Conservantes e Antioxidantes: Garantindo a Estabilidade de Medicamentos

Conservantes e antioxidantes na produção e na estabilidade de medicamentos Apresentação Um dos maiores desafios encontrados durante a pesquisa e o desenvolvimento de formas farmacêuticas é garantir a estabilidade das substâncias que compõem a formulação evitando sua degradação De forma geral a estabilidade significa a capacidade de resistência à perda de uma formulação contendo substâncias químicas prevenindo sua decomposição Muitas vezes na indústria farmacêutica a denominação de estabilidade pressupõe mais frequentemente o tempo de armazenamento em vez da perda de qualquer constituinte químico devido à degradação na formulação o que pode acarretar riscos ao paciente e de acordo com esse tempo o prazo de validade shelf life de uma forma farmacêutica é determinado O nível aceitável de qualquer impureza ou de degradação do produto dependerá da toxicidade e da dose Em relação ao desempenho dos excipientes devese considerar que em uma formulação as características químicas a interação entre os constituintes e consequentemente a compatibilidade entre eles devem ser investigadas verificando inclusive as condições adversas de transporte e de armazenamento Uma correta formulação concomitante com condições adequadas de acondicionamento e transporte propiciam a longevidade dos princípios ativos de um fármaco A estabilidade de um medicamento pode ser afetada por fatores físicos tais como luz calor e umidade levando a reações químicas indesejáveis como oxidação e degradação fotolítica Além disso a formulação deve garantir um ambiente desfavorável ao crescimento ou sobrevivência de microrganismos e apresentar uma atividade suficientemente rápida para garantir a eliminação de contaminantes introduzidos pelo consumidor no período entre os usos de um fármaco multidose Tendo em vista essas considerações é de suma importância a utilização de um sistema conservante adequado à formulação que pode ser um agente conservante um antioxidante ou um quelante Nesta Unidade de Aprendizagem você vai aprender sobre a utilização e a importância dos conservantes e antioxidantes naturais e sintéticos na produção de fármacos Bons estudos Ao final desta Unidade de Aprendizagem você deve apresentar os seguintes aprendizados Reconhecer a importância dos conservantes na produção de medicamentos Diferenciar conservantes e antioxidantes sintéticos e naturais na produção de medicamentos Indicar a utilização adequada de conservantes e antioxidantes na produção de medicamentos Desafio Nos setores de pesquisa e desenvolvimento de indústrias farmacêuticas a formulação deve ser avaliada em relação aos conservantes utilizados e os estudos devem ser criteriosos tendo em vista a estabilidade da formulação assim como os efeitos tóxicos finais Acompanhe o seguinte cenário Diante do contexto apresentado e visando à pesquisa de seu grupo responda a Quais as possibilidades que você pensaria para substituir o metabissulfito de sódio b Quais estudos deveriam ser conduzidos em relação ao uso racional de antioxidantes Infográfico Todo fármaco sob condições adequadas de acondicionamento e armazenamento precisa apresentar de acordo com os limites previamente estabelecidos e durante o seu prazo de validade características de eficácia e segurança referentes à manutenção das suas características físicas químicas microbiológicas terapêuticas e toxicológicas Os estudos de estabilidade determinam o prazo de validade de um medicamento e durante o desenvolvimento e a produção devem ser investigadas as reações de degradação assim como a utilização de conservantes eou antioxidantes nas formulações farmacêuticas Acompanhe neste Infográfico as características envolvidas na estabilidade de fármacos as reações de degradação que podem ocorrer e as susceptibilidades de diferentes formas farmacêuticas Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Conteúdo do livro Os conservantes antimicrobianos são adicionados às formas farmacêuticas não estéreis com o intuito de preserválas da proliferação de microrganismos Eventualmente eles podem ser introduzidos imprudentemente durante ou em uma etapa posterior ao processo de fabricação Por outro lado os antioxidantes são inseridos às formas farmacêuticas com o objetivo de impedir as reações oxidação e redução redox Essas reações envolvem a transferência de elétrons de um ou mais átomos oxigênio ou hidrogênio podendo levar à decomposição dos constituintes da formulação desencadeando a perda da estabilidade da forma farmacêutica No capítulo Conservantes e antioxidantes na produção e na estabilidade de medicamentos da obra Farmacotécnica e tecnologia de medicamentos líquidos e semissólidos base teórica desta Unidade de Aprendizagem você aprende a reconhecer a importância dos conservantes na produção de medicamentos a diferenciar conservantes e antioxidantes sintéticos e naturais e por fim a indicar a utilização adequada de conservantes e antioxidantes Boa leitura FARMACOTÉCNICA E TECNOLOGIA DE MEDICAMENTOS LÍQUIDOS E SEMISSÓLIDOS Patricia da Silva Melo Conservantes e antioxidantes na produção e na estabilidade de medicamentos OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM Ao final deste texto você deve apresentar os seguintes aprendizados Reconhecer a importância dos conservantes na produção de medicamentos Diferenciar conservantes e antioxidantes sintéticos e naturais na produção de medicamentos Indicar a utilização adequada de conservantes e antioxidantes na produção de medicamentos É justamente essa necessidade de garantir a estabilidade dos constituin tes de uma formulação que forma um dos gargalos nas fases de pesquisa e desenvolvimento de formas farmacêuticas Garantindose a estabilidade evitase a perda de um constituinte da formulação devido à decomposição Na área farmacêutica o termo estabilidade muitas vezes remete inicial mente ao tempo de armazenamento antes do aparecimento de produtos de degradação no fármaco shelf life A partir dessas pesquisas é estabelecido o nível permitido de qualquer impureza valor dependente da dose e dos riscos tóxicos Tendo em vista as interações dos excipientes com os princípios ativos é preciso investigar reações e interações entre os componentes de uma formulação e a compatibilidade entre esses constituintes frente a condições adversas de acondicionamento transporte e armazenamento A partir dessas análises a integridade físicoquímica da formulação durante o prazo de validade é assegurada O sistema de conservação utilizado e estudado na farmacotécnica é fun damental tendo em vista a incidência de casos clínicos correlacionados com contaminação microbiológica de produtos para uso oral oftálmico e tópico Questões recentes ligadas à regulação de fármacos e produtos recolhidos do mercado aprofundam a necessidade de incrementar a pesquisa e o desen volvimento de métodos de conservação das formulações farmacêuticas As formas líquidas e semissólidas produzidas com base aquosa são particular mente susceptíveis a contaminação Para conserválas é preciso manter a proteção antimicrobiana inicial após a utilização repetida Em outras palavras a fórmula deve propiciar um ambiente hostil à proliferação ou sobrevivência de microrganismos e apresentar ação suficientemente rápida para garantir a destruição de contaminantes introduzidos pelo consumidor no período entre os usos Conservantes Conservantes são substâncias com atividades antimicrobianas que devem ser adicionadas às formas farmacêuticas não estéreis para evitar a proliferação microbiana incluindo microrganismos que podem ser introduzidos de forma não intencional durante ou após a produção de um medicamento Há dois tipos de conservantes os antimicrobianos e os antifúngicos Em produtos estéreis os conservantes são adicionados com o intuito de inibir o crescimento de microrganismos que podem ser inadvertidamente acrescentados devido à manipulação das doses individuais no caso de pro Conservantes e antioxidantes na produção e na estabilidade de medicamentos 3 dutos acondicionados em frascos de doses múltiplas Por outro lado conser vantes não devem ser utilizados com o objetivo de reduzir a quantidade de microrganismos em uma forma farmacêutica não estéril Vale ressaltar que as boas práticas de fabricação devem ser mantidas e a adição de conservantes não as substitui Nas farmacopeias as substâncias antimicrobianas são imprescindíveis para a maior parte das formas farmacêuticas líquidas aquosas e para as pomadas oftálmicas mas em algumas situações não há necessidade da adição de conservante mesmo em formas farmacêuticas líquidas Isso ocorre quando a preparação terá uso imediato