares que inibem a síntese e o reparo do DNA além de interferir nas vias metabólicas da síntese de RNA e das glicoproteínas Produtos naturais e derivados A classe dos produtos naturais reúne os fármacos obtidos de plantas e seus derivados que possuem potente ação citotóxica e têm mecanismos de ação bem variados Entre eles estão taxanos obtidos de plantas do gênero Taxus spp alcaloide da vinca Catharanthus roseus campotecinas Camptotheca acuminata etoposídeo Podophyllum peltatum Os efeitos dessas substâncias de origem natural foram otimizados através de reações de semissíntese dando origem aos seus derivados mais ativos adotados atualmente na terapia antitumoral Os derivados mais conhecidos desta classe são a vincristina alcaloide da vinca e o paclitaxel taxano que inibem a mitose pela interferência da ação da tubulina e dos microtúbulos respectivamente Antibióticos citotóxicos Os antibióticos citotóxicos são fármacos empregados na terapia antimicrobiana e que também apresentam atividade antitumoral Na sua maioria são compostos de origem natural derivados de microorganismos ou de seres marinhos De maneira geral os antimicrobianos que têm ação citotóxica agem diretamente sobre o DNA gerando efeitos que desencadeiam a inibição da sua síntese Os seguintes fármacos representam essa classe doxorubicina bleomicina dactinomicina e mitomicina Estes fármacos apresentam mecanismos de ação variados A doxorubicina e a dactinomicina interferem na ação da topoisomerase II Por sua vez a bleomicina age sobre células em não divisão provocando a fragmentação das cadeias de DNA A mitomicina gera metabólito com efeito alquilante Hormônios e antagonistas hormonais Alguns tumores que se desenvolvem em certos tipos de tecido podem apresentar uma relação hormôniodependente ou com a presença de receptores hormonais É o caso dos cânceres de mama de próstata ou de útero Os hormônios e seus análogos que tem ação inibitória ou os antagonistas de hormônios podem impedir o crescimento tumoral e normalmente são utilizados com adjuvantes ou neoadjuvantes terapêuticos Além disso alguns corticosteroides como a prednisolona e a dexame tasona são utilizados como terapia de apoio em diversos cânceres No caso de leucemias e linfomas são mais potentes pois reduzem a proliferação linfocitária Compostos dirigidos para alvos moleculares específicos e agentes diversos A classe farmacológica dos agentes de ação específica a alvos moleculares inclui fármacos que derivam de uma técnica de hibridação de anticorpos murinos humanizados que reagem com proteínas alvo específicas produzidas por células cancerígenas De maneira mais ampla os anticorpos monoclonais como são conhecidos ligamse ao seu alvo na célula de câncer e ativam os mecanismos de imunidade levando à morte das células doentes pelo com plemento ou por células killer Dentre esses fármacos podemos citar como exemplos o trastuzumabe e o bevacizumabe Outro fármaco de ação específica e que revolucionou o tratamento de leucemia mielóide crônica foi o imatinibe Este fármaco e seus derivados agem inibindo uma proteína quinase específica produzida numa translocação oncogênica irregular dos genes abl e bcr que é o fator característico desen volvido na leucemia mielóide crônica A principal vantagem da terapia antitumoral dirigida a alvos específicos é a redução dos efeitos adversos observados na maioria dos fármacos anti tumorais já que direcionam sua ação a alvos presentes exclusivamente nas células cancerígenas Além de todas as classes já citadas nessa unidade existem outros fárma cos citotóxicos que apresentam mecanismos de ação variados e são ampla mente utilizados na terapia antitumoral como a talidomida o interferonα e o bortezomibe 7 Agentes citostáticos Imunossupressores Os imunossupressores são drogas que agem na divisão celular e têm proprieda des antiinflamatórias Assim são essencialmente prescritos na prevenção de rejeição de transplantes no tratamento das doenças autoimunes e inflamatórias crônicas bem como no câncer Os principais agentes imunossupressores incluem Azatioprina ciclofos famida ciclosporina e metotrexato BRESSAN et al 2010 Nessa unidade iremos abordar a relação estruturaatividade farmacológica dos agentes alquilantes de DNA e agentes complexantes de DNA Relação estruturaatividade REA Agentes alquilantes de DNA Os agentes alquilantes de DNA foram os primeiros fármacos antitumorais desenvolvidos É importante ressaltar que a quimioterapia tratamento que faz uso de medicamentos utilizados na terapêutica clinica contra diferentes tipos de cânceres é relativamente nova se comparada a outros medicamentos e tratamentos terapêuticos existentes Além disso sua relação estruturaatividade farmacológica REA ainda não é profundamente conhecida uma vez que as células tumorais possuem diversificados agentes indutores de proliferação o que de certa forma limita os estudos de REA Nesse contexto é importante considerar também os diferentes tipos de cânceres e suas características físicas morfológicas e bioquímicas algumas ainda desconhecidas O primeiro agente alquilante desenvolvido para tratamento de câncer foi a mecloretamina estrutura X que vemos na Figura 3 A mecloretamina mostarda sulfonada 1 é um derivado sintético da mostarda nitrogenada também apre sentada na Figura 3 Foi descoberta a partir das consequências da exposição de soldados ao gás de mostarda na primeira guerra mundial Estudos mostraram que os soldados expostos apresentaram profunda leucopenia que mais tarde foi atribuída à atividade imunossupressora das mostardas nitrogenadas Agentes citostáticos 8 Figura 3 Estrutura química da mostarda sulfonada e da mecloretamina S Cl Cl Mostarda sulfonada Mecloretamina Cl H3C N Cl Embora as mostardas sulfonadas e a mecloretamina possuíssem elevada atividade anticâncer mostraramse extremamente tóxicas o que limitou seu uso como fármacos Assim surgiram diferentes derivados das mostardas nitrogenadas como você pode observar na Figura 4 Figura 4 Estrutura química das principais mostardas nitrogenadas 9 Agentes citostáticos Mecanismo de ação O mecanismo de ação dos fármacos alquilantes de DNA consiste no forne cimento de uma cadeia alquílica oriunda dos fármacos para moléculas de DNA de células tumorais câncer Isso ocorre por meio de uma reação de substituição nucleofílica entre as bases nitrogenadas do DNA principalmente a guanina7 e as cadeias laterais alquílicas dos fármacos alquilantes como pode ser observado na Figura 5 Figura 5 Mecanismo de ação dos fármacos alquilantes de DNA Fonte Adaptado de Lemke et al 2014 Inicialmente ocorre uma reação intermolecular na mostarda nitrogenada que favorece a formação do íon aziridinio Esse por sua vez sofre um ataque nucleofílico da base nitrogenada guanina que possui nitrogênios nucleofílicos ou seja nitrogênio com pares de elétrons livres em sua estrutura A partir de então dizemos que a molécula de DNA foi alquilada uma vez que recebe do fármaco um grupamento alquila Moléculas de DNA alquiladas não conseguem multiplicar seu material genético e são encaminhadas ao processo de morte celular interrompendo assim a multiplicação de células tumorais Agentes citostáticos 10 A ligação entre as moléculas de DNA e as cadeias alquílicas dos fármacos pode ocorrer de diferentes formas intrafita interfita e interhélice como vemos na Figura 6 Na ligação cruzada do tipo intrafita ocorre a ligação entre uma cadeia alquílica com bases nitrogenadas externas ao DNA Já nas ligações do tipo interfita a cadeia alquílica se liga a mais de uma base nitrogenada cruzando transversalmente a molécula de DNA Ligações cruzadas do tipo interhélices ocorrem em fitas duplas de DNA Essas ligações dependem da estrutura química dos faremos e definem não apenas seu grau de atividade farmacológica como também seu grau de toxicidade Assim moléculas que formam ligações cruzadas do tipo interfita e interhélices são fármacos mais potentes mas são também moléculas mais tóxicas Figura 6 Ligação dos fármacos alquilantes com o DNA Fonte Almeida et al 2005 p 123 Ligação cruzada intrafta Ligação cruzada interfta Ligação cruzada interhélices A partir dos conhecimentos acerca da ligação do DNA a cadeias de fármacos alquilantes derivados das mostardas nitrogenadas foi possível construir uma relação estruturaatividade REA para esses compostos como você pode observar na Figura 7 11 Agentes citostáticos Figura 7 Relação estruturaatividade dos fármacos alquilantes R N Cl Cl R alquila como CH3 R fenil irá estabilizar o par de elétrons através de efeito de ressonância Grupamentos químicos retirados de elétrons como os grupamentos aro máticos fenil diminuem a toxicidade e mantêm a atividade farmacológica Já a inserção de grupamentos químicos alquilas como os CH3 CH3CH2 aumentam a atividade farmacológica No entanto apresentam elevadas taxas de toxicidade o que inviabiliza seu uso Agentes complexantes de platina Embora alguns autores incluam os agentes complexantes de DNA nas classes dos alquilantes esses fármacos possuem um mecanismo de ação diferente Os agentes complexantes são fármacos organometálicos formados por ligações de coordenação entre compostos orgânicos e inorgânicos como a platina O principal fármaco representante desta classe é a cisplatina que vemos na Figura 8 Figura 8 Estrutura química da cisplatina H3N Pt Cl H3N Cl Agentes citostáticos 12 A cisplatina é um fármaco utilizado pra o tratamento de diversos tipos de cânceres Sua estrutura é formada por dois átomos de Cl e duas moléculas de NH3 em configuração cis ligadas ao átomo central de Pt O cloro funciona como grupo abandonador na reação de complexação enquanto a platina atua como carbocation centro positivo que recebe os elétrons doados pelas bases nitrogenadas do DNA Mecanismo de ação O mecanismo de ação dos compostos derivados de platina tais como a cis platina se assemelha ao dos alquilantes de DNA mas a reação química que ocorre na ligação do DNA com a platina não é uma reação de alquilação e sim de complexação Isso deriva do tipo de interação e ligação química conforme observamos na Figura 9 A cisplatina logo após ser absorvida e entrar no citoplasma das células cancerosas se converte no derivado cisplatina monoaquoso liberando para o meio uma molécula de cloro Logo após a cisplatina monoaquoso entra no núcleo da célula e libera sua molécula de cloro resultando no produto cisplatina diaquoso que reage com as bases nitrogenadas do DNA Essa reação leva à formação de complexos de platina com DNA impedindo a multiplicação e ou levando a célula tumoral à morte A entrada da cisplatina em células tumorais é favorecida porque essas possuem uma concentração de cloro intracelular menor que a concentração do meio externo facilitando o processo de difusão passiva A relação estruturaatividade dos derivados da platina pode ser resu midas na Figura 10 Em geral grupos abandonadores como cloros são essenciais para a atividade bem como a configuração cis A presença de grupamentos aminas não terciárias favorece a ligação à base nitrogenada do DNA 13 Agentes citostáticos Figura 9 Mecanismo de ação dos fármacos complexantes de DNA Fonte Adaptada de Almeida et al 2005 H2O H2O H2O NH3 NH3 NH3 NH3 H3N H3N NH3 NH3 2 Núcleo Citoplasma Pt Pt Pt Pt Cl Cl Cl Membrana plasmática Transportadores de Cobre Cl 100mM Cl 4mM Transporte Passivo Interação com o DNA NH3 Pt H3N Cl NH3 Pt α H3N OH2 Cl α H2O H2O Cl NH3 Pt H3N N7 N7 DNA GUANINA 2H2O GUANINA DNA NH3 Pt H3N N7 N7 DNA GUANINA GUANINA DNA 2 OH2 H2O Agentes citostáticos 14 Figura 10 Relação estruturaatividade para os complexos de platina Requisitos essenciais Eletroneutralidade para facilitar o transporte através da membrana celular apenas da forma ativa poder ter carga após a troca do ligante H3N H3N H3N H3N Cl Cl Pt Pt 2 OH2 OH2 Presença de ao menos dois bons grupamentos abandonadores preferentemente em posição cis um em relação ao outro Presença de carreador inerte geralmente grupamentos amina não terciários que aumentam a estabilização do aducto através de ligação hidrogênio com bases próximas Embora bastante ativa a cisplatina apresenta elevada toxicidade nefro tóxica pois ao mesmo tempo em que age em células cancerosas também agride uma parcela de células normais ou não cancerosas Para melhorar o perfil terapêutico de pacientes usuários da cisplatina principalmente os pacientes com uso contínuo surgiram fármacos de segunda geração como a carboplatina que vemos na Figura 11 Figura 11 Estrutura química da carboplatina 15 Agentes citostáticos A carboplatina possui mecanismo de ação semelhante ao da cisplatina Contudo é pouco nefrotóxica nas doses usuais devido à ligação dicarboxilato que facilita a excreção Assim quando o paciente está em um tratamento prolongado optase pelo uso da carboplatina como substituinte da cisplatina com o objetivo de diminuir os efeitos adversos desse último medicamento Para conhecimento mais profundo sobre a REA recomendamos a leitura de Almeida et al 2005 Karalliedde et al 2010 e Lemke et al 2014 Interações medicamentosas Os agentes citotóxicos em sua grande maioria têm baixo índice terapêutico ou seja a dose terapêutica é muito próxima da dose tóxica As interações medicamentosas na terapia do câncer devido ao uso concomitante com ou tros medicamentos podem ter consequências indesejáveis em alguns casos comprometendo a vida do paciente Nesse capítulo você irá aprender sobre as principais interações farmacoló gicas entre cisplatina clorambucila ifosfamida carboplatina e ciclofosfamida frente a outros medicamentos utilizados em clínica médica Cisplatina Interage com bleomina aumentando perigosamente seus níveis plasmáticos Isso pode levar a uma toxicidade pulmonar severa pois a eliminação renal da bleomicina é prejudicada pela cisplatina devido à diminuição da filtração glomerular causada por doses excessivas A função renal e o monitoramento da função pulmonar devem ser implementados Com docetaxel há risco de mielossupressão e neurotoxicidade por aumento dos níveis sanguíneos deste fármaco A eliminação renal diminui quando o docetaxel é administrado após a cisplatina Assim ele deve ser administrado sempre primeiro e depois deve ser administrada a cisplatina A coadministração de cisplatina com ifosfamida aumenta os riscos de neurotoxicidade hematoxicidade e nefrotoxicidade tubular deste fármaco Agentes citostáticos 16 pois aumenta sua concentração plasmática A cisplatina tende a causar lesão renal o que resulta na depuração deficiente da ifosfamida Aconselhase aos pacientes beber bastante água e manter hidratação vigorosa Mesna interage com cisplatina anulando seu efeito usado como antitóxico Cisplatina interage com metotrexato e aumenta seus níveis plasmáticos provocando maior risco de toxicidade pulmonar A cisplatina é a droga an ticâncer mais comumente associada ao dano tubular proximal e distal renal podendo reduzir a eliminação renal do metotrexato É necessário avaliar a função renal e monitorar a função pulmonar Risco aumentado de neutropenia quando cisplatina é usada com paclita xel A administração prévia de cisplatina tende a prejudicar a função renal e diminuir a eliminação de paclitaxel em aproximadamente 25 Aconselhase a administração de paclitaxel antes da cisplatina Topotecano e cisplatina causam aumento do risco de supressão da medula óssea A cisplatina causa diminuição da depuração do topotecano Clorambucila Com azatioprina aumenta o risco de mieloessupressão e imunossupressão Os efeitos aditivos mielotóxicos surgem devido ao fato da azatioprina ser meta bolizada em 6mercatopurina in vivo Isso também leva à hepatotoxicidade Devese evitar a coadministração Com bloqueadores de receptores H2 cimetidina aumentam os efeitos adversos do clorambucil como a mielossupressão A toxicidade aditiva deve ser monitorada com atenção e regularmente Ifosfamida Interage com antibióticos tais como a claritromicina e a eritromicina com antifúngicos tais como fluconazol itraconazol voriconazol e cetoconazol com antivirais tais como efavirenz e ritonavire com bloqueadores de receptor H2 como cimetidina Estes medicamentos diminuem a concentração plasmática de 4hidroxifosfamida o metabólito ativo da ifosfamida podendose obter uma resposta terapêutica inadequada Com cisplatina há aumento de neuro nefro e hematotoxicidade e nefrotoxici dade tubular pois aumentam os níveis de ifosmamida plasmaticosa A cisplatina tende a causar insuficiência renal o que leva a danos na depuração da ifosfamida Com mesilato de imatinib também ocorre a diminuição do metabólito ativo da isofosmida 17 Agentes citostáticos Interação com anticoagulantes orais acarretam aumento do efeito anticoagulante Com bloqueadores dos canais de cálcio diminuem as concentrações plas máticas de 4hidroxifosfamida e há risco de resposta terapêutica inadequada quando coadministrado com diltiazem nifedipina e verapamil Com bloqueadores de receptores H2 cimetidina ocorre aumento dos efeitos adversos da ifosfamida Carboplatina A carboplatina interage com anticoagulantes orais aumentando seus efeitos Ciclofosfamida Observe o Quadro 1 com a tabela adaptada de Jacomini e Silva 2011 Aumentam o efeito da ciclofosfamida Reduzem o efeito da ciclofosfamida Efeito alterado pela ciclofosfamida Itraco nazol D Alopurinol A Ciclosporina Amioda rona B Propofol R Hidroclo rotiazida C Amioda rona B Cloranfenicol Carbama zepina H Suxame tônio S Predni solona E Bendroflu metazida C Nevirapina F Ciclos porina I Tamoxi feno T Predni sona E Cetoco nazol D Ondansetrona Ciproflo xacino J Trastuzu mabe U Rifam picina Cimetidina Prednisolona E Dexame tasona K Varfarina V Fenitoína Clortalidona C Prednisona E Digoxina L Verapamil W Flucona zol D Dexame tasona D Rifampicina G Esparflo xacino J Insulina O Indapa mida C Drogas mielossu pressoras Trimetoprima Etaner cept M Levoflo xacino J Quadro 1 Medicamentos com interação com a ciclosfamida Continua Agentes citostáticos 18 Quadro 1 Medicamentos com interação com a ciclosfamida Fenitoína H Metroni dazol P Indome tacina N Ofloxacino J Paclitaxel Q Legenda A aumento do efeito e da toxicidade da ciclofosfamida náuseas vômitos e mielossupressão aumento do risco de sangramento aumento do risco de infecção redução da hematopoiese contraindicado B aumento do efeito pulmonar tóxico das duas substâncias C prolongamento da leucopenia induzida pela ciclofosfamida D aumento da concentração plasmática de metabólito ativo da ciclofosfamida efeitos adversos E dados conflitantes redução ou aumento relacionados à ativação metabólica da ciclofosfamida na presença de corticoides F não recomendado G alteração do metabolismo tanto na formação do metabólito ativo quanto na do inativo da ciclofosfamida com efeito clínico imprevisível H redução da concentração sérica do anticonvulsivante perda do controle das convulsões I aumento da concentração sérica da ciclosporina convulsões J redução do efeito da quinolona VO K aumento da concentração sérica de dexametasona L redução da absorção da digoxina na forma de comprimido mas não na forma líquida deterioração da função cardíaca perda do controle do ritmo ventricular aumentar dose da digoxina comprimido M aumento da incidência de tumores sólidos não cutâneos contraindicado N aumento da retenção de fluidos intoxicação aquosa O hipoglicemia ou desenvolvimento de diabetes P relato de caso encefalopatia Q a ordem de administração parece influenciar a incidência de efeitos tóxicos neutropenia e trombocitopenia que seria maior quando a ciclofosfamida é administrada após o paclitaxel R aumento da dor congestão venosa na administração de propofol em pacientes que receberam administração prévia de ciclofosfamida S aumenta e prolonga efeito do suxametônio reduzir dose do suxametônio T aumento do risco de tromboembolia usar anticoagulantes profilaticamente contraindicado U aumento do risco de disfunção cardíaca contraindicado V aumento do INR e aumento do risco de sangramento com doses elevadas de ciclofosfamida combinada com antineoplásicos contraindicado W pode haver redução da absorção de verapamil Fonte Adaptada de Jacomini e Silva 2011 Continuação 19 Agentes citostáticos ALMEIDA V L et al Câncer e agentes antineoplásicos ciclocelular específicos e ciclo celular não específicos que interagem com o DNA uma introdução Química Nova São Paulo v 28 n 1 p 118129 2005 Disponível em wwwscielobrpdfqnv28n123048 pdf Acesso em 21 out 2018 BRESSAN A L et al Imunossupressores na dermatologia Anais Brasileiros de Derma tologia Rio de Janeiro v 85 n 1 p 922 2010 Disponível em httpwwwscielobr pdfabdv85n1v85n1a02pdf Acesso em 21 out 2018 BRUNTON LL CHABNER A B KNOLLMANN B C As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman Gilman 12 ed Porto Alegre Artmed 2012 GUERREIRO D D et al Impacto dos agentes antineoplásicos sobre os folículos ova rianos e importância das biotécnicas reprodutivas na preservação da fertilidade hu mana Reprodução Climatério São Paulo v 30 n 2 p 9099 2015 Disponível em httpreclielsevieresptimpactodosagentesantineoplasicossobrearticulo S1413208715000539 Acesso em 21 out 2018 INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER Quimioterapia Rio de Janeiro INCA c2018 Disponí vel em httpwwwincagovbrconteudoviewaspid101 Acesso em 21 out 2018 JACOMINI L C SILVA N A Drug interactions a contribution to the rational use of synthetic and biological immunosuppressants Revista Brasileira de Reumatologia São Paulo v 51 n 2 p 161174 marabr 2011 KARALLIEDDE L et al Adverse drug interactions a handbook for prescribers London Hodder Education Group 2010 LEMKE T L et al Foyes principles of medicinal chemistry Philadelphia Lippincott Willia mns and Wilkins 2014 PATRICK G L An introduction to medicinal chemistry 5th ed Oxford Oxford University 2013 WORLD HEALTH ORGANIZATION Cancer 2018 Disponível em httpwwwwhoint newsroomfactsheetsdetailcancer Acesso em 21 out 2018 WORLD HEALTH ORGANIZATION Early cancer diagnosis saves lives cuts treatment costs 2017 Disponível em httpwwwwhointennewsroomdetail03022017early cancerdiagnosissaveslivescutstreatmentcosts20 Acesso em 21 out 2018 RANG H P et al Rang Dale Farmacologia 8 ed Rio de Janeiro Elsevier 2016 Leitura recomendada KOROLKOVAS A BURCKHALTER J H Química farmacêutica Rio de Janeiro Guanabara Koogan 1988 Agentes citostáticos 20 Encerra aqui o trecho do livro disponibilizado para esta Unidade de Aprendizagem Na Biblioteca Virtual da Instituição você encontra a obra na íntegra Conteúdo Dica do professor Os agentes alquilantes de DNA representam os primeiros fármacos quimioterápicos introduzidos para o tratamento de câncer Como o próprio nome sugere esses fármacos fornecem cadeias alquílicas ao DNA da célula tumoral Uma vez alquilada a célula tumoral para de se reproduzir e é encaminhada ao processo de morte celular Nesta Dica do Professor você vai ver como agem os fármacos alquilantes de DNA Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar CLICLOFOSFAMIDA Uma vez absorvida pelo organismo humano a ciclofosfamida sofre reações de metaboli zação pelas enzimas do CYP450 principalmente no fígado Além da produção do metabólito ativo de mostrada fosforamida a qual é responsável pela atividade antitumoral é também produzida pelas enzimas do CYP450 a acroleína um composto potencialmente tóxico como pode ser observado na figura a seguir É administrado junto com a ciclofosfamida outro composto desintoxicante conhecido como Mesna que reage com a acroleina formando um novo produto inativo e facilmente excretado Na prática A ciclofofamida é um medicamento pertencente à classe dos alquilantes de DNA sendo amplamente utilizado no tratamento de diferentes tipos de câncer como por exemplo linfomas malignos estágios III e IV mieloma múltiplo e leucemias O seu uso também é descrito para o tratamento de algumas doenças autoimunes Neste Na Prática você vai ver como é administrado junto com a ciclofosfamida um outro composto descodificante conhecido como mesna É importante que você como farmacêutico na dispensação de medicamentos oncológicos fique atento às diluições e concentrações de administração da ciclofosfamida e da mesna uma vez que administrações incorretas podem dificultar o tratamento além de acarretar diversos efeitos colaterais ao paciente Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Saiba Para ampliar o seu conhecimento a respeito desse assunto veja abaixo as sugestões do professor Quimioterapia hormonioterapia e novas alternativas de tratamento do adenocarcinoma mamário O seguinte artigo aborda tratamentos recentes e antigos para o adenocarcinoma mamário Veja a seguir Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Como o câncer se desenvolve O seguinte vídeo aborda a formação do câncer ou seja a diferenciação de uma célula inicialmente normal a uma célula mutada Este vídeo é de grande importância pois contribui com conceitos iniciais sobre a fisiologia e a bioquímica do câncer Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar