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Toxicocinética Profª Dayane Hoffmam Crause Farmacêutica Bioquímica Especialista em Farmacologia e Terapêutica Análises Clínicas e Microbiologia Hematologia e Imunohematologia Saúde Pública e Gestão em Saúde Membro da Sociedade Brasileira de Análises Clínicas Contato dayanecrauseprofessormultivixedubr Estudo do comportamento de um agente químico nos diferentes compartimentos do organismo que são dependentes dos processos de absorção distribuição e eliminação Toxicocinética Xenobiótico Livre Local de Ação Ligado Livre Tecido de Depósito Livre Ligado Biotransformação Excreção Absorção Xenobiótico Ligado Metabólitos Sangue Transporte Celular Xenobióticos atravessam as membranas por diferentes mecanismos dependendo de suas propriedades físicoquímicas Transporte Passivo Difusão Simples e facilitada Transporte Ativo Pinocitose e Fagocitose Transporte Celular Absorção Passagem de substâncias do local de contato para a circulação sanguínea Principais vias de exposição Absorção Dérmica Absorção Respiratória Absorção Oral Trato Digestório Absorção Dérmica Fatores que aumentam a absorção de toxicantes Integridade do estrato córneo comprometida Hidratação do estrato córneo aumentada Temperatura aumentada fluxo sanguíneo Elevado coeficiente de partição óleoágua Tamanho das partículas nanopartículas irá a penetração e a exposição sistêmica Absorção pela Via Respiratória Importante via de entrada de substâncias tóxicas para o organismo Toxicantes gases vapores de líquidos voláteis ou volatilizantes e aerossóis Tamanho das Partículas Retenção Destino 1µm Alvéolos Pulmonares Absorção sistêmica Podendo ser absorvidas ou removidas pela linfa pela fagocitose por macrófagos alveolares ou remoção com o muco por meio do movimento ciliares 2 a 5µm Região Traqueobronquiolar Remoção com o muco por meio de movimentos ciliares ou fagocitose por macrófagos 5µm Nasofaríngea Removidas por processos mecânicos de limpeza do nariz ou espirro Absorção pela Via Respiratória Gases e substâncias voláteis Depende de sua solubilidade no sangue absorção no pulmão Vapores ou gases hidrossolúveis Parcialmente retidos pela mucosa nasal A medida que as moléculas de gases atingem os alvéolos difundem se para o sangue onde são dissolvidas e assim distribuídas para os tecidos Absorção Oral Via relevante para absorção de diferentes xenobióticos Ingestão Acidental Por meio de água ou alimento contaminados Voluntária Ato suicida ou na ingestão de drogas ou fármacos de abuso por indivíduos dependentes Absorção Oral Trato digestório Absorção ocorre tanto no estômago quanto no intestino Maior taxa de absorção no intestino Dependente da variação de pH irrigação características anatómicas e propriedades físico química do agente tóxico Ciclo enterohepático reabsorção de substâncias já excretadas Ex Substâncias excretadas pela bile Absorção de Outras Vias Via parenteral Intramuscular intravenosa subcutânea Utilizada na terapêutica Pelos dependentes de fármacos e drogas de abuso heroína e cocaína Testes biológicos de xenobióticos em animais Vias intraperitoneal e subcutânea permite rápida absorção Distribuição Xenobióticos são transportados pelo sangue e pela linfa para os diversos tecidos Depende do fluxo sanguíneo e linfático nos diferentes órgãos Afinidade para vários tecidos Equilíbrio de distribuição é atingido nos tecidos que recebem grande circulação Distribuição Fatores que facilitam a distribuição para o alvo Porosidade do Endotélio Capilar Transporte Especializado através da Membrana Plasmática Acumulação em Organelas Celulares Ligação Reversível Intracelular Distribuição Mecanismos que dificultam a distribuição para o alvo Ligação ás Proteínas Plasmáticas Barreiras Especializadas Distribuição dos Sítios de Armazenamento Associação com Proteínas Ligantes Intracelulares Características físico química do toxicante Armazenamento de Toxicantes Proteínas Plasmáticas Albumina transferrina globulinas e lipoproteínas podem se ligar a um amplo número de compostos Toxicantes ligados a proteínas plasmáticas não atravessam as paredes capilares alto peso molecular Fígado e Rins Alta capacidade de ligação a diversas substâncias químicas Armazenamento de Toxicantes Tecido Adiposo Toxicantes altamente lipofílicos com alto coeficiente de participação óleoágua são distribuídos e se concentram na gordura corporal Ossos Ex chumbo 2h após sua administração em animais 50 da dose estão no fígado as 30 dias 90 do metal é armazenado no tecido ósseo e redistribuído a medida que a concentração diminui Introdução do xenobióticos na circulação Plasma Xenobiótico ligado ás proteínas Xenobióticos Livre Eliminação Fora do Organismo Líquido Intestinal Xenobiótico ligado a proteínas Xenobiótico Livre Célula Alvo Xenobiótico ligado á sítios inertes Xenobiótico Livre Complexo Xenobiótico Alvo Intensidade do Efeito Tóxico Biotransformação Toda alteração que ocorre na estrutura química da substância no organismo Catalisada por enzimas inespecíficas que metabolizam substâncias endógenas que também devem sofrer biotransformação para sua renovação Algumas substâncias sofrem degradação não enzimática Biotransformação Depende das propriedades físicoquímica dos xenobióticos Substâncias lipofílicas facilmente absorvidas Porém não são facilmente excretadas sofrem reabsorção Tendem a acumular no organismo Substâncias hidrofílicas absorção excreção facilitada pela via renal Biotransformação Tipos de Reações Reações de Fase I Hidrólise redução e oxidação Reações de Fase II Glicuronidação sulfatação acetilação metilação conjugação com glutationa e com aminoácidos Reações de Fase I Estas reações expõem ou introduzem um grupamento funcional OH NH2 SH ou COOH Podem conferir maior toxicidade do que o composto original pelo caráter eletrolítico nucleofílico ou radicalar que adquirem Normalmente resultam em pequeno aumento da hidrofilicidade Reações de Fase II Compreendem aquelas em que as moléculas de xenobióticos são complexadas a outras moléculas sintetizadas no próprio organismo Compreendem em 2 etapas Síntese do composto endógeno para o xenobióticos Transferência do composto endógeno para o xenobióticos Resultam normalmente em hidrofilicidade e eliminação aumentadas Biotransformação Fatores que modificam a biotransformação Internos Aqueles relacionados ao próprio sistema biológico Externos Dependentes das próprias substâncias vias de exposição e do meio ambiente Biotransformação FATORES INTERNOS Espécie e Raça Fatores Genéticos Idade Estado nutricional Estado Patológico FATORES EXTERNOS Indução Enzimática Inibição Enzimática Excreção Excreção é o processo pelo qual uma substância é eliminado pelo organismo Principais vias de excreção Urinária excreta substâncias hidrossolúveis Fecal excreta substâncias não absorvidas no trato digestivo e produtos excretados pela bile Pulmonar excreção de gases e vapores Excreção Renal Xenobióticos ligados ás proteínas não são filtrados tamanho molecular Partículas hidrossolúveis excretadas na urina Moléculas lipossolúveis reabsorvidas pelo túbulo proximal voltam á circulação sistêmica Reabsorção a ½ vida de medicamento e favorece a toxicidade de um xenobióticos Excreção pelo Trato Digestivo Produtos não absorvidos Produtos de biotransformação de diversas substâncias procedentes do fígado via bile Excreção Biliar Importante meio de prevenir a intoxicação por xenobióticos Fígado remove agentes tóxicos antes de atingir a circulação prevenir sua distribuição excreção na bile excreção fecal Excreção pelos Pulmões Substâncias gasosas e voláteis são excretadas principalmente pelos pulmões Excreção de gases é inversamente proporcional á quantidade de sua solubilização Bafômetro Utilizado para determinar a concentração etanólica no plasma Tem base no princípio da proporcionalidade entre a quantidade de etanol eliminada e a sua pressão de vapor Excreção por Outras Vias Leite Toxicante pode passar pelo leite da mãe para o bebê Compostos podem ser transferidos de vaca para humanos por meio de produtos lácteos Agentes tóxicos são excretados por difusão simples Leite é mais ácido pH 65 que o plasma compostos básicos podem estar concentrados no leite Leite lipossolúveis Suor e Saliva Parâmetros da Excreção Meia vida biológica t ½ Representa o tempo requerido para que a concentração plasmática de um determinado agentes seja reduzida a 50 após sua completa absorção e distribuição Depuração Dp ou Clearance Cl Capacidade do organismo de eliminar a substância do plasma Principais órgãos fígado e rins Referências KLAASSEN C D Fundamento em Toxicologia de Casarett e Doull 2ª ed Porto Alegre AMGH 2012 OGA S CAMARGO M M BATISTUZZO J A Fundamentos de Toxicologia 5 ed São Paulo Atheneu 2021
Envie sua pergunta para a IA e receba a resposta na hora
Texto de pré-visualização
Toxicocinética Profª Dayane Hoffmam Crause Farmacêutica Bioquímica Especialista em Farmacologia e Terapêutica Análises Clínicas e Microbiologia Hematologia e Imunohematologia Saúde Pública e Gestão em Saúde Membro da Sociedade Brasileira de Análises Clínicas Contato dayanecrauseprofessormultivixedubr Estudo do comportamento de um agente químico nos diferentes compartimentos do organismo que são dependentes dos processos de absorção distribuição e eliminação Toxicocinética Xenobiótico Livre Local de Ação Ligado Livre Tecido de Depósito Livