Desenvolvimento de Fármacos: Fases, Estratégias e Propriedades

Desenvolvimento de fármacos Apresentação O desenvolvimento de fármacos é um processo que se inicia com a pesquisa básica de um novo composto passando em seguida para os ensaios préclínicos os ensaios clínicos e finalizado com o registro do medicamento pela FDA Para que você possa entender de maneira clara e concisa o desenvolvimento de um novo agente terapêutico é preciso antes relembrar a farmacocinética a farmacodinâmica e as propriedades físicoquímicas dos fármacos De maneira geral as estratégias de desenvolvimento de fármacos são feitas com base nas relações da estrutura do ligante fármaco e da estrutura do receptor alvo Essas relações podem ser alteradas ou modificadas para prever melhores perfis de biodisponibilidade dos fármacos É importante salientar que o processo de desenvolvimento de fármacos acarreta elevado custo demanda tempo e na maioria das vezes é interrompido devido a uma ou mais fases em que o protótipo foi reprovado Nesta Unidade de Aprendizagem você vai conhecer as fases do desenvolvimento de fármacos as principais estratégias utilizadas pela química farmacêutica e os métodos de otimização baseados nas propriedades físicoquímicas Bons estudos Ao final desta Unidade de Aprendizagem você deve apresentar os seguintes aprendizados Identificar as etapas do desenvolvimento de fármacos Identificar as estratégias do desenvolvimento de novos fármacos Analisar as propriedades farmacocinéticas implicadas no desenvolvimento de fármacos Desafio A biodisponibilidade referese à extensão e à velocidade em que um determinado fármaco adentra a circulação sistêmica alcançando assim o local de ação A biodisponibilidade de uma droga pode ser altamente em função das propriedades físicoquímicas dos fármacos como o logP e peso molecular Diferenças na biodisponibilidade de um determinado fármaco podem ter significado clínico Assim estudos do perfil de biodisponibilidade dos fármacos podem ser feitos a partir das características físicoquímicas e das características das formulações dos medicamentos uma vez que estas influenciam a fase farmacêutica Com base apenas na estrutura química desses fármacos e de suas propriedades físicoquímicas desconsidere a influência da formulação explique qual dos fármacos você esperaria ter maior biodisponibilidade Infográfico O farmacêutico é um profissional que pode atuar em diversas áreas do conhecimento principalmente quando está na área de pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos Para isso é importante que você tenha um bom entendimento de química e processos biológicos Além desses conhecimentos a visão de procedimentos também é necessária Após a descoberta e otimização de um protótipo ele é submetido a ensaios de triagem in vitro depois de aprovado seguirá para ensaios de atividade terapêutica in vivo Somente quando todas as fases préclínicas forem satisfatórias o protótipo seguirá para as fases clínicas O desenvolvimento de fármacos é bastante complexo demanda tempo e acarreta altos custos para a indústria Com base na importância das etapas do desenvolvimento o Infográfico a seguir resume todas as fases da pesquisa clínica de maneira rápida e simples DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS Após descoberto o fármaco deve passar por diversas etapas até ser considerado efetivo e seguro para utilização 1 FASES PRÉCLÍNICAS As fases préclínicas compreendem os estudos in vitro e in vivo São as etapas iniciais para conhecer a ação do fármaco e ter noções sobre sua toxicidade 2 FASE CLÍNICA I É o início do estudo em humanos Poucos voluntários saudáveis são recrutados para o princípio da avaliação de segurança do medicamento 3 FASE CLÍNICA II Agora são selecionados poucos voluntários que possuem uma patologia que está sendo estudada Os focos são estudos complementares de ação do fármaco e obter mais dados sobre segurança 4 FASE CLÍNICA III É selecionado o maior número possível de voluntários assim podese desenhar um estudo com divisão de grupos para analisar a real eficiência e obter o máximo de informação sobre efeitos adversos 5 REGISTRO Após obter os dados de atividade e segurança a indústria pode entrar com a solicitação de registro do medicamento junto ao órgão competente 6 FARMACOVIGILÂNCIA Quando o medicamento recebe a liberação para sua comercialização e é iniciada sua venda continua a observação dos resultados As informações de efeitos adversos raríssimos e de uso crônico são obtidas nesta que é considerada a fase clínica IV Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Conteúdo do livro Para que um protótipo seja aprovado pela FDA como medicamento ele deve antes passar por várias fases de estudos préclínicos e clínicos que têm por finalidade garantir o desenvolvimento de um agente terapêutico seguro e eficaz Assim o desenvolvimento de fármacos é composto por fases diferentes em que o protótipo será analisado não apenas com base em sua atividade terapêutica eficácia mas também em relação à sua toxicidade segurança Um grande número de moléculas é selecionado para estudos nas fases de desenvolvimento porém um número mínimo chega à fase de desenvolvimento clínico pois muitas são reprovadas e têm seus estudos interrompidos ainda na fase préclínica No desenvolvimento de fármacos vários parâmetros são analisados desde suas relações farmacocinéticas logP constante de dissociação pKa e farmacodinâmicas estrutura do receptor estrutura do ligante e de formulação excipientes Na obra Fundamentos de química medicinal base teórica desta Unidade de Aprendizagem leia o capítulo Desenvolvimento de fármacos em que você irá conhecer as fases do desenvolvimento de fármacos e como esses parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos influenciam a atividade terapêutica do fármaco em desenvolvimento FUNDAMENTOS DE QUÍMICA MEDICINAL Elenilson Figueiredo da Silva Desenvolvimento de fármacos Objetivos de aprendizagem Ao final deste texto você deve apresentar os seguintes aprendizados Distinguir as etapas do desenvolvimento de fármacos Identificar as estratégias do desenvolvimento de novos fármacos Analisar as propriedades farmacocinéticas implicadas no desenvolvimento de fármacos Introdução O químico farmacêutico é o profissional que deverá permeiar diversas áreas do conhecimento Como você já deve ter percebido é necessário ter entendimento profundo sobre Química e processos biológicos para que se possa projetar novos fármacos ou melhorar a ação dos que já existem Assim neste capítulo você irá utilizar para a construção do seu conhecimento acerca do desenvolvimento de fármacos vários conceitos de Química e Farmacologia Após a descoberta e a otimização de um protótipo este é submetido a ensaios de triagem in vitro Uma vez aprovado esse protótipo seguirá para ensaios de atividade terapêutica in vivo Essa fase do desenvolvimento de fármacos é bastante complexa demanda tempo e acarreta altos custos para a indústria farmacêutica Vários parâmetros e estratégias são utilizados na fase de desenvolvimento de fármacos e esses parâmetros relacionam tanto aspectos farmacocinéticos quanto aspectos farmacodinâmicos dos protótipos Neste capítulo você irá aprender sobre o desenvolvimento de fármacos com base na estrutura do receptor e do ligante fármaco as fases clínicas do desenvolvimento de fármacos e a sua importância Por fim você irá estudar sobre a influência dos parâmetros físicoquímicos para a atividade dos fármacos Desenvolvimento de fármacos Depois de estudar as propriedades as formas de administração e o mecanismo de ação uma nova molécula ou forma farmacêutica que apresentou atividade biológica deverá ser testada em diversos níveis para comprovar sua segurança e dessa forma poder chegar às farmácias De forma geral essas fases são divididas em préclínicas e clínicas Figura 1 Nas fases préclínicas as moléculas mais promissoras passam por su cessivos testes inicialmente in vitro e posteriormente in vivo para que seu potencial possa ser estudado Nessas etapas iniciamse os estudos sobre a toxicidade dessa molécula porém o foco maior está na sua atividade ou seja se ela é efetiva ou não o fim a que está destinada Apesar de os testes já serem muito bem descritos na literatura e serem muito confiáveis os organismos são diferentes e não há como garantir que a molécula que é ativa em modelos com camundongos será também para seres humanos Por esse motivo as fases clínicas são muito importantes e merecem muita atenção Figura 1 Linha do tempo do desenvolvimento de novos fármacos com a estimativa de tempo para cada fase da pesquisa Fonte Adaptada de Marajó Health Economics Consulting 2016 documento online Anos 0 2 4 6 8 10 12 14 Invenção Fase I Fase II Fase III Aprovação do governo Fase IV 1 medicamento Testes préclínicos testes laboratoriais e em animais 100 mil compostos selecionados 250 entram em teste préclínico Estratégias de planejamento de novos fármacos A descoberta de uma molécula bioativa seja por meio de fontes naturais ou pela síntese orgânica procede de triagens biológicas bioquímicas ou virtuais Desenvolvimento de fármacos 2 que permitem determinar seu potencial biológico No entanto para que essas moléculas sejam consideradas candidatas a fármacos é necessária a aprovação nas fases clínicas do processo de desenvolvimento de fármacos Na maioria das vezes as moléculas bioativas compostos protótipos ne cessitam de otimização estrutural a fim de melhorar a sua performance farmacodinâmica envolvendo características que determinam a interação com o sítioativo como afinidade potência e seletividade assim como