Sistema do Complemento - Vias de Ativação e Funções

e os fragmentos gerados durante o processo de ativação são designados por uma letra MURPHY 2010 O SC é muito disseminado interagindo com células não imunes de células epiteliais a osteoclastos e diversas células imunes do organismo macrófagos células dendríticas neutrófilos mastócitos eosinófilos basófilos linfócitos T B e NK A maior parte da síntese das proteínas do complemento é feita pelo fígado mas outras células podem produzir partes específicas da cascata de ativação A principal fonte de Clq são células dendríticas macrófagos osteoclastos e células epiteliais do baço intestino timo pulmão e coração As células renais produzem C3 e C4 células de baço C6 e C8 fibroblastos C2 C3 C5 e C9 fator D dos adipócitos e pneumócitos C3 e C9 Neutrófilos produzem C7 C3 e C6 MURPHY 2010 Estando tão disseminado pelos tecidos é esperado que tenha várias funções Além de próinflamatório estimulando a produção de citocinas é capaz de levar à morte de organismos invasores e também está relacionado a angiogênese mobilização de células tronco hematopoiéticas metabolismo lipídico via de coagulação metabolismo de cálcio regeneração de órgãos e neuroproteção ROITT DELVES 2010 A ativação do complemento pode ser feita por meio de três vias clássica lectina e alternativa A via clássica ocorre com a participação de anticorpos Figura 1 A ativação ocorre de forma sequencial e pode ser dividida em quatro etapas principais iniciação ativação e amplificação da C3 convertase ativação da C5 convertase e por fim a atividade da via terminal ou complexo de ataque à membrana CAM A cascata pode ser ativada por fatores externos ou por outros meios como por exemplo os componentes do sistema de coagulação Além disso a progressão da cascata e a ação das moléculas efetoras são estritamente controladas em cada nível pelas múltiplas proteínas reguladoras ou inibitórias que estão presentes na homeostase dos tecidos MURPHY 2010 Na via da lectina ocorre ligação de lectina a uma manose chamada de manose ligante de lectina MBL do inglês manose binding lectin ou a proteínas chamadas ficolinas Lficolina Hficolina e Mficolina a alguns carboidratos que são ricos em manose A MBL e as ficolinas podem formar um complexo com proteases de serina associadas a MBL e com uma molécula menor denominada MAP19 Esse complexo de ligação denominase MASP A MBL e as ficolinas são estruturalmente semelhantes a Clq mas a MBL é um receptor bem caracterizado da família das colectinas Uma vez ativado o complexo MBLMASP leva à clivagem de C4 pela clivagem de MASP2 e C2 por MASP1 e MASP2 o que resulta em C3 convertase A MBL é sintetizada no fígado e secretada no plasma como um componente da resposta de fase aguda Portanto a MBL pode ligarse a PAMPs de carboidratos comuns a partir de bactérias vírus fungos e parasitas MURPHY 2010 Tanto via a lectina quanto a clássica são ativadas por material exógeno sendo a via alternativa constantemente ativa em níveis baixos no hospedeiro um mecanismo chamado de C3 tickover Nesse processo C3 sofre alterações estruturais por hidrólise espontânea resultando em iC3 ou C3 H2O Nesse ponto a presença do fator H é fundamental pois inibe a progressão para a via clássica No entanto se o iC3 não se ligar à superfície das células alvo permanece na fase fluida e pode ser facilmente inativado Uma vez que a iC3 se liga à fração Bb do fator B ela forma o iC3B que é elevado pelo fator D para formar o complexo C3bbb c3 convertase Ao mesmo tempo esse complexo é estabilizado por properdina fator P uma proteína que é liberada por neutrófilos ativos macrófagos e células T Essa proteína estabiliza a C3 convertase e também pode iniciar a ativação da via alternativa pelo reconhecimento de PAMPs ou células apoptóticas ABBAS LICHTMAN PILAI 2012 Você deve ter percebido que C3 é um mediadorchave na função de ativação das vias do sistema complemento da imunidade inata a alternativa e a da lectina Ele circula como uma molécula de duas cadeias α e β que é mantida unida por múltiplas ligações dissulfureto Uma vez que C3 é clivado por uma C3 convertase é dividido em C3b e C3a Este último fragmento desempenha um papel nas células da imunidade inata e possui atividade antiinfligência e antimicrobiana O C3b por sua vez reveste a superfície do corpo da célula microbiana ou apoptótica e a cascata pode progredir Se a cascata progredir C3b ligase à C3 convertase e resulta em C5 convertase C4b2a3b ou C3b2Bb A C5 convertase cliva C5 em C5a e C5b C3a e C5a são peptídeos anafiláticos ativam células vizinhas para liberar mediadores inflamatórios C3b pode ligarse aleatoriamente e covalentemente a superfícies celulares ou