Perfil Farmacológico da Nimesulida: Mecanismos e Eficácia

A nimesulida é um inibidor relativamente seletivo da ciclooxigenase COX 2 antiinflamatório não esteroidal foi descoberto em 1971 e comercializado pela primeira vez na Itália em 1985 Há muitas evidências de que o perfil farmacológico da nimesulida é peculiar e não compartilhado com outros inibidores seletivos da COX2 sugerindo que outros mecanismos moleculares além da inibição da COX2 derivada as prostaglandinas estão envolvidas Endereço de email cicalauninait CCicala Da mesma forma dados experimentais sugerem que a segurança gastrointestinal da nimesulida não pode ser atribuída apenas a um efeito poupador da COX1 No processo inflamatório a eficácia da nimesulida depende de um amplo espectro de ações devido à combinação de efeitos sobre células imunes e não imunes Os primeiros dados demonstraram um papel central do AMP cíclico AMPc no efeito antiinflamatório da nimesulida mais recentemente mostramos o envolvimento da via receptor ecto5ÿnucleotidaseadenosina A2A Até o momento os mecanismos moleculares que conferem singularidade à nimesulida ainda não foram definidos ÿ Autor correspondente Conhecer o mecanismo de ação de um medicamento existente como a nimesulida seria útil para refinar seu uso terapêutico mas também para identificar novos alvos para uma nova abordagem terapêutica antiinflamatória Aqui nos concentramos nas evidências acumuladas de um perfil farmacológico peculiar da nimesulida Jornal Europeu de Farmacologia 848 2019 105111 INFORMAÇÕES DO ARTIGO ABSTRATO O inibidor relativamente seletivo da ciclooxigenase2 nimesulida o que está acontecendo Departamento de Farmácia Faculdade de Medicina Universidade de Nápoles Federico II via Domenico Montesano 49 80131 Nápoles Itália Adenosina Palavraschave Inflamação Nimesulida AINEs COX1 COX2 Análise T Jornal Europeu de Farmacologia Elisabetta Caiazzo Armando Ialenti Carla Cicalaÿ Nimesulida N4Nitro2fenoxifenilmetanossulfonamida é um medicamento antiinflamatório não esteroidal AINE inibidor relativamente seletivo da ciclooxigenase2 COX2 razão IC50 COX2COX1 de 0038 Warner et al 1999 com estrutura química única pertencente à classe das sulfonanilidas Fig 1 Sua descoberta ocorreu antes da identificação do papel das prostaglandinas na inflamação e na dor e antes da COX A nimesulida foi inventada pelo Dr George GI Moore um químico médicoorgânico Dr 1 Introdução página inicial da revista wwwelseviercomlocateejphar Robert A Scherrer um químico medicinal e seus colegas da Riker Laboratories Inc Northridge Califórnia EUA mais tarde parte da 3M Company em St Paul Minnesota EUA em 1971 Eles pretendiam encontrar uma molécula para alcançar a eliminação de oxirradicais no conceito de que os radicais livres são fatores críticos nas doenças inflamatórias crônicas Após uma observação inicial malsucedida sobre fluoroalcano sulfonoanilidas a estratégia foi alterada e eles descobriram que a incorporação de um grupo 4nitro na estrutura da sulfonanilida deu uma molécula 4Nitro2fenoxifenil metanossulfonamida que mostrou boa atividade projetada como R805 Em 1980 a Helsinn Healthcare SA Suíça licenciou esta molécula adquirindo todos os direitos e investindo em pesquisa Swingle et al 1985 Rainsford et al 2006 Este medicamento comercializado inicialmente na Itália em 1985 tem sido amplamente utilizado na Europa América Latina e Ásia nunca foi aprovado nos EUA Japão Reino Unido Alemanha e Canadá Listas de conteúdos disponíveis em ScienceDirect No entanto em Espanha na Finlândia na Bélgica 2002 e sucessivamente 2007 na Irlanda a nimesulida foi retirada do mercado na sequência de relatos de lesões hepáticas graves Após a descoberta de duas isoformas de COX COX1 e COX2 na década de noventa foram desenvolvidos vários inibidores seletivos de COX2 com base na suposição de que as prostaglandinas benéficas para a função gastrointestinal e renal eram produzidas exclusivamente via COX 1 enquanto as prostaglandinas que mediam a inflamação e a dor foram produzidas exclusivamente através da isoforma induzível da enzima COX2 Vane e Botting 1995 Xie et al 1992 Fitzgerald e Patrono 2001 A nimesulida já introduzida como agente antiinflamatório foi reconhecida como um inibidor seletivo da COX2 desde 1994 Famaey 1997 A hipótese de prostaglandinas benéficas derivadas da COX1 por um lado e de prostaglandinas perigosas derivadas da COX2 por outro lado embora fascinante foi logo revisada Wallace 1999 Wallace et al 2000 Halter et al 2001 Hoje sabese que a COX2 também é expressa constitutivamente em alguns tecidos As prós taglandinas derivadas da COX1 também participam da inflamação A preservação da COX1 não é suficiente para evitar a toxicidade gastrointestinal Mitchell e Warner 1999 Wallace et al 2000 Rouzer e Marnett 2009 Bjarnason et al 2018 httpsdoiorg101016jejphar201901044 Recebido em 30 de julho de 2018 Recebido em formato revisado em 21 de janeiro de 2019 Aceito em 24 de janeiro de 2019 Disponível online em 25 de janeiro de 2019 00142999 2019 Elsevier BV Todos os direitos reservados Machine Translated by Google caminho Inibição da quimiotaxia de eosinófilos humanos Caiazzo et al 2016 Inibição da ativação de macrófagos murinos J774A1 E Caiazzo et al Ativação do receptor de adenosina Bevilacqua et al 1994 5 10 e 50 µM 100 µM 10 µM 400 µM Nimesulida Wallace et al 1999 100 ÿM Inibição da produção de superóxido de ânion a partir de PMNs humanos Ativação de CD73adenosina A2A Desconhecido Referências Inibição de COX1COX2 10 100 µM Desconhecido 100 300 500 mgkg po Süleyman et al 2002 edema Efeito antiinflamatório no modelo de bolsa de ar em ratos Redução da secreção ácida no estômago de camundongos Proteção contra lesões gástricas de indometacina em ratos Proteção contra degradação da cartilagem em pacientes com artrite Melhoria do perfil antireumático do metotrexato Efeito antiinflamatório no modelo de pata induzida por carragenina de rato Capecchi et al 1993 AlAbd et al 2010 ratos Efeito Inibição de PDEIV Ferramenta et al 1996 Efeito protetor na mucosite intestinal induzida por metotrexato em Borrelli e Tavares 2002 Mecanismo de ação 110 e 30 mgkg VO 100 mgkg VO Desconhecido 100 mgdia VO por 4 semanas Desconhecido 20 mg kg ip por 20 dias Dependente de adenosina 5 mgkg ip Manicourt et al 2005 Arslan et al 2016 Inibição da ativação de neutrófilos humanos Inibição de basófilos humanos e ativação de mastócitos 106 Jornal Europeu de Farmacologia 848 2019 105111 COX ciclooxigenase PDE fosfodiesterase ip intraperitoneal PMNs polimorfonucleares po por si Figura 1 Estrutura química da nimesulida N4Nitro2fenoxifenil metanossulfonamida Efeitos da nimesulida nas características inflamatórias e mecanismos moleculares propostos in vitro e in vivo tabela 1 úlceras induzidas Süleyman et al 2002 2007 Vários AINEs têm Süleyman et al 2002 e recentemente a nimesulida foi descrita como ativação e liberação de histamina Casolaro et al 1993 de Paulis et al a incidência de lesão hepática vem de estudos epidemiológicos e mostra Em relação à toxicidade gastrointestinal uma revisão sistemática conduzida Os primeiros estudos descreveram a nimesulida como uma molécula fracamente ácida pKa 64 mostrando fraca inibição da síntese de prostaglandinas entre todos os AINEs a nimesulida está associada ao maior risco de doença hepática inibidores têm sido associados ao aumento de eventos trombóticos Em 2 Nimesulida e inflamação fibroblastos cultivados Fahmi et al 2001 Kalajdzic et al 2002 Esse natureza idiossincrática e há evidências de que é superior a outras No entanto há evidências clínicas de que a nimesulida é bem tolerada Mitchell e Warner 2006 Süleyman et al 2008 Fanelli et al 2017 perfil farmacológico peculiar com relevância para os efeitos antiinflamatórios e protetores gastrointestinais Em contraste com outros AINEs e além do seu efeito na dor e na inflamação a nimesulida demonstrou ter numerosos proliferação Shaik et al 2004 Liang et al 2009 Afzal et al 2018 tratamento sintomático da osteoartrite dolorosa e disme norreia primária Agência Europeia de Medicamentos 2012 O antiinflamatório ser fatal Merlani et al 2001 Traversa et al 2003 Page et al 2008 A nimesulida não provoca úlceras e é protetora contra AINEs Os inibidores seletivos da COX2 atualmente disponíveis no mercado são os COXIBs cel ecoxib parecoxib e etoricoxib e a nimesulida Eles diferem substancialmente entre si em suas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas proteção contra úlceras induzidas por antiinflamatórios não esteróides tipos de células não observado com outros AINEs Na verdade a nimesulida inibe Ottonello et al 1993 Dapino et al 1994 Tool et al 1996 com redução na liberação de citocinas além disso a nimesulida inibe a produção de mastócitos atribuído a outros mecanismos moleculares além da COX2 em Tabela 1 demonstrou aumentar o risco cardiovascular principalmente seletivo para COX2 onde o uso da nimesulida ainda é generalizado relatou que Otonello 2007 Conaghan 2012 Ferrer et al 2018 possuem propriedades antiglicação sugerindo seu uso potencial como agente antidiabético Rasheed et al 2018 1997 foi demonstrado que protege da destruição da cartilagem na artrite Manicourt et al 2005 e também inibe a expressão de COX2 em Inibidores da COX2 No processo inflamatório a eficácia do sulidato de nime depende de um amplo espectro de ações devido à combinação de efeitos sobre células imunes e não imunes células residentes e totalmente elucidado mas há muitas evidências de que vai além da COX2 lesão Donati et al 2016 Em contraste a nimesulida não apresenta toxicidade cardiovascular significativa associado a alto efeito antiinflamatório e capacidade de tolerância gastrointestinal Davis e Brogden 1994 Magni 1993 Ao longo dos anos em A nimesulida é indicada como tratamento de segunda linha para dor aguda amplo perfil farmacológico diferente de todos os outros AINEs tem sido proibição Rainsford 2006 AINEs seu efeito adverso mais relevante é a hepatotoxicidade Dados sobre efeitos farmacológicos entre os quais estão a inibição de células cancerígenas O efeito da nimesulida é caracterizado por um efeito inibitório em vários Os efeitos da nimesulida são únicos e não partilhados com outros que é um evento adverso raro o mecanismo é desconhecido pode ser de por Castellsague et al 2012 mostra que entre outros AINEs o nime sulida apresenta um risco intermediário de complicações gastrointestinais superiores incluindo perfurações de úlcera péptica obstruções e sangramento Nesta revisão nos concentramos nos aspectos que conferem à nimesulida um matriz extracelular com um mecanismo bioquímico que ainda não foi inibição Rainsford 2006 Süleyman et al 2007 Caiazzo et al 2016 AINEs além disso está relacionado à duração da terapia e pode e conforme descrito abaixo vários estudos experimentais demonstram que proteção de ratos contra isquemia cerebral CandelarioJalil 2008 e ativação polimorfonuclear e eosinófila e quimiotaxia Inicialmente foi postulado um papel central para o AMPc para numerosos efeitos antiinflamatórios da nimesulida sugeridos como sendo secundários a O perfil toxicológico da nimesulida parece ser diferente de outros estudo multicêntrico de casocontrole realizado na Itália de 2011 a 2014 perfil Bennett e Tavares 2001 Capone et al 2007 Dallegri e Machine Translated by Google Bernardi et al 2007 Efeito antiinflamatório no modelo de edema de pata induzido por carragenina em ratos e na linhagem celular J774A1 Efeito antiinflamatório em modelo de artrite adjuvante em ratos E Caiazzo et al Ácido acetilsalicílico salicilato de sódio Capecchi et al 1993 Efeito antiinflamatório no modelo de bolsa de ar murino e em neutrófilos humanos Indometacina Cronstein et al 1991 1993 Efeito antiproliferativo em linhagem celular de glioma IFNß IFNÿ Efeito antiinflamatório no modelo de bolsa de ar murina e em neutrófilos humanos Caiazzo et al 2016 Efeito Melhoria da barreira hematoencefálica Melhoria da função de barreira endotelial em células endoteliais da veia umbilical humana HUVEC Niemelä et al 2004 Medicamento Gadangi et al 1996 Nimesulida Efeito antiinflamatório no modelo murino de bolsa de ar Montesinos et al 2000 2007 Inibição da ativação de neutrófilos humanos Metotrexato Sulfassalazina Niemela et al 2008 Referências Crostein et al 1999 nucleotídeos de adenina Através da interação com quatro tipos de receptores designados como A1 A2A A2B e A3 a adenosina contribui para o Jornal Europeu de Farmacologia 848 2019 105111 107 aquela observada na inflamação sinovial Edwards et al 1981 Cirino a regulação do acúmulo extracelular de adenosina A expressão O edema induzido por carragenina é um modelo clássico de inflamação nimesulida na verdade realizando experimentos in vitro demonstramos que em vez de uma ativação direta do receptor de adenosina como Ceserani et al 1993 Assim o mecanismo antiinflamatório da ni mesulida tem sido objeto de investigação há muito tempo principalmente porque parece ser único entre todos os outros AINEs Ialenti 2013 A adenosina extracelular se acumula em tecidos inflamados modulador da inflamação Nesse sentido há muitas evidências Atividade CD73 e produção de adenosina Além disso o efeito o aumento do AMPc era bem conhecido por ser dependente da ativação do adrenoceptor ÿ2 o aumento do AMPc desencadeado pela nimesulida foi apenas melhorou no entanto os mecanismos que estám na base do seu efeito anti inflamatório ainda não está esclarecido Tabela 1 como uma proteção inata contra lesões teciduais Eckle et al 2007 Após a descoberta de que alguns medicamentos activos em doenças inflamatóriasimunes ineficaz Wallace et al 1999 No mesmo artigo os autores demonstram que as prostaglandinas derivadas da COX1 PGs contribuem para a inflamação no modelo de bolsa de ar mas também outros mecanismos não relacionados à inibição da PG podem contribuir para os efeitos antiinflamatórios foram acumulados tanto in vitro quanto in vivo nos efeitos inflamatórios antiin da adenosina mediados pela ativação do receptor A2A Palmer 1993 Montesinos et al 2006 2007 Chan e Cronstein 2013 Isso é Assim a ativação da sinalização da adenosina pode ser o fator molecular síntese de leucotrienos Tool et al 1996 A capacidade da nimesulida de condições decorrentes da quebra de estruturas intra ou extra celulares 2007 Niemelä et al 2004 2008 Montesinos et al 2000 2007 Li descobriram que o CD73 é necessário para o efeito antiinflamatório do já que o efeito foi inibido pela teofilina Capecchi et al 1993 No com um mecanismo não identificado provavelmente independente da inibição da COX 2006 Fredholm 2007 Antonioli et al 2008a 2008b Cicala e delineando um papel importante para a via da adenosina como endógena O efeito da nimesulida mas não do celecoxib é acompanhado pelo aumento e este efeito foi mediado por cAMP no entanto enquanto para o salmeterol ao longo dos anos o conhecimento do perfil farmacológico da nimesulida tem enzima após hipóxia e mais em geral poderia ser reconhecida CGS21680 Caiazzo et al 2016 Ialenti et al 2018 Em nosso laboratório efeito antiinflamatório protetor do metotrexato Cronstein et al 2016 descobriram que a nimesulida era mais potente que o salmeterol na inibição células em concentração nanomolar 10100 nM sob condições fisiológicas et al 1991 1993 1994 1999 Gadangi et al 1996 Bernardi e outros envolve adenosina e a ativação do receptor A2A Curiosamente nós Pouco depois supôsse que a nimesulida inibia in vitro a função dos neutrófilos através de uma interação direta com receptores de adenosina A injeção de carragenina na bolsa de ar em ratos e camundongos gera uma reação inflamatória que mostra semelhança histológica com ecto5ÿnucleotidase e5ÿNTCD73 sendo esta última a enzima chave em artrite induzida controlando a progressão da doença com um mecanismo que pode envolver adenosina AlAbd et al 2010 que a nimesulida inibiu a resposta plaquetária ex vivo a diferentes agonistas regulação homeostática de muitos sistemas como o sistema nervoso cardiovascular renal gastrointestinal e imunológico Jacobson e Gao O papel da adenosina na inflamação tem crescido ao longo dos anos foi inicialmente postulado Capecchi et al 1993 o antiinflamatório salmeterol inibiu a produção de mediadores lipídicos por eosinófilos ativados e independente da inibição da COX2 Manicourt et al 2005 Por isso 2009 Antonioli et al 2013 supõese que seja um processo adaptativo O edema induzido por carragenina em ratos é sensível ao agonista adenosina A2A o modelo de bolsa de ar induzida por carragenina em ratos em altas doses na inibição de COX1 e COX2 enquanto moléculas seletivas de COX2 foram controlando a inflamação e as respostas imunológicas Muitas evidências têm supostamente causada pela inibição da PDE Mesmo assim os autores A adenosina é um nucleosídeo sempre presente dentro e fora doenças exercem seus efeitos através da sinalização de adenosina Cronstein nimesulida in vivo no modelo de edema induzido por carragenina em ratos Bevilacqua e Magni 1993 Bevilacqua et al 1994 Rainsford 2006 suficiente para reproduzir todos os efeitos antiinflamatórios dos AINEs clássicos perfil antirreumático do metotrexato em modelo murino de colágeno Os níveis de adenosina extracelular do ATP são controlados pela ectonucleosídeo trifosfato difosfohidrolase ENTPDaseCD39 e nimesulida um perfil farmacológico único Fig 2 naquela época os únicos receptores de adenosina identificados foram A1 ou A2 que demonstraram inibir ou ativar a via da adenilato ciclase respectivamente Londos et al 1980 Poucos anos depois experimentos realizados por Tool et al 1996 demonstraram que tanto a nimesulida quanto e outros 1994 De acordo com dados experimentais Manicourt e colaboradores 2005 demonstraram que a nimesulida mas não o ibuprofeno protege pacientes artríticos da degradação da cartilagem estimulada por citocinas com um mecanismo ligado à inibição de metaloproteinases e a atividade do CD73 aumenta após inflamação tecidual e hipóxia Synnestvedt et al 2002 Ledoux et al 2003 Reutershan et al amplamente utilizado para testar o potencial antiinflamatório de novas moléculas Em um artigo de 1999 Wallace e colaboradores demonstraram que a ni mesulida foi capaz de inibir tanto a infiltração de leucócitos quanto o edema em tecidos isquêmicos e sob hipóxia onde o ATP é liberado das células danificadas Gordon 1986 agindo como um sinal endógeno precoce o envolvimento da adenosina e a exigência de CD73 para o a nimesulida é perdida em células J774 silenciadas com mRNA CD73 Caiazzo et al demonstramos recentemente que o efeito antiinflamatório do inibição da fosfodiesterase IV PDEIV Capsoni et al 1987 dos AINEs Eles concluem que a inibição seletiva da COX2 não é e Trevethick 2008 Antonioli et al 2014 Ialenti et al 2018 vale a pena notar que a nimesulida demonstrou melhorar a mecanismo que além da inibição da COX2 contribui para conferir inibir a síntese de leucotrieno B4 já foi demonstrada em neutrófilos Tool e Verhoeven 1995 Além disso também foi mostrado e outros 2009 Chan e Cronstein 2013 Tabela 2 o interesse pelo mesa 2 Fármacos ativos em doenças inflamatóriasimunes propostos para atuar através da sinalização da adenosina Machine Translated by Google E Caiazzo et al Figura 2 Representação esquemática dos sinais moleculares propostos para serem ativados verde ou inibidos vermelho pela nimesulida Veja o texto para detalhes e mais informações Abreviaturas ADA adenosina desaminase AC adenilato ciclase AK adenosina quinase ARs receptores de adenosina ATPT transportador de ATP COX ciclooxigenase PDE fosfodiesterase 5NT 5Nucleotidase NT transportador de nucleosídeo PGs prostaglandinas os produtos ciclooxigenase e 5lipooxigenase são cruciais para a homeostase do epitélio testinal Os inibidores da COX podem ter efeitos negativos provavelmente por causarem um desequilíbrio entre as prostaglandinas e Há evidências de um efeito protetor gastrointestinal mediado por modelos de DII a nimesulida demonstrou efeito benéfico supostamente Foi demonstrado que a nimesulida inibe a síntese de leucotrienos em células inflamatórias Tool e Verhoeven 1995 Tool et al 1996 No inibição combinada de COX1 e COX2 causando redução do fluxo sanguíneo Koizumi et al 2009 no entanto até agora se a sinalização de adenosina mobilização do ácido araquidônico pelos fosfolipídios da membrana e pode e úlceras é o principal efeito colateral adverso dos AINEs Hawkey 1990 mostraria o mínimo contribui para reduzir o dano tecidual Capsoni et al 1987 Ottonello Borrelli e Tavares 2003 Vale ressaltar que o efeito protetor do seu efeito no trato gastrointestinal Na verdade a nimesulida não Arslan et al 2016 Alterações no estado redox celular podem afetar a cascata do ácido araquidônico através de mecanismos diretos e indiretos De fato que a nimesulida inibe a ativação de neutrófilos e a produção de sinergia com a inibição da COX2 para proteger contra danos nos tecidos Botting 1995 segundo o qual os inibidores não seletivos da COX seriam a este respeito é plausível que a nível gastrointestinal o antioxidante Takeuchi 2012 Esta hipótese ultrapassou a mais simplista Ferrer e Moreno 2010 Moreno 2017 Fortes evidências de um mecanismo adicional na base dos efeitos farmacológicos da nimesulida confirmando ainda que outros mecanismos em vez de COX1 induzida pelo metotrexato através de suas propriedades antioxidantes prevenindo é um participante no efeito protetor gastrointestinal da nimesulida não ativação do receptor de adenosina A2A Odashima et al 2005 2006 ser dependente de suas propriedades antioxidantes Singh et al 2003 Mais juntamente com o aumento da adesão dos leucócitos às vênulas mesentéricas uma vez que há evidências de que ela está acentuadamente reduzida nos pacientes neutropênicos por outro lado espécies reativas de oxigênio ativam a fosfolipase A2 e 3 Nimesulida e trato gastrointestinal produção intestinal de leucotrienosácido 5hidroxieicosatetraenóico 5HETE e conseqüentemente eles Laine 2003 O mecanismo foi proposto para estar relacionado com o A função de barreira epitelial representa um elemento chave para a saúde gastrointestinal Em condições fisiológicas o equilíbrio entre sobre indometacina úlceras induzidas foram observadas em altas doses de et al 1993 Capecchi et al 1993 Bevilacqua et al 1994 Em dois ratos inibir COX e 5LOX Mitjavila e Moreno 2012 De acordo há evidências de que os agentes antioxidantes inibem a fosfolipase A2 e Lesão da mucosa gastrointestinal levando a lesões hemorrágicas mostram a maior toxicidade gastrointestinal enquanto os inibidores seletivos da COX2 ânions superóxido A redução do metabolismo oxidativo dos neutrófilos induzir dano gástrico protege os ratos da indometacina em lesões gástricas induzidas Süleyman et al 2002 2008 Além disso a ni mesulida reduz a secreção ácida estimulada no estômago de camundongos in vitro propuseram principalmente atribuir o dano gastrointestinal à única inibição das prostaglandinas homeostáticas derivadas da COX1 Vane e além da inibição relativamente seletiva da COX2 surge da avaliação efeito poupador pode explicar Süleyman et al 2002 2008 Isso é conhecido o desequilíbrio entre oxidanteantioxidante induzido pelo metotrexato O efeito da nimesulida e a seguinte inibição da produção de eicosanóides PGEs e leucotrienos das células inflamatórias podem funcionar em sido investigado recentemente foi demonstrado que a nimesulida protege ratos da mucosite mobilização do ácido araquidônico Martínez e Moreno 2001 Assim em animais Lee et al 1992 Wallace et al 1990 2000 Halter et al 2001 nimesulida 100500 mgkg quando sua seletividade para COX2 é perdida perturbar a função da barreira epitelial causando o desenvolvimento e exacerbação da doença inflamatória intestinal DII Singh et al 2004 Jornal Europeu de Farmacologia 848 2019 105111 108 Machine Translated by Google AlAbd AM Inglis JJ Nofal SM Khalifa AE Williams RO ElEraky WI Abdel Naim AB 2010 Nimesulida melhora o perfil antireumático modificador da doença do metotrexato em camundongos com colágeno artrite induzida EUR J Farmacol 644 245250 httpsdoiorg101016 jejphar201007006 Adenosina e inflamação o que há de novo no horizonte Descoberta de drogas Hoje 19 1051 1068 propriedades farmacocinéticas e eficácia terapêutica Drogas 48 431454 httpsdoiorg 1021650000349519944803000009 Chan ES Cronstein BN 2013 Mecanismos de ação do metotrexato Touro Hospital Jt classificação epidemiologia eficácia comparativa e toxicidade Reumatol Internacional 32 1491 1502 httpsdoiorg101007s0029601122636 A nimesulida reduz a expressão do gene da ciclooxigenase2 induzida pela interleucina1beta em fibroblastos sinoviais humanos Osteoartrose Cartil 9 332340 httpsdoiorg101053 joca20000393 Bevilacqua M Vago T Baldi G Renesto E Dallegri F Norbiato G 1994 EUR J Farmacol 268 415423 Cirino G Cicala C Sorrentino L Maiello FM Browning JL 1994 A fosfolipase A2 não pancreática secretada recombinante induz uma inflamação semelhante à sinovite na bolsa de ar do rato J Reumatol 21 824829 Afzal M Bhardwaj DP Khan R Kazmi I Saleem S AlAbbasi FA Anwar F Antonioli L Pacher P Vizi ES Haskó G 2013 CD39 e CD73 na imunidade e inflamação Tendências Mol Med 19 355367 httpsdoiorg101016jmolmed E Caiazzo et al CandelarioJalil E 2008 Nimesulida como neuroprotetor promissor na isquemia cerebral novas evidências experimentais Farmacol Res 57 266273 httpsdoiorg101016jphrs200803003 Agência Europeia de Medicamentos 2012 Relatório de avaliação de medicamentos contendo nimesulida para uso sistémico Número do procedimento EMA738562012 Antonioli L Fornai M Colucci R Ghisu N Tuccori M Del Tacca M Blandizzi C 2008a Modulação farmacológica do sistema adenosina novas opções para tratamento de doenças inflamatórias intestinais Inflamar Doença intestinal 14 566574 Eckle T Füllbier L Wehrmann M Khoury J Mittelbronn M Ibla J Rosenberger P Eltzschig HK 2007 Identificação de ectonucleotidases CD39 e CD73 na proteção inata durante lesão pulmonar aguda J Imunol 178 81278137 Parenti A Iuvone T Schrader J Ialenti A Cicala C 2016 A sinalização de adenosina medeia os efeitos antiinflamatórios do inibidor da COX2 nimesulida Bioquímica Castellsague J RieraGuardia N Calingaert B VarasLorenzo C FourrierReglat A Nicotra F Sturkenboom M PerezGutthann S 2012 Projeto de Segurança de Antiinflamatórios Não Esteroidais SOS AINEs individuais e complicações gastrointestinais superiores uma revisão sistemática e metaanálise de estudos observacionais projeto SOS Droga Segura 35 1127 1146 httpsdoiorg10216511633470 Cronstein BN Naime D Ostad E 1993 O mecanismo antiinflamatório do metotrexato O aumento da liberação de adenosina em locais inflamados diminui o acúmulo de leucócitos em um modelo in vivo de inflamação J Clin Investir 92 26752682 httpsdoiorg101172JCI116884 Bevilacqua M Magni E 1993 Contribuições recentes para o conhecimento do mecanismo de Dapino P Ottonello L Dallegri F 1994 O medicamento antiinflamatório nimesulida inibe a adesão e migração de neutrófilos através de monocamadas de células endoteliais ativadas por citocinas Respiração 61 336341 httpsdoiorg101159000196365 Donati M Conforti A Lenti MC Capuano A Bortolami O Motola D Moretti U Vannacci A Rafaniello C Vaccheri A Arzenton E Bonaiuti R Sportiello L Leone R 2016 Risco de lesão hepática aguda e grave associada à nimesulida e outros AINEs dados de estudo casocontrole de lesão hepática induzida por medicamentos na Itália Ir J Farmacoter 11 18591876 httpsdoiorg101517146565662111859 Inibição do metabolismo oxidativo dos neutrófilos pela nimesulida Ações dos Agentes 21 121 129 201303005 Arslan A Ozcicek A Suleyman B Coban TA Cimen FK Nalkiran HS Kuzucu M Altuner D Cetin N Suleyman H 2016 Efeitos da nimesulida na mucosite do intestino delgado induzida por metotrexato em ratos Exp Anima 65 329336 httpsdoiorg101538expanim150122 Capone ML Tacconelli S Di Francesco L Sacchetti A Sciulli MG Patrignani P 2007 Farmacodinâmica de inibidores da ciclooxigenase em humanos Prostaglandinas Outros mediadores lipídicos 82 8594 httpsdoiorg101016jprostaglandins200605 019 Dis Suplemento 1 S5S S58 Cronstein BN Eberle MA Gruber HE Levin RI 1991 O metotrexato inibe Borrelli F Tavares IA 2003 Efeito da nimesulida na secreção de ácido gástrico no estômago de camundongos in vitro Ciência da Vida 72 885896 Cronstein BN Montesinos MC Weissmann G 1999 Salicilatos e sulfassalazina mas não glicocorticóides inibem o acúmulo de leucócitos por um mecanismo dependente de adenosina que é independente da inibição da síntese de prostaglandinas e p105 de NF kappa B Proc Nacional Acad Ciência EUA 96 63776381 Bjarnason I Scarpignato C Holmgren E Olszewski M Rainsford KD Lanas A 2018 Mecanismos de dano ao trato gastrointestinal causados por antiinflamatórios não esteróides Gastroenterologia 154 500514 httpsdoiorg101053j gastro201710049 Conaghan PG 2012 Uma década turbulenta para os AINEs atualização sobre os conceitos atuais de 2018 Influência antineoplásica da nimesulida no carcinoma hepatocelular induzido quimicamente por inibição da síntese de DNA Inflamofarmacologia httpsdoiorg101007s1078701804811 Antonioli L Csóka B Fornai M Colucci R Kókai E Blandizzi C Haskó G 2014 Capecchi PL Ceccatelli L Beermann U Laghi Pasini F Di Perri T 1993 Inibição da função dos neutrófilos in vitro pela nimesulida Preliminar Evídio AdenMediat Mecânico Ceserani R Carboni L Germini M Mainardi P Passoni A 1993 Efeitos antipiréticos e antiagregantes plaquetários da nimesulida Drogas 46 Supl 1 4851 Fahmi H He Y Zhang M MartelPelletier J Pelletier JP Di Battista JA 2001 Edwards JC Sedgwick AD Willoughby DA 1981 A formação de uma estrutura com características de revestimento sinovial por injeção subcutânea de ar um sistema de cultura de tecidos in vivo J Pathol 134 147156 httpsdoiorg101002path1711340205 ação da nimesulida Drogas 46 Supl 1 4047 00000000000000 Cronstein BN Van de Stouwe M Druska L Levin RI Weissmann G 1994 Agentes antiinflamatórios não esteróides inibem a adesão estimulada de neutrófilos ao e dotélio mecanismos dependentes e independentes de adenosina Inflamação 18 323335 Antonioli L Fornai M Colucci R Ghisu N Tuccori M Del Tacca M Blandizzi C 2008b Regulação das funções entéricas pela adenosina implicações fisiopatológicas e farmacológicas Farmacol Lá 120 233253 Farmacol 112 7281 httpsdoiorg101016jbcp201605006 A nimesulida diminui a produção de superóxido ao inibir a fosfodiesterase tipo IV Davis R Brogden RN 1994 Nimesulida Uma atualização de sua farmacodinâmica e Clin Farmacol 82 238248 httpsdoiorg101111bcp12938 Bernardi A Bavaresco L Wink MR JacquesSilva MC DelgadoCanedo A Lenz G Battastini AM 2007 A indometacina estimula a atividade e expressão da ecto5ÿnucleotidase CD73 em linhas celulares de glioma EUR J Farmacol 569 815 httpsdoi org101016jejphar200704058 Casolaro V Meliota S Marino O Patella V De Paulis A Guidi G Marone G 1993 Nimesulida um medicamento antiinflamatório não esteróide sulfonanilida inibe o mediador liberação de basófilos e mastócitos humanos J Farmacol Exp Lá 267 13751385 Bennett A Tavares IA 2001 Inibidores de COX2 comparados e contrastados Opinião de especialistas Famaey JP 1997 Evidência farmacológica in vitro e in vivo da inibição seletiva da cicloox ygenase2 pela nimesulida uma visão geral Inflamar Res 46 437446 httpsdoiorg101007 s000110050221 Capsoni F Venegoni E Minonzio F Ongari AM Maresca V Zanussi C 1987 Cicala C Ialenti A 2013 Sinalização de adenosina nas vias aéreas em direção a uma abordagem anti asmática promissora EUR J Farmacol 714 522525 httpsdoiorg101016j ejphar201306033 função dos neutrófilos estimulando a liberação de adenosina das células do tecido conjuntivo Caiazzo E Maione F Morello S Lapucci A Paccosi S Steckel B Lavecchia A Dallegri F Ottonello L 2007 Existem diferenças entre os medicamentos antiinflamatórios não esteróides Concentrese na nimesulida Clin Investigação de Drogas Suplemento 1 1522 httpsdoiorg1021650004401120072700100004 fazer da nimesulida um medicamento único Fig 2 Nós com base na literatura e em nosso trabalho experimental sugerimos que a via CD73adenosinaA2A desempenha um papel importante Caiazzo et al 2016 Referências Conhecer o mecanismo de ação de um medicamento existente como a nimesulida seria útil para refinar seu uso terapêutico mas também seria útil para identificar novos alvos para uma nova abordagem terapêutica antiinflamatória A nimesulida está presente em diversas especialidades medicinais tanto para aplicação sistêmica quanto tópica além disso também está disponível como equivalente de medicamento Até à data a nimesulida é comercializada em vários países da Europa incluindo Itália Bulgária Chipre República Checa Grécia Hungria Letónia Lituânia Malta Polónia Portugal Roménia Eslováquia e Eslovénia para uso sistémico e tópico No entanto a ni mesulida foi retirada do mercado em vários países uma vez que a sua utilização tem sido associada a um maior risco de hepatotoxicidade em comparação com outros AINEs que aumenta com a dosagem e a duração da exposição Relatório EMA 738562012 Desde a sua descoberta durante cerca de 25 anos a nimesulida tem sido a principal escolha de tratamento para um rápido efeito antiinflamatório e analgésico Após a sua retirada do mercado na Finlândia Espanha e Irlanda a sua utilização terapêutica foi revista É claro que o mecanismo molecular da nimesulida na base da seu efeito antiinflamatório e segurança gastrointestinal vão além da inibição da COX2 e do efeito poupador da COX1 respectivamente Acumulado evidências descrevem o envolvimento de outros mecanismos de ação que Em 2012 uma avaliação completa dos benefícios e riscos realizada pelo Comité dos Medicamentos para Uso Humano CHMP da Agência Europeia de Medicamentos confirmou que os benefícios excediam os riscos desde que a duração da terapêutica fosse limitada a 15 dias e que a dose diária não exceder 200 mg Relatório EMA738562012 A observação dessas restrições é necessária para a redução da incidência de hepatotoxicidade Franchi et al 2015 Donati et al 2016 Processo Nacional Acad Ciência EUA 88 24412445 4 Conclusões e perspectivas futuras Arzneim 43 992996 109 Jornal Europeu de Farmacologia 848 2019 105111 Machine Translated by Google Fredholm BB 2007 A adenosina um sinal de sofrimento endógeno modula o dano tecidual Jacobson KA Gao ZG 2006 Receptores de adenosina como alvos terapêuticos Nat Rev AINE ciclooxigenase2 referencial nimesulida Inflamofarmacologia 14 120137 httpsdoiorg 101007s1078700615059 Reversão dos efeitos antiinflamatórios do metotrexato pelos antagonistas não seletivos dos receptores de adenosina teofilina e cafeína evidências de que os efeitos inflamatórios anti inflamatórios do metotrexato são mediados por múltiplos receptores de adenosina na artrite adjuvante em ratos Artrite Reum 43 656663 Singh VP Patil CS Jain NK Singh A Kulkarni SK 2003 Efeito da nimesulida na doença inflamatória intestinal induzida por ácido acético e leucotrieno em ratos Takeuchi K 2012 Patogênese do dano gástrico induzido por AINEs importância da inibição da ciclooxigenase e da hipermotilidade gástrica Mundo J Gastroenterol 18 Ferrer R Moreno JJ 2010 Papel dos eicosanóides na homeostase epitelial intestinal Hatakeyama N Oyake J Ohba R Watanabe S Linden J 2006 Atenuação da inflamação da mucosa gástrica induzida por aspirina através da ativação do receptor adenosina A2A em ratos Mundo J Gastroenterol 28 568573 Mastócitos sinoviais humanos II Heterogeneidade dos efeitos farmacológicos de medicamentos antiinflamatórios e imunossupressores Artrite Reum 40 469478 Res lipídicos 50 Suplemento S29S34 httpsdoiorg101194jlrR800042JLR200 Süleyman H Cadirci E Albayrak A Halici Z 2008 A nimesulida é um medicamento antiinflamatório não esteróide atípico inibidor seletivo da COX2 Curr Med Química 15 278283 e reparo A morte celular difere 14 13151323 Kalajdzic T Faour WH He QW Fahmi H MartelPelletier J Pelletier JP Di Reutershan J Vollmer I Stark S Wagner R Ngamsri KC Eltzschig HK 2009 Singh VP Patil CS Jain NK Kulkarni SK 2004 Agravamento da doença inflamatória intestinal por inibidores da ciclooxigenase2 em ratos Farmacologia 72 7784 httpsdoiorg 101159000079135 Fitzgerald GA Patrono C 2001 Os coxibes inibidores seletivos da ciclooxigenase2 278284 Ledoux S Runembert I Koumanov K Michel JB Trugnan G Friedlander G 2003 Processo Nacional Acad Ciência EUA 77 25512554 Mitjavila MT Moreno JJ 2012 Os efeitos dos polifenóis no estresse oxidativo e na cascata do ácido araquidônico Implicações para a prevençãotratamento de doenças de elevada prevalência Bioquímica Farmacol 84 11131122 httpsdoiorg101016j bcp201207017 Fanelli A Ghisi D Aprile PL Lapi F 2017 Risco cardiovascular e cerebrovascular com antiinflamatórios não esteróides e inibidores da ciclooxigenase 2 evidências mais recentes e implicações clínicas Lá Av Droga Segura 8 173182 httpsdoiorg1011772042098617690485 Marini M Sugawara K Kozaiwa K Otaka M Watanabe S Cominelli F 2005 Koizumi S Odashima M Otaka M Jin M Linden J Watanabe S Ohnishi H Adenosina e inflamação CD39 e CD73 são mediadores críticos na inflamação induzida por LPS Clin Farmacol 57 321326 Synnestvedt K Furuta GT Comerford KM Louis N Karhausen J Eltzschig HK Hansen KR Thompson LF Colgan SP 2002 Ecto5ÿnucleotidase CD73 A regulação pelo fator 1 induzível por hipóxia medeia alterações de permeabilidade no epitélio intestinal J Clin Investir 110 993 1002 httpsdoiorg101172JCI15337 Montesinos MC Takedachi M Thompson LF Wilder TF Fernandez P Cronstein BN 2007 O mecanismo antiinflamatório do metotrexato depende da conversão extracelular de nucleotídeos de adenina em adenosina pela ecto5ÿnucleotidase descobertas em um estudo de camundongos com deficiência do gene ecto5ÿnucleotidase Artrite Reum 56 14401445 https doiorg101002art22643 Odashima M Otaka M Jin M Komatsu K Wada I Horikawa Y Matsuhashi T de Paulis A Ciccarelli A Marinò I de Crescenzo G Marinò D Marone G 1997 Rouzer CA Marnett LJ 2009 Ciclooxigenases insights estruturais e funcionais J inibidores da ciclooxigenase Farmacol Representante 59 247258 Niemelä J Ifergan I Yegutkin GG Jalkanen S Prat A Airas L 2008 IFNbeta regula a expressão de CD73 e adenosina na barreira hematoencefálica EUR J Imunol 38 27182726 httpsdoiorg 101002eji200838437 Descoberta de drogas 5 247264 Rasheed S Sánchez SS Yousuf S Honoré SM Choudhary MI 2018 Redefinição de medicamentos propriedades antiglicação in vitro de 18 medicamentos comuns PLoS Um 13 e0190509 httpsdoiorg101371journalpone0190509 Martínez J Moreno JJ 2001 Papel da fosfolipase A2 independente de Ca2 na liberação de ácido araquidônico induzida por espécies reativas de oxigênio Arco Bioquímica Biofísica 392 257262 httpsdoiorg101006abbi20012439 Curr Med Química httpsdoiorg1021740929867325666180514112124 Hawkey CJ 1990 Antiinflamatórios não esteróides e úlceras pépticas BMJ 300 Laine L 2003 Efeitos gastrointestinais de AINEs e coxibs J Dor Gerenciamento de sintomas 2 Suplemento S32S40 Londos C Cooper DM Wolff J 1980 Subclasses de receptores externos de adenosina Mitchell JA Warner TD 2006 Isoformas de COX no sistema cardiovascular compreendendo as atividades dos antiinflamatórios não esteróides Nat Rev 5 7586 httpsdoiorg101038 nrd1929 Gordon JL 1986 ATP extracelular efeitos fontes e destino Bioquímica J 233 Battista JA 2002 Nimesulida um inibidor preferencial da ciclooxigenase 2 suprime a indução do receptor ativado por proliferador de peroxissoma da expressão do gene da ciclooxigenase 2 em fibroblastos sinoviais humanos evidência de antagonismo do receptor Artrite Reum 46 494506 Liang M Yang H Fu J 2009 A nimesulida inibe a expressão da superfície do ligante 1 da morte programada induzida por IFNgama em células de câncer de mama por COX2 e PGE2 em mecanismos dependentes Câncer Lett 276 4752 httpsdoiorg101016jcanlet Merlani G Fox M Oehen HP Cathomas G Renner EL Fattinger K Schneemann M Kullak Ublick GA 2001 Hepatoxicidade fatal secundária à nimesulida EUR J A ativação do receptor de adenosina A2A atenua a inflamação intestinal em modelos animais de doença inflamatória intestinal Gastroenterologia 129 2633 respostas pelo receptor de adenosina A 2A uma introdução Ir J Farmacol 153 S27S34 Tráfico de PMN para os pulmões FASEB J 23 473482 httpsdoiorg101096fj 08119701 Mitchell JA Warner TD 1999 Ciclooxigenase2 farmacologia fisiologia bioquímica e relevância para a terapia com AINEs Ir J Farmacol 128 11211132 httpsdoiorg101038 sjbjp0702897 Niemelä J Henttinen T Yegutkin GG Airas L Kujari AM Rajala P Jalkanen S 2004 Produção de adenosina induzida por IFN alfa no endotélio um mecanismo mediado por CD73 ecto5ÿ nucleotidase regulação positiva J Imunol 172 16461653 Page M Christin F HayiSlayman D Baillon JJ Ber CE Delafosse B Nimesulida uma abordagem multifatorial da inflamação e da dor consenso científico e clínico Curr Med Res Opinião 22 11611170 httpsdoiorg101185030079906X104849 Efeito comparativo da nimesulida e do ibuprofeno nos níveis urinários de produtos de degradação do telopeptídeo C do colágeno tipo II e nos níveis séricos de hialuronano e metaloproteinases de matriz3 e 13 em pacientes com surto de osteoartrite Drogas RD 6 261271 httpsdoiorg 1021650012683920050605000002 Ferrer MD BusquestsCortes C Capo X Tejada S Tur JA Pons A Sureda A 2018 Inibidores da ciclooxigenase2 como alvo terapêutico em doenças inflamatórias Halter F Tarnawski AS Schmassmann A Peskar BM 2001 Ciclooxigenase 2 implicações na manutenção da integridade da mucosa gástrica e cicatrização de úlceras questões controversas e perspectivas Intestino 49 443453 2009 Atenuação da inflamação da mucosa gástrica induzida pela indometacina através da ativação do receptor de adenosina A2A em ratos J Gastroenterol 44 419425 httpsdoiorg101007 s0053500900288 200810028 Medicamentos Antiinflamatórios e Antirreumáticos Volume III Drogas AntiReumáticas Agentes Experimentais e Aspectos Clínicos do Uso de Drogas CRC Press Boca Raton Fl pp E Caiazzo et al Odashima M Bamias G RiveraNieves J Linden J Nast CC Moskaluk CA Palmer TM Trevethick MA 2008 Supressão de inflamação e imunidade Li RW Seto SW Au AL Kwan YW Chan SW Lee SM Tse CM Leung GP 2009 Efeito inibitório de antiinflamatórios não esteróides no transporte de adenosina no músculo liso vascular células EUR J Farmacol 612 1520 httpsdoi org101016jejphar200904017 Süleyman H Demircan B Karagöz Y 2007 Antiinflamatórios e efeitos colaterais de Franchi S Heiman F Visentin E Sacerdote P 2015 Pesquisa sobre a adequação do uso de nimesulida em nove países europeus Saúde Medicamentosa Paciente Saf 7 5155 https doiorg102147DHPSS76320 Farmacol Exp Lá 364 221228 httpsdoiorg101124jpet117244319 116101RES000006902295401FE Manicourt DH Bevilacqua M Righini V Famaey JP Devogelaer JP 2005 Moreno JJ 2017 Receptores eicosanóides alvos para o tratamento da homeostase epitelial intestinal perturbada EUR J Farmacol 796 719 httpsdoiorg101016j ejphar201612004 Ottonello L Dapino P Pastorino G Montagnani G Gatti F Guidi G Dallegri F 1993 Nimesulida como um regulador negativo da atividade da via neutrófilo mieloperox idase Concentrese no potencial histoprotetor da droga durante processos inflamatórios Drogas Suplemento 1 2933 httpsdoiorg1021650000349519930046100007 Rainsford KD Membros do Grupo de Relatório de Consenso sobre Nimesulida 2006 Prostaglandinas Outros mediadores lipídicos 71 163175 Bioquímica Farmacol 15 431438 httpsdoiorg101016jbcp201004033 309319 Rainsford KD 2006 Situação atual dos usos e ações terapêuticas do pré Shaik MS Chatterjee A Singh M 2004 Efeito de uma ciclooxigenase2 seletiva no inibidor nimesulida no crescimento de tumores pulmonares e sua expressão de cicloox ygenase2 e receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma Clin Câncer Res 10 15211529 Swingle KF Bell RL Moore GGI 1985 Atividade antiinflamatória de antioxidantes Gadangi P Longaker M Naime D Levin RI Recht PA Montesinos MC Buckley MT Carlin G Cronstein BN 1996 O mecanismo antiinflamatório da sulfa salazina está relacionado à liberação de adenosina em locais inflamados J Imunol 156 19371941 Dumortierugs J Rimmelé T 2008 Insuficiência hepática aguda devido a tratamento com ni mesulida outro caso e revisão Ana Pe Anestesia Reanimar 27 742746 httpsdoiorg101016 jannfar200804023 Lee M Aldred K Lee E Feldman M 1992 A lesão aguda da mucosa gástrica induzida por aspirina é um processo dependente de neutrófilos em ratos Sou J Fisiol httpsdoiorg10 1152 ajpgi19922636G920 Süleyman H Altinkaynak K Göçer F Maraÿ A Akçay F Onuk MD Gepdiremen A 2002 Efeito da nimesulida na úlcera induzida por indometacina e ibuprofeno em ratos tecido gástrico Pol J Farmacol 54 255259 N Engl J Med 345 433442 httpsdoiorg101056NEJM200108093450607 Ialenti A Caiazzo E Morello S Carnuccio R Cicala C 2018 Agonista do receptor de adenosina A 2A 2p 2Carboxietil fenetilamina5ÿN O hidrato de cloridrato de etilcarbox amidoadenosina inibe a inflamação e aumenta a expressão tecidual do fator de crescimento de fibroblastos 2 no edema de pata de rato induzido por carragenina J A hipóxia aumenta a atividade da Ecto5Nucleotidase e a expressão da superfície celular em células e doteliais papel dos lipídios da membrana Circ Res 92 848855 httpsdoiorg10 Magni E 1993 O efeito da nimesulida na formação de prostanóides Drogas 46 Supl 1 1014 https doiorg1021650000349519930046100004 Montesinos MC Yap JS Desai A Posadas I McCrary CT Cronstein BN 2000 Jornal Europeu de Farmacologia 848 2019 105111 110 Machine Translated by Google Wallace JL Keenan CM Granger DN 1990 Ulceração gástrica induzida por não E Caiazzo et al Tool AT Mul FP Knol EF Verhoeven AJ Roos D 1996 O efeito do salmeterol e nimesulida na quimiotaxia e síntese de PAF e LTC4 por eosinófilos humanos drogas inflamatórias Inflamar Res 44 110 Warner TD Giuliano F Vojnovic I Bukasa A Mitchell JA Vane JR 1999 Wallace JL Chapman K McKnight W 1999 Eficácia antiinflamatória limitada da inibição da ciclooxigenase2 na inflamação da bolsa de ar com carragenina Ir J sintase um novo alvo para antiinflamatórios não esteróides Desenvolvedor de drogas Res 89 4888 4892 21472160 httpsdoiorg103748wjgv18i182147 Tool AT Verhoeven AJ 1995 Inibição da produção do fator de ativação plaquetária e do leucotrieno B4 em neutrófilos ativados pela nimesulida devido a uma elevação do monofosfato de adenosina cíclico intracelular Arzneimittelforschung 45 11101114 EUR Respir J Supl 22 141s145s Xie W Roberstson DL Simmons DL 1992 Prostaglandina GH induzível por mitógeno Wallace JL 1999 Inibidores seletivos de COX2 a água está ficando turva Tendências Farmacol Ciência 20 46 As seletividades de medicamentos não esteróides para a ciclooxigenase1 em vez da ciclooxigenase2 estão associadas à toxicidade gastrointestinal humana uma análise in vitro completa Processo Nacional Estudo de coorte de hepatotoxicidade associada à nimesulida e outros antiinflamatórios não esteroides BMJ 327 1822 Farmacol 126 12001204 httpsdoiorg101038sjbjp0702420 259 3 Pt 1 G462G467 httpsdoiorg101152ajpgi19902593G462 Traversa G Bianchi C Da Cas R Abraha I MennitiIppolito F Venegoni M 2003 antiinflamatórios esteróides é um processo dependente de neutrófilos Sou J Fisiol Gastroenterologia 119 706714 Vane JR Botting RM 1995 Novos insights sobre o modo de ação do antiin Acad Ciência EUA 96 75637568 Wallace JL McKnight W Reuter BK Vergnolle N 2000 Danos gástricos induzidos por AINEs em ratos necessidade de inibição de ambas as ciclooxigenases 1 e 2 Jornal Europeu de Farmacologia 848 2019 105111 111 Machine Translated by Google