as propriedades farmacocinéticas como a absorção a biodisponibilidade e o metabolismo As moléculas otimizadas ou seja as que passaram por modificação es trutural em seguida são selecionadas experimentalmente para compostos líderes que passam por outras fases do desenvolvimento até se tornarem novas entidades químicas candidatas a fármaco Figura 2 Figura 2 Etapas da abordagem fisiológica para o desenvolvimento de novos candidatos a fármaco Fonte Adaptada de Barreiro 2009 p 29 Biorreceptor Eleição do alvo terapêutico Abordagem fsiológica Hibridação molecular Bioligante Simplifcação molecular Bioensaios Desenho estrutural Bioisosterismo Série congênere Análogoativo Modifcação molecular In vitroin vivo Novo protótipo Contribuições farmacofóricas Ensaios préclínicos Ensaios clínicos Fármaco Protótipo otimizado Ausência de toxicidade Inovação farmacológica 3 Desenvolvimento de fármacos A racionalização do desenho de novas moléculas teve seu início após os enunciados da teoria do modelo chavefechadura em 1885 o qual conduziu à concepção da teoria dos receptores e descreve uma relação de complementariedade com o fármaco dando início aos estudos de Química Medicinal O planejamento racional de novos fármacos tem como base estratégica a abordagem fisiológica que se fundamenta na definição prévia do alvo terapêutico A partir de estudos computacionais bioquímicos biotecnológicos genéticos ou citológicos acerca do mecanismo de ação da molécula bioativa os alvos terapêuticos podem ser eleitos Por meio da abordagem fisiológica existem dois principais métodos de planejamento de fármacos planejamento de fármacos com base na estrutura do receptor planejamento de fármacos com base na estrutura do ligante Planejamento de fármacos com base na estrutura do receptor A escolha do alvo terapêutico no planejamento racional de fármacos é essencial para o sucesso no desenvolvimento de um candidato a fármaco Nessa vertente de planejamento é necessário que já se conheça a estrutura tridimensional da biomacromoléculaalvo p ex receptor proteína ou enzima para que então ocorram os estudos de planejamento do fármaco As estratégias utilizadas nesse tipo de planejamento se baseiam em técnicas de química computacional as quais consideram os aspectos estereoquímicos e eletrônicos da interação do fármaco no sítioativo porção do receptor responsável pelo reconhecimento molecular do ligante Inicialmente determinase a organização espacial do complexo ligantereceptor por meio de técnicas como ressonância magnética nuclear ou cristalografia de raios X Subsequentemente os pontos de interação desse complexo serão avaliados por uma ferramenta computacional p ex métodos de modelagem molecular capaz de determinar os parâmetros geométricos e conformacionais do fármaco e do receptor Figura 3 Modelo espacial e de interação do complexo ligantereceptor Fonte DockThor c2017 documento online A partir da determinação de todos esses aspectos do complexo ligante receptor correlações simuladas em nível molecular espacial e eletrônico serão realizadas com outras estruturas a fim de se encontrar novos candidatos a fármaco capazes de interagir com o mesmo ambiente molecular cujo propósito é potencializar a ativação da resposta biológica A técnica de triagem virtual VS do inglês virtual screening traz uma biblioteca virtual de compostos que podem ser testados no sítio de ação selecionado A escolha do novo protótipo se baseia em estudos quantitativos da relação es truturaatividade QSAR do inglês quantitative structureactivity relationship os quais calculam as principais características biologicamente ativas da estrutura do ligante ou melhor dizendo os grupos farmacofóricos do protótipo que melhor atendem aos critérios de complementariedade com o receptor Planejamento de fármacos com base na estrutura do ligante O planejamento dos fármacos pode ser realizado por uma estratégia alternativa de acordo com a estrutura do ligante quando a estrutura do biorreceptor for desconhecida Dessa maneira a investigação se dá por métodos de Química Farmacêutica voltados para o estudo da relação estruturaatividade REA de compostos análogos a um composto protótipo Inicialmente essa estratégia parte da obtenção de um composto protótipo ou seja uma molécula que apresenta uma atividade biológica de interesse Posteriormente a otimização estrutural desses compostos se faz necessária para melhorar algum comportamento farmacocinético ou para a obtenção de candidatos mais potentes e seletivos ou menos tóxicos Para tanto uma série 5 Desenvolvimento de fármacos congênere é sintetizada e avaliada biologicamente Essa série congênere é formada por compostos análogos que apresentam semelhanças estruturais em comparação aos compostos protótipos Figura 4 Alguns métodos da Química Medicinal são utilizados para a síntese ra cional desses compostos análogos como o bioisosterismo a hibridação e a simplificação molecular Figura 4 Exemplo de uma série congênere de compostos análogos Fonte Barreiro 2015 documento online R O N Ar H H W O O R R R R R R R R R R N N N O Cl Cl Cl Cl H3CO O método de bioisosterismo utiliza como princípio de modificação estrutural a substituição de grupos funcionais que têm propriedades químicas físicoquímicas eou biológicas semelhantes a um grupo relacionado ao composto protótipo Esses grupos que têm similaridade são conhecidos como bioisósteros Figura 5 Por outro lado a hibridação molecular é uma tática de modificação mole cular em que dois ou mais farmacóforos são conjugados em uma só estrutura química A escolha por esse método geralmente tem como objetivo a produção de um fármaco que tenha mais de um alvo biológico quando dois ou mais farmacóforos conjugados têm respostas biológicas aditivas ou sinérgicas Outro método de otimização molecular que tem sido bastante utilizado para resolver principalmente incompatibilidades farmacocinéticas do composto Desenvolvimento de fármacos 6 protótipo é a latenciação Essa estratégia consiste na alteração estrutural do composto protótipo em um prófármaco ou seja uma molécula inativa mas capaz de transpassar as barreiras farmacocinéticas No sistema biológico essa molécula terá de sofrer uma reação enzimática liberando o fármaco ativo Por fim a simplificação molecular como o nome já diz é a estratégia que busca produzir compostos estruturalmente mais simples preservando as porções farmacofóricas previamente identificadas Figura 5 Exemplos das principais estratégias de modificação estrutural O O O O O N H Benorilato Paracetamol Hibridação Latenciação Simplifcação Bioisosterismo Ácido acetilsalicílico Prófármaco Reação enzimática HO HO OH 17βestradiol Dietilestilbestrol OH NH NH N O O O O O O O S S N CH3 CH3 CH3 CH3 H3C Sultoprida DU 122290 Fármaco Alvo biológico Propriedades farmacocinéticas e a ação biológica A fase farmacocinética que envolve os processos de absorção distribuição metabolização e excreção repercutindo diretamente na biodisponibilidade e no tempo de meiavida do fármaco pode ser afetada pela variação das propriedades físicoquímicas dos fármacos Essas variações se tornam mais pronunciadas quando analisamos fármacos administrados via oral uma vez que por essa via de absorção os fármacos precisam passar pela fase fármaco farmacêutica dissolução ou desintegração da forma farmacêutica e atravessar barreiras biológicas como as membranas celulares além de sofrer influência de variações de pH dos diferentes órgãos pelos quais é absorvido e distribuído 7 Desenvolvimento de fármacos É importante salientar que atualmente a maioria dos fármacos disponíveis são desenvolvidos de forma a permitir sua absorção via oral uma vez que essa via é de fácil administração e pouco invasiva ao paciente fato que auxilia na adesão ao tratamento Dessa forma o desenvolvimento de fármacos pode ser drasticamente afetado por tais parâmetros físicoquímicos e muitas vezes tornase um dos principais limitantes que contribuem para a descontinuidade da investigação de novos candidatos a fármacos nas etapas iniciais de triagem clínica As principais propriedades físicoquímicas de um fármaco capazes de alterar seu perfil de biodisponibilidade da ação terapêutica são o coeficiente de partição que expressa a relação entre o seu perfil de hidro e lipossolubili dade e o coeficiente de ionização expresso pelo pKa que traduz o grau de contribuição relativa das espécies neutras e ionizadas Lipofilicidade Log P e a absorção dos fármacos Como mencionado anteriormente depois de ser administrado no caso dos fármacos via oral o fármaco passará pela fase farmacêutica Nessa fase ocorre o desmanche da fórmula farmacêutica e a posterior liberação do princípio ativo do fármaco Esse fenômeno é favorecido pelo perfil de hidrossolubilidade relativo ao fármaco Com isso ele deve ter uma hidros solubilidade capaz de desintegrálo ou permitir que seja dissolvido quando entrar em contato com fluidos corpóreos porém o princípio ativo desse fármaco deve ter um perfil de lipossolubilidade adequado para que este seja absorvido pelas membranas celulares É importante portanto que o novo fármaco em desenvolvimento protótipo apresente características físico químicas balanceadas de tal forma que ele esteja adequado às diferentes fases percorridas no organismo vivo A lipossolubilidade é uma das características determinantes para a absorção dos fármacos pelas membranas celulares uma vez que tais estruturas são for madas por cadeias de fosfolipídios cadeias hidrofóbicas Você deve se lembrar do princípio semelhante dissolve semelhante Essa frase é bastante utilizada para explicar as interações entre compostos de polaridade semelhantes assim compostos hidrofóbicos como os lipídios e os fármacos lipossolúveis são atraídos por estruturas também hidrofóbicas como as membranas celulares Agora fica fácil entender que quanto maior a lipossolubilidade de um fármaco maior será sua afinidade pelas membranas celulares porém não se deve esquecer que este não é o único parâmetro determinante para a ação de um fármaco Desenvolvimento de fármacos 8 O coeficiente de partição P é um parâmetro utilizado experimentalmente para prever a lipossolubilidade de um dado fármaco em membranas o qual pode ser calculado com auxílio da equação matemática a seguir P concentração na fase orgânica concentração na fase aquosa Equação 1 Quanto maior o coeficiente de partição P maior é o perfil de afinidade do fármaco por membranas celulares Os valores de concentração das fases aquosas e orgânicas são determinados experimentalmente pelo método de Shake Flask empregando noctanol como fase orgânica devido à sua seme lhança estrutural com os fosfolipídios de membrana A Figura 6 mostra a mistura de duas soluções imiscíveis sendo que uma tem características lipossolúveis como o noctanol e outra apresenta carac terísticas hidrossolúveis como a água ambas com densidades diferentes Quando misturadas em um recipiente fechado e em equilíbrio atmosfé rico as duas substâncias tendem a se separar formando duas fases uma fase orgânica noctanol e outra fase aquosa água a essa mistura é adicionado o fármaco ao qual se deseja estudar A razão entre a concentração do fármaco que irá permanecer na fase orgânica e na fase aquosa é definido como coe ficiente de partição como vimos na equação acima É importante salientar que o coeficiente de partição costuma ser representado na função logarítmica assim costumamos utilizar Log P para representar o algoritmo de partição Figura 6 Determinação do coeficiente de partição de um fármaco soluto em dois solventes imiscíveis Fonte Adaptada de Paula c2015 documento online Água Óleo Funil de bromo Torneira Suporte universal 9 Desenvolvimento de fármacos O Log P é um parâmetro de grande relevância no planejamento de fár macos pois a partir dele podemos estimar parâmetros como capacidade de absorção tempo de meia vida e facilidade de eliminação de fármacos Como comentamos anteriormente o fármaco deve ter uma estrutura que se adapte às diferentes fases de absorção assim um Log P elevado embora aumente a afinidade por membranas pode desfavorecer a atividade terapêutica por diminuição da biodisponibilidade visto que o fármaco necessita ter certa hidrossolubilidade para que possa completar com sucesso a fase farmacêutica dissolução e desintegração da forma farmacêutica De acordo com diversos estudos experimentais aplicados em modelos matemáticos foi possível estabelecer ao longo dos anos uma correlação matemática entre a biodisponibilidade e o Log P ótimo 1 a 3 para um fármaco via oral Figura 7 Figura 7 Relação entre o Log P e biodisponibilidade oral Fonte Adaptada de Barreiro e Manssour 2014 p 30 1 05 025 2 1 0 1 2 3 4 5 Biodisponibilidade oral Faixa ideal de Log P Log P Desenvolvimento de fármacos 10 É importante salientar que a lipossolubilidade não é o único parâmetro que define a absorção dos fármacos via membrana celular devemos também levar em conta o peso molecular do fármaco As membranas celulares são estruturas bastante complexas e apresentam diversos constituintes em sua bicamada fosfolipídica como algumas proteínas transportadoras Fármacos com peso molecular baixo mesmo quando apresentam Log P diminuído conseguem ser absorvidos por membranas pela passagem por pro teínas transportadoras transporte passivo Além disso a estrutura organizada da membrana celular modelo mosaico fluido confere uma estrutura rígida e compacta à bicamada lipídica assim fármacos moleculares com elevado peso mesmo quando apresentam Log P apreciável pelas membranas podem ter sua absorção diminuída Figura 8 Figura 8 Biodisponibilidade com base nos parâmetros de Log P e massa molar Acetoaminofeno O O O O O O O O O O O HO HO OH NH O HN OH H Log P 046 MM 15118gmol t12 135 a 35 horas Paclitaxel Carbamazepina Log P 394 MM 8539gmol t12 131 a 527 horas Log P 277 MM 2862gmol t12 36 horas O H2N Paclitaxel Carbamazepina Acetoaminofeno Biodisponibilidade 11 Desenvolvimento de fármacos Na Figura 8 observe que a ordem crescente da biodisponibilidade é influen ciada tanto pelo Log P quanto pelo tamanho da molécula peso molecular Assim o paclitaxel um fármaco anticâncer apesar de ter um Log P maior que o paracetamol e a carbamazepina apresenta uma menor biodisponibilidade tendo em vista seu maior peso molecular É importante ressaltar que o peso molecular influencia também a lipossolubilidade da molécula e consequen temente o aumento de seu Log P Coeficiente de ionização α fármacos A maioria dos fármacos disponíveis na terapêutica clínica é composta por ácidos ou bases fracas Essa característica confere ao fármaco a habilidade de atravessar as membranas plasmáticas ou seja a capacidade de serem absorvidos Como você aprendeu anteriormente as membranas plasmáticas são formadas por cadeias de fosfolipídios compostos por características hi drofóbicas apolar Assim para que um fármaco possa ser absorvido pelas membranas ele deve estar na sua forma molecular e não na ionizada Os ácidos e as bases fracas são compostos que se dissociam ou ionizam parcialmente quando estão em solução Isso implica dizer que tal composto dependendo do meio em que se encontra pode estar na sua forma ionizada ou molecular Observe a equação a seguir HAaq H aq A aq BOHaq B aq OH aq Na equação acima é possível perceber que um ácido ou uma base quando estão em solução podem estar na sua forma molecular ou ionizada A fórmula molecular HA ou BOH é a forma absorvida pelas membranas celulares pois nessa conformação o fármaco está livre de cargas e portanto tem caráter apolar hidrofóbico Já a forma ionizada é polar devido às cargas existentes nos íons e essa forma não é absorvida por membranas celulares De forma geral a maioria dos fármacos é absorvida no intestino porém uma grande quantidade é absorvida no estômago A principal característica que determina o local de absorção dos fármacos é a sua acidez ou a base fraca Assim os fármacos ácidos são mais bem absorvidos em meio ácido como no estômago enquanto os fármacos básicos são mais bem absorvidos no intestino Desenvolvimento de fármacos 12 onde o pH é básico Ao analisar a Figura 9 perceba que a forma molecular é a forma absorvida tanto para o fármaco ácido quanto para o fármaco básico Figura 9 Absorção de um fármaco ácido ou com base fraca FonteAdaptada de Barreiro e Manssour 2014 p 32 Meio extracelular Meio intracelular HA H BH A HA H A H B BH H B Fármaco ácido Fármaco básico A constante de ionização α mostrada na equação de HendersonHassel bach equação 2 é um parâmetro bastante útil no planejamento de fármacos pois a partir dela é possível prever estimar ou melhorar os parâmetros farma cocinéticos de absorção Com isso é possível predizer se um fármaco estará preferencialmente na forma ionizada ou molecular de ionização α 100 100 1 antilog pH pKa Equação 2 Em resumo os principais parâmetros físicoquímicos associados ao pla nejamento de fármacos são o coeficiente de partição Log P que pode ser alterado por modificações moleculares e o coeficiente de ionização que define os parâmetros farmacocinéticos de absorção Pesquisa clínica Depois de todos os testes in vitro e in vivo as moléculas com maior potencial são selecionadas para só então começarem os testes em seres humanos De 13 Desenvolvimento de fármacos vido à sua grande relevância iremos detalhar melhor os passos associados à pesquisa clínica Como você já viu a pesquisa préclínica tem um foco maior na ação do fármaco agora na pesquisa clínica o foco recai sobre a segurança do medicamento Para isso ela é dividida em quatro fases as quais envolvem a participação de voluntários sadios ou com a patologiaalvo dependendo da fase Fase I Esta é a fase de iniciação quando os testes em humanos começam portanto é muito importante tomar todas as precauções possíveis pois não se sabe ao certo como o organismo irá responder à ingestão do medicamento Para isso a fase I compreende o estudo toxicológico em um pequeno nú mero de voluntários sadios com doses variadas do fármaco assim é possível observar quais são os efeitos adversos de curto e médio prazo Nessa etapa contase com a colaboração de 20 a 80 voluntários em um período de duração de aproximadamente 15 a 3 anos Fase II Depois de estudos em voluntários sadios com a comprovação da segurança iniciase a segunda fase Nesse momento os voluntários devem ter a patologia alvo sendo assim o objetivo é estudar a atividade do fármaco bem como a faixa adequada de doseresposta e as informações adicionais sobre a toxicidade Aproximadamente 100 voluntários são criteriosamente avaliados e sele cionados para participar dessa fase cuja duração vai de 25 a 35 anos Fase III Ao obter resultados satisfatórios nas fases I e II centenas e milhares de vo luntários com a patologia são selecionados para participarem da terceira fase da pesquisa Nesse momento já se tem ideia de dose ótima e segurança portanto o objetivo é testar no maior número de voluntários possível para que mais efeitos possam ser observados pois como os grupos de fase I e II são pequenos muitos efeitos adversos não se manifestaram até ali É nessa fase que os voluntários são separados em grupos para controle e teste podendo ser comparados com o fármaco de referência com placebo com outros fármacos entre outros Assim obtémse uma grande quantidade Desenvolvimento de fármacos 14 de dados com informações mais concretas de ação e segurança do fármaco e com isso a indústria pode entrar com a solicitação do registro dessa nova droga Fase IV Assim que é recebida a aprovação e a liberação por meio de órgãos competen tes iniciase a comercialização do medicamento e a utilização pelo público Com isso também se inicia a fase IV conhecida como farmacovigilância Essa fase tem como objetivo a observação em massa de mais efeitos adver sos Com uma certa frequência medicamentos são retirados do mercado por apresentarem algum efeito indesejado nessa fase Com ela também se pretende averiguar quais são os efeitos por exposição prolongada ou seja quais são os efeitos crônicos decorrentes da utilização do medicamento Para saber mais sobre os processos de desenvolvimento de fármacos acesse os links a seguir httpsgooglPcaj7h httpsgooglX6CwjR BARREIRO E J A química medicinal e o paradigma do compostoprotótipo Revista Virtual de Química Niterói v 1 n 1 p 2634 2009 BARREIRO E J Introdução à química farmacêutica medicinal parte 4 2015 Disponível em httpwwwevqfmcombrxxievqfmdownloadcursosqm20154pdf Acesso em 25 set 2018 BARREIRO E J MANSSOUR C A M Química medicinal as bases moleculares da ação dos fármacos 3 ed Porto Alegre Artmed 2014 DOCKTHOR Site c2017 Disponível em httpsdockthorlnccbrv2 Acesso em 25 set 2018 15 Desenvolvimento de fármacos MARAJÓ HEALTH ECONOMICS CONSULTING Desenvolvimento de medicamentos post 1 2016 Disponível em httpmarajoeconomicsblogspotcom201606desenvolvi mentodemedicamentospost1html Acesso em 25 set 2018 PAULA C S Separação de misturas c2015 Disponível em httpeducacaoglobocom quimicaassuntomateriaisesuaspropriedadesmisturasemetodosdeseparacao html Acesso em 25 set 2018 Leituras recomendadas AGÊNCIA BRASILEIRA DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA Resolução RDC n 9 de 20 de feve reiro de 2015 Dispõe sobre o Regulamento para a realização de ensaios clínicos com medicamentos no Brasil Brasília ANVISA 2015 Disponível em httpportalanvisa govbrdocuments101813503972RDC092015pdf843a88bd3381489e8711 aca256cb4360 Acesso em 25 set 2018 ALMEIDA H E P P J Fármacos obtidos por processos biotecnológicos 2009 Dissertação Mestrado em Controle de Qualidade Faculdade de Farmácia Universidade do Porto Porto 2009 BRASIL Ministério da Saúde Secretaria de Políticas de Saúde Departamento de For mulação de Políticas de Saúde Política nacional de medicamentos Brasília MEC 2001 Série C Projetos Programas e Relatórios n 25 Disponível em httpbvsmssaude govbrbvspublicacoespoliticamedicamentospdf Acesso em 25 set 2018 CARVALHO I et al Introdução a modelagem molecular de fármacos no curso ex perimental de química farmacêutica Química Nova São Paulo v 26 n 3 p 428438 2003 Disponível em httpwwwscielobrpdfqnv26n315672pdf Acesso em 25 set 2018 GUIDO R V C ANDRICOPULO A D OLIVA G Planejamento de fármacos biotecnologia e química medicinal aplicações em doenças infecciosas Estudos Avançados São Paulo v 24 n 70 p 8198 2010 Disponível em httpwwwscielobrscielophpscriptsciar ttextpidS010340142010000300006 Acesso em 25 set 2018 HUSSAR D A Desenvolvimento de fármacos c2018 Disponível em httpswww msdmanualscomptbrprofissionalfarmacologiaclC3ADnicaconceitosem farmacoterapiadesenvolvimentodefC3A1rmacos Acesso em 25 set 2018 KOROLKOVAS A BURCKHALTER J H Química farmacêutica Rio de Janeiro Nova Guanabara 1988 LEMKE T L et al Foyes principles of medicinal chemistry 7 ed Philadelphia Lippincott Williams Wilkins 2012 PATRICK G L An introduction to medicinal chemistry 4 ed Oxford Oxford University 2009 USO racional de medicamentos 2018 Disponível em httpsextensaocecierjedu brmaterialdidaticosau2203pdfsaula04pdf Acesso em 25 set 2018 Desenvolvimento de fármacos 16 Encerram aqui o trecho do livro disponibilizado para esta Unidade de Aprendizagem Na Biblioteca Virtual da Instituição você encontra a obra na íntegra Conteúdo Dica do professor O mecanismo de absorção dos fármacos está intimamente relacionado às suas características ácidas ou básicas Um ácido ou base fraca é um composto químico que quando em solução se dissocia ou se ioniza parcialmente diferentemente dos ácidos ou bases fortes Essa característica dos ácidos e bases fracas confere ao fármaco em solução duas possíveis formas molecular e iônica A forma molecular é a forma apolar que possui afinidade pelas membranas e portanto é a forma que será absorvida já a forma iônica devido às cargas existentes têm características polares não sendo absorvida por membranas Mas o que condiciona um fármaco a estar na sua forma molecular ou iônica O órgão onde ele será absorvido fármacos ácidos são absorvidos no estômago onde o pH também é ácido fármacos básicos são absorvidos no intestino onde o pH é básico Nesta Dica do Professor você irá aprender