Modelagem de Processos e Simulação: Análise e Aplicações em Contexto Real

VAMOS MODELAR UM PROCESSO Quais indicadores poderiam medir o desempenho do processo Quais são as entradas e saídas para cada etapa identificada Quais problemas atuais existem no processo De que forma tais problemas poderiam ser medidos Que modificações em termos de fluxo poderiam ser realizadas para aumentar as entregas do processo analisado PLANEJAMENTO DE AULAS DATA DESCRIÇÃO 06mar Aula normal 13mar Modelagem de processo Artigo de simulação 27mar 03abr Aula normal 10abr Aula normal 17abr 1ª ARE PARCIAIS Cadeias de Markov 10 Artigo 30 ARTIGO REQUISITOS Tema Aplicação das técnicas de simulação e modelagem em contexto real Equipe 3 componentes Entrega 27março Formato 4 laudas Método Análise a partir de três artigos científicos ESTRUTURA Introdução contexto justificativa objetivos Desenvolvimento análise dos três artigos descrição das aplicações pontos de convergência e divergência Conclusão principais constatações e aprendizados Referências obras consultadas Aplicação das técnicas de simulação e modelagem em contexto real 1 Introdução O avanço das tecnologias e o aumento da capacidade computacional têm permitido o desenvolvimento e a aplicação de técnicas de simulação e modelagem em diversos campos do conhecimento Essas técnicas possibilitam a análise e a compreensão de sistemas complexos contribuindo para a tomada de decisões em diferentes áreas como engenharia medicina economia e ecologia Neste artigo buscaremos contextualizar a importância das técnicas de simulação e modelagem justificar a escolha do tema e apresentar os objetivos desta análise O presente estudo tem como justificativa a crescente aplicação das técnicas de simulação e modelagem no contexto real e o papel fundamental dessas ferramentas na resolução de problemas e na tomada de decisões Além disso a adaptação e aperfeiçoamento dessas técnicas ao longo do tempo têm demonstrado a sua relevância para enfrentar os desafios emergentes em várias áreas O objetivo deste artigo é analisar três artigos científicos que abordam a aplicação dessas técnicas em diferentes áreas do conhecimento e discutir os pontos de convergência e divergência entre eles 2 Desenvolvimento 21 Utilização da simulação computacional combinada à técnica de otimização em um processo produtivo O primeiro artigo de Pinho e Morais 2010 analisa a aplicação das técnicas de simulação computacional e otimização em um processo produtivo Os autores apresentam um estudo de caso em uma empresa do setor automotivo utilizando a simulação para analisar o desempenho de diferentes estratégias de produção e identificar possíveis melhorias nos processos produtivos O estudo também destaca a importância de combinar a simulação com técnicas de otimização para aprimorar a eficiência e a eficácia na engenharia de produção 22 Modelagem dos padrões da expansão urbana da Região Metropolitana de São Paulo baseada em Autômatos Celulares No segundo artigo Massabki et al 2017 focam na aplicação das técnicas de simulação e modelagem no planejamento urbano utilizando Autômatos Celulares para analisar a expansão urbana da Região Metropolitana de São Paulo Os autores aplicam modelos matemáticos e computacionais para simular cenários futuros e avaliar políticas públicas relacionadas ao crescimento urbano e à distribuição espacial de diferentes atividades O estudo ressalta a importância de usar técnicas de modelagem e simulação para compreender a dinâmica de crescimento urbano e contribuir para o desenvolvimento de políticas públicas mais eficientes e sustentáveis 23 Modelagem molecular uma ferramenta para o planejamento racional de fármacos em química medicinal O terceiro artigo de Barreiro et al 1997 analisa a aplicação das técnicas de simulação e modelagem na medicina especificamente na pesquisa e no desenvolvimento de novos medicamentos Os autores descrevem o uso de modelos moleculares para simular processos biológicos como a interação entre moléculas e proteínas permitindo o estudo de possíveis alvos terapêuticos e a identificação de candidatos a medicamentos O artigo também enfatiza o papel das técnicas de simulação e modelagem na aceleração da pesquisa médica e na redução de custos e tempo no desenvolvimento de novos tratamentos contribuindo para o avanço da química medicinal 24 Pontos de convergência e divergência A análise dos três artigos permite identificar pontos de convergência como a importância das técnicas de simulação e modelagem na compreensão de sistemas complexos no apoio à tomada de decisões e na identificação de soluções eficientes e sustentáveis Além disso os artigos convergem ao destacar o papel dessas técnicas na otimização de recursos e na redução de custos e tempo em suas respectivas áreas de aplicação Por outro lado os pontos de divergência estão relacionados às áreas de aplicação e aos objetivos específicos de cada estudo O primeiro artigo foca na otimização de processos produtivos na engenharia de produção enquanto o segundo aborda o planejamento urbano e a avaliação de políticas públicas e o terceiro se concentra na pesquisa médica e no desenvolvimento de medicamentos Essas diferenças ressaltam a versatilidade das técnicas de simulação e modelagem e a sua aplicabilidade em diversos campos do conhecimento 3 Conclusões A análise dos três artigos científicos demonstra a importância e a aplicabilidade das técnicas de simulação e modelagem em contextos reais e em diferentes áreas do conhecimento A partir dos pontos de convergência e divergência identificados é possível concluir que essas técnicas têm um papel fundamental na compreensão de sistemas complexos no apoio à tomada de decisões e na identificação de soluções eficientes e sustentáveis Além disso a aplicação das técnicas de simulação e modelagem permite a otimização de recursos e a redução de custos e tempo em diferentes áreas como engenharia de produção planejamento urbano e medicina Portanto o estudo dessas técnicas e a sua aplicação no contexto real são fundamentais para o avanço científico e tecnológico e para o desenvolvimento de soluções inovadoras e eficazes A análise desses artigos também destaca a importância de combinar técnicas de simulação e modelagem com outras abordagens como otimização e Autômatos Celulares para aumentar ainda mais a eficácia dessas ferramentas Ao expandir o conhecimento sobre a aplicação das técnicas de simulação e modelagem em contextos reais esperase que este artigo contribua para a discussão sobre a importância dessas ferramentas e incentive a pesquisa e o desenvolvimento de novas abordagens e aplicações Além disso a análise dos artigos selecionados evidencia a necessidade de promover a interdisciplinaridade e a colaboração entre diferentes campos do conhecimento a fim de explorar todo o potencial das técnicas de simulação e modelagem para enfrentar os desafios e as demandas do mundo atual 4 Referências bibliográficas BARREIRO Eliezer J et al Modelagem molecular uma ferramenta para o planejamento racional de fármacos em química medicinal Química nova v 20 p 300310 1997 MASSABKI José Augusto Rodrigues et al Modelagem dos padrões da expansão urbana da Região Metropolitana de São Paulo baseada em Autômatos Celulares urbe Revista Brasileira de Gestão Urbana v 9 p 361371 2017 PINHO Alexandre Ferreira MORAIS Nathália Silvestre Utilização da simulação computacional combinada à técnica de otimização em um processo produtivo Revista PD em Engenharia de Produção v 8 n 2 p 88101 2010 QUÍMICA NOVA 201 1997 1 MODELAGEM MOLECULAR UMA FERRAMENTA PARA O PLANEJAMENTO RACIONAL DE FÁRMACOS EM QUÍMICA MEDICINAL1 Eliezer J Barreiro Carlos Rangel Rodrigues DTF Faculdade de Farmácia Universidade Federal do Rio de Janeiro CP 68006 21944390 Rio de Janeiro RJ Magaly Girão Albuquerque Carlos Mauricio Rabello de SantAnna Ricardo Bicca de Alencastro Departamento de Química Orgânica Instituto de Química Universidade Federal do Rio de Janeiro Cidade Universitária CT Bl A Lab 622 21949900 Rio de Janeiro RJ Recebido em 18496 aceito em 19996 MOLECULAR MODELING A TOOL FOR RATIONAL DRUG DESIGN IN MEDICINAL CHEM ISTRY The molecular basis of modern therapeutics consist in the modulation of cell function by the interaction of microbioactive molecules as drug cells macromolecules structures Molecular modeling is a computational technique developed to access the chemical structure This methodol ogy by means of the molecular similarity and complementary paradigm is the basis for the com puterassisted drug design universally employed in pharmaceutical research laboratories to obtain more efficient more selective and safer drugs In this work we discuss some methods for molecu lar modeling and some approaches to evaluate new bioactive structures in development by our research group KEYWORDS molecular modeling medicinal chemistry drug design ARTIGO INTRODUÇÃO Em nenhuma outra área da Química o conhecimento com pleto da estrutura molecular é tão essencial como na Química Medicinal Esta disciplina das Ciências Farmacêuticas estuda as origens moleculares da atividade biológica dos fármacos determinando os parâmetros que relacionam estrutura e ativi dade e aplicando estes fundamentos no planejamento racional dos fármacos2 As teorias desenvolvidas para explicar a atividade farmacológica das drogas sustentamse numa primeira aproxi mação no paradigma da chavefechadura3 Neste modelo as fechaduras ou receptores celulares são biomacromoléculas de extrema sensibilidade responsáveis pelo reconhecimento molecular de espécies endógenas e exógenas capazes de apre sentar atividade biológica Estes receptores interagem reversi velmente em geral com as moléculas bioativas mediadores celulares endógenos e fármacos consideradas neste modelo como as chaves Os complexos formados entre as moléculas bioativas e os receptores provocam as respostas biológicas e dependem de um mecanismo de reconhecimento molecular que determina a seletividade dos bioreceptores O padrão de seletividade é a expressão do reconhecimento à nível molecular de apenas uma substância dentre os inúmeros compostos estruturalmente rela cionados disponíveis na biofase A propriedade de reconhecimento molecular depende essen cialmente da estrutura química e em última análise determina a atividade farmacológica de uma substância2 Muitas vezes um bioreceptor apresenta enantioespecificidade ou seja reco nhece apenas um dos enantiômeros de uma substância quiral Este isômero bioativo é denominado eutômero O outro enantiômero que não é reconhecido pelo bioreceptor é cha mado distômero34 Esta situação é talvez o exemplo mais no tável da especificidade das interações drogareceptor e de sua dependência das relações estruturais45 A nível experimental o conhecimento da estrutura molecular de uma substância não é tarefa simples Não são muitos os métodos capazes de caracterizar completamente uma dada estru tura permitindo sua descrição precisa em termos de distâncias e ângulos de ligação além de ângulos de torção ou ângulos diedro que difinem sua conformação A cristalografia de rai osX68 é ainda a técnica experimental mais eficiente para a obtenção destes dados Limitase todavia a substâncias em fase cristalina Além disto não há garantia de que a conforma ção no estado cristalino seja a mesma das moléculas em solu ção69 ou ainda a geometria assumida no complexo drogare ceptor na biofase Dentro deste contexto a modelagem da estrutura molecular por métodos computacionais surgiu como uma alternativa es pecialmente após o desenvolvimento de programas capazes de calcular a estrutura com um compromisso adequado entre ve locidade e precisão somados aos recursos da computação grá fica e à crescente diminuição dos custos de máquinas de alto desempenho capazes de operar estes programas e recursos10 A modelagem molecular consiste em um conjunto de ferra mentas para a construção edição e visualização análise e armazenamento de sistemas moleculares complexos25 Estas ferramentas podem ser aplicadas em estratégias de modelagem direta e indireta de novas drogas2 Na primeira aproximação fazse o ajuste da droga a uma estrutura de receptor conhecida por exemplo através de dados de cristalografia de raiosX67 ou de ressonância magnética nuclear RMN1112 Na segunda aproximação fazse a análise comparativa das estruturas de moléculas ativas e de moléculas inativas ao nível de um deter minado bioreceptor utilizandose o conceito de complementa ridade para o desenvolvimento de um modelo topográfico hi potético do sítio receptor denominado modelo farmacofórico Existem muitas opções quanto ao método de cálculo a ser aplicado em uma determinada estratégia de modelagem molecular Estes métodos basicamente diferem quanto à natu reza do campo de força ou seja do conjunto de funções de energia e parâmetros numéricos associados Os campos podem ser totalmente empíricos como os utilizados em mecânica molecular ou no outro extremo puramente teóricos métodos ab initio passando pelos chamados métodos semiempíricos A aplicação de um ou outro método é determinada pelo com promisso entre tempo e precisão dos resultados e pela comple xidade do sistema a ser analisado2 Neste trabalho serão discutidos brevemente alguns métodos 2 QUÍMICA NOVA 201 1997 e metodologias empregados em modelagem molecular e alguns exemplos de abordagens feitas pelo nosso grupo de pesquisa para avaliar e definir novas estruturas bioativas em desenvol vimento no Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas LASSBio Métodos de cálculo utilizados em Modelagem Molecular O método da mecânica molecular13 baseiase na visão clás sica da estrutura molecular como um conjunto de esferas uni das por molas com constantes de força características O cam po de forças neste caso é constituído pelo somatório de termos de energia relacionados às posições de equilíbrio do sistema distâncias de ligação ângulos de ligação ângulos diedros distâncias de van der Waals ligações hidrogênio interações eletrostáticas etc às quais podem ser associadas penalidades energéticas para seu afastamento isto é as constantes de força das molas Em geral estas constantes de força são avaliadas por meio de dados espectroscópicos A principal vantagem da mecânica molecular é a rapidez na avaliação de sistemas moleculares complexos Os pacotes de programas de mecânica molecular AMBER CHARM DISCOVER MM2MMP2 PCMODELMMX SYBIL etc utilizam diferentes funções de energia potencial para representar a energia interna de uma molécula71415 O campo de força AMBER Assisted Model Building with Energy Refinement por exemplo é expresso pela equação 115 1 em que os três primeiros termos representam respectivamente as energias de deformação dos comprimentos e ângulos de li gação e ângulos diedro dentro da aproximação harmônica o quarto termo corresponde à energia das interações não ligantes London e eletrostáticas Coulomb e o quinto termo repre senta as contribuições de ligações hidrogênio131516 Outros exemplos são o campo de força MM2 muito utiliza do para moléculas de baixo peso molecular desenvolvido por Allinger13 e o campo de força MMX contido no programa PCMODEL sendo derivado do campo MM2 acrescido de ro tinas πVESCF Valence Electron SelfConsistent Field para cálculos de sistemas π Os métodos de mecânica quântica1417 por outro lado permi tem maior precisão nos resultados além de fornecerem dados sobre a estrutura eletrônica que não é considerada na mecânica molecular Isto implica em um custo computacional tempo de computação e capacidade de memória necessária maior Os pacotes de programas de métodos quânticos ab initio CADPAC GAMESS GAUSSIAN HONDO etc e semi empíricos AMPAC MOPAC etc são baseados no formalis mo de orbitais moleculares com diferentes abordagens71415 Nos métodos ab initio um modelo para uma função de onda particular é selecionado e os cálculos necessários são realiza dos sem simplificação Em tais abordagens o erro está associ ado ao conjunto de bases selecionado e ao nível de tratamento da correlação eletrônica18 Os métodos semiempíricos são baseados no mesmo forma lismo dos métodos ab initio mas parte de seus parâmetros são ajustados a dados experimentais A parametrização dos méto dos semiempíricos com dados experimentais aumentou signi ficativamente a acuracidade química e a velocidade dos méto dos de orbitais moleculares O sucesso desta abordagem é in dicado por inúmeros estudos mostrando dados energéticos que variam na faixa de 10 kcalmol dos dados experimentais15 Os métodos semiempíricos mais recentes são AM1 Austin Model 119 e PM3 Parametric Method 32021 contidos nos pacotes AMPAC e MOPAC Do ponto de vista da estrutura das liga ções hidrogênio importantes em sistemas biológicos o méto do PM3 tem apresentado resultados mais próximos aos obtidos experimentalmente e por cálculos ab initio2224 As diversas aproximações semiempíricas permitem evitar o cálculo de um grande número de integrais o que possibilita a aplicação destes métodos em sistemas com um número maior de átomos Nestes métodos os núcleos são assumidos em su cessivas posições estacionárias sobre as quais a distribuição espacial ótima dos elétrons é calculada pela resolução da equa ção de Schrödinger O processo é repetido até que a energia não mais varie dentro de um limite escolhido ou seja até se alcançar um ponto estacionário da superfície de energia Esta procura por um estado estacionário da geometria calculada no espaço multidimensional é o equivalente computacional da purificação experimental de uma amostra antes de se avaliar suas características físicoquímicas Em um sistema no estado fundamental isto significa que a geometria é tal que o calor de formação Hf é um mínimo irredutível na verdade um mínimo irredutível local ou seja todas as suas constantes de força são positivas para estados de transição o sistema deve ter exatamente uma constante de for ça negativa2526 Deste modo tem se tornado prática comum nos trabalhos teóricos de qualidade a avaliação de todas as segundas derivadas constantes de força da energia molecular em função dos parâmetros moleculares para se determinar ine quivocamente a natureza dos pontos estacionários encontrados no processo de otimização da geometria da estrutura25 METODOLOGIAS E PARÂMETROS USADOS EM MODELAGEM MOLECULAR A modelagem de uma estrutura permite isolála e congelá la Estruturas com tempos de vida muito curtos tais como intermediários de reação ou estados de transição hipotéticos podem ser modelados e suas propriedades medidas com rela tiva facilidade1427 A possibilidade do estudo das conforma ções e propriedades de uma molécula isolada simulando o estado gasoso ou da molécula solvatada ainda que por um número pequeno de moléculas de solvente permite predizer as conformações preferenciais em cada caso particular Em muitos casos dados experimentais de espectroscopia de microondas podem ser utilizados para comparação com os da dos calculados para a molécula isolada Dados de difração de raiosX e de difração de nêutrons podem também ser emprega dos desde que se considere as forças de empacotamento cris talino Estudos espectroscópicos de RMN e de infravermelho FTIR em solução podem ser também comparados com os dados calculados para a molécula solvatada desde que se man tenham certas propriedades características do solvente como por exemplo a capacidade de formar ligação hidrogênio e a constante dielétrica Exemplos nesse sentido são dentre ou tros os programas computacionais capazes de simular a solvatação28 ou os que fornecem bancos de dados de estrutu ras tridimensionais de moléculas que possuem os requerimen tos estruturais exigidos para que se observe uma determinada bioatividade2930 Além de fornecer dados estruturais os cálculos teóricos são usados também na computação de índices de interesse químico e farmacológico tais como calores de formação energias ele trônicas energias do HOMO Highest Occupied Molecular Orbital e do LUMO Lowest Unoccupied Molecular Orbital energias de ionização densidades eletrônicas atômicas cargas atômicas líquidas densidades eletrônicas dos orbitais de frontei ra HOMO e LUMO ordens de ligação e momentos de dipolo entre outros231 Dentre estes parâmetros as energias do HOMO e do LUMO estão correlacionadas às habilidades de doador e aceptor de elétron respectivamente Uma maior energia do HOMO está correlacionada com uma maior probabilidade de doar elétrons enquanto que uma menor energia do LUMO está QUÍMICA NOVA 201 1997 3 relacionada a uma maior facilidade em aceitar elétrons3132 Expressões como CADD Computer Aided Drug Design desenho de drogas assistido computacionalmente entre outras foram recentemente incorporadas à linguagem da Química Me dicinal Tratase de uma metodologia que visa determinar dis tâncias interatômicas e densidades eletrônicas de moléculas de interesse biológico estudar o equilíbrio conformacional das biomoléculas definindo as conformações potencialmente bioativas explicar racionalmente as atividades farmacológicas de substâncias e definir confirmar ou descartar hipóteses para o mecanismo de ação a nível eletrônico e molecular de diver sos fármacos e finalmente identificar interações específicas entre drogas e receptores definindo os grupamentos farmacofóricos3334 É possível definir ainda hipóteses topográficas para sítios receptores de diversas classes de drogas deduzindo tridimensi onalmente a interação molecular de uma determinada droga e seu receptor modelando biomacromoléculasalvo sítios ativos de enzimas de receptores e de ácidos nucleicos ou enzimas receptores e ácidos nucléicos íntegros e a interação destas com moléculas efetoras substratos e agonistas naturais fármacos inibidores agonistas e antagonistas9 Deste modo podese planejar numa base racional novas drogas mais específicas e potentes capazes de emprego terapêutico mais seguro Pelo exposto concluise que a modelagem molecular inclu indo a análise conformacional e o cálculo de propriedades e parâmetros estereoeletrônicas e físicoquímicos auxilia a in terpretação das correlações entre a estrutura química de uma substância e sua atividade farmacológica sendo portanto uma importante ferramenta para o planejamento racional de novos fármacos2 APLICAÇÕES DE MODELAGEM MOLECULAR EM QUÍMICA MEDICINAL Neste tópico descrevese alguns resultados recentes do LASSBio ilustrativos dos projetos desenvolvidos em nosso grupo de pesquisas na aplicação de técnicas de modelagem molecular em Química Medicinal Estudo de Inibidores de Cicloxigenase COx e 5Lipoxigenase 5LO Proposta de Novos Inibidores Seletivos de 5LO O ácido araquidônico ácido 5Z8Z11Z14Zicosatetrae nóico AA liberado a partir de fosfolipídeos de membranas celulares pela enzima fosfolipase A23536 desempenha um pa pel importante na inflamação Como substrato para as enzimas 5lipoxigenase 5LO e cicloxigenase COx também conhe cida como prostaglandina endoperóxido sintase PGHS o ácido araquidônico produz respectivamente o hidroperóxido AAOOH que é subsequentemente reduzido a leucotrienos LTs e o PGH2 que origina as prostaglandinas PGs Fig 1 Revisões recentemente publicadas descrevem vários aspectos dos inibidores de 5LO3739 O LTB4 é um potente agente quimiotáctil para as células in flamatórias polimorfonucleares PMN e pode ter um papel importante na última fase da inflamação comumente observada em pacientes asmáticos Os LTC4 LTD4 e LTE4 coletivamente identificados como substâncias de reação lenta da anafilaxia SRSA têm efeitos farmacológicos potentes sobre as contra ções dos músculos lisos o estimulo da secreção de muco bron quial e o aumento da permeabilidade vascular sendo considera dos mediadores importantes dos processos alérgicos4041 O emprego de técnicas de modelagem molecular permitiu que fossem calculadas superfícies de energia potencial par ciais utilizando o Hamiltoniano AM14245 para vários deriva dos de pirazolinas 12 e de indazolinonas 37 descritos como inibidores de COx e 5LO Foram também estudados alguns derivados de 5tioarilNfenilpirazóis 8ag sinteti zados no LASSBio46 que embora estruturalmente relaciona dos com compostos antiedematogênicos da classe dos 5arilaminoNfenilpirazóis não apresentaram atividade antiinflamatória significativa Estes estudos visaram a identifi cação de propriedades estereoeletrônicas dependentes das es truturas que pudessem estar relacionadas à atividade inibitó ria A partir dos resultados e considerando o mecanismo molecular de ação correntemente aceito para este tipo de ativi dade farmacológica foi possível propor novos inibidores mais seletivos da enzima 5LO4245 A 5LO é uma enzima ferronãoheme dependente encon trada primariamente em PMN e eosinófilos Como dito acima esta enzima catalisa a bioformação dos leucotrienos a partir do ácido araquidônico Fig 1 estando envolvida portanto nos eventos inflamatórios4047 O mecanismo de ação de lipoxige nases proposto por Musser Kreft48 Chasteen et al49 e Schilstra et al50 foi adotado em nossos estudos Estes autores consideram a participação de um ciclo redox FeIIFeIII neste mecanismo oxidativo Cucurou et al47 indicaram que no caso da inibição da lipoxigenase1 de soja L1 os inibidores BW755c 1 e fenidona 2 são oxidados a um cátionradical que seria a espé cie ativa na inibição da atividade enzimática A etapa determinante do processo parece ser a oxidação enzimática do átomo de nitrogênio heterocíclico N1 destes inibidores 1 7 pelo FeIII48 A Figura 2 ilustra o mecanismo proposto O processo de inativação de L1 iniciase com a oxidação da fenidona a um cátionradical F51 Este cátionradical F ou outras espécies radicalares F geradas pela atividade peroxidase de L1 parecem estar envolvidos na inativação irreversível de lipoxigenases entre elas a L1 Fig 2 Ensaios com agentes redutores tais como o ácido ascórbico e derivados de tióis glutationaGSH etanotiolRSH foram rea lizados47 objetivando analisar o papel das espécies radicalares no processo de inativação de L1 Os resultados demonstraram que ocorre redução dos derivados radicalares F ou F à forma neutra F Fig 2 Entretanto a ação nucleofílica do ácido ascórbico e dos tióis não foi observada com os metabólitos eletrofílicos da fenidona já que estudos com fenidona14C não revelaram a presença de adutos marcados47 A oxidação posterior de F ou Fa 1fenil1Hpirazol3ol poderia ocorrer através de diferentes reações Fig 2 Primei ramente por dismutação gerando fenidona e seu derivado desidrogenado Fig 2 via a 42 Em segundo lugar a oxidação pela L1 poderia levar a desidrofenidona via carbocátion ou íon imônio F Fig 2 via b Esta espécie poderia formar ligação covalente com a proteína por reação com um resíduo nucleofílico de um aminoácido Esta hipótese tem suporte experimental na correlação linear observada entre a formação de ligação covalente e a inativação da lipoxigenase47 O papel do oxigênio na inativação da L1 sugere finalmente a possi bilidade de oxidação do cátionradical F a desidrofenidona e O2 via c Esta última espécie O2 poderia ser responsá vel pela inativação da L1 por um mecanismo relacionado à Figura 1 Esquema do metabolismo do ácido araquidônico AA 4 QUÍMICA NOVA 201 1997 oxidação da metionina Fig 2 Na Tabela I estão descritos os dados físicoquímicos mais relevantes calculados por AM1 assim como as atividades farmacológicas destes derivados Os compostos 17 Fig 3 Tabela I são inibidores52 de COx e 5LO sendo o derivado ICI207968 752 o mais seletivo a nível de 5LO Os compos tos 8ag Fig 3 Tabela I foram sintetizados no LASSBio46 como prováveis bioisósteros com atividade antiinflamatória apresentando entretanto fraca atividade Os dados da Tabela I não evidenciaram qualquer relação entre os momentos de dipolo ou os potenciais de ionização e a atividade inibitória Entretan to as densidades eletrônicas DE sobre N1 são muito diferentes para os compostos ativos e inativos Esta diferença sugere que altas densidades eletrônicas são desejáveis para a atividade As densidades eletrônicas de 8ag parecem insuficientes para participarem do ciclo redox inibitório Estes resultados suportam a hipótese mecanística mencionada anteriormente e justificam a fraca atividade observada para os derivados sintéticos da série 8 Os dados da Tabela I sugerem também que as DEs sobre N2 também são muito baixas para participarem do ciclo redox A análise dos dados mostra que existe inversão de atividade atra Figura 2 Possível mecanismo molecular da inativação da Lipoxige nase de soja L1 por 7 e 8 proposto por Cucurou et al47 Figura 3 Inibidores de 5LO e COx 17 e 8ag Tabela I Densidade eletrônica no HOMO DEHOMO momento de dipolo m e potencialde ionização PI calculados por AM1 e atividade observada para os compostos 18 DEHOMO µ PI IC50 mM in vitroc N1 N2 D eV LO COx LOCOx 1 060 020 50 85 2000 5 41 2a 058 012 19 84 1000 3 31 2b 054 032 38 91 1000 3 31 3 051 027 40 88 027 13 150 4 049 031 41 90 036 18 150 5 049 029 31 91 180 100 150 6 047 030 29 91 240 280 1100 7 045 034 27 92 150 300 1200 8ad 009 016 75 87 8b 008 016 45 88 8c 005 007 55 90 8d 003 002 60 87 8e 004 007 89 92 8f 005 010 57 87 8g 006 012 50 89 aForma enol bForma cetona cInibição de leucotrieno B4 inibição de 5LO e prostaglandina E2 inibição de COx52 dResultados farmacológicos não publicados QUÍMICA NOVA 201 1997 5 vés da 5LO e COx para os compostos 2 DE N1054 e 3 DE N1051 o que parece sugerir que valores menores de DE 3 7 estão associados com maior seletividade para 5LO Como uma extensão desta hipótese uma série de derivados triazólicos 9af com as características estruturais mínimas necessárias à atividade desejada foram planejados consideran do o perfil farmacológico procurado42 Estes compostos deri vados do dihidro123triazol 9af Fig 4 Tabela II são análogos estruturais do BW755c 147 e da fenidona 2 e pos priedades hidrofóbicas adequadas determinará o perfil farmacocinético que as novas substâncias poderão apresentar viabilizando sua avaliação farmacológica in vivo Estudo Teórico da Tromboxana A2 Proposta de uma Conformação Bioativa Como mencionado anteriormente a cicloxigenase COx também conhecida como prostaglandina endoperóxido sintase PGHS é responsável pela ciclizaçãooxidativa do ácido araquidônico AA 11 a endoperóxido de prostaglandina H2 PGH2 12 que é isomerizado pela tromboxana sintase TXS Figura 4 Inibidores propostos 9af para a 5LO derivados 123 triazólicos Tabela II Densidade eletrônica do HOMO DEHOMO momen to de dipolo µ e potencial de ionização PI calculados por AM1 para os compostos 9af DEHOMO µ PI N1 N2 N3 D eV 9a 041 026 006 28 89 9b 035 028 009 10 87 9c 006 026 020 11 89 9d 006 022 007 28 88 9e 043 027 013 33 88 9f 045 020 007 24 88 suem um segundo anel fenila de forma a potencializar suas propriedades hidrofóbicas e em consequência aumentar a seletividade frente a 5LO53 O padrão de substituição em C5 foi concebido de forma a permitir estudos mecanísticos A Tabela II descreve os resulta dos obtidos para estes compostos pelo método AM1 Conside rando a hipótese descrita acima que correlaciona a atividade com a densidade eletrônica esperase que os derivados 9a 9e e 9f se comportem como o composto 7 inibindo seletivamente a enzima 5LO Esperase por outro lado que os compostos 9c e 9d sejam inativos Foi proposto ainda uma segunda série de derivados heterocíclicos baseada nos mesmos critérios farmacológicos os derivados 10ah Fig 5 Tabela III 45 A Tabela III contém resultados obtidos pelo método AM1 Como os compostos 8a g Tabela I as DEs sobre N1 destes derivados são muito bai xas impedindo a participação no ciclo redox FeIIFeIII Entretanto algumas densidades eletrônicas sobre N2 tem os valores desejados o que permite antecipar que o composto 10e deve agir como um inibidor de ambas as enzimas 5LO e COx sendo seletivo frente a 5LO O composto 10a no qual obser vouse uma baixa densidade eletrônica sobre N2 deve ser ati vo em relação a 5LO mas inativo em relação a enzima COx Os resultados obtidos nestes estudos47 antecipam a hipótese de que a modulação da carga residual sobre o átomo de nitro gênio heteroaromático pode determinar as propriedades inibidoras sobre COx5LO permitindo o planejamento de inibidores seletivos de 5LO Outrossim a conjugação de pro Figura 5 Inibidores propostos 10ah para a 5LO derivados pirrólicos e pirazólicos Tabela III Densidade eletrônica do HOMO DEHOMO mo mento de dipolo µ e potencial de ionização PI calculados por AM1 para os compostos 10ah DEHOMO µ PI N1 N2 X3 D eV 10a 004 033 002 11 93 10b 024 019 007 22 93 10c 003 019 002 16 89 10d 005 017 002 32 89 10e 012 043 37 91 10f 013 002 13 85 10g 003 002 17 87 10h 012 002 22 85 Figura 6 Bioformação da TXA2 13 e da TXB2 14a partir do ácido araquidônico 11 à tromboxana A2 TXA2 13 uma substância com meia vida de 3 minutos nas condições fisiológicas e que se transforma em tromboxana B2 TXB2 14 um metabólito estável com perfil biológico35 distinto Fig 6 6 QUÍMICA NOVA 201 1997 A TXA2 13 é um vasoconstritor potente no sistema cardiovascular e um indutor potente da agregação plaquetária e da reação de liberação plaquetária no sistema sangüíneo atuando a nível de receptores específicos O PGH2 12 pos sui um perfil farmacológico semelhante ao da TXA2 13 com propriedades agonísticas no receptor de TXA235 Nestes siste mas biológicos a TXB2 14 é inativa O receptor de TXA2 de TXA2 13 por FTIR em solução diluída de CCl4 mostrou a formação de ligação hidrogênio intramolecular em muitos deles5960 Por exemplo o composto U46619 16 Fig 7 um conhecido eficiente agonista do receptor TP apresenta 80 das suas moléculas na conformação estabilizada por ligação hidrogênio intramolecular entre a carboxila e a hidroxila for mando um macrociclo de quinze membros relativamente rígi do59 Nestes estudos o CCl4 foi usado como solvente porque sua constante dielétrica ε223 a 25oC é semelhante à encon trada no interior das proteínas Os autores concluiram que embora a conformação predominante não deva ser a bioativa porque compromete a função carboxila considerada um farmacoforo importante para as atividades agonista e antago nista esta não deve diferir muito daquela determinada em CCl45960 Este tipo de argumento não considera entretanto que Figura 7 Estrutura dos prostanóides U46609 15 e U46619 16 análogos estáveis de PGH2 12 e TXA2 13 Figura 8 Representação esquemática do sítio receptor da tromboxana A2TXA2 13 a partir do receptor TP modelado por Yamamoto et al56 demonstrando a interação entre o receptor TP e a TXA2 13 Figura 9 Estruturas cristalográficas α a e β b da TXB2 1457 TP é comumente referido como receptor de TXA2 e PGH2 uma vez que estes icosanóides produzem efeitos biológicos se melhantes De fato análogos estáveis do endoperóxido natural PGH2 12 tais como U44609 15 e U46619 16 Fig 7 mimetizam os efeitos da TXA2 54 13 Recentemente a seqüência de aminoácidos do receptor TP humano foi deduzida a partir da seqüência de nucleotídeos do clone de cDNA que o codifica utilizandose tecido de placenta humana e de um clone parcial obtido a partir de uma cultura de células leucêmicas megacariocíticas humanas55 Acreditase que o receptor TP pertença à família de receptores acoplados à proteínaG GPCR por apresentar sete domínios transmembrâ nicos uma característica dos GPCR e uma significativa homologia sequencial com o receptor de rodopsina um mem bro desta família5556 Estes conhecimentos permitiram que o receptor de TXA2 fosse modelado56 por mecânica molecular com base em sua seqüência de aminoácidos e na estrutura tridimensional da bac teriorodopsina obtida por criomicroscopia eletrônica Esta enzima também contém sete segmentos transmembrânicos mas como apresenta pouca homologia seqüencial com a rodopsina56 o modelo gerado deve ser usado com cautela na falta da estru tura cristalográfica O sítio do receptor assim modelado apresenta dois resíduos de aminoácidos Arg295 e Ser201 separados por uma região hidrofóbica A Arg295 parece interagir com a carboxila termi nal da TXA255 13 De fato o ajuste da TXA2 13 ao receptor modelado permite identificar as interações entre o grupamento ácido carboxílico terminal da TXA2 13 e o resíduo de Arg295 e entre a hidroxila alílica em C15 e o resíduo de Ser201 Estes estudos porém não indicaram nenhuma interação envolvendo os átomos de oxigênio do sistema bisoxabiciclo311heptano e outros resíduos de aminoácido do receptor Fig 8 A estrutura da TXB2 14 Fig 6 o metabólito estável da TXA2 13 que não possui propriedades agregantes plaquetárias determinada por difração de raiosX57 mostrou duas formas de cristalização denominadas α e β Fig 9 a e b de conforma ção semelhante exceto quanto à orientação das cadeias α58 com a função ácido carboxílico terminal orientada em direções opostas Neste estudo foi sugerido que a estrutura da TXB2 14 pode ser comparada com a da TXA2 13 porque apesar da TXB2 14 ser inativa a nível das plaquetas a preferência de ligação dos anéis endocíclicos são suficientemente diferen tes para assegurar um reconhecimento molecular distinto entre estes dois prostanóides57 O estudo de diversos agonistas e antagonistas do receptor QUÍMICA NOVA 201 1997 7 o microambiente em que o agonista ou o antagonista interagem no receptor isto é o sítio receptor é formado por resíduos de aminoácidos diversos que podem inclusive atuar como doado res ou aceptores em ligações hidrogênio alterando a confor mação da molécula Este microambiente portanto não é perfeitamente mimetizado por um solvente apolar incapaz de interagir com a molécula por ligações hidrogênio Pelo contrário é razoável supor que compostos contendo simultaneamente grupos doadores e aceptores de hidrogênio diluídos em solventes apolares formem preferencialmente li gações hidrogênio intramoleculares desde que a geometria molecular o permita e o fator entrópico não seja desfavorável De qualquer forma como salientado no próprio trabalho5960 o estudo conformacional da TXA2 13 em solução diluída de CCl4 pode ser útil como subsídio para a modelagem da confor mação através de cálculos teóricos usualmente realizados com a molécula isolada simulando o vácuo ε1 5960 Ezumi et al61 também estudaram por mecânica molecular e orbitais moleculares MNDO a TXA2 13 e o composto U 46619 16 dentre outros compostos e assumiram que a con formação bioativa não deve diferir muito das conformações mais estáveis no estado gasoso Estes autores propuseram duas conformações bioativas para estes dois prostanóides uma en volvendo ligação hidrogênio intramolecular semelhante à en contrada em CCl4 e outra mantendo basicamente a geometria anterior porém com a carboxila do ácido terminal e a hidroxila em C15 opostamente orientadas61 Recentemente foi proposto por mecânica molecular e orbitais moleculares um modelo espacial do sítio farmacofórico do receptor de tromboxana A262 com base no estudo das con formações mais estáveis de cinco conhecidos antagonistas de receptor de TXA2 Nossos resultados sobre a análise conformacional da TXA2 13 pelo método AM144456364 conseguiram classificar as conformações obtidas para a TXA2 13 em dois grupos distin tos Um representado pela conformação 1 Fig 10 a onde ocorre formação de ligação hidrogênio intramolecular como no caso do análogo U46619 165961 e o outro representado pela conformação 2 Fig 10 b na qual as cadeias α e ω58 estão relativamente afastadas e tanto a carboxila do ácido ter minal como a hidroxila em C15 estão orientadas em direções opostas porém distintas daquelas propostas por Ezumi et al61 Estes resultados foram obtidos a partir de um estudo de sobreposição molecular no qual foram considerados o átomo de carbono C1 da carboxila terminal um dos átomos de oxi gênio do anel endoperóxido ligado em C9 e o átomo de oxi gênio da hidroxila em C15 da estrutura da TXA2 13 Fig 6 para a sobreposição dos pares de conformações em análise As conformações 1 e 2 da TXA2 13 selecionadas por re presentarem conformações distintas foram sobrepostas então às conformações α e β da TXB2 14 obtidas por difração de raiosX57 As sobreposições da conformação α da TXB2 14 Figura 10 Conformações 1 a e 2 b da TXA2 13 obtidas por AM145 Tabela IV Sobreposição das conformações α e β da TXB2 14 por raiosX57 com as conformações 1 e 2 da TXA2 13 por AM145 relacionando os desvios médios obtidos pelo pareamento de três átomos de cada estrutura Conformações sobrepostas Desvio médio Å da distância TXB2 TXA2 entre 3 pares de átomos a 1 33 a 2 08 b 1 27 b 2 06 com as conformações 1 e 2 da TXA2 13 apresentaram desvi os médios de 33 e 08 Å respectivamente enquanto que as sobreposições da conformação β da TXB2 14 com as confor mações 1 e 2 da TXA2 13 apresentaram desvios médios de 27 e 06 Å respectivamente Tabela IV Assim as sobreposições obtidas com os melhores níveis de similaridade conformacional ocorreram entre as conformações α ou β da TXB2 14 e a conformação 2 da TXA2 13 Cabe ressaltar que a TXB2 14 não apresenta atividade a nível de receptor de TXA2 13 e portanto a melhor sobreposição po deria ser desfavorável para a conformação 2 da TXA2 13 Entretanto observandose melhor a estrutura da TXB2 pode se notar que o sistema oxacíclico apresenta duas hidroxilas conferindo elevada hidrofilia a esta região da molécula distin tamente ao que ocorre na TXA2 13 Como conseqüência este autacóide não deve ser reconhecido pelo receptor TP muito provavelmente devido a esta diferença de caráter lipofílico ao nível da subunidade estrutural complementar ao sítio hidrofó bico estereoexigente do receptor TP62 e não porque apresen taria uma conformação inadequada Os resultados destes estudos indicam que a conformação 2 pode representar a conformação bioativa da TXA2 13 possu indo como referência uma conformação similar da TXB2 14 no estado sólido podendo ser então utilizada como modelo farmacofórico no planejamento de novos antagonistas de rceptor TP4563 Estudos de Nova Classe de Antagonistas do PAF Baseados no Sistema Protótipo Biciclo3302oxaoctano como Isóstero Cíclico O fator de ativação plaquetária PAF 17 é um mediador celular que foi inicialmente identificado como um estimulante da agregação plaquetária65 e como agente hipotensivo66 Poste riormente foi reconhecido como ativador dos leucócitos polimorfonucleares monócitos e macrófagos67 e como estimu lante do aumento da permeabilidade vascular68 da broncocons trição e do choque circulatório69 Estes efeitos fisiológicos es tão relacionados a uma série de estados patológicos tais como 8 QUÍMICA NOVA 201 1997 a asma isquemias cerebral renal e do miocárdio ulceração gástrica psoríase e choque endotóxico69 O composto 17 é um fosfolipídeo de estrutura geral 1O alquil2acetilsngliceril3fosfocolina70 Fig 11 possuindo tratamento de patologias trombóticas decidimos desenvolver uma nova classe de derivados PAFant possuindo o sistema biciclo3302oxaoctano 18ad como análogos estruturais de 17 conformacionalmente restritos Fig 147881 Estas estruturas foram propostas supondose que a interação antagonistaPAFr é principalmente de natureza entrópica como tem sido sugerido para outros sistemas8283 A redução da flexibilidade molecular apresentada pelo sistema bicíclico em relação ao esqueleto de glicerol de 17 resultaria em uma menor penalidade entrópica paga pelo antagonista ao se ligar ao receptor compensando pelo menos em parte uma variação menos favorável na entalpia do processo84 Os estudos de modelagem molecular destas substâncias vi saram definir dentre os diastereoisomêros passíveis de síntese a partir do biciclo3302oxaoctano ie 18ad o isômero com maior similaridade estrutural com o agonista Os cálculos foram executados com o Hamiltoniano AM1 do programa de orbitais moleculares semiempíricos MOPAC 6085 em uma estação de trabalho IBM RISC System60007879 Como as es truturas descritas são compostas das mesmas unidades básicas empregamos como estratégia para economizar tempo de má quina a subdivisão das estruturas previamente otimizadas em 3 Figura 11 Estrutura do PAF 17 n 15 ou 17 predominantemente nos neutrófilos humanos grupamentos Oalquila lineares com 16 e 18 átomos de carbono71 O R enantiômero é consideravelmente mais ativo do que o S71 Sua bioformação ocorre na membrana celular em consequência de diversos estímulos físicos e químicos externos Receptores específicos presentes na membrana citoplasmá tica de célulasalvo incluindo plaquetas macrófagos neutrófi los leucócitos eosinófilos entre outros atuam como mediado res das ações de 1772 Após a clonagem e a determinação de sua sequência primária o receptor do PAF PAFr foi identifi cado como membro da família dos receptores celulares acoplados a proteínas G73 Todavia sua estrutura tridimensio nal permanece desconhecida Tentativas foram feitas para modelar o PAFr7475 mas os modelos resultantes ainda são muito imprecisos para explicar as sutis exigências estruturais que resultam em elevada afini dade de seus agonistas e antagonistas76 Um modelo mais es pecífico de receptor76 foi desenvolvido usando a técnica de Monte Carlo Salto de Boltzmann para explicar o binding da classe de antagonistas heterocíclicos de nitrogêniosp2 Mais recentemente foi proposto por Bures et al77 um mapa Figura 12 Mapa farmacofórico para antagonistas do PAF77 Figura 13 Representação esquemática dos antagonistas do PAF denitrogênio quaternário X representa um isóstero de fosfato e Y representa um isóstero de éster69 farmacofórico Fig 12 para antagonistas do PAF PAFant desenvolvido a partir da estrutura tridimensional de cinco an tagonistas potentes conhecidos de 17 de acordo com o concei to de Farmer de um ligante com três sítios para uma alta afi nidade antagonistareceptor62 A primeira classe desenvolvida de PAFant foi a dos antago nistas com nitrogênio quaternário estruturalmente relaciona dos a 1769 representados esquematicamente na Fig 13 No âmbito dos interesses de pesquisas do LASSBio particu larmente a descoberta de novos compostos protótipos úteis no Figura 14 Estruturas diastereoisoméricas dos antagonistas 18ad de 17 propostos como análogos conformacionalmente restritos base ados no biciclo3302oxaoctano Figura 15 Representação esquemática do procedimento de modela gem molecular usado para definir as estruturas de energia mínima Os ângulos diedros em destaque foram avaliados conforme descrito no texto A estrutura recomposta representada corresponde ao diastereoisomêro 18c fragmentos Fig 15 Cada ângulo de torção do fragmento B foi varrido isoladamente entre 0o e 360o por incrementos de 20o As estruturas de energia mínima encontradas nestas super fícies parciais de energia potencial SEP foram totalmente caracterizadas por suas matrizes de Hess Os fragmentos de menor energia assim identificados foram recompostos nas estruturas originais 18ad e os ângulos ao QUÍMICA NOVA 201 1997 9 redor das ligações de junção foram avaliados independente mente entre 0o e 360o por incrementos de 30o Uma completa relaxação da geometria foi permitida nesta etapa e não foi observada nenhuma alteração significativa nos valores iniciais dos ângulos de torção previamente pesquisados As estruturas de menor energia assim obtidas foram completamente reotimizadas método BFGS8689 adotandose uma norma de gradiente menor do que 01 kcalÅ ou rad Estas estruturas foram inequivocamente caracterizadas como mínimos de ener gia pela análise de suas respectivas matrizes de Hess Inicialmente examinamos os derivados metílicos dos anta gonistas propostos 18ad RCH3 Para se avaliar as estrutu ras obtidas utilizamos o mapa farmacofórico desenvolvido por Bures et al77 para antagonistas de 17 Fig 12 Para compara ção das estruturas 18 com o mapa da Fig 12 escolhemos o grupamento metila como o equivalente da região hidrofóbica do sítio receptor o átomo de oxigênio do sistema bicíclico como o aceptor de ligação hidrogênio e o átomo de nitrogênio piridínico como o Naromático Apesar dos átomos de nitrogê nio das estruturas dos antagonistas envolvidos na geração do mapa farmacofórico não possuirem carga positiva permanente farmacofórico No caso dos derivados 18b e 18d a substitui ção da cadeia a na posição 3 do sistema bicíclico coloca o átomo de nitrogênio aromático muito próximo do aceptor de ligação hidrogênio Por outro lado as dificuldades do ajuste das estruturas 18a e 18c ao mapa localizamse em ambas as distâncias que envolvem a região hidrofóbica Como estas distâncias podem em princípio ser otimizadas pelo aumento da cadeia alquílica decidimos avaliar o efeito da presença de cadeias mais longas nas estruturas 18a e 18c buscando maximizar seus padrões de ajuste ao modelo farmacofórico As conformações mais estendidas de quatro diferentes ca deias alquílicas alila propila butila e hexila foram substitu ídas no fragmento C Após otimização estes novos fragmentos foram ancorados aos fragmentos A e B e o ângulo de torção das ligações de junção avaliado como antes As estruturas de menor energia tiveram suas geometrias otimizadas e caracteri zadas de acordo com os critérios adotados anteriormente Os resultados encontramse na Tabela VI As distâncias entre o nitrogênio aromático e o aceptor de ligação de hidrogênio naturalmente permanecem de acordo com o modelo Duas re ferências diferentes podem agora ser adotadas para se avaliar as distâncias que envolvem a cadeia alquílica o seu limite superior adotando o átomo de carbono mais distante ou o seu centro de massa adotando a distância média entre os átomos de carbono mais próximo e mais distante Adotandose como referência o centro de massa da cadeia alquílica o derivado hexílico 18a Rhex se encaixa ao modelo Nos derivados 18c a configuração relativa cis das cadeias α e β coloca o nitrogênio aromático e a região hidrofóbica próximos demais prejudicando seu ajuste ao modelo farmacofórico Quando consideramos para comparação o limite superior da cadeia alquílica os derivados 18c também não se ajustam ao mapa farmacofórico mas agora praticamente todos os deriva dos 18a se ajustam A distância entre o aceptor de ligação hidrogênio e a região hidrofóbica do derivado alílico de 18a está ligeiramente abaixo do valor mínimo 51 Å correspon dente no mapa no derivado hexílico esta distância é maior 1069 Å do que o valor máximo correspondente do mapa 85 Å mas esta distância reflete apenas os limite superior das estruturas modeladas O PAFr deve provavelmente aceitar ca deias alquílicas maiores já que a região hidrofóbica presente em 17 é bastante longa Estes resultados subsidiaram a síntese de derivados estrutu ralmente relacionados com 18a ora em andamento no LASSBio90 CONCLUSÕES O uso integrado de conhecimentos teóricos e experimentais multidisciplinares no estudo de problemas de interesse bioló Tabela V Dados de distância e calor de formação DHf para os derivados metílicos dos antagonistas propostos 18ad RMe Para definição do código dos antagonistas veja a Fig 14 NR representa a distância N aromáticoregião hidrofóbica XR a distância aceptor de ligação Hregião hidrofóbica e N X a distância N aromáticoaceptor de ligação H Os números em negrito estão de acordo com o modelo77 Estrutura 18a 18b 18c 18d N R Å 118 93 72 75 X R Å 31 57 44 53 N X Å 93 81 89 84 Hf kcalmol 2895 2875 29054 28984 como nos antagonistas que propusemos Bures et al sugerem que estes átomos podem estar na forma protonada ao interagir com o receptor77 Os resultados obtidos para 18ad RCH3 encontramse resumidos na Tabela V juntamente com os calo res de formação calculados Hf A análise da Tabela V indica que as quatro estruturas têm energias semelhantes o que sugere que estas são principal mente dependentes de interações de curta distância Podese observar que nenhum dos derivados metilados dos antagonistas propostos 18ad encaixase completamente no mapa Tabela VI Dados de distância e calor de formação DHf para os derivados de cadeia longa dos antagonistas propostos 18a e 18c Para definição do código dos antagonistas veja a Fig 14 NR representa a distância N aromáticoregião hidrofóbica XR a distância aceptor de ligação Hregião hidrofóbica e NX a distância N aromáticoaceptor de ligação H CM representa centro de massa e LS o limite superior Os números em negrito estão de acordo com o modelo77 R alila propila butila hexila distância 18a 18c 18a 18c 18a 18c 18a 18c NR CM 1289 745 1292 752 1350 774 1464 851 NR LS 1394 777 1399 786 1517 833 1744 981 XR CM 397 567 409 568 478 634 595 757 XR LS 496 689 510 690 650 824 883 1069 NX 934 886 925 887 924 888 925 888 Hf kcalmol 2693 2714 3019 3029 3087 3097 3224 3234 10 QUÍMICA NOVA 201 1997 gico incluiu recentemente a modelagem molecular assistida por computadores CAMM computerassisted molecular modeling ou CADD computeraided drug design Fig 16 Metodologias tais como 3DQSAR91 técnicas de química combinatória9293 esta representando fontes de novo de estrutu rasprotótipo de um ligante enzimático seletivo e antagonistas agonistas de bioreceptores dentre outras técnicas computacio nais representam estratégias modernas essenciais ao planeja mento racional de fármacos baseados na estrutura94 Estas no design methods and applications Marcel Dekker New York 1989 7 Boyd D B Compendium of software for molecular modeling In Lipkowitz K B Boyd D B eds Reviews in computational chemistry VCH Pub New York 1990 8 Martin Y C 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correspondências podem ser enviadas para Eliezer J Barreiro Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas LASSBio Faculdade de Farmácia UFRJ CP 68006 CEP 21944390 Rio de Janeiro RJ Brasil Fax 021 2602299 021 2801784 ramal 220 REFERÊNCIAS 1 Este trabalho é a contribuição número 14 do LASSBio UFRJ 2 Cohen N C Blaney J M Humblet C Gund P Barry D C J Med Chem 1990 33 883 3 Silverman R B The organic chemistry of drug design and drug action Academic Press San Diego 1992 4 Eliel E L Wien S H Mander L N Stereochemistry of organic compounds WileyInterscience New York 1994 5 Cohen N D Blaney J M Howard A E Kollman P A J Med Chem 1988 31 1669 6 Abraham D J Xray crystallografy and drug design In Perun T J Propst C L eds Computeraided drug QUÍMICA NOVA 201 1997 11 Nies A S Taylor P eds Goodman Gilmans the pharmacological basis of therapeutics 8th ed Pergamon Press New York 1990 36 Decker K Basic mechanisms of the inflammatory response In Sies H Flohé L Zimmer G eds Molecular aspects 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Albuquerque M G Tese de Mestrado Instituto de Quí mica UFRJ Brasil 1994 64 Albuquerque MG Alencastro R B Barreiro E J Resumos da 18a Reunião Anual da SBQ SA10 Minas Gerais Brasil 1995 65 Demoupolos C A Pinckard R N Hanahan D J J Biol Chem 1979 254 9355 66 Muirhead E E Pitcock J A Hypertens J 1985 3 1 67 Prescott S M Zimmerman G A McIntyre T M J Biol Chem 1990 265 17381 68 McManus L M Pinckard R N Fitzpatrick F A ORourke R A Crawford M H Hanahan D J Lab Invest 1981 45 303 69 Whittaker M Curr Op Therap Patents 1992 2 583 70 Hanahan D J Demoupolos C A Liehr J Pinckard R N J Biol Chem 1980 255 5514 71 Godfroid J Braquet P Trends Pharm Sci 1986 7 368 72 Chao W Olson M S Biochem J 1993 292 617 73 Nakamura M Honda Z Izumi T Sakanaka C Mutoh H Minami M Bito H Seyama Y Matsumoto T Noma M Shimizu T J Biol Chem 1991 266 20400 74 Dubost J P Langlois M H Audry E Braquet P Coletter J C Croizet F Dallet P In Braquet P ed CRC Handbook of PAF and PAF antagonists CRC Press Boca Raton Florida 1991 p261 75 Godfroid J Dive G LamotteBrasseur J Batt J Heymans F Lipids 1991 26 1162 76 Hodgkin E E Miller A Whittaker M J CompAided Mol Design 1993 7 515 77 Bures M G Danaher E Delazzer J Martin Y C J Chem Inf Comput Sci 1994 34 218 78 SantAnna C M R Alencastro R B Fraga C A M Barreiro E J Motta Neto J D Int J Quantum Chem 1996 in press 79 SantAnna C M R Motta Neto J D Barreiro E J Alencastro R B 35th Sanibel Symposium Florida USA 1995 80 SantAnna C M R Fraga C A M Alencastro R B Barreiro E J Resumos da 18a Reunião Anual da SBQ SA019 Minas Gerais Brasil 1995 81 Garcia V L E J Barreiro Abstracts of the 10th International Congress of Heterocyclic Chemistry p 8 Waterloo Canadá 1985 82 Campbell S F Química Nova 1991 14 196 83 Miklavc A Kocjan D Mavri J Koller J Hadzi D Biochem Pharm 1990 40 663 84 Wang S Milne G W A Nicklaus M C Marquez V E Lee J Blumberg P M J Med Chem 1994 37 1326 85 Stewart J J P MOPAC version 600 Frank J Seiler Research Laboratory United States Air Force Academy Colorado Springs CO 1990 86 Broyden CG J Inst Math Its Appl 1970 6 222 87 Fletcher R Comp J 1970 13 317 88 Goldfarb D Math Comput 1970 24 23 89 Shanno D F Math Comput 1970 24 647 90 Peçanha E P Fraga C A M Barreiro E J Resu mos da 18a Reunião Anual da SBQ QO014 Minas Ge rais Brasil 1995 91 Kubinyi H ed 3D QSAR in drug design theory methods and applications ESCOM Leiden 1993 92 Gallop M A Barret R W Dower W J Fodor S P A Gordon E M J Med Chem 1994 37 1233 93 Martin E J Blaney J M Siani M A Spellmeyer D C Wong A K Moos W H J Med Chem 1995 38 1431 94 Kubynyi H Pharmazie 1995 50 647 ISSN 16795830 Disponível eletronicamente em wwwrevistapedunifeiedubr Revista PD em Engenharia de Produção V 08 N 02 2010 p 88101 Recebido em 10122009 Aceito em 23062010 UTILIZAÇÃO DA SIMULAÇÃO COMPUTACIONAL COMBINADA À TÉCNICA DE OTIMIZAÇÃO EM UM PROCESSO PRODUTIVO Alexandre Ferreira de Pinho Professor Adjunto Instituto de Engenharia de Produção e Gestão Universidade Federal de Itajubá pinhounifeiedubr Nathália Silvestre de Morais Engenheira de produção Instituto de Engenharia de Produção e Gestão Universidade Federal de Itajubá silvestrenattyyahoocombr RESUMO Este artigo apresenta uma aplicação da metodologia de modelagem e simulação a eventos discretos em conjunto com a técnica de otimização para uma célula de controle de qualidade em uma empresa do ramo de soluções de sistemas com fibra óptica para telecomunicações Além disso será dada uma ênfase para a etapa de modelagem conceitual utilizandose a técnica do IDEFSIM Integrated Definition Methods Simulation para dar suporte ao modelo computacional que utilizará o simulador Promodel e utilizará também seu pacote de otimização SimRunner Serão apresentados os modelos conceituais e computacionais validados e verificados de acordo com a metodologia proposta para projetos de simulação Como resultado haverá melhor conhecimento da previsibilidade da célula em estudo para os casos de aumento na demanda de testes apresentando as melhores configurações em termos de número de funcionários suficientes para atender a esse novo cenário Palavraschave IDEFSIM Simulação Otimização ABSTRACT This paper presents an application of the modeling and simulation methodology along with the optimization technique in a quality control cell of a high technology Brazilian company Besides that the paper points out the use of IDEFSIM Integrated Definition Methods Simulation to build the conceptual model in order to help the computer model programming Promodel was used to build the computer model and SimRunner was used to perform the optimization In this paper the conceptual model and the validated computer model are presented according to the simulation methodology Finally the simulation model improves the cells knowledge when the tests demand increases by showing the best configuration in terms of workers number to attend this new scenario Keywords IDEFSIM Simulation Optimization PINHO MORAIS Revista PD em Engenharia de Produção V08 N 02 2010 p 88101 89 1 INTRODUÇÃO Dentro de um contexto de pesquisas matemáticas e científicas temse a pesquisa operacional que engloba uma série de estudos como programação linear teoria das filas programação dinâmica simulação entre outras áreas do conhecimento atuando como uma ciência que dispõe de ferramentas quantitativas para o processo de tomada de decisão Nesses últimos anos foi a simulação computacional que assumiu posição de destaque e segundo OKane et al 2000 tornouse a mais popular das técnicas para análise de problemas complexos em ambientes de manufatura Montevechi et al 2009 afirmam que os sistemas reais são complexos principalmente devido às características dinâmica e aleatória que possuem Dessa forma podese afirmar que a simulação é uma reprodução da realidade de forma computadorizada de modo que se possa alterar esse modelo conforme as informações que se deseja extrair dele Entretanto a simulação a eventos discretos não se resume apenas em programação computacional Envolve não só um estudo anterior de observação dos processos abstração de seu comportamento e seus detalhes e descrição dos mesmos através da modelagem conceitual como também de um estudo posterior de análise dos resultados do modelo para determinadas condições associando as técnicas de simulação e as de otimização como por exemplo Segundo Wang e Brooks 2007 de todas as atividades envolvidas em um projeto de simulação a modelagem conceitual é provavelmente a que recebe a menor atenção e conseqüentemente a menos compreendida Mesmo assim essa etapa é o mais importante aspecto do estudo de simulação embora muitos livros e analistas não a contemplem CHWIF e MEDINA 2007 As ferramentas para realizar a modelagem conceitual existem sob diversas formas e propósitos no entanto para modelar um sistema complexo de manufatura não há um único método de modelagem conceitual Segundo HernandezMatias et al 2008 o que se faz nos últimos tempos é uma combinação de modelos conceituais para dar suporte ao projeto de simulação como realizou Montevechi et al 2008 ao utilizar as técnicas SIPOC fluxograma e IDEF0 de modo a retirar de cada um delas um parcela de contribuição para elaborar o modelo computacional Isso confirma a afirmativa de Ryan e Heavey 2006 de que poucas são as técnicas que fornecem o suporte necessário para um projeto de simulação Por isso para se tentar diminuir a distância entre a modelagem clássica de processos e a modelagem conceitual com foco na simulação pode ser usada a técnica IDEFSIM proposta por Leal et al 2008 Já o uso da otimização associada à simulação computacional traz soluções no campo da análise dos resultados de um modelo computacional pois para a avaliação e melhoria do desempenho de um processo é necessário construir cenários e executar a simulação para cada um deles Este processo que gera bons resultados mas pode ser muito cansativo consumir muito tempo e na maioria das vezes pode não garantir as melhores configurações de resultados PINHO 2008 Então para isso existe a otimização como um processo que testa várias combinações diferentes de valores para as variáveis controláveis na tentativa de buscar uma solução ótima HARREL et al 2000 Baseado nas três técnicas listadas acima simulação computacional modelagem conceitual e otimização objetivase neste trabalho estudar os processos de uma célula de controle de qualidade em uma empresa de alta tecnologia através da observação e registro dessas informações em uma representação conceitual a qual foi escolhida o IDEFSIM por se tratar de uma técnica recente e que tenha o foco na simulação computacional Pretendese também transformar o modelo conceitual em modelo computacional com nível de detalhes 90 PINHO MORAIS Revista PD em Engenharia de Produção V 08 N 02 2010 p 88101 necessário para obtenção dos resultados satisfatórios para os tomadores de decisão E por último realizar uma otimização do modelo elaborado através do pacote de simulação Promodel com o software de otimização SimRunner de forma a guiar resultados ótimos para o presente modelo Este estudo é necessário para a célula de controle de qualidade pois dentre as quatro células de produção da empresa produzindo 100 dos produtos vendidos cerca de 73 deste são direcionados para esta única célula onde são realizados os testes de característica e de qualidade Desta forma com três postos de atendimento ou seja três operadores e três bancadas de testes criase uma fila de espera não dimensionada pela empresa Este artigo está estruturado como se segue na seção 2 tratase da conceituação teórica de cada uma das técnicas a serem trabalhadas e do método de pesquisa adotado em seguida tratase das aplicações práticas na célula de controle de qualidade dificuldades e resultados na seção 4 apresentamse as conclusões e logo depois referências bibliográficas 2 MÉTODO DE PESQUISA De acordo com Harrell et al 2000 e Law e Kelton 2000 simulação é uma imitação de um sistema real de uma forma computadorizada ou seja modelado em computador para avaliação e melhoria de sua performance Montevechi et al 2008 completam dizendo que a simulação importa a realidade para esse ambiente controlado de modo que seu comportamento possa ser estudado sob várias condições sem riscos físicos ou envolvimento de grandes custos Então é um meio de confrontar teorias com experimentação de antecipar resultados experimentais ou de realizar experiências de outro modo inacessíveis Para que o projeto de simulação contemple todos os estudos necessários para sua realização é importante que os estudiosos sigam uma metodologia Chiwf e Medina 2007 e também Montevechi et al 2008 propõe uma seqüência de atividades a serem realizadas conforme o andamento do projeto de simulação Cada proposta possui suas especificidades no entanto ambas possuem a mesma essência ou seja sugerem que o estudo comece por uma fase de concepção em seguida implementação e em terceiro lugar análise entrando em ciclo podendo acontecer a qualquer momento A proposta por Chiwf e Medina 2007 está representada na figura 1 e orientará os estudos desse projeto de simulação Na fase de concepção é necessário que o objetivo da simulação seja clarificado assim como o nível de detalhe que será usado É o momento também do estudo do sistema para que haja completo entendimento de seus processos clientes entradas regras uso de recursos entre outros detalhes A coleta de dados de entrada é feita durante essa fase e juntamente com as outras informações compõe o modelo conceitual o qual deve ser representado sob forma de alguma técnica de modelagem que segundo Pinho et al 2006 deve ser selecionada de acordo com as características do processo e dos objetivos do trabalho A técnica escolhida para esse estudo foi o IDEFSIM proposta por Leal et al 2008 que tem como foco os estudos de simulação mas que também pode ser compatível para outros fins como projetos de melhoria em geral A modelagem conceitual não só ajuda a agilizar o processo de construção do modelo computacional como também aumenta a qualidade do modelo afirma Perera e Liyanage 2000 principalmente se este for alimentado por automação que é o uso de softwares que ajudam no desenvolvimento do modelo conceitual como Microsoft Visio ZHOU et al 2006 A modelagem conceitual serve também de ponto de orientação para a coleta adequada de dados e segundo Brooks e Robinson 2001 é independente do software de simulação utilizado PINHO MORAIS Revista PD em Engenharia de Produção V08 N 02 2010 p 88101 91 Figura 1 Metodologia de Simulação Fonte adaptado de Chwif e Medina 2007 Uma importante utilização do modelo conceitual seria a documentação de projetos de simulação normalmente feita após a construção do modelo computacional de forma a documentar a lógica já utilizada Além disso outra vantagem do investimento em técnicas de modelagem conceitual está em facilitar o processo de validação e verificação do modelo computacional pois é possível uma comparação entre os modelos para serem identificados erros ou inconsistências em sua lógica Dentro ainda da etapa de concepção há uma atividade que deve ser contemplada nos projetos de simulação a validação conceitual Sargent 2004 afirma que nesse momento determinase se as teorias e as suposições sujeitas ao modelo conceitual estão corretas e se a estrutura a lógica a matemática e as relações causais estão sensatas para os objetivos propostos Mostra também que a validação faceaface pode ser executada em primeiro plano de forma que devem ser reunidas as pessoas entendidas do processo para avaliar e determinar se o modelo conceitual é sensato e correto para o objetivo Na segunda etapa da metodologia a de implementação Chiwf e Medina 2007 sugerem que o modelo conceitual seja convertido para um modelo computacional através de alguma linguagem de programação ou de algum simulador comercial sendo o Promodel o escolhido neste caso pela capacidade gráfica e de animação como importantes aliados da validação e verificação de modelos Esses autores dizem que o modelo computacional deve ser comparado com o conceitual para avaliar se sua operação atende ao que foi estabelecido na etapa de concepção Também nesse momento são gerados resultados para a validação do modelo computacional usando dados estatísticos para comparar os resultados do simulado com o real além da preocupação quanto à verificação desse modelo em termos da eliminação de bugs do sistema Na terceira etapa a análise é o momento em que o modelo computacional está pronto para a realização dos experimentos dando origem ao modelo operacional quando são feitas 92 PINHO MORAIS Revista PD em Engenharia de Produção V 08 N 02 2010 p 88101 várias rodadas do modelo e os resultados são analisados e documentados Esses resultados podem ser fruto da criação de diversos cenários É nessa etapa que podem ser feitos estudos mais aprofundados do modelo como por exemplo feito por Montevechi et al 2009 utilizando as técnicas isoladamente ou combinadas do projeto de experimentos Design of Experiments DOE análise econômica de investimentos e análise de risco econômico mas também é o momento de ser realizada a otimização A otimização é um processo que testa várias combinações diferentes de valores para as variáveis controláveis na tentativa de buscar uma solução ótima HARREL et al 2000 Para Fu 2002 a otimização deve ocorrer de maneira complementar a simulação fornecendo as variáveis de uma possível solução inputs à simulação e esta fornecendo respostas outputs para a situação proposta que retornam ao processo de otimização caso a solução não seja considerada satisfatória A otimização em um uso conjunto à simulação vem sendo usada e difundida segundo Montevechi et al 2004 com vinculação por parte dos fornecedores de pacotes de simulação de softwares de otimização Um exemplo de aplicação da simulação e otimização citado por Fu 2001 seria um sistema de manufatura em uma fábrica de semicondutores onde um dos interesses poderia ser maximizar o rendimento número de chips completos enquanto tentasse minimizar o tempo de ciclo tempo médio que o chip gasta na fábrica Banks et al 2005 utilizam a expressão otimização via simulação para designar uma situação onde o objetivo é minimizar ou maximizar algumas medidas de desempenho de um sistema e este sistema só pode ser avaliado através da simulação computacional O princípio de funcionamento da otimização computacional está baseado em um sistema que pode ser descrito como uma relação entradasaída onde X é a entrada Y a saída e M é uma representação a qual correlaciona as informações de entrada e saída A partir deste conceito de sistema é possível fazer uma comparação entre modelagem simulação e otimização a modelagem é a busca das interrelações existentes entre os dados de entrada e de saída de um determinado sistema ou seja uma representação de seu comportamento a simulação manipula as entradas de um modelo e verifica suas diferentes saídas já a otimização busca obter uma saída ótima previamente definido alterando a composição das entradas PROTIL 2001 Tal comparação é apresentada na figura 2 Figura 2 Questionamentos na modelagem simulação e otimização Fonte adaptado de Protil 2001 PINHO MORAIS Revista PD em Engenharia de Produção V08 N 02 2010 p 88101 93 A otimização gera novos valores para as variáveis que serão novamente testadas pela simulação sendo que esse ciclo é repetido até sua parada definida de acordo com o modelo de otimização Quando o método de otimização é baseado em algoritmos de busca para cada possível solução é efetuada uma tentativa ou seja um ciclo Partindo de um modelo de simulação existente e validado a metodologia de otimização via simulação que será utilizada foi proposta por Harrel et al 2000 através dos seguintes passos e também da utilização do software SimRunner 1 Definir as variáveis controláveis que afetarão as respostas do modelo e que serão testadas pelo algoritmo de otimização 2 Definir o tipo de variável real ou inteira e limites inferiores e superiores Recomenda se que somente as variáveis que afetem significantemente o modelo sejam usadas 3 Definir a função objetivo para avaliar as soluções testadas pelo algoritmo buscando minimizar maximizar ou fazer uso de ambos em diferentes variáveis dando inclusive pesos diferentes para compor a função objetivo 4 Selecionar o tamanho da população do algoritmo evolutivo Nesta fase também é importante definir outros parâmetros como precisão requerida nível de significância e número de replicações 5 Após a conclusão da busca um analista deve estudar as soluções encontradas uma vez que além da solução ótima o algoritmo encontra várias outras soluções competitivas Uma boa prática é comparar todas as soluções tendo como base a função objetivo 3 APLICAÇÕES DO MÉTODO NO OBJETO DE ESTUDO 31 Concepção A Padtec é uma empresa de alta tecnologia a qual tem seu trabalho em essência baseado no desenvolvimento fabricação e comercialização de sistemas de comunicações ópticas e a primeira na América Latina a fabricar sistemas de transmissão baseados na tecnologia WDM capaz de aumentar em dezenas de vezes a capacidade de transmissão de fibras ópticas A fim de exemplificar os conceitos apresentados o objeto de estudo deste trabalho está na célula de controle de qualidade da empresa que atende em três postos de trabalho 736 dos produtos produzidos por todas as outras células e que até o momento opera sob falta de definição de padrões em seus métodos e nas execuções das atividades ponto em que o modelo conceitual terá grande valor para a empresa A observação do processo na etapa de construção do modelo abstrato é essencial mas para sua representação é necessário a aplicação de uma técnica de modelagem neste caso pelo IDEFSIM que servirá como suporte para a elaboração do modelo computacional além de documentálo A fim de demonstrar os benefícios dessa técnica para projetos de simulação utilizouse o quadro das contribuições das técnicas SIPOC fluxograma e IDEF0 resumido por Montevechi et al 2008 e adaptado para comparar com as contribuições do IDEFSIM para este estudo O quadro está representado na tabela 1 Observase que a nova técnica de modelagem apresenta todos os benefícios que as outras três técnicas têm em conjunto utilizadas para um mesmo fim No caso deste estudo a representação do sistema está sob esta nova técnica IDEFSIM na figura 3 Nela têmse as entradas e saídas do processo representadas segundo as regras de utilização da nova técnica por um círculo são as entidades Os retângulos representam as atividades e as suas ligações o 94 PINHO MORAIS Revista PD em Engenharia de Produção V 08 N 02 2010 p 88101 fluxo em que ocorrem as operações As regras para fluxos alternativos e paralelos foram usados e também operadores e equipamentos como as bancadas de testes Além de todas essas informações o transporte de entidades feito por operários é representado por uma seta e também o início e o término do sistema a ser modelado As linhas em verde e vermelho são apenas para guiar os olhos do leitor com maior facilidade por se tratar de um modelo complexo Tabela 1 Contribuições das técnicas de modelagem para o modelo computacional Técnicas Contribuições para o modelo computacional Nova Técnica SIPOC Identifica entradas e saídas do sistema que podem ser entidades para o modelo IDEFSIM FLUXOGRAMA Identifica atividades e seu fluxo no processo IDEF0 Identifica as regras para a lógica e necessidades de recursos como equipamentos e operadores Fonte adaptado de Montevechi et al 2008 Figura 3 IDEFSIM da célula de controle de qualidade Fonte Autores O processo pode ser entendido como três sistemas de atividades iguais mas que não compartilham entidades Os 17 tipos de produtos que entram no sistema sob o nome produto aguardam para serem atendidos em uma prateleira de aguardo e são escolhidas por um dos três operadores segundo uma separação de produtos feita entre os próprios operadores ou seja o operador 1 fica responsável pelos 7 primeiros produtos da lista o operador 2 pelos próximos 4 e o operador 3 pelos 6 últimos Todas as atividades de um mesmo operador são realizadas em uma mesma bancada de testes e a primeira atividade é uma inspeção visual seguida de duas decisões para o caso de aprovados e reprovados e para o caso de serem produtos que devem passar pela câmara climática estufa ou não Passando por ela há PINHO MORAIS Revista PD em Engenharia de Produção V08 N 02 2010 p 88101 95 novamente uma decisão para aprovados e reprovados Produtos que continuam no sistema por aprovação passarão pelo setup no bastidor de teste e o teste propriamente dito seguidos da decisão final de aprovação ou reprovação com a saída do sistema Esse processo foi validado a partir da técnica de validação faceaface na qual especialistas e pessoas envolvidas com o projeto se reúnem para avaliar se o modelo está representando a realidade O modelo recebeu o aval de todos inclusive do gerente industrial responsável pela área de produção que inclui a célula de controle de qualidade A última etapa dentro da concepção é a de modelagem dos dados de entrada para o sistema que segundo Chwif e Medina 2007 é composta por três pontos coleta de dados tratamento de dados e inferência Na coleta de dados realizouse a cronometragem dos tempos das atividades que representarão a população de interesse no estudo estatístico Esses dados foram tratados e no momento da inferência foi possível traçar as curvas de distribuição de probabilidade de cada atividade para cada um dos 17 produtos Para realização dos estudos estatísticos foi utilizado o software Minitab na versão 14 Primeiramente o teste de normalidade por AndersonDarling foi realizado para todas as amostras e 66 delas apresentaram PValue maior que 005 portanto foram consideradas normais As outras foram submetidas ao teste de identificação de distribuição e foi encontrada a lognormal como melhor resultado 32 Implementação Todas as informações obtidas na etapa descrita acima foram utilizadas para a elaboração do modelo computacional no software Promodel o qual já havia sido utilizado pelos pesquisadores para outros trabalhos facilitando o primeiro contato do software com o modelador inclusive na etapa de coleta de informações e dados Além disso o Promodel possui uma animação gráfica que auxilia nas etapas de entendimento verificação e validação do modelo podendo gerar relatórios para posterior análise Os modelos que são elaborados até se chegue ao modelo final são construídos parte a parte para assegurar que erros não sejam propagados por todo o modelo e também para facilitar a verificação operacional que é feita em cada estágio dessa construção Dessa forma nove modelos foram gerados cada um funcionando corretamente de acordo com a lógica aplicada no momento e de acordo com o depurador de erros do software Os dados utilizados no início eram determinísticos para que fosse fácil analisar seu funcionamento A dificuldade inicial do modelo foi descobrir a melhor forma de inserir 17 tipos de produtos diferentes com seus tempos de processamento também diferentes no modelo Para isso utilizouse o comando atributos de forma a relacionálo simultaneamente à única entidade do modelo e aos 17 produtos diferentes Na tabela 2 apresentamse os produtos e a proporção em que aparecem no sistema para serem testados O modelo possui sete locais de operação que são repetidos para os três sistemas de atividades iguais uma fila de entrada de produtos compartilhada entre os três e da mesma forma um local chamado estufa ou câmara climática Ao todo são três operadores com apenas 1 turno de operação também definido A representação visual desse modelo pode ser vista na figura 4 96 PINHO MORAIS Revista PD em Engenharia de Produção V 08 N 02 2010 p 88101 Tabela 2 Porcentagem de entrada dos produtos na célula de controle de qualidade Identificador no Promodel Produto Entrada no sistema 1 T100 1138 2 T254BR 1137 3 TC100 729 4 BOA1 555 5 POA1 314 6 TM100 293 7 RPU 024 8 CONVERS 148 9 OADM 091 10 BOA2 092 11 POA2 038 12 SUPERV 1750 13 FAN 1445 14 CANALSUP 1029 15 PSUPPLY 778 16 OPS 370 17 SISTEMA 069 Fonte Autores Figura 4 Representação visual do modelo computacional Fonte Autores PINHO MORAIS Revista PD em Engenharia de Produção V08 N 02 2010 p 88101 97 Para orientar a lógica do modelo a tabela 3 traz a porcentagem de aprovação e reprovação em cada etapa do processo de teste desde a inspeção visual passando pela estufa e ao fim pelo teste no bastidor Tabela 3 Porcentagem de rejeição em cada etapa de teste Problema Reprovação Aprovação Teste 175 9825 Estufa 013 9987 Inspeção Visual 214 9786 Fonte Autores O modelo foi executado para 5 meses de janeiro a maio pois é para esse tempo que se dispõe dos dados reais de número de produtos testados sendo essa a variável programada no software para retornar os dados simulados Através desses dados o real e o simulado a validação estatística do modelo computacional foi realizada pelo teste t no Minitab que comprova se o modelo de simulação é uma boa representação do sistema real Dessa forma após definir que a natureza da variável é discreta e aplicar a raiz quadrada nos dados para obter uma variância aproximadamente constante é necessário verificar se a distribuição desses dados é normal comprovando isso através do teste de normalidade por AndersonDarling no software Minitab Em seguida comparamse as variâncias dos dois conjuntos de dados e verificase através da figura 5 que com o PValue menor que 005 as variâncias não são iguais o que não invalida o modelo computacional apenas serve de informação para o teste final teste t Ao final do teste t verificase que o PValue foi maior que 005 validando o modelo computacional Figura 5 Teste para verificação da não igualdade de variâncias dos dados reais e simulados Fonte Autores 33 Análise Nesse momento definese que tipos de informações são interessantes a partir do modelo para decisões na empresa Através do relatório de resultados fornecido pelo software após a execução do mesmo para o modelo final podese observar que o sistema é capaz de suportar uma maior demanda ou seja pela análise da capacidade de utilização dos locais de teste e 98 PINHO MORAIS Revista PD em Engenharia de Produção V 08 N 02 2010 p 88101 principalmente pela análise da utilização dos recursos no modelo que está representado na figura 6 decidiuse criar dois novos cenários para o aumento da demanda de produtos para teste Deve ser considerado Operador aquele que é responsável pelo sistema 1 Operador3 aquele responsável pelo sistema 2 e Operador4 aquele responsável pelo sistema 3 Figura 6 Utilização dos operadores Fonte Autores O primeiro cenário trabalha com o aumento de 33 na demanda e o segundo cenário com aumento de 60 da mesma considerando que a empresa possui diversos projetos de novos produtos por se tratar de uma empresa de alta tecnologia que sofre as grandes pressões do mercado por mudanças e por novos produtos Dessa forma os novos gráficos de utilização dos operários estão representados nas figuras 7 e 8 a seguir Figura 7 Utilização dos operadores para demanda 33 maior Fonte Autores Figura 8 Utilização dos operadores para demanda 60 maior Fonte Autores Dessa forma observase que pode ser feito melhor uso da capacidade do sistema no entanto não se sabe até que ponto manter essa configuração de 1 operador por posto de trabalho é interessante para os rendimentos da empresa ou seja talvez inserir um novo funcionário pode ser interessante do ponto de vista econômico Por isso a otimização nesse momento de análise se faz essencial pois o software testa várias combinações diferentes de valores para as variáveis controláveis na tentativa de buscar uma solução ótima para a função objetivo Baseado na variável número de operadores inteira com limites variando de 1 a 3 a função objetivo foi criada a fim de maximizar o lucro da empresa através da Eq 1 PINHO MORAIS Revista PD em Engenharia de Produção V08 N 02 2010 p 88101 99 1 Nessa equação testados representa o número de produtos testados pelo sistema levando em consideração uma média entre as margens de contribuição dos produtos vendidos pela empresa Os termos op1 op2 op3 representam os três operadores do sistema e os respectivos custos com essa mãodeobra que tem especialidade em técnico de telecomunicação sendo diferenciados pelos cargos junior pleno e especialista O software utilizado para essa etapa do estudo é o SimRunner e após a configuração do mesmo obtevese o resultado de qual a melhor configuração de número de operadores para o maior lucro Os resultados ótimos estão na tabela 4 Tabela 4 Resultados ótimos para o estudo de otimização Os melhores resultados Demanda inicial 33 de aumento 60 de aumento Número de experimentos 18 22 23 Número de operador1 2 3 1 Número de operador2 1 1 3 Número de operador3 1 2 3 Lucro Máximo R 3199903000 R 4272576000 R 5848026000 Fonte Autores Outras alternativas para solucionar a função objetivo são apresentadas pelo relatório do software e podem ser comparadas às soluções ótimas pois em alguns casos as empresas podem estar dispostas a manter sua configuração ou mudála ao poucos e para isso já sabem qual será o resultado Na tabela 5 apresentamse as opções alternativas com a provável perda de lucro Tabela 5 Resultados alternativos para o estudo de simulação Resultados alternativos Demanda inicial 33 de aumento 60 de aumento Número de experimentos 18 22 23 Número de operador1 1 2 1 Número de operador2 1 1 1 Número de operador3 1 2 2 Lucro Máximo R 3199782400 R 4272516400 R 5733427200 Perda do Lucro R 120600 R 59600 R 114598800 Fonte Autores 4 CONCLUSÃO A principal contribuição deste estudo foi a demonstração de que o uso conjunto das técnicas de simulação a eventos discretos e otimização trazem resultados não óbvios para os tomadores de decisão pois a realização de dezenas de experimentos pôde ser feita através de softwares o que seria custoso e demorado de realizar em tempo real além da necessidade de paralisação da produção As análises mostraram que a célula de teste ainda tem capacidade para suportar aumentos de demanda para os produtos a serem testados nas ordens de 33 até 60 com essa mesma configuração de funcionários e de equipamentos No entanto a otimização mostrou que essa pode não ser a configuração de maior lucro As várias opções e suas respectivas 100 PINHO MORAIS Revista PD em Engenharia de Produção V 08 N 02 2010 p 88101 conseqüências também são fornecidas ficando a cargo da empresa diante das informações decidir qual das opções adotar e em qual momento fazêla No atual contexto coorporativo essas informações são valiosas pois são fruto de meses de estudos focados Em primeira instância para uma empresa que sofre com problemas de falta de padronização de seus processos desde o modelo conceitual elaborado com a técnica do IDEF SIM se observa um ganho O modelo conceitual pode guiar as ações dos funcionários de forma a garantir menor variabilidade no processo o que inclusive facilitaria novos estudos na célula É necessário ressaltar que a confiança dessas informações foi dada a partir de análises estatísticas e também validação estatística o que sem estas nenhuma decisão poderia ser feita em segurança Como propostas para trabalhos futuros seria interessante analisar os possíveis fatores de influência para o modelo e realizar a partir disso um projeto de experimentos ou chamado DOE para testar quais deles ou interação dos mesmos influencia mais as variáveis de resposta também criadas AGRADECIMENTOS Os autores agradecem à FAPEMIG e PADTEC SA pelo apoio a esta pesquisa REFERÊNCIAS BANKS J CARSON JS NELSON BL NICOL DM Discreteevent simulation Fourth Edition Upper Saddle River NJ PrenticeHall 2005 BROOKS RJ ROBINSON S Simulation with inventory control Operational research series Basingstoke Palgrave 2001 CHWIF L MEDINA AC Modelagem e simulação de eventos discretos teoria e aplicações 2ª Edição São Paulo Editora dos Autores 2007 FU MC Optimization for simulation Theory VS Practice Journal on Computing vol 14 n 3 2002 FU MC Simulation optimization Proceedings of the 2001 Winter Simulation Conference Arlington VA USA 2001 HARREL CR GHOSH BK BOWDEN R Simulation using Promodel McGrawHill 2000 HERNADEZMATIAS JC VIZAN A PEREZGARCIA J An integrated modeling framework to support manufacturing system diagnosis for continuous improvement Robotics and Computerintegrated manufacturing 24 2 187199 2008 LAW AM KELTON W D Simulation modeling and analysis 3rd ed McGrawHill New York 2000 LEAL F ALMEIDA DA de MONTEVECHI JAB Uma Proposta de Técnica de Modelagem Conceitual para a Simulação através de elementos do IDEF In XL Simpósio Brasileiro de Pesquisa Operacional João Pessoa PB 2008 MONTEVECHI JAB COSTA RF da S LEAL F PINHO AF de MARINS FAS Combined use of modeling techniques for the development of the conceptual model in simulation Proceedings of the 2008 Winter Simulation Conference Miami FL USA 2008 MONTEVECHI JAB COSTA RFS LEALF PINHO AF JESUS JT Economic evaluation of the increase in production capacity of a high technology products manufacturing cell using discrete event simulation Proceedings of the 2009 Winter Simulation Conference Austin MONTEVECHI JAB GALHARDO MR SILVA WA da Otimização de uma célula de manufatura utilizando simulação computacional XXIV Encontro Nacional de Engenharia de Produção Florianópolis SC 2004 PINHO MORAIS Revista PD em Engenharia de Produção V08 N 02 2010 p 88101 101 MONTEVECHI JAB PINHO AF LEAL F MARINS FAS COSTA RFS Improving a process in a brazilian automotive plant applying process mapping design of experiments and discrete events simulation XX Symposium Europeo de Modelado y Simulacion SCS 2008 OKANE JF SPENCELEY JR TAYLOR R Simulation as an essential tool for advanced manufacturing technology problems Journal of Materials Processing Technology 107 p 412424 2000 PERERA T LIYANAGE K Methodology for rapid identification and collection of input data in the simulation of the manufacturing systems Simulation Practice and Theory v7 p 645656 2000 PINHO AF de Proposta de um método para otimização de modelos de simulação a eventos discretos Tese Doutorado em Engenharia Mecânica Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho 2008 PINHO AF LEAL F ALMEIDA DA A integração entre o mapeamento de processo e o mapeamento de falhas dois casos de aplicação no setor elétrico XXVI Encontro Nacional de Engenharia de Produção Fortaleza Ceará 2006 PROTIL RM Otimização do processo decisório utilizando simulação computacional Simpósio Brasileiro de Pesquisa Operacional 2001 RYAN J HEAVEY C Process modeling for simulation Computers in industry 57437 450 2006 SARGENT RG Validation and verification of simulation models Proceedings of the 2004 Winter Simulation Conference Washington DC USA 2004 WANG W BROOKS RJ Empirical investigations of conceptual modeling and the modeling process Proceedings of the 2007 Winter Simulation Conference Washington DC USA 2007 ZHOU M ZHANH Q CHEN Z What can be done to automate conceptual simulation modeling Proceedings of the 2006 Winter Simulation Conference Monterey CA USA 2006 Aplicação das técnicas de simulação e modelagem em contexto real 1 Introdução O avanço das tecnologias e o aumento da capacidade computacional têm permitido o desenvolvimento e a aplicação de técnicas de simulação e modelagem em diversos campos do conhecimento Essas técnicas possibilitam a análise e a compreensão de sistemas complexos contribuindo para a tomada de decisões em diferentes áreas como engenharia medicina economia e ecologia Neste artigo buscaremos contextualizar a importância das técnicas de simulação e modelagem justificar a escolha do tema e apresentar os objetivos desta análise O presente estudo tem como justificativa a crescente aplicação das técnicas de simulação e modelagem no contexto real e o papel fundamental dessas ferramentas na resolução de problemas e na tomada de decisões Além disso a adaptação e aperfeiçoamento dessas técnicas ao longo do tempo têm demonstrado a sua relevância para enfrentar os desafios emergentes em várias áreas O objetivo deste artigo é analisar três artigos científicos que abordam a aplicação dessas técnicas em diferentes áreas do conhecimento e discutir os pontos de convergência e divergência entre eles 2 Desenvolvimento 21 Utilização da simulação computacional combinada à técnica de otimização em um processo produtivo O primeiro artigo de Pinho e Morais 2010 analisa a aplicação das técnicas de simulação computacional e otimização em um processo produtivo Os autores apresentam um estudo de caso em uma empresa do setor automotivo utilizando a simulação para analisar o desempenho de diferentes estratégias de produção e identificar possíveis melhorias nos processos produtivos O estudo também destaca a importância de combinar a simulação com técnicas de otimização para aprimorar a eficiência e a eficácia na engenharia de produção 22 Modelagem dos padrões da expansão urbana da Região Metropolitana de São Paulo baseada em Autômatos Celulares No segundo artigo Massabki et al 2017 focam na aplicação das técnicas de simulação e modelagem no planejamento urbano utilizando Autômatos Celulares para analisar a expansão urbana da Região Metropolitana de São Paulo Os autores aplicam modelos matemáticos e computacionais para simular cenários futuros e avaliar políticas públicas relacionadas ao crescimento urbano e à distribuição espacial de diferentes atividades O estudo ressalta a importância de usar técnicas de modelagem e simulação para compreender a dinâmica de crescimento urbano e contribuir para o desenvolvimento de políticas públicas mais eficientes e sustentáveis 23 Modelagem molecular uma ferramenta para o planejamento racional de fármacos em química medicinal O terceiro artigo de Barreiro et al 1997 analisa a aplicação das técnicas de simulação e modelagem na medicina especificamente na pesquisa e no desenvolvimento de novos medicamentos Os autores descrevem o uso de modelos moleculares para simular processos biológicos como a interação entre moléculas e proteínas permitindo o estudo de possíveis alvos terapêuticos e a identificação de candidatos a medicamentos O artigo também enfatiza o papel das técnicas de simulação e modelagem na aceleração da pesquisa médica e na redução de custos e tempo no desenvolvimento de novos tratamentos contribuindo para o avanço da química medicinal 24 Pontos de convergência e divergência A análise dos três artigos permite identificar pontos de convergência como a importância das técnicas de simulação e modelagem na compreensão de sistemas complexos no apoio à tomada de decisões e na identificação de soluções eficientes e sustentáveis Além disso os artigos convergem ao destacar o papel dessas técnicas na otimização de recursos e na redução de custos e tempo em suas respectivas áreas de aplicação Por outro lado os pontos de divergência estão relacionados às áreas de aplicação e aos objetivos específicos de cada estudo O primeiro artigo foca na otimização de processos produtivos na engenharia de produção enquanto o segundo aborda o planejamento urbano e a avaliação de políticas públicas e o terceiro se concentra na pesquisa médica e no desenvolvimento de medicamentos Essas diferenças ressaltam a versatilidade das técnicas de simulação e modelagem e a sua aplicabilidade em diversos campos do conhecimento 3 Conclusões A análise dos três artigos científicos demonstra a importância e a aplicabilidade das técnicas de simulação e modelagem em contextos reais e em diferentes áreas do conhecimento A partir dos pontos de convergência e divergência identificados é possível concluir que essas técnicas têm um papel fundamental na compreensão de sistemas complexos no apoio à tomada de decisões e na identificação de soluções eficientes e sustentáveis Além disso a aplicação das técnicas de simulação e modelagem permite a otimização de recursos e a redução de custos e tempo em diferentes áreas como engenharia de produção planejamento urbano e medicina Portanto o estudo dessas técnicas e a sua aplicação no contexto real são fundamentais para o avanço científico e tecnológico e para o desenvolvimento de soluções inovadoras e eficazes A análise desses artigos também destaca a importância de combinar técnicas de simulação e modelagem com outras abordagens como otimização e Autômatos Celulares para aumentar ainda mais a eficácia dessas ferramentas Ao expandir o conhecimento sobre a aplicação das técnicas de simulação e modelagem em contextos reais esperase que este artigo contribua para a discussão sobre a importância dessas ferramentas e incentive a pesquisa e o desenvolvimento de novas abordagens e aplicações Além disso a análise dos artigos selecionados evidencia a necessidade de promover a interdisciplinaridade e a colaboração entre diferentes campos do conhecimento a fim de explorar todo o potencial das técnicas de simulação e modelagem para enfrentar os desafios e as demandas do mundo atual 4 Referências bibliográficas BARREIRO Eliezer J et al Modelagem molecular uma ferramenta para o planejamento racional de fármacos em química medicinal Química nova v 20 p 300310 1997 MASSABKI José Augusto Rodrigues et al Modelagem dos padrões da expansão urbana da Região Metropolitana de São Paulo baseada em Autômatos Celulares urbe Revista Brasileira de Gestão Urbana v 9 p 361371 2017 PINHO Alexandre Ferreira MORAIS Nathália Silvestre Utilização da simulação computacional combinada à técnica de otimização em um processo produtivo Revista PD em Engenharia de Produção v 8 n 2 p 88101 2010 urbe Revista Brasileira de Gestão Urbana Brazilian Journal of Urban Management 2017 9Supl 1 361371 DOI 10159021753369009SUPL1AO08 ISSN 21753369 Licenciado sob uma Licença Creative Commons José Augusto Rodrigues Massabki Anna Silvia Palcheco Peixoto Ilza Machado Kaiser Gustavo Garcia Manzato Modelagem dos padrões da expansão urbana da Região Metropolitana de São Paulo baseada em Autômatos Celulares Modeling Urban Sprawl Patterns of the Metropolitan Region of São Paulo based on Cellular Automata Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho UNESP Bauru SP Brasil Resumo O objetivo deste trabalho foi modelar os padrões da expansão urbana da Região Metropolitana de São Paulo RMSP por meio da modelagem espacial baseandose em autômatos celulares CA do inglês Cellular Automata Para tanto foram utilizados dados do perímetro urbano referentes aos períodos de 1881 1905 1929 1949 1974 e 2005 para a construção de quatro modelos de expansão urbana Esses modelos levam em consideração a combinação de variáveis as quais representam o estado inicial da célula urbana ou não urbana o número de células vizinhas classificadas como urbanas e o número de células vizinhas classifi cadas como não urbanas Um modelo em particular cuja configuração considera a combinação do estado inicial da célula com o número de células vizinhas classificadas como urbanas apresentou o melhor desem penho isto é 94 de acertos Na sequência uma previsão de ocupação do território para 2030 foi avaliada por esse modelo destacandose tanto padrões de expansão urbana orientados por infraestruturas como processos de ocupação urbana em áreas impróprias Em síntese esse estudo demonstrou que a metodologia empregada pode servir como ferramenta nos processos de planejamento urbano Palavraschave Expansão urbana Modelagem espacial Autômatos celulares JARM é Professor de ensino técnico e superior Mestrando em Engenharia Civil e Ambiental email gutomassabkihotmailcom ASPP é Professora Doutora email annafebunespbr IMK é Professora Doutora email ilzakaiserfebunespbr GGM é Professor Doutor email gusmanzatofebunespbr urbe Revista Brasileira de Gestão Urbana Brazilian Journal of Urban Management 2017 9Supl 1 361371 Massabki J R A et al 362 Abstract The aim of this study was to model the urban sprawl patterns of the Metropolitan Region of São Paulo MRSP using a spatial modeling technique based on cellular automata CA Therefore we used urban perimeter data related to the periods of 1881 1905 1929 1949 1974 and 2005 for the construction of four models These models consider the combination of variables representing the initial state of the cell urban or nonurban the number of neighboring cells classified as urban and the number of neighboring cells classified as nonurban A particular model whose configuration considers the combination of the initial state of the cell with the number of neighboring cells classified as urban had the best performance ie 94 of correct predictions Next a land use forecast for 2030 was evaluated by this model highlighting both infrastructureoriented patterns of urban expansion and urban occupation processes in inappropriate areas In summary this study demonstrated that the method can serve as a tool in urban planning processes Keywords Urban sprawl Spatial modeling Cellular automata Introdução A expansão urbana tem se tornado uma notável característica do desenvolvimento urbano em tor no do mundo nas últimas décadas Shahraki et al 2011 Atualmente de acordo com as Nações Unidas UN 2015 54 da população mundial vive em áre as urbanas e está previsto que esse número deva chegar a 66 em 2050 No Brasil de acordo com o Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística IBGE a taxa de urbanização em 2010 foi aproximadamen te igual a 84 e especificamente na região sudeste do país cerca de 93 Ou seja como discutido por Kourtit Nijkamp 2013 o nosso mundo se tornou um mundo urbano Consequentemente são espera das profundas mudanças tanto no tamanho quanto na distribuição espacial da população global A Revolução Industrial foi um marco a partir da qual se observou uma acentuada migração das pes soas para as cidades em busca de trabalho e também motivadas pela procura de melhores condições de vida RodríguezPose Ketterer 2012 De fato as cidades concentram a maioria das atividades econô micas e possuem as melhores redes de infraestrutu ra transportes telecomunicações energia elétrica saúde educação lazer etc Isso oferece grandes oportunidades para o desenvolvimento urbano porém provoca uma enorme pressão nessas áreas uma vez que são centros de atividades humanas com interações sociais e ambientais bastante intensas Kourtit Nijkamp 2013 Assim diversas consequ ências negativas estão associadas aos grandes cen tros urbanos como desconforto térmico poluição atmosférica poluição de recursos hídricos alteração do ciclo hidrológico deficiente provimento de sanea mento básico frequentes inundações processos ero sivos e escorregamento de taludes além dos aspec tos sociais como falta de atendimento de qualidade nos serviços de educação saúde transporte baixa oferta de emprego e precárias condições de moradia Dessa maneira o grande desafio para propor cionar à população dos centros urbanos melhores condições e qualidade de vida é conseguir realizar o processo de urbanização de forma organizada e planejada Teza Baptista 2005 afirmam que os grandes centros mundiais atualmente sofrem as con sequências de seu mau planejamento urbano de seu deficiente ordenamento territorial e de seu errôneo modelo de desenvolvimento Deep Saklani 2014 concordam com esses argumentos e acrescentam que a expansão urbana deve ser monitorada na ten tativa de se projetar um habitat urbano sustentável Além disso Kourtit et al 2015 sugerem que o maior desafio não é interromper o processo de urbanização ou a migração das pessoas mas sim saber gerenciá los e governálos por meio de uma constante e con tínua tarefa de antecipar as possíveis mudanças nas circunstâncias correntes Nesse sentido a utilização de geotecnologias sensoriamento remoto sistemas de informação ge ográfica etc e técnicas de análise espacial como a modelagem espacial auxilia o monitoramento da expansão urbana e pode fundamentar as decisões de gestão urbana proporcionando o desenvolvi mento sustentável das cidades por meio das políti cas de planejamento urbano Importante ressaltar urbe Revista Brasileira de Gestão Urbana Brazilian Journal of Urban Management 2017 9Supl 1 361371 Modelagem dos padrões da expansão urbana da Região Metropolitana de São Paulo baseada em Autômatos Celulares 363 Cellular Automata CA O conceito base para a aplicação dos CAs pre coniza que é possível extrair padrões regionais através do comportamento local de um reduzido número de elementos White Engelen 1993a 1993b Batty Xie 1994 Cecchini 1996 Batty et al 1997 Clarke et al 1997 Da observação desses comportamentos individuais são extraídos grupos que categorizam padrões formas e intensidades no espaço e no tempo A característica que torna os CAs atrativos devese ao fato deles possuírem um atributo de espaço funciona em um univer so e embora os elementos sejam conhecidos na medida em que são definidos pelo utilizador o comportamento é independente À semelhança do mundo real o tempo e as dinâ micas entre elementos assumem características que variam de local para local são imprevisíveis e com plexas Do mesmo modo em um CA cada elemento célula comportase individualmente e os resulta dos são imprevisíveis assumindo padrões diversos em um nível global Assim é possível simular ao longo do tempo e no espaço um mundo Autômato Celular que pretende ser o reflexo da realidade Os modelos de CA apresentam algumas proprie dades importantes Em geral pelo menos cinco ca racterísticas constituem um modelo CA apresenta das a seguir Silva 2002 Geometria da rede o território estudado é classificado totalmente em células Estados cada célula tem pelo menos um es tado por exemplo urbano não urbano e o comportamento de cada célula é definido por um conjunto de regras de transição Vizinhança as relações de vizinhança têm um papel importante no CA Conforme ocorre no mundo real o espaço envolvente e a sua evo lução ao longo do tempo explicam os compor tamentos observados Regras de transição podem ser determinís ticas ou estocásticas associadas ao compor tamento de cada célula e não há limite para o número de regras Sequência de períodos temporais discre tos quando ativado o CA se comporta de modo iterativo de um período temporal para o seguinte atualizando o espaço de maneira sincrônica que o emprego desses recursos vem se expandindo nos últimos tempos Dentro dessa área de estudo apesar da reconhecida complexidade na dinâmica dos processos de mudança dos usos do solo e expan são do perímetro urbano relacionados tanto com o sistema natural quanto o antrópico a modelagem espacial por meio de Autômatos Celulares CA do inglês Cellular Automata tem proporcionado bons resultados na previsão de cenários Almeida et al 2005 Xiao et al 2006 Manzato Rodrigues da Silva 2010 Guan et al 2011 Ajauskas et al 2012 Lagarias 2012 Caneparo Ricobom 2014 Osman et al 2015 Com base nessas informações este estudo pro curou oferecer uma contribuição para a questão da crescente urbanização do planeta O enfoque foi mo delar e analisar os padrões de expansão urbana por meio de dados históricos construindo um modelo baseado em CA Por meio dessa investigação o ob jetivo foi prever ou antecipar os padrões de ocupa ção do território procurando fornecer subsídios ao planejamento urbano com uma ferramenta para o desenvolvimento urbano mais sustentável Para tan to um estudo de caso foi desenvolvido para a Região Metropolitana de São Paulo RMSP utilizando da dos referentes aos anos de 1881 1905 1929 1949 1974 e 2005 Este trabalho está organizado da seguinte manei ra primeiramente estão apresentados os aspectos da metodologia aplicada compreendendo inicialmen te um breve referencial teórico acerca dos CAs Em seguida a modelagem desenvolvida para a RMSP é detalhada Na sequência estão apresentados e discu tidos os resultados obtidos a partir da investigação aqui conduzida seguida das conclusões O trabalho finaliza com alguns agradecimentos e com a lista de referências bibliográficas citadas Metodologia A metodologia utilizada nesse artigo está subdi vidida em duas partes primeiramente é apresenta do um referencial teórico sobre a técnica de mode lagem espacial baseada em CA que foi aqui aplicada Em seguida é apresentado o detalhamento dos dados utilizados e a construção dos modelos desen volvidos para analisar a expansão urbana da RMSP urbe Revista Brasileira de Gestão Urbana Brazilian Journal of Urban Management 2017 9Supl 1 361371 Massabki J R A et al 364 Um dos modelos baseados em CA que se tornou bastante popular na modelagem e simulação da expansão urbana e mudanças de usos do solo é o modelo SLEUTH As iniciais que compõem o nome desse modelo referemse a Slope declividade Land use uso do solo Exclusion áreas de exclusão que não podem se desenvolver ou serem ocupadas Urban growth crescimento urbano Transportation transporte e Hillside encostas Basicamente es ses aspectos compõem os dados de entrada do mo delo permitindo considerar não só as relações de vizinhança das células mas também a influência do meio ambiente em torno da célula na determina ção das regras de transição Para mais detalhes do modelo SLEUTH bem como referências adicionais acerca de CAs ver Chaudhuri Clarke 2013 Modelagem Espacial da Expansão Urbana da Região Metropolitana de São Paulo A modelagem espacial da expansão urbana da RMSP foi desenvolvida com base nos dados de con torno do perímetro urbano referentes aos anos de 1881 1905 1929 1949 1974 e 2005 organizados pelo Lincoln Institute of Land Policy Angel et al 2010 Esses dados inicialmente obtidos no for mato de bases de dados georreferenciadas do tipo vetorial foram rasterizados por meio da criação de um Grid ou seja uma grade de células de forma tos regulares utilizando o software de Sistemas de Informação Geográfica SIG Maptitude versão 2015 Por meio desse procedimento definiuse pre liminarmente o tamanho das células com medidas de 1000 por 1000 metros obtendose um Grid com 23690 células abrangendo a área de estudo Tal escolha é justificada pelo tempo de processamento necessário e qualidade do resultado desejado po dendo ser ajustado posteriormente para grids me nores caso os ganhos de qualidade justifiquem o esforço computacional envolvido Baseandose nos dados de contorno do períme tro urbano de cada período as células internas e ou interceptadas pelo contorno receberam a identi ficação Urbano e as demais Não Urbano Desta maneira ficou definida a variável básica dos mode los referida ao Estado de cada célula A Figura 1 ilustra esse procedimento para cada um dos perí odos aqui analisados A preparação dos dados para Santos et al 2005 discutem que é relativamente fácil generalizar essas características para o estudo urbano visto que a geometria da rede que se refere à sua forma e dimensão pode ser considerada como os territórios urbanos Também que o estado da célula pode representar os atributos do espaço territorial como uso do solo e densidade populacional que por conseguinte permite caracterizar e avaliar qualquer atributo desejado nos modelos de CA Com relação à vizinhança esta se refere à pró pria célula e um conjunto de células adjacentes que podem interagir entre si Os dois tipos de vizinhan ça mais utilizados são a de von Neumann quando há quatro células ortogonais ao redor de uma cé lula central em uma grade bidimensional e a de Moore quando oito células formam um quadrado em torno da célula sendo este último o utilizado neste estudo Finalmente as regras de transição que são de terminadas para refletir como ocorrem os fenôme nos no mundo real podem ser interpretadas como algoritmos na simulação ou seja definem as con dições futuras da célula especificando o seu com portamento observado no tempo ver por exem plo Wolfram 1986 1994 Sloot et al 2004 Batty 2007 Há diversas abordagens com relação às re gras de transição conforme se resume a seguir Determinística abordagem tradicional dos modelos de CA destacase pela sua simplici dade e por permitir a reprodução plena das suas modelagens Estocástica abordagem em que é introduzi da uma perturbação aleatória com o objetivo de reproduzir aspectos não explicáveis pelos modelos Obtida por redes neurais artificiais RNAs abordagem em que os valores dos parâme tros são determinados automaticamente a partir de treinamento da rede neural com os dados Por um lado isso facilita a simulação diminuindo a necessidade de dados entre tanto torna muito difícil conhecer as regras de transição adotadas É importante obser var que esta abordagem é determinística na adoção dos pesos das conexões entre os nós porém o processo de treinamento incorpora de alguma maneira a distribuição estocástica dos dados urbe Revista Brasileira de Gestão Urbana Brazilian Journal of Urban Management 2017 9Supl 1 361371 Modelagem dos padrões da expansão urbana da Região Metropolitana de São Paulo baseada em Autômatos Celulares 365 aplicação da modelagem baseada em CA envolveu a geração de duas variáveis adicionais o Número de Vizinhos Urbanos e o Número de Vizinhos Não Urbanos Essas variáveis foram computadas para cada célula compreendida no Grid A partir da com binação dessas três variáveis foi possível a elabora ção de quatro modelos para a análise da expansão urbana da RMSP conforme Tabela 1 Tabela 1 Estrutura dos modelos desenvolvidos Modelos Variáveis consideradas A Estado Número de Vizinhos Urbanos e Número de Vizinhos Não Urbanos B Estado Número de Vizinhos Não Urbanos C Estado Número de Vizinhos Urbanos D Estado Fonte elaborado pelos autores Figura 1 Rasterização dos contornos do perímetro urbano para os períodos de 1881 1905 1929 1949 1974 e 2005 Fonte elaborado pelos autores Conforme discutido uma das características da modelagem baseada em CAs é o estabelecimen to de regras de transição Neste estudo as regras de transição foram obtidas por meio de Redes Neurais Artificiais RNA com auxílio do software EasyNN Alguns estudos ver por exemplo Ramos Rodrigues da Silva 2007 mostram que o desempe nho dos modelos desenvolvidos com base em RNAs é superior ao obtido com outras abordagens urbe Revista Brasileira de Gestão Urbana Brazilian Journal of Urban Management 2017 9Supl 1 361371 Massabki J R A et al 366 Considerando o conjunto de dados disponíveis em diferentes períodos uma estrutura de mode lagem foi adotada baseandose em uma adapta ção dos modelos desenvolvidos por Manzato Rodrigues da Silva 2010 Essa estrutura de mode lagem considera quatro períodos de entrada IN e um período de saída OUT Daí a denominação des se modelo como Modelo 4 IN 1 OUT A Figura 2 ilustra a estrutura desse modelo Figura 2 Estrutura do Modelo 4 IN 1 OUT para criação das regras de transição Fonte elaborado pelos autores A justificativa para essa estrutura reside no fato de que o processo de modelagem por RNAs requer pelo menos duas fases principais uma de treinamento e outra de avaliação Adicionalmente é possível ainda desenvolver uma terceira fase de nominada previsão Os detalhes de cada uma des sas fases são descritos a seguir Para a realização do treinamento das RNA foram utilizados como da dos de entrada IN os anos de 1881 1905 1929 1949 e como dado de saída OUT o ano de 1974 Conforme exigido para essa fase é necessário sepa rar o conjunto dos dados ou seja as 23690 células em duas amostras uma de treinamento e uma de validação interna da RNA No caso aqui estudado foram utilizados 70 dos dados como treinamento e 30 como validação interna As RNAs foram cons truídas com uma camada intermediária e o número de neurônios nesta camada gerado automatica mente pelo EasyNN foi igual a 7 para o modelo A 5 para os modelos B e C e 3 para o modelo D Os parâ metros inerentes à aplicação da RNA isto é a taxa de aprendizagem e o momentum foram obtidos automaticamente por meio do software EasyNN que fornece valores otimizados em cada caso Além disso a função de ativação empregada por esse sof tware é do tipo sigmoidal mais informações sobre esses parâmetros podem ser obtidas em Rodrigues da Silva et al 2004 A fase de avaliação referese à verificação do de sempenho dos modelos desenvolvidos e já treina dos Para tanto foram aplicados os dados de 1905 1929 1949 1974 como entrada IN resultando como dado de saída OUT o ano de 2005 o qual serve de referência para a avaliação dos modelos O desempenho de cada modelo foi definido pela ava liação da variável Estado calculandose a porcen tagem de acertos de células estimadas como urba nas ou não urbanas segundo cada modelo para 2005 comparadas à situação real em 2005 É im portante destacar que as variáveis de entrada estão relacionadas àquelas apresentadas na Tabela 1 se guindo a estrutura dos modelos Como dado de saí da considerouse apenas a variável Estado sendo o Estado em 1974 para a fase de treinamento e o Estado em 2005 para a fase de avaliação A fase de previsão permite projetar o cenário da expansão urbana para um período futuro No caso aqui estudado esse período correspondeu ao ano de 2030 Cabe ressaltar que a especificação deste ano de 2030 relacionase com o intervalo médio de tempo entre os períodos utilizados na modelagem que é de aproximadamente 25 anos Nesse caso foram utilizados como dados de entrada IN os anos de 1929 1949 1974 2005 e como dado de saída OUT o ano de 2030 A Tabela 2 resume as fases descritas juntamente com os respectivos perí odos considerados Tabela 2 Fases da modelagem e períodos utilizados Fases IN tn4 IN tn3 IN tn2 IN tn1 OUT t Treinamento 1881 1905 1929 1949 1974 Avaliação 1905 1929 1949 1974 2005 Previsão 1929 1949 1974 2005 2030 Fonte elaborado pelos autores Resultados Na Tabela 3 apresentase um resumo dos resul tados porcentagem de acertos para a fase de ava liação dos modelos urbe Revista Brasileira de Gestão Urbana Brazilian Journal of Urban Management 2017 9Supl 1 361371 Modelagem dos padrões da expansão urbana da Região Metropolitana de São Paulo baseada em Autômatos Celulares 367 extrair os padrões de desenvolvimento das transi ções no tempo e apresente erro grande na valida ção dos dados e por conseguinte forneça previsões imprecisas No pior caso está o Modelo D que apre sentou uma porcentagem de acertos bastante baixa ou seja apenas 14 É interessante destacar que o fato desse modelo D apresentar um desempenho baixo era esperado uma vez que ele não incorpo ra relações de vizinhança sendo isso contrário ao que é preconizado pela modelagem baseada em CA No entanto esse modelo serviu como uma referên cia básica para avaliar o processo de modelagem ao incluir e combinar as outras variáveis Número de Vizinhos Urbanos e Número de Vizinhos Não Urbanos nos modelos desenvolvidos Considerandose que o Modelo C foi o de me lhor desempenho as análises subsequentes deste estudo foram desenvolvidas a partir dos seus resul tados Primeiramente é importante analisar como tais resultados estão distribuídos espacialmente Assim conforme mostrado na Figura 3a foi gerado um mapa com os Estados estimados por esse mo delo representando as células classificadas como urbanas e não urbanas para 2005 comparadas com o contorno do perímetro urbanizado baseado no dado real de 2005 Tabela 3 Desempenho dos modelos Modelos Porcentagem de acertos A 86 B 86 C 94 D 14 Fonte elaboração dos autores Em se tratando do desempenho de cada mo delo podese afirmar que o Modelo C baseado no Estado da célula e na relação com o Número de Vizinhos Urbanos apresentou melhor desempe nho com 94 de acertos Em seguida observamse os resultados dos Modelos A baseado no Estado Número de Vizinhos Urbanos e Número de Vizinhos Não Urbanos e B baseado no Estado e Número de Vizinhos Não Urbanos com o mesmo desempenho de 86 de acertos Cabe observar que nem sempre modelos mais complexos produzem melhores respostas As regras de transição são determinadas por RNAs as quais treinam e calibram as regras de transição de acordo com dados de entrada e saída disponibilizados na modelagem Todavia a presença de número maior de variáveis pode fazer com que a rede não consiga Figura 3 Estado previsto para o ano 2005 e perímetro real do ano 2005 Fonte elaborado pelos autores 3a Perímetro previsto 2005 x perímetro real 2005 fase de avaliação 3b Perímetro real de 1974 utilizado como dado de saída da fase de treinamento urbe Revista Brasileira de Gestão Urbana Brazilian Journal of Urban Management 2017 9Supl 1 361371 Massabki J R A et al 368 Percebese que o resultado do modelo é bastan te consistente quanto à previsão dos padrões de ex pansão urbana Uma observação interessante apre sentada na Figura 3 foi a não atribuição do Estado Urbano para a região centroleste mas apresentan do um padrão linear de ocupação urbana conforme a área em destaque Essa resposta do modelo está de acordo com os dados utilizados na fase de trei namento visto que nesta fase foi utilizado como dado de saída do modelo o ano de 1974 Conforme ilustrado na Figura 3b essa tendência linear de ocu pação urbana ocorreu em 1974 Ou seja o modelo foi capaz de capturar esse comportamento espacial Por outro lado observandose a Figura 3a são verificadas algumas discrepâncias entre o Estado previsto pelo modelo e o contorno real principal mente nas regiões de borda Esse fato pode ser me lhor visualizado por meio da Figura 4 em que fo ram destacadas as células cujo Estado estimado em 2005 é diferente do Estado real em 2005 as quais correspondem aos 6 de erro do modelo C Até um certo ponto essas discrepâncias são esperadas pois estão relacionadas ao processo de estabelecimento das regras de transição por meio de RNAs Algumas formas de minimizar esses erros e aumentar o de sempenho local do modelo incluem a diminuição do tamanho das células do Grid o que aumentaria a sua resolução e a consideração de variáveis adi cionais do meio físico seguindo a estrutura do mo delo SLEUTH Chaudhuri Clarke 2013 Embora essas abordagens não tenham sido implementadas no presente estudo destacase que os resultados aqui obtidos são bastante promissores e viabilizam um aprofundamento dessas investigações Figura 4 Células com Estado estimado em 2005 diferente do Estado real em 2005 Fonte elaborado pelos autores Em se tratando da projeção da expansão urbana da RMSP para o ano de 2030 a Figura 5 compara os resultados previstos pelo Modelo C com a imagem de satélite obtida pelo Google Earth Embora essa imagem seja referente ao ano de 2015 ou seja não corresponde ao período de projeção do modelo ela permite destacar algumas questões pertinentes A primeira se refere ao fato do modelo prever um crescimento da área urbanizada no sentido da oferta de transportes principalmente na direção das Rodovias Presidente Dutra nordeste e Régis Bittencourt sudoeste Esses destaques estão mar cados em preto na Figura 5 Mesmo não se conside rando a oferta de transportes no processo de mode lagem aqui desenvolvido foi possível observar que o padrão de expansão urbana apresentou uma ten dência de acompanhar a disponibilidade de infraes truturas de transporte Constatações para esse fato ou seja a interrelação entre uso e ocupação do solo e transportes podem ser encontradas abundante mente na literatura ver por exemplo de la Barra 1989 Wilson 1998 Putman 2007 Figura 5 Estado previsto para o ano de 2030 e Imagem do Google Earth referente ao ano de 2015 Fonte elaborado pelos autores Observase também que o modelo prevê uma ex pansão da ocupação urbana ao norte sobre a Serra da Cantareira destacado em amarelo na Figura 5 Apesar da dificuldade prática e legal de se ocupar essa região de serra Brasil 2012 os padrões de expansão apresentados pela modelagem podem significar um processo de sobrecarga da região com a redução da cobertura vegetal e aumentando os impactos negativos associados à erosões e inun dações de áreas urbanas urbe Revista Brasileira de Gestão Urbana Brazilian Journal of Urban Management 2017 9Supl 1 361371 Modelagem dos padrões da expansão urbana da Região Metropolitana de São Paulo baseada em Autômatos Celulares 369 classificadas como não urbanas Isso demonstra a possibilidade de refinamento do modelo o que po deria ser mitigado diminuindose o tamanho das células do Grid Outro aspecto que merece ser reconsiderado referese às variáveis utilizadas O modelo atual não apresenta condições de restrição ao processo de ocupação do território fazendo com que áreas com reconhecido impedimento à ocupação urba na estejam livres a esse processo Portanto a mo delagem aqui desenvolvida deve passar por esses ajustes na tentativa de incorporar tais restrições tendo como base a reconhecida estrutura do mo delo SLEUTH Isso permite um aprofundamento nessas investigações Destacase também que este estudo foi desen volvido considerando a expansão urbana da RMSP como um fenômeno dependente somente de seus dados históricos de perímetro urbano Ou seja o es tudo desconsiderou a evolução das regiões vizinhas mas isso está justificado pela ausência de tais dados do crescimento das cidades eou regiões vizinhas É esperado que todo um sistema de cidades eou re giões adjacentes se desenvolva concomitantemente porém em magnitudes distintas e se juntem em um determinado período futuro Mesmo assim consi derase que a área de estudo aqui analisada foi sig nificativa uma vez que compreendeu o conjunto de municípios da RMSP e produziu resultados bastan te promissores quanto à metodologia empregada Em síntese esperase que as investigações aqui desenvolvidas contribuam para o entendimento dos processos de expansão urbana fornecendo subsí dios ao planejamento urbano com uma ferramenta para o desenvolvimento urbano mais sustentável Agradecimentos Os autores agradecem às agências CNPq Conselho Nacional de Desenvolvimento Cien tífico e Tecnológico CAPES Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior e FAPESP Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo pelo apoio concedido em diferentes fa ses da pesquisa que deu origem a este trabalho Os autores agradecem também à Caliper Corporation pela doação da licença educacional do software Maptitude utilizado neste estudo Por fim ao sul da área de estudo marcado em vermelho na Figura 5 a modelagem prevê uma expansão urbana sobre áreas de represamento de água com destaque às Represas de Guarapiranga e Billings Esse resultado pode indicar sobrecar ga urbana sobre as áreas de reservatório as quais requerem cuidados especiais para a conservação da cobertura vegetal em torno dos reservatórios e gestão do uso e ocupação do solo na vizinhança ga rantindo a proteção desses recursos hídricos contra processos de assoreamento ou quaisquer tipos de poluição que possam afetar a qualidade das águas Brasil 2012 Conclusões O objetivo deste trabalho foi modelar os padrões da expansão urbana da Região Metropolitana de São Paulo RMSP por meio da modelagem espacial ba seandose em conceitos de Cellular Automata CA juntamente com Redes Neurais Artificiais RNA para a determinação das regras de transição Nota se que a estratégia de modelagem apresentou bons resultados tendose o modelo C que considera o Estado e Número de Vizinhos Urbanos em parti cular com o melhor desempenho Pela avaliação da variável Estado esse modelo apresentou uma por centagem de acertos de 94 de células estimadas iguais às reais considerandose os dados de 2005 O modelo aqui desenvolvido também proporcionou resultados para uma fase de previsão projetada para o ano de 2030 Esses resultados evidenciaram padrões de expansão urbana futuros que tendem a acompanhar as redes de infraestrutura de trans portes Além disso os resultados dessa previsão podem fornecer subsídios à identificação de áreas mais suscetíveis de sobrecarga urbana e servir de apoio aos processos de planejamento urbano a fim de tornálo mais sustentável Em geral embora os resultados obtidos apon tem para uma viabilidade satisfatória da modela gem aqui desenvolvida cabe destacar que o mode lo ainda deve ser aprimorado Por exemplo ainda que o erro de 6 para o Modelo C pareça peque no ele está localizado principalmente no limite do contorno da área urbanizada Figura 4 ou seja na transição entre o conjunto de células que estão classificadas como urbanas e o conjunto de células urbe Revista Brasileira de Gestão Urbana Brazilian Journal of Urban Management 2017 9Supl 1 361371 Massabki J R A et al 370 Referências Ajauskas R Manzato G G Rodrigues da Silva A N 2012 The definition of functional urban regions Validation of a set of spatial models with recent census data and analysis of an additional model specification In Proceedings of CAMUSS International Symposium on Cellular Automata Modeling for Urban Spatial Systems 91104 Porto Portugal Almeida C M Monteiro A M V Câmara G 2005 Modelos de Simulação e Prognósticos de Mudanças de Uso do Solo Urbano Instrumento para o Subsídio de Ações e Políticas Públicas Urbanas In Anais do XI Encontro Nacional da Associação Nacional de PósGraduação e Pesquisa em Planejamento Urbano e Regional ANPUR Salvador Angel S Parent J Civco D L Blei A M 2010 Atlas of Urban Expansion Lincoln Institute of Land Policy Cambridge MA Recuperado em 16 de fevereiro de 2016 de httpwwwlincolninstedusubcenters atlasurbanexpansion Batty M Xie Y 1994 From cells to cities Environment and Planning B Planning and Design 21 3148 Batty M Couclelis H Eichen M 1997 Urban sys 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