desde que sejam observadas as boas práticas de fabricação garantindo que o produto não foi contaminado na fabricação Como formas farmacêuticas sólidas não possuem água condição geral mente necessária para a proliferação de microrganismos comprimidos e pomadas de hidrocarbonetos não requerem a adição de conservantes Além disso algumas formas farmacêuticas são autoconservantes devido à atividade de um ou mais componentes da formulação ou por elevada concentração de açúcar em um dos adjuvantes que nesse caso atuam como conservantes de efeitos osmóticos Da mesma forma várias preparações hidroalcoólicas elixires espíritos e tinturas não precisam receber conservantes desde que a concentração de álcool seja suficientemente elevada para permitir a proteção antimicrobiana como etanol a 15 em meio ácido ou 18 em meio alcalino Outras situações que não exigem a adição de conservantes são em valores extremos de pH o que ainda está em análise visto que alguns fungos resistentes são capazes de crescer em meios com pHs inferiores a 3 e quando há na formulação a presença de excipientes com atividades antimicrobianas Os conservantes devem ter algumas características fundamentais como serem atóxicos e eficazes em concentrações baixas solúveis nessas concen trações compatíveis com uma vasta gama de princípios ativos e excipientes utilizados nas diferentes formulações além de terem aceitabilidade em termos de características organolépticas cor cheiro e sabor Obviamente devem ter custos acessíveis e ser inertes em relação aos materiais utilizados no acondicionamento da forma farmacêutica além de reter a capacidade conservante durante o prazo de validade do medicamento Essa última pro priedade deve ser investigada em função do tempo sendo o melhor método a avaliação microbiológica Estudos indicam que os excipientes farmacêuticos também podem desen cadear um amplo espectro de reações adversas e efeitos tóxicos Investigações clínicas identificaram diversos conservantes antimicrobianos como os parabe nos o benzoato de sódio e o cloreto de benzalcônio como possíveis indutores Conservantes e antioxidantes na produção e na estabilidade de medicamentos 4 de efeitos adversos incluindo reações de hipersensibilidade eczemas dermatites e reações anafiláticas Para piorar muitas vezes tais reações são atribuídas ao fármaco e não ao excipiente Nesse sentido substâncias com ações fungicidas são reconhecidas como mais propensas a provocar reações tóxicas ou de hiper sensibilidade quando comparadas com substâncias com efeitos bactericidas Apesar de todos os esforços de pesquisa e desenvolvimento os conser vantes utilizados pela indústria farmacêutica apresentam toxicidade Para tentar proteger ao máximo os consumidores a concentração do produto final deve ser bem inferior aos níveis tóxicos para humanos O Quadro 1 indica os níveis aceitáveis de certos conservantes nas formulações farmacêuticas Quadro 1 Conservantes comumente usados em formulações farmacêuticas e seus níveis aceitáveis Tipo de produto Conservante Concentração pv nas formulações USP em que o conservante é usado Parenteral Álcool benzílico 0130 310 Metilpropilparabeno 00800001 0023 138 Fenol 0205 79 Metilparabeno apenas 01 66 Clorobutanol 02505 53 Metabissulfito de sódio 0025066 53 Bissulfito de sódio 01302 26 Total 699 Oftálmico Cloreto de benzalcônio 0002502133 500 Tiomersal 000105 198 Metilpropilparabeno 005 66 Cloreto de benzalcônio mais ácido etilenodiaminotetracético EDTA 00101 33 Continua Conservantes e antioxidantes na produção e na estabilidade de medicamentos 5 Tipo de produto Conservante Concentração pv nas formulações USP em que o conservante é usado Total 797 Oral Benzoato ND 344 Metilpropilparabeno ND 183 Metilparabeno apenas 01 97 Metilparabeno mais Benzoato de sódio ND 75 Total 699 Cremes Álcool benzílico 1020 254 Metilpropilparabeno ND 186 Metilparabeno apenas 0103 119 Ácido benzoico 02 85 Ácido sórbico 01 85 Clorocresol 005 68 Total 797 ND não disponível pv peso por volume USP United States Pharmacopeia Obs estão listados apenas os agentes mais comumente utilizados por isso as percentagens em cada categoria de produto não perfazem 100 Fonte Adaptado de Aulton 2007 Os conservantes antifúngicos são usados na prevenção do crescimento de fungos em formulações líquidas e semissólidas Ocorre que muitos per tencem à classe dos parabenos sendo mais eficazes quando utilizados em associações Podemos citar alguns exemplos butilparabeno etilparabeno metilparabeno propilparabeno ácido benzoico e propionato de sódio Dentre os conservantes antimicrobianos utilizados em formulações líquidas e semis Continuação Conservantes e antioxidantes na produção e na estabilidade de medicamentos 6 sólidas podemos citar o cloreto de benzalcônio o cloreto de cetilpiridínio o fenol e o álcool benzílico Algumas substâncias encontradas naturalmente em alguns alimentos podem ser utilizadas como conservantes naturais na indústria farmacêutica como o sorbato de potássio o ácido lático e a vitamina C O sorbato de po tássio tem efeito antifúngico e antibacteriano sendo muito utilizado na área de panificação vegetais enlatados dentre outras Por sua vez o ácido lático inibe o crescimento de bactérias incluindo microrganismos patogênicos Já a vitamina C evita as reações de oxidação e está presente em muitas frutas cítricas Em muitos casos esses conservantes agregam valor aos produtos chamando a atenção do consumidor que prefere substâncias naturais De fato são efetivos em uma extensa faixa de pH e muitas vezes acrescentam aroma natural aos produtos Como desvantagens as opções de conservantes naturais são mais restritas e muitas vezes exigem concentrações relativamente elevadas nas formulações para terem eficácia Na indústria cosmética e farmacêutica os constituintes usados na conser vação dos produtos exigem níveis elevados de segurança e compatibilidade A principal preocupação no uso de parabenos em cosméticos é seu potencial de inibir o sistema endócrino Os efeitos na desregulação endócrina incluem alterações na ação hormonal bem como modificações na síntese metabolismo e transporte de hormônios PACHECO 2018 As alternativas aos parabenos ainda são limitadas mas o apelo de mercado de produtos sem parabenos tem levado ao desenvolvimento de cosméticos com outros conservantes tendo em vista a conscientização sobre seus possíveis riscos à saúde Em relação a novas substâncias usadas como conservantes alternativos ainda não existem evidências e dados toxicológicos a longo prazo podendo futuramente ser constatadas reações de sensibilização Uma das alterna tivas favoráveis é o fenoxietanol que foi liberado na União Europeia em concentrações de até 1 na área de cosméticos Assim como os parabenos é um conservante de baixo custo Por sua vez o benzoato de sódio que está presente em frutos e raízes de plantas pode ser um substituto dos parabenos quando em combinação com o sorbato de sódio O benzoato de sódio já é utilizado em alimentos como em molhos para salada bebidas gaseificadas e geleias Contudo a substância apresenta algumas desvantagens seu pH ideal para formulações está entre 3 e 5 limitando sua utilização fora desse intervalo não é um conservante de amplo espectro e tem baixa eficácia quando usado isoladamente Outros conservantes de origem natural incluem o timol o ácido cítrico o ácido ascórbico e o extrato de rosmaninho Esses conservantes inibem a Conservantes e antioxidantes na produção e na estabilidade de medicamentos 7 leta Para impedir essas reações de oxidação na indústria farmacêutica as alternativas mais comuns são utilizar antioxidantes preparar uma atmosfera inerte contendo nitrogênio durante o enchimento de frascos e ampolas ou usar embalagens opacas e de vidro âmbar transparente O Quadro 2 apresenta alguns exemplos de reações de oxidação e redução Quadro 2 Exemplos de tipos de oxidaçãoredução Processo Forma reduzida Forma oxidada Transferência de elétrons Fe2 Fe3 H2 2 H 2 I I2 H2O2 O2 2 H Adição de oxigênio ou perda de hidrogênio CH4 CH3OH CH3OH H2CO H2CO HCOOH HCOOH CO2 Perda de hidrogênio RCH2CH2R RCHCHR H2 2 RSH RSSR H2 Mecanismos de degradação de fármacos A estabilidade de um fármaco é determinada pelo próprio princípio ativo isoladamente por interações entre o princípio ativo e os demais constituin tes da formulação pelo processo de produção do fármaco pelos tipos de embalagens utilizadas e pelas condições de transporte e armazenamento Fatores físicos como calor luz e umidade podem ser considerados iniciado res ou aceleradores de reações químicas indesejáveis oxidação hidrólise descarboxilação degradação pela luz e racemização Entre essas reações a oxidação é uma das principais causas de instabilidade nas formulações farmacêuticas devido à formação de espécies radicalares e ao desenca deamento de reações em cadeia processos típicos envolvendo radicais livres As reações de oxidação e redução são influenciadas diretamente por Conservantes e antioxidantes na produção e na estabilidade de medicamentos 9 condições como temperatura radiação ultravioleta pH íons hidroxilas por exemplo e íons que atuam como catalisadores das reações redox crômico cúprico ferroso e férrico Para aprender mais sobre os radicais livres leia o artigo científico Estresse oxidativo conceito implicações e fatores modulatórios BARBOSA et al 2010 que defende que a dieta é sem dúvida um fator de grande importância na modulação do estresse oxidativo Durante o desenvolvimento e produção de um fármaco estudos de estabi lidade verificam possíveis alternativas que minimizem ou retardem a presença de reações de degradação Muitas vezes essas reações fotolíticas hidrolíticas e oxidativas não induzem modificações óbvias que possam ser detectadas por mera observação visual ou olfativa As estruturas químicas que apresentam maior probabilidade de sofrer reações de oxidaçãoredução são aquelas que possuem grupamentos hidroxilas diretamente ligados a anéis aromáticos fenóis tiofenóis anisóis dentre outros Esses grupamentos são susceptíveis a perda de hidrogênio uma vez que a ressonância no grupo aromático pode estabilizar os radicais livres formados em estruturas moleculares como a da morfina e das catecolaminas Geralmente a atividade farmacológica do medicamento acaba reduzida pela formação de produtos de oxidação A decomposição fotoquímica desencadeada por exposição a luz ultravioleta pode induzir fotooxidação e cisão de ligações covalentes fotólise Alguns princípios ativos como fenotiazina riboflavina e nitroprussiato são bastante sensíveis à fotooxidação Nesses casos isso gera a formação de radicais livres intermediários desencadeando reações em cadeia A hidroquinona 14benzenodiol é um fármaco que age como subs tância despigmentadora da pele utilizada como tópico em manchas der matológicas Sua velocidade de oxidação aumenta em soluções de pH mais elevados sendo mais estável em meios ácidos pH entre 45 e 50 Por ser suscetível a processos de oxidação nas preparações contendo hidroquinona são utilizados antioxidantes para evitar o escurecimento da formulação Os antioxidantes usados em sistemas aquosos são bissulfito de sódio metabissulfito de sódio e ditionito de sódio ou combinações deles com antioxidantes utilizados em sistemas oleosos como bissulfito de sódio hidroxibutirato de tolueno BHT metabissulfito de sódio BHT vitamina C vitamina E O uso de agentes sequestrantes como o EDTA de sódio também é preconizado para a quelação de possíveis íons Conservantes e antioxidantes na produção e na estabilidade de medicamentos 10 metálicos presentes na preparação como contaminantes os quais poderiam contribuir para a catálise oxidativa da hidroquinona O cetoconazol é um derivado imidazólico indicado no tratamento de micoses sistêmicas Devido às características físicoquímicas desse princípio ativo cuja estrutura molecular pode ser facilmente oxidável e fotossensível é importante que seja conservado em frascos hermeticamente fechados e ao abrigo da luz O sistema antioxidante frequentemente usado para as preparações contendo esse derivado imidazólico possui compostos de sulfito de sódio 02 ou metabissulfito de sódio 02 Essas preparações devem ser conservadas em temperatura ambiente 25C e protegidas de temperaturas superiores a 40C UNITED STATES PHARMACOPEIA 2008 Os antioxidantes sintéticos mais utilizados nas indústrias de alimentos e farmacêuticas são o butilhidroxianisol BHA o BHT o PG um éster do 345 ácido trihidroxibenzóico e a butilhidroxiquinona TBHQ A estrutura desses antioxidantes apresenta grupamentos fenólicos que permitem inativar um radical livre e interromper o mecanismo em cascata de sua formação Figura 1 Apesar dos derivados fenólicos se converterem em radicais livres eles são estabilizados pela ressonância do anel aromático evitando a promoção e propagação de reações de oxidação Figura 1 Estrutura fenólica dos antioxidantes sintéticos Fonte Ramalho e Jorge 2006 documento online Conservantes e antioxidantes na produção e na estabilidade de medicamentos 11 O BHA e o BHT são sinergistas entre si Dessa forma o BHA atua como agente sequestrador de radicais do tipo peróxidos enquanto o BHT age como uma substância que regenera o BHA Entre os antioxidantes naturais mais usados nas indústrias principalmente alimentícias podemos citar os tocoferóis ácidos fenólicos e extratos vegetais como a sálvia e o alecrim Os tocoferóis exercem funções antioxidantes por inibirem a formação de radicais livres reagindo com o oxigênio e impossibili tando a transformação dos ácidos graxos insaturados em aldeídos Ao doarem hidrogênio os tocoforerois interrompem a cadeia de reações envolvidas no processo de estresse oxidativo uma vez que o radical tocoferoxil formado não apresenta reatividade sobre outras estruturas Os tocoferóis estão presentes na maioria dos óleos vegetais e em alguns tipos de peixe Recentemente passaram a ser produzidos também por sín tese química Existem quatro tipos de tocoferol alfa beta gama e delta classificados de acordo com a localização dos grupamentos metila no anel Figura 2 Por sua vez os ácidos fenólicos Figura 3 caracterizamse pela presença de um anel benzênico um grupamento carboxílico e um ou mais grupamentos de hidroxila eou metoxila na estrutura molecular apresentando atividades Figura 2 Estrutura dos quatro homólogos de tocoferol Fonte Adaptada de COVIOX 2018 Conservantes e antioxidantes na produção e na estabilidade de medicamentos 12 antioxidantes Eles atuam como sequestradores de radicais e em algumas circunstâncias como quelantes de metais sendo que os produtos interme diários decorrentes da ação desses antioxidantes são estabilizados devido à ressonância do anel aromático apresentada por essas estruturas Exemplos dessa classe de compostos são os ácidos cafeico pcumárico ferúlico e sinápico Na maioria dos alimentos encontramse esterificados ao ácido quínico ácido tartárico ou carboidratos e derivados Para aprender mais sobre antioxidantes consulte o artigo científico Avaliação da ingestão de nutrientes antioxidantes pela população brasileira e sua relação com o estado nutricional de Tureck et al 2017 O Quadro 3 apresenta uma lista de substâncias antioxidantes listadas na USP 30NF 25 classificando os antioxidantes de acordo com a solubilidade em água álcool e óleo Figura 3 Estruturas dos ácidos fenólicos Fonte Oliveira e Bastos 2011 documento online Conservantes e antioxidantes na produção e na estabilidade de medicamentos 13 Quadro 3 Antioxidantes listados na USP 30NF 25 classificados de acordo com a solubilidade e faixa de concentração usual Solubilidade Antioxidante Água Álcool óleo Faixa de concentração Ácido ascórbico Sim Sim Sim 00201 Palmitato de ascorbila Sim Sim Sim 00102 Butilhidroxianisol Não Sim Sim 0005002 Butilhidroxitolueno Não Sim Sim 00050002 Ácido hipofosforoso Sim Monotioglicerol Sim Sim 0110 Metabissulfito de potássio Sim Não Não 00110 Galato de propila Pouco solúvel Sim Pouco solúvel 0001015 Bissulfito de sódio Sim Pouco solúvel Não 000510 Formaldeído sulfoxilato de sódio Sim Pouco solúvel 0005015 Metabissulfito de sódio Sim Pouco solúvel 00110 Sulfito de sódio Sim Não Não 00102 Tiossulfato de sódio Sim Não 005 Dióxido de enxofre Sim Sim Sim Tocoferol Não Sim Sim 00101 Excipientes de tocoferóis Não Sim Sim 00101 Fonte Adaptado de Thompson e Davidow 2013 Conservantes e antioxidantes na produção e na estabilidade de medicamentos 14 Os antioxidantes são usados para evitar a deterioração das formulações por oxidação seja em soluções aquosas oleosas ou untuosas Por sua vez os quelantes têm a capacidade de formar complexos estáveis solúveis em água com substâncias metálicas Também conhecidos como agentes sequestrantes são utilizados principalmente em soluções farmacêuticas para estabilizá las formando complexos com metais pesados e evitando a instabilidade da forma farmacêutica Como exemplos podemos citar o edetato dissódico e o ácido edético O ácido cítrico assim como o ácido tartárico é adicionado às formulações como agente regulador de pH e como substância tamponante mas também é utilizado como antioxidante em sinergismo com outras substâncias antio xidantes devido a suas atividades quelantes Antioxidantes e conservantes na produção de medicamentos Existe uma extensa lista de conservantes permitidos na indústria farmacêu tica No Quadro 4 estão representadas as diferentes classes químicas de conservantes assim como alguns exemplos de conservantes mais comuns em produtos farmacêuticos medicamentos não sujeitos a receita médica pro dutos cosméticos e de cuidado pessoal de acordo com seu tipo de aplicação Quadro 4 Conservantes comuns na indústria farmacêutica Conservante Classe química Aplicação típica Metilparabenos Etilparabenos Propilparabenos Butilparabenos Parabenos Produtos de uso oral Cremes e emulsões Clorohexidina Biguanidas Produtos de higiene oral Preparações oftálmicas e parenterais Ácido benzoico Benzoato de sódio Sorbato de potássio Ácidos e sais derivados Produtos de uso oral suspensões e soluções Timerosal Compostos de mercúrio orgânico Produtos de aplicação tópica Continua Conservantes e antioxidantes na produção e na estabilidade de medicamentos 15 Conservante Classe química Aplicação típica Álcool benzílico Álcool Produtos de uso oral Preparações parenterais Cloreto de benzalcônico Cloreto de benzetônio Compostos de amônio quaternário Produtos de aplicação tópica Fonte Alves 2018 documento online Na prática é complicado identificar um conservante eou um antioxi dante que possua todos os requisitos desejados atóxico compatível com a formulação eficaz em baixas concentrações características organolépticas adequadas etc Por isso muitas vezes utilizase uma mistura de conservantes a fim de aumentar o espectro antimicrobiano obter um efeito sinérgico dentre outras vantagens Nessas situações são utilizadas combinações de conservantes pertencentes à mesma classe química ou seja que agem da mesma maneira sobre os fungos e bactérias Na indústria farmacêutica uma combinação comum é a utilização simultânea de dois parabenos como propilparabeno e metilparabeno Conforme abordado anteriormente os conservantes podem ser agrupa dos de acordo com seu mecanismo de ação substâncias antimicrobianas antioxidantes ou quelantes Os conservantes antimicrobianos atuam afe tando as diferentes estruturas das células dos microrganismos inibindo sua proliferação por meio de interações com a membrana plasmática ou parede celular ou por alterações citoplasmáticas Assim a parede celular a membrana plasmática e o citoplasma são os principais alvos desses conservantes Os parabenos o benzoato de sódio e o sorbato de potássio são exemplos dos agentes antimicrobianos utilizados em produtos farmacêuticos Os agentes quelantes são substâncias que formam um complexo com outros constituintes químicos da formulação e previnem a degradação do produto O EDTA é uma substância quelante geralmente utilizada nas indús trias farmacêuticas em concentrações recomendadas de 001 a 01 O EDTA isoladamente tem um efeito reduzido como antimicrobiano mas quando combinado com outros conservantes geralmente compostos de amônio quaternários permite potencializar sua atividade Continuação Conservantes e antioxidantes na produção e na estabilidade de medicamentos 16 AULTON M E Delineamento de formas farmacêuticas 3 ed Porto Alegre Artmed 2007 BARBOSA K B F et al Estresse oxidativo conceito implicações e fatores modulatórios Revista de Nutrição v 23 n 4 p 629643 2010 Disponível em httpsdoiorg101590 S141552732010000400013 Acesso em 22 ago 2020 COVIOX antioxidante natural Aditivos e Ingredientes 2018 Disponível em https aditivosingredientescombruploadarquivos2018112018110336765001541091414 pdf Acesso em 22 ago 2020 MEIRELLES L M A Estabilidade de Medicamentos estado da arte Revista Eletrônica de Farmácia v 11 n 4 p 626 2014 Disponível em httpsdoiorg105216refv11i430909 Acesso em 22 ago 2020 OLIVEIRA D M de BASTOS D H M Biodisponibilidade de ácidos fenólicos Química Nova v 34 n 6 p 10511056 2011 Disponível em httpdxdoiorg101590S0100 40422011000600023 Acesso em 22 ago 2020 PACHECO A R B Parabenos nas formulações cosméticas sim ou não 2018 Disser tação Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas Universidade Lusófona de Humanidades e Tecnologias pela Escola de Ciências e Tecnologias da Saúde Lisboa 2018 Disponível em httpsrecilgrupolusofonapthandle104379064 Acesso em 22 ago 2020 RAMALHO V C JORGE N Antioxidantes utilizados em óleos gorduras e alimentos gordurosos Química Nova v 29 n 4 p 755760 2006 Disponível em httpsubmis sionquimicanovasbqorgbrqnqnol2006vol29n422RV04183pdf Acesso em 22 ago 2020 THOMPSON J E DAVIDOW L W A prática farmacêutica na manipulação de medica mentos 3 ed Porto Alegre Artmed 2013 TURECK C et al Avaliação da ingestão de nutrientes antioxidantes pela população brasileira e sua relação com o estado nutricional Revista Brasileira de Epidemiologia v 20 n 1 p 3042 2017 Disponível em httpdxdoiorg10159019805497201700010003 Acesso em 22 ago 2020 UNITED STATES PHARMACOPEIA 31 ed Rockville The United States Pharmacopeial Convention 2008 v 2 Leitura recomendada ALLEN JR L V J Introdução à farmácia de Remington Porto Alegre Artmed 2016 Os links para sites da web fornecidos neste capítulo foram todos testados e seu funcionamento foi comprovado no momento da publicação do material No entanto a rede é extremamente dinâmica suas páginas estão constantemente mudando de local e conteúdo Assim os editores declaram não ter qualquer responsabilidade sobre qualidade precisão ou integralidade das informações referidas em tais links Conservantes e antioxidantes na produção e na estabilidade de medicamentos 18 Dica do professor Os parabenos são conservantes largamente utilizados na indústria cosmética em produtos farmacêuticos e também como aditivos alimentares Dentre eles o metilparabeno e o propilparabeno são os mais usados e muitas vezes estão presentes concomitantemente nos produtos Durante muito tempo os parabenos foram considerados inócuos por isso foram globalmente utilizados como conservantes principalmente em produtos de higiene pessoal No entanto ao longo das últimas décadas tem se discutido sobre a sua segurança e os consumidores ficaram receosos em utilizar produtos com essa substância Por isso muitas indústrias têm substituído os parabenos nas suas formulações chegando mesmo a usar esse argumento como propaganda nos rótulos de suas embalagens Nesta Dica do Professor você conhece os principais questionamentos levantados sobre a utilização dos parabenos em formulações Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Na prática Geralmente é necessária a inclusão de conservantes antimicrobianos na formulação de um produto para inibir o crescimento de microrganismos Eles podem ser introduzidos em várias fases da vida desse produto e até mesmo estar presentes em matériasprimas utilizadas durante e após o processo de produção e liberação do fármaco Esses antimicrobianos têm que ser eficazes até o final do prazo de validade da formulação Por isso o produto deve ser submetido a Ensaios de Eficácia de Conservantes EEC também chamados de Testes de Eficácia de Conservantes a fim de garantir que os fármacos produzidos se mantenham seguros e estáveis para uso em nível microbiano Existem diferentes protocolos que descrevem esse teste em farmacopeias e em instruções normativas específicos para medicamentos e cosméticos Acompanhe neste Na Prática como um pesquisador em uma indústria farmacêutica realiza o Teste de Eficácia de Conservantes Conteúdo interativo disponível na plataforma de ensino Saiba Para ampliar o seu conhecimento a respeito desse assunto veja abaixo as sugestões do professor Estabilidade de medicamentos no âmbito da farmacovigilância Este artigo define que entendese por estabilidade a capacidade de uma formulação de manter as especificações físicas químicas microbiológicas terapêuticas e toxicológicas Um bom estudo de estabilidade é meta fundamental de um programa de garantia da qualidade Outra meta seria a segurança clínica intimamente relacionada à estabilidade farmacêutica Nesse sentido a avaliação e o acompanhamento dos conservantes utilizados em fármacos faz parte desse processo de farmacovigilância Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Antioxidante o que é e para que serve Os antioxidantes são usados em formulações farmacêuticas para auxiliar na estabilidade dos fármacos Eles previnem doenças e retardam o envelhecimento entre outros benefícios Saiba mais neste vídeo Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar A prática farmacêutica na manipulação de medicamentos O capítulo 16 deste livro mostra que os conservantes são adicionados às formas farmacêuticas não estéreis com o intuito de preserválas do crescimento de microrganismos que podem se proliferar de forma inadvertida nessas formulações Vale ressaltar que a utilização dessas substâncias com ações antimicrobianas não excluem a necessidade da utilização de boas práticas de produção Conteúdo interativo disponível na plataforma de ensino