quais são os modelos e teorias químicas que explicam a absorção de um fármaco ácido fraco no estômago Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Exercícios 1 A pesquisa clínica é composta de diversas fases que quando obtêm bons resultados encaminhará o novo fármaco para comercialização Analise as afirmações abaixo I A pesquisa clínica é dividida em quatro fases em que se estuda segurança e atividade do fármaco somente em pessoas que possuem a patologia II As fases da pesquisa clínica se detêm a estudar atividade e segurança do composto em pessoas saudáveis e que possuam a patologia alvo III A fase I tem o foco de estudar a segurança do fármaco em voluntários saudáveis IV A fase IV é uma fase crítica pois ocorre após a comercialização e tem o objetivo de verificar quais são efeitos adversos raríssimos e efeitos que surgem com uso crônico Quais afirmações estão corretas A Apenas a II B Apenas II e III C I III e IV D II III e IV E Todas estão corretas 2 Sobre as fases da pesquisa préclínica podemos afirmar que A seu foco é completamente voltado para o estudo de segurança do novo fármaco B compreende estudos com seres humanos sadios ou com a patologia alvo C é um estudo sobre atividade do fármaco e sua segurança in vitro e in vivo D abrange somente testes em animais para avaliação de atividade e segurança E abrange somente testes em animais para avaliação de atividade e toxicidade 3 De acordo com a abordagem fisiológica é possível afirmar que as estratégias de planejamento racional de fármacos A baseiamse primariamente na determinação de um alvo terapêutico B priorizam a determinação da estrutura tridimensional dos receptores em todas as suas metodologias C elaboram novos modelos tridimensionais do receptor e ligante a partir das análises conformacionais em modelagem molecular D realizam o estudo da relação estruturaatividade considerando somente compostos sintéticos aleatórios E baseiamse na otimização do ligante com ou sem um alvo terapêutico definido 4 Marque a alternativa que possui apenas estratégias utilizadas no planejamento racional de fármacos baseadas na estrutura do receptor A Bioisosterismo e modelagem molecular B QSAR e simplificação molecular C Bioisosterismo e hibridação molecular D QSAR e modelagem molecular E Triagem virtual e cristalografia de raio x 5 Sobre o log P de fármacos marque a alternativa correta A O log P é um parâmetro teórico que define a medida de absorção de fármacos através das membranas celulares quanto maior o log P melhor será a absorção do fármaco por meio da bicamada lipídica das membranas B O log P é o único parâmetro que define a medida de absorção de fármacos através das membranas celulares quanto maior o log P melhor será a absorção do fármaco por meio da bicamada lipídica das membranas C O log P é um dos parâmetros experimentais que definem a medida de absorção de fármacos através das membranas celulares quanto maior o log P melhor será a absorção do fármaco por meio da bicamada lipídica das membranas D O log P é um parâmetro que define a medida de absorção de fármacos através das membranas celulares quanto menor o log P melhor será a absorção do fármaco por meio da bicamada lipídica das membranas E O log P é um parâmetro teórico que define a medida de absorção de fármacos através das membranas celulares quanto menor o log P melhor será a absorção do fármaco por meio da bicamada lipídica das membranas Na prática A indústria farmacêutica utiliza a abordagem fisiológica como principal tática para o planejamento racional de candidatos a fármacos Estratégias de planejamento baseadas na estrutura do receptor vêm sendo cada vez mais aplicadas inclusive em conjunto com outras estratégias como as baseadas na estrutura do ligante Veja neste Na Prática um exemplo de aplicação desse tipo de estratégia Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Saiba Para ampliar o seu conhecimento a respeito desse assunto veja abaixo as sugestões do professor Planejamento de fármacos biotecnologia e química medicinal aplicações em doenças infecciosas Esse artigo apresenta uma abordagem de alguns aspectos fundamentais da biotecnologia e da química medicinal como ferramentas úteis para o planejamento de candidatos a novos fármacos para a terapia de doenças infecciosas Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Reposicionamento in silico de fármacos aprovados com potencial contra o metabolismo energético do Schistosoma mansoni Leia nesse artigo um estudo sobre os métodos de planejamento de reposicionamento de fármacos Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Saiba mais sobre o desenvolvimento de novos medicamentos Leia sobre os critérios estabelecidos pela Anvisa para o desenvolvimento de novos medicamentos Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar