Depressores do Sistema Nervoso Central: Mecanismos e Indicações

Depressores do sistema nervoso central Apresentação As substâncias que atuam no sistema nervoso central podem produzir efeitos estimulantes ou depressores nesse sistema De maneira geral podemos dizer que os fármacos que atuam como substâncias depressoras agem diretamente sobre neurotransmissores inibitórios e surtem efeitos que induzem diminuição da atividade cerebral Contudo é importante estarmos atentos ao fato de que muitos fármacos que atuam nesse sistema apresentam mecanismos de ação ainda não esclarecidos pela ciência moderna Diferentes drogas e fármacos atuam como substâncias depressoras do sistema nervoso central e seu mecanismo de ação está condicionado a sua estrutura química uma vez que a ligação entre o ligante e o receptor depende da estrutura química e da afinidade do ligante ao receptor Nesta Unidade de Aprendizagem você vai aprender como agem as substâncias depressoras do sistema nervoso central como ocorre a ligação fármacoreceptor e qual é a relação entre a estrutura química e a afinidade dos fármacos que atuam nesse sistema Bons estudos Ao final desta Unidade de Aprendizagem você deve apresentar os seguintes aprendizados Identificar o mecanismo de ação dos diferentes depressores do sistema nervoso central bem como reações adversas e indicações clínicas Compreender a relação entre estrutura química e atividade farmacológica dos diferentes depressores do sistema nervoso central Analisar química e farmacologicamente as principais interações e incompatibilidades medicamentosas Desafio A epilepsia é uma condição patológica em que o paciente apresenta quadros de crises convulsivas e perda da consciência que surgem em intervalos irregulares de tempo O principal tratamento para essa afecção se baseia no uso do fármaco fenobarbital pertencente à classe dos barbitúricos que atuam como fármacos depressores do sistema nervoso central SNC Os fármacos barbitúricos são prescritos sob análise detalhada do quadro clínico do paciente contudo podem também ser prescritos como soníferos Com base nas informações a respeito do fenobarbital analise o caso clínico a seguir Você é o médico de plantão no hospital e atende Carlos De acordo com o caso apresentado elabore uma justificativa para explicar o quadro clínico do paciente Infográfico O etanol é uma molécula pequena com absorção relativamente lenta pelo estômago e mais rápida pelo intestino Por ser solúvel em água ele acessa rapidamente a corrente sanguínea de onde é distribuído para o restante do corpo O coração o cérebro e os músculos estão sujeitos às mesmas concentrações de álcool do sangue A exceção é o fígado que fica sujeito a concentrações maiores já que recebe o etanol absorvido do estômago e do intestino O fígado é um órgão particularmente suscetível aos danos provocados pelo álcool pois é o principal sítio de metabolização dessa substância mais de 90 do álcool absorvido é eliminado pelo fígado O primeiro passo no metabolismo do álcool é a oxidação do acetaldeído pela enzima denominada álcooldesidrogenase ADH Essa enzima converte o álcool em acetaldeído que mesmo em pequenas concentrações é tóxico para o organismo A enzima aldeídodesidrogenase ALDH por sua vez converte o acetaldeído em acetato A maior parte do acetato produzido atinge outras partes do organismo pela corrente sanguínea onde participa de outros ciclos metabólicos Confira no Infográfico como a ingestão de álcool pode ser prejudicial Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Conteúdo do livro O sistema nervoso central SNC é composto por estruturas complexas cujos detalhes de funções bioquímicas ainda estão sendo pesquisadas Até o momento sabese que os neurotransmissores são as substâncias que transmitem os impulsos eletrônicos do SNC sendo capazes de promover efeitos inibitórios ou excitativos Os fármacos depressores do SNC incluem os anestésicos gerais os hipnóticosedativos os hipnoanalgésicos Na obra Fundamentos de química medicinal leia o capítulo Depressores do sistema nervoso central Você vai aprender sobre os mecanismos de impulsos nervosos do SNC seus principais neurotransmissores inibitórios e os principais fármacos que atuam modulando a atividade dos neurotransmissores inibitórios Boa leitura FUNDAMENTOS DE QUÍMICA MEDICINAL Lucimar Filot da Silva Brum Depressores do sistema nervoso central Objetivos de aprendizado Ao final deste texto você deve apresentar os seguintes aprendizados Identificar o mecanismo de ação dos diferentes depressores do sistema nervoso central bem como reações adversas e indicações clínicas Compreender a relação entre estrutura química e atividade farmacológica dos diferentes depressores do sistema nervoso central Analisar química e farmacologicamente as principais interações e incompatibilidades medicamentosas Introdução O sistema nervoso central SNC controla várias funções do organismo e está envolvido em processos que regulam a formação da memória a ansiedade o sono e o tônus muscular Nesse contexto os fármacos com ação no SNC apresentam relevância terapêutica inestimável e são utilizados para aliviar a dor induzir o sono ou a excitação diminuir o apetite aliviar a ânsia de vômito e controlar crises convulsivas Os agentes que atuam seletivamente no SNC podem ser usados para tratar ansiedade depressão mania ou esquizofrenia e exercem esses efeitos sem alterar a consciência Vale ressaltar que agentes estimulantes sociaismente aceitáveis são agentes depressores por exemplo ansiolíticos contribuem para a estabilidade emocional o alívio da ansiedade e do prazer No entanto o uso excessivo desses fármacos pode levar à dependência física ou a efeitos colaterais tóxicos BRUNTON CHABNER KNOLLMANN 2016 São considerados agentes depressores gerais inespecíficos do SNC os gases e os vapores anestésicos os álcoois alifáticos e alguns fármacos hipnóticosedativos Esses compostos têm em comum a capacidade de deprimir os tecidos excitatórios em todos os níveis do SNC resultando na redução da quantidade de transmissores liberados por cada impulso nervoso na depressão geral da reatividade póssináptica e no transporte iônico Nas concentrações subanestesicas essas substâncias por exemplo etanol podem exercer efeitos relativamente específicos em alguns grupos de neurônios especialmente a tendência para causar dependência De forma geral os fármacos depressores do SNC atuam como agonis tas ligandose aos receptores metabotrópicos ou ionotrópicos do neu rotransmissor GABA modulando sua ação A modulação da sinalização GABA tambem constitui um mecanismo importante para o tratamento da hiperatividade neuronal focal ou disseminada na epilepsia Neste capítulo serão abordados os principais fármacos que atuam como depressores do SNC sua relação estruturaatividade farmacológica e seus principais efeitos colaterais e interações medicamentosas Depressores do sistema nervoso central O ácido ϓaminobutírico GABA é o principal neurotransmissor inibi tório do SNC Isso implica dizer que uma vez ativado a neurotransmissão GABAérgica leva a um quadro de depressão das funções do SNC afetando a reatividade e a atenção a formação da memória a ansiedade o sono e o tônus muscular Muitos fármacos agem como agonistas desse neurotransmissor e são empregados como hipnóticos ansiolíticos e anticonvulsivantes Existem dois subtipos de receptores GABA Figura 1 os ionotrópicos que são receptores regulados por canais iônicos e promovem a liberação do neurotransmissor a partir da hiperpolarização de membrana e os metabotró picos que são receptores acoplados à proteína G Figura 1 Receptores de superfície de membranas dos tipos ionotrópicos e metabotrópicos Fonte Luján 2004 p 6 Extracelular Intracelular G E K Cl Cl Na Na K Receptor ionotrópico Receptor metabotrópico Depressores do sistema nervoso central 2 Os fármacos que atuam modulando ou inibindo a ação do GABA são chamados respectivamente de fármacos agonistas e fármacos antagonistas e agem através da ligação ao receptor GABA Figura 2 Figura 2 Locais de ligação farmacológica no receptor GABAA Fonte Brunton Chabner e Knollmann 2016 p 378 Local de benzodiazepínico Local de GABA Local de barbitúrico Local de esteroide anestésicos ou ansiogênicos Local de picrotoxina Convulsivante Cl As principais classes de agentes depressores do SNC incluem os anesté sicos gerais inalatórios os benzodiazepinícos os barbitúricos a morfina e correlatos e o álcool Anestésicos gerais inalatórios Os anestésicos gerais são fármacos que provocam a perda da consciência e o bloqueio ou insensibilidade à dor evitam reflexos autônomos promovem amnésia e o relaxamento muscular Eles são administrados durante procedi mentos cirúrgicos para que o paciente não responda aos estímulos dolorosos Antes a ação farmacológica dos anestésicos era relacionada às proprieda des físicoquímicas teoria lipídica já que eles não pertencem à uma classe química específica Observavase que a potência anestésica está intimamente ligada à solubilidade lipídica do composto como mostra a Figura 3 Regra de MeyerOverton 3 Depressores do sistema nervoso central Figura 3 Correlação da potência anestesica com a solubilidade lipídica coeficiente de partição óleogás conforme a Regra de MeyerOverton A potência anestesica e expressa como pressão alveolar mínima CAM As moleculas com maior coefi ciente de partição óleogás são anestesicos gerais mais potentes como mostra a correlação no gráfico Fonte Wouden e Miller 2010 p 220 10000 10000 1000 1000 100 100 10 10 1 1 01 01 001 001 Potência 1atm Coefciente de partição óleogás Nitrogênio Óxido nitroso Xenônio Ciclopropano Éter dietílico Enfurano Isofurano Halotano Metoxifurano Tiometoxifurano Atualmente sabese que os anestésicos são capazes de interagir através de diferentes mecanismos com as proteínas e lipídeos de membrana neuronal além de reduzirem a excitação abrindo canais de K e inibirem a transmissão sináptica excitatória de canais iônicos como de receptores de NMDA Nmetil DAspartato e receptores de 5HT 5hidroxitriptamina RANG et al 2016 Os anestésicos na sua maioria potencializam a ação do GABA sobre o receptor GABAA ligandose aos bolsões hidrofóbicos dentro de diferentes subunidades de receptor GABA Estudos sugerem que os anestésicos voláteis podem ligarse a uma interface entre as subunidades α e β enquanto que os anestésicos intravenosos se ligam somente à subunidade β BRUNTON CHABNER KNOLLMANN 2016 Depressores do sistema nervoso central 4 São considerados anestésicos substâncias de estruturas diversas como gases simples óxido nitroso e xenônio hidrocarbonetos halogenados isoflurano halotano e éter Benzodiazepínicos Os benzodiazepínicos BZD são moduladores de alta afinidade e altamente seletivos que se ligam a um único sítio dos receptores GABAA Ao ligarse a esse sítio específico sítio de ligação alostérico provocam o aumento da neurotransmissão GABAérgica Isso ocorre porque os benzodiazepínicos provocam uma modulação positiva induzindo o aumento da afinidade dos receptores pelo agonista GABA e potencializando a regulação dos canais na presença desse neurotransmissor Quando há concentração baixa do GABA os BZD provocam o aumento da frequência de abertura dos canais de Cl No entanto quando há concentração regular de GABA na fenda sináptica a desativação do receptor é prolongada indicando aumento da ligação de GABA ao receptor e levando ao aumento do influxo de Cl hiperpolarização da membrana reduzindo a excitabilidade neuronal Dessa forma os BZD possuem efeitos sedativos hipnóticos ansiolíticos e anestésicos O Diazepam e o Alprazolam são BZD utilizados no trata mento da ansiedade grave e crônica associada ou não a casos de depressão ou esquizofrenia A estrutura básica dos BZD é composta por um anel aromático ligado a um heterociclo de sete membros contendo dois nitrogênios nas posições 1 e 4 na sua maioria contendo grupo amida vizinho ao N1 exceto pelo clobazam que possui os N nas posições 1 e 5 Esse heterociclo por sua vez ligase a outro anel aromático As estruturas do triazolam alprazolam e midazolam incluem adição de um anel triazólico na posição 12 Essencialmente os BZD diferenciamse pelos diferentes radicais ligados à molécula nas posições destacadas na Figura 4 5 Depressores do sistema nervoso central Figura 4 Estrutura básica dos BZD Grupos funcionais indicados na estrutura em posições específicas potencializam a atividade ansiolítica da molecula Fonte Requião 2014 documento online Grupo retirador de elétrons R3 Cl NO2 CF3 Fenila com grupo retirador de elétrons R2 oF oCl Potência ansiolítica R1 CH3 R2 H Alguns grupos funcionais quando localizados em determinadas posições potencializam a atividade ansiolítica dos BZD A Figura 4 mostra as principais posiçõesalvo de modificações e grupos funcionais que permitem melhor interação fármacoreceptor Por exemplo observase a necessidade de grupo retirador de elétrons na posição 7 para que haja atividade sedativohipnótica Substituintes nas posições 6 8 e 9 diminuem a atividade ansiolítica e a presença de OH na posição 3 facilita a excreção da molécula Os benzodiazepínicos podem também ser classificados de acordo com o tempo de ação em curto médio e longo prazo Quadro 1 sendo então administrados de acordo com o objetivo do tratamento ou efeito que se busca Os BZD de curto prazo são utilizados como hipnóticos na indução do sono utilizados principalmente por alcoolista que tem o sono prejudicado pela ação inibidora do álcool Depressores do sistema nervoso central 6 Fonte Forman et al 2010 documento online Benzodiazepínico Usos clínicos Duração de ação Midazolam Preanestesico anestesico geral IV Ação curta 3 a 8 horas Clorazepato Transtornos de ansiedade convulsões Ação curta 3 a 8 horas Alprazolam Transtornos de ansiedade fobias Ação intermediária 11 a 20 horas Lorazepam Transtornos de ansiedade estado de mal epileptico anestesico geral IV Ação intermediária 11 a 20 horas Clordiazepóxido Transtornos de ansiedade abstinência de álcool Ação longa 1 a 3 dias Clonazepam Convulsões Ação longa 1 a 3 dias Diazepam Transtornos de ansiedade estado de mal epileptico relaxamento muscular anestesico geral IV abstinência de álcool Ação longa 1 a 3 dias Triazolam Insônia Ação curta 3 a 8 horas Estazolam Insônia Ação intermediária 11 a 20 horas Temazepam Insônia Ação intermediária 11 a 20 horas Flurazepam Insônia Ação longa 1 a 3 dias Quazepam Insônia Ação longa 1 a 3 dias Quadro 1 Usos clínicos e tempo de ação dos benzodiazepínicos Barbitúricos Os fármacos barbitúricos foram introduzidos clinicamente na metade do século XX e continuam sendo utilizados para o tratamento da epilepsia como anestésicos gerais e no controle da hipertensão intracraniana Seu mecanismo de ação é baseado na interação com o receptor GABAA na subunidade β 7 Depressores do sistema nervoso central A neurotransmissão GABAérgica é intensificada pelos barbitúricos no tronco encefálico e nos neurônios motores da medula espinhal provocando sedação amnésia perda da consciência relaxando os músculos e suprimindo os reflexos A ação dos barbitúricos como modulador alostérico do GABA é mais potente que a ação dos benzodiazepínicos Isso pode estar relacionado com os diferentes tipos de sítio de ligação aos quais esses fármacos se ligam Dessa forma as overdoses dos benzodiazepínicos são profundamente sedativas mas raramente perigosas enquanto que a overdose dos barbitúricos pode levar a hipnoses profundas coma depressão respiratória e até a morte nos casos em que não há intervenção terapêutica de suporte O esqueleto básico dos barbitúricos é composto de um anel pirimidínico que contém pelo menos duas carbonilas ligadas ao anel A duração do seu efeito hipnótico está relacionado a substituintes que aumentam a lipossolubilidade da molécula e consequentemente o tempo de duração do efeito como a presença de cadeias alquílicas ramificadas A duração de ação de um barbitúrico é determinada pela rapidez com que o fármaco é redistribuído do cérebro para outros compartimentos menos vasculares particularmente para o músculo e a gordura Figura 5 FORMAN et al 2010 Figura 5 Estrutura básica dos barbitúricos Relação estruturaatividade destacada de acordo com a presença de determinados substituintes em posições específicas na molecula Fonte Zamberlam 2016 documento online Efeitos adversos R H Lipossolubilidade Duração de ação X S Efeito hipnótico Lipossolubilidade Duração de ação R1 e R2 fenila alquila ramifcada Depressores do sistema nervoso central 8 Opioides O ópio é originário do látex obtido de cápsulas imaturas das flores de Papaver somniferum milenarmente conhecidas por seus efeitos analgésicos hipnóticos e narcóticos A morfina o primeiro opioide isolado dessa planta teve sua estrutura identificada somente em 1925 Opioides são todas as substâncias naturais ou sintéticas exógenas que inte ragem com receptores opioides e produzem efeitos semelhantes ao da morfina Figura 6 Estão inclusos nesse grupo os peptídeos endógenos Opiáceos são os compostos que estão relacionados estruturalmente com a morfina e a codeína O mecanismo de ação dos opioides ocorre com a ligação a receptores opioides específicos Todos os receptores opioides são acoplados à proteína G e por isso inibem a adenilato ciclase e ativam a via da MAP kinase Além disso provocam a hiperpolarização dos neurônios com a abertura de canais de K e reduzem a liberação de neurotransmissores através da inibição dos canais de Ca2 Os receptores opioides estão amplamente distribuídos no SNC e quatro deles são os mais importantes os µ κ δ e ORL1 De maneira geral a ação dos opioides sobre seus receptores levam a efeitos como analgesia euforia sedação miose depressão respiratória constipação náusea e supressão do reflexo da tosse Os opioides com potentes efeitos analgésicos têm sua ação desencadeada pela ativação dos receptores µ κ e δ Figura 6 Estrutura química dos opioides Fonte Ferreira e Faccione 2005 p 127 morfna e derivados derivados da oripavina derivados do morfnano metanobenzazocinas e relacionados derivados do cicloexanol difenilpropilamina e derivados fenilpiperidinas 9 Depressores do sistema nervoso central Existem semelhanças estruturais entre os opioides em que o farmacóforo Nmetilγfenilpiperidina é o principal responsável pela ação farmacológica dessa classe Alguns hipoanalgésicos como as encefalinas apresentam resíduo tiramínico e portanto não possuem o anel piperidínico A Figura 7 apresenta a relação estruturaatividade dos derivados da morfina Figura 7 Relação estruturaatividade dos derivados da morfina Fonte Ferreira e Faccione 2005 p 128 saturação aumento de potência grupo volumoso antagonistas demetilação diminuição da potêcnia eterifcação diminuição de potência oxidação eterifcação aumento de potência Álcool Há milênios o etanol é consumido como uma bebida ou droga pela huma nidade Seus efeitos fisiológicos afetam vários órgãos do corpo humano tais como fígado coração estômago e vasos sanguíneos mas é o SNC que mais responde por seu efeito como droga de abuso Em relação às outras drogas é preciso uma quantidade bem maior do etanol para que exerça efeito depressor no SNC A ingestão de doses moderadas leva a um efeito ansiolítico e permite uma desinibição comportamental diminuindo também a sensação de medo e punição A sensação de euforia proporcionada pelo álcool é gerada pela ativação de receptores dopamínicos existentes no nucleus accumbens o que leva à confusão do álcool como um estimulante Depressores do sistema nervoso central 10 do SNC No entanto em doses elevadas a intoxicação grave pelo etanol leva à depressão do SNC produzindo efeito sedativo O álcool altera o equilíbrio entre a neurotransmissão excitatória e inibitória pois altera simultaneamente as funções de algumas proteínas que podem afetar a excitabilidade dos neurônios Além disso também é capaz de interagir com os lipídeos da membrana neuronal provocando alterações na sua permeabilidade e nas funções de proteínas e levando ao prejuízo do funcionamento das bombas de NaK e das ATPases levando ao comprometimento da condução elétrica Como alvos do etanol estão os receptores GABAA através da estimulação dos canais de Cl os receptores ionotrópicos excitatórios do glutamato atra vés da inibição de receptores NMDA NmetilDaspartato e nãoNMDA receptores nicotínicos da acetilcolina e dos canais de K entre outros sistemas neuroquímicos de acordo com o nível de intoxicação Interações medicamentosas envolvendo os depressores do SNC Um grande número de interações medicamentosas entre os depressores do SNC está documentado e sua importância clínica é muito significativa Em um número considerável de casos essas interações podem potenciar os efeitos tóxicos dos fármacos como a hipotensão diminuir a eficácia dos antirretro virais aumentar o efeito depressor podendo causar parada respiratória entre outros Além disso você deve ter em mente que é importante apurar todos os fármacos utilizados pelo paciente e potenciais drogas de abuso incluindo o álcool de modo a prevenir identificar e atuar rapidamente face a interações medicamentosas KARALLIEDDE et al 2011 O Quadro 1 apresenta exemplos de interações medicamentosas envolvendo os depressores do SNC 11 Depressores do sistema nervoso central Droga Coadministração Efeito Mecanismo Anestesicos inalantes Amiodarona Amiodarona pode aumentar os efeitos depressores sobre o miocárdio causados pelos anestesicos inalatórios Efeito aditivo Anestesicos inalantes Diuretico Aumento do efeito hipotensivo Efeito aditivo como os anestesicos causam graus variados de depressão miocárdica e ou vasodilatação enquanto os diureticos tendem a diminuir volume circulatório Halotano Terbutalina teofilina Casos de arritmias quando esses broncodilatadores são coadministrados com halotano Possivelmente devido a sensibilização do miocárdio a circulação de catecolaminas Propofol Betabloqueadores Risco de episódios hipotensivos graves durante a indução da anestesia inclusive com o uso de colírios com timolol A maioria dos anestesicos intravenosos são depressores do miocárdio e vasodilatadores podendo ocorrer hipotensão Quadro 1 Interações medicamentosas envolvendo os depressores do SNC Continua Depressores do sistema nervoso central 12 Quadro 1 Interações medicamentosas envolvendo os depressores do SNC Droga Coadministração Efeito Mecanismo Opioides ISRS 1 Possível efeito analgesico de oxicodona e tramadol 2 Aumento dos efeitos da serotonina incluindo possíveis casos de síndrome seratoninergica quando os opiáceos oxicodona petidina pentazocina tramadol são coadministrados com fluoxetina e sertralina 3 Possível aumento dos níveis sericos de codeína fentanil metadona petidina e níveis de tramadol 1 Incerto A paroxetina inibe a CYP2D6 que e necessária para produzir a forma ativa do tramadol 2 Incerto 3 ISRS inibem o metabolismo de opioides mediados por CYP2D6 Tramadol Antipsicóticos Aumenta os riscos de ataques psicóticos Efeitos aditivos Codeína Inibidores de protease cimetidina Diminui a eficácia da codeína Inibição do metabolismo da codeína mediado pelo CYP2D6 aos seus metabolitos ativos Continua Continuação 13 Depressores do sistema nervoso central Droga Coadministração Efeito Mecanismo Opioides Digoxina Aumento das concentrações de digoxina podem ocorrer com tramadol Desconhecido Estrogênios O efeito da morfina pode ser diminuído com o uso de contraceptivos orais O metabolismo hepático da morfina e aumentado Progestágenos Gestodeno aumenta o efeito da buprenorfina Diminuição do metabolismo da buprenorfina mediado por CYP3A4 Barbitúricos Betabloqueadores Aumento do efeito hipotensivo Efeito hipotensivo aditivo Ácido fólico Diminui os efeitos do antiepileptico Incerto Tibolona Diminui os níveis sericos de tibolona Indução do metabolismo da tibolona Vitamina B6 Diminui os níveis sericos dos barbitúricos Incerto BZD Diminui os níveis sericos dos barbitúricos Indução do metabolismo dos barbitúricos Quadro 1 Interações medicamentosas envolvendo os depressores do SNC Continuação Continua Depressores do sistema nervoso central 14 Quadro 1 Interações medicamentosas envolvendo os depressores do SNC Droga Coadministração Efeito Mecanismo BZD AINEs Diclofenaco via parenteral pode diminuir a dosagem de midazolam necessária para obter sedação Desconhecido Opioides Aumento de sedação com BZD Efeito depressor da respiração de morfina e antagonizado pelo lorazepam Efeito aditivo ambos são sedativos Midazolam triazolam alprazolam Eritromicina claritromicina Aumentam os níveis do BZD Inibição do metabolismo mediado pela CYP3 A4 Alprazolam midazolam diazepam Antineoplásicos e imunomoduladores ciclosporina Provável aumento das concentrações plasmáticas e risco de aumento de sedação Esses BZD são metabolizados primeiramente por CYP3 A4 que e inibido moderadamente pela ciclosporina BZD Inibidores da MAO Depressão aditiva do SNC variando de sonolência a coma e depressão respiratória Efeitos depressores sinergicos na função do SNC Mirtazapina Aumento de sedação Efeito aditivo Continuação Continua 15 Depressores do sistema nervoso central Quadro 1 Interações medicamentosas envolvendo os depressores do SNC Droga Coadministração Efeito Mecanismo BZD Antidepressivos tricíclicos Possível aumento da concentração plasmática do diazepam Inibição do metabolismo do diazepam mediado por CYP2 C19 O significado clínico disso depende se as vias alternativas do metabolismo do diazepam tambem são inibidas por medicamentos coadministrados Alprazolam ISRS fluoxetina paroxetina Aumento de concentração plasmática e interferência na atividade psicomotora Alprazolam diazepam e midazolam estão sujeitos ao metabolismo por CYP3 A4 Fluoxetina e paroxetina inibem a enzima CYP3 A4 Sertralina e um inibidor fraco Clonazepam Antiepileticos barbitúricos carbamazepina fenitoína Diminuem os níveis plasmáticos desses antiepileticos Indução do metabolismo Alprazolam clordia zepóxido diazepam lorazepam midazolam oxazepam temazepam Antifúngicos itraconazol cetoconazol voriconazol Aumento de concentração plasmática dos BZD Compostos que inibem determinadas enzimas hepáticas particularmente o citocromo P450 3A4 podem aumentar a concentração dos BZD e acentuar sua atividade Continuação Continua Depressores do sistema nervoso central 16 Quadro 1 Interações medicamentosas envolvendo os depressores do SNC Droga Coadministração Efeito Mecanismo BZD Antihipertensivos clonidina e moxonidina Clonidina e moxonidina exacerbam os efeitos sedativos dos BZD Incerto Anti parkingsonianos levodopa Risco de diminuição do efeito da levodopa Incerto Antipsicóticos Risco de sedação excessiva principalmente com clozapina Efeito aditivo Inibidores da transcriptase reversa zidovudina Aumento dos efeitos adversos incluindo aumento da incidência de dores de cabeça quando coadministrado com oxazepam Incerto Inibidor de protease Aumento dos efeitos adversos principalmente de sedação Inibição do metabolismo dos BZD e buspirona mediado pela enzima CYP3 A4 Betabloqueadores Aumento do efeito hipotensivo Efeito hipotensivo aditivo ansiolíticos e hipnóticos podem causar hipotensão postural Bloqueadores dos canais de cálcio diltiazem verapamil Aumento das concentrações plasmáticas de midazolam e tiazolam por diltiazem e verapamil Diltiazem e verapamil inibem o metabolismo de midazolam e triazolam mediado por CYP3 A4 Continuação Continua 17 Depressores do sistema nervoso central Quadro 1 Interações medicamentosas envolvendo os depressores do SNC Droga Coadministração Efeito Mecanismo Alprazolam diazepam Glicosídeos cardiotônicos digoxina Alprazolam e diazepam podem aumentar os níveis de digoxina Diminuição da excreção renal da digoxina Diazepam Modafinil Podem aumentar os níveis plasmáticos de diazepam Modafinil e um inibidor reversível da CYP2C19 Betabloqueadores Pode ocasionalmente causar aumento de sedação durante o tratamento com metoprolol e propranolol Propranolol e metoprolol inibem o metabolismo de diazepam BZD Disulfiram Aumento dos níveis plasmáticos dos BZD Inibição do metabolismo Lofexidina Aumento de sedação Efeito aditivo Nitratos Aumento do efeito hipotensivo Efeito hipotensivo aditivo BZD não loraze pam ou temazepam Bloqueadores de receptores H2 cimetidina e ranitidina Aumento da eficácia e dos efeitos adversos dos BZD Cimetidina e um inibidor da CYP3 A4 CYP2D6 CYP2C19 e CYP1A2 Continuação Continua Depressores do sistema nervoso central 18 Quadro 1 Interações medicamentosas envolvendo os depressores do SNC Droga Coadministração Efeito Mecanismo BZD Baclofen tizanidina Aumento do efeito hipotensivo Efeito hipotensivo aditivo Baclofen metocarbamol tizanidina Aumento da sedação Efeito aditivo Estrogênio progesterona Relatos de hemorragias quando os BZD são coadministrados com contraceptivos orais Incerto Cilostazol Midazolam aumenta os níveis plasmáticos de cilostazol Midazolam inibe o metabolismo do cilostazol mediado por CYP3 A4 Timoxamina Aumento do efeito hipotensivo Efeito hipotensivo aditivo Ativadores do canal de potássio Aumento do efeito hipotensivo Efeito hipotensivo aditivo Inibidores da bomba de prótons omeprazol esomeprazol Aumento da eficácia e dos efeitos colaterais dos BZD Inibição do metabolismo via CYP450 alguns mostram inibição competitiva via CYP2 C19 AINES antiinflamatórios não esteroides BZD benzodiazepínicos CYP3 A4 citocromo P450 3A4 MAO monoaminooxidase CYP3 A4 enzima citocromo P450 3A4 CYP2 C19 enzima citocromo P450 2C19 CYP2D6 enzima citocromo P450 2D6 CYP1A2 enzima citocromo P4501A2 Pgp glicoproteína P MRP2 proteína de resistência a múltiplos fármacos2 Continuação 19 Depressores do sistema nervoso central BRUNTON L L CHABNER B A KNOLLMANN B C As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman Gilman 12 ed Porto Alegre AMGH 2016 FERREIRA D T FACCIONE M Opiáceos opióides de ação analgesica e antagonistas Semina Ciências Exatas e Tecnológicas Londrina v 26 n 2 p 125136 juldez 2005 Disponível emhttpwwwuelbrproppgportalpagesarquivospesquisasemina pdfsemina2622225pdf Acesso em 10 dez 2018 FORMAN S A et al Farmacologia da neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica 2010DisponívelemhttplegufpibrsubsiteFileslapnexarquivosfilesFarma cologia20da20neurotransmissao20gabaergica20e20glutamatergicapdf Acesso em 10 dez 2018 KARALLIEDDE L et al Adverse drug interactions a handbook for prescribers British Journal of Clinical Pharmacology v 71 n 2 p 301 2011 LUJÁN R Bases moleculares de la señalización neuronal Ciencia al Día Internacional v 5 n 2 abr 2004 Disponível emhttpwwwcienciaclCienciaAlDiavolumen5 numero2articulosCADiv5n2art5pdf Acesso em 10 dez 2018 RANG H P et al Rang Dale Farmacologia 8 ed Rio de Janeiro Elsevier 2016 RANG HP RITTER JM FLOWER RJ HENDERSON G Rang Dale Farmacologia 8ª Ed Rio de Janeiro Elsevier 2016 REQUIÃO T Anestésicos gerais 2014 Disponível emhttpsptslidesharenettamara requiaoperalvaanestesicosgerais2007 Acesso em 10 dez 2018 ZAMBERLAM C R Fármacos ansiolíticos 2016 Disponível em httpswwwslideshare netJaquelineAlmeida26auladefarmacologiasobrefrmacosansiolticos Acesso em 10 dez 2018 WOUDEN J MILLER K W Farmacologia dos anestésicos gerais 2010 Disponível em httplegufpibrsubsiteFileslapnexarquivosfilesFarmacologia20dos20anes tesicos20geraispdf Acesso em 10 dez 2018 Depressores do sistema nervoso central 20 Encerra aqui o trecho do livro disponibilizado para esta Unidade de Aprendizagem Na Biblioteca Virtual da Instituição você encontra a obra na íntegra Conteúdo Dica do professor Os neurotransmissores são substâncias químicas responsáveis pela transmissão do impulso eletrônico nervoso entre as células neuronais Essa transmissão de impulsos ocorre mediante um processo conhecido como sinapse ou comunicação entre neurônios Assim um neurônio pré sináptico recebe um estímulo celular e conduz esse estímulo até o órgão efetor por meio de sinapses Estas por sua vez podem ser de dois tipos principais sinapses elétricas e químicas Nas sinapses elétricas os neurônios présinápticos transmitem o impulso eletrônico nervoso para outros neurônios não chegando portanto às células do órgão efetor Na sinapse química no entanto o neurônio présináptico após receber um estímulo nervoso converteo em um sinal químico e o libera na fenda sináptica para ligação aos receptores da membrana das células efetoras Na Dica do Professor a seguir você verá como ocorre a comunicação entre neurônios e qual é a diferença entre as sinapses químicas e as sinapses elétricas Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Na prática Os benzodiazepínicos são uma classe de fármacos psicotrópicos que atuam como sedativos ou seja não se limitam a induzir apenas relaxamento e sedação mas são também anticonvulsivantes amnésicos e relaxantes musculares aumentando o efeito de uma substância química cerebral chamada GABA ácido gamaaminobutírico A seguir você verá o risco de dependência e o manejo dos sinais e sintomas da abstinência de benzodiazepínicos Conteúdo interativo disponível na plataforma de ensino Saiba Para ampliar o seu conhecimento a respeito desse assunto veja abaixo as sugestões do professor Consumo de ansiolíticos benzodiazepínicos uma correlação entre dados do SNGPC e indicadores sociodemográficos nas capitais brasileiras O artigo trata dos fármacos benzodiazepínicos que agem no SNC e sua relação com o sistema de gerenciamento do SNGPC Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Benzodiazepínicos hipnóticos e opioides O artigo aborda os benzodiazepínicos hipnóticos e opioides fármacos depressores do sistema nervoso central Você verá os principais fármacos dessas classes em uso clínico sua estrutura química e efeitos farmacológicos Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Álcool e sistema nervoso central efeitos e prejuízos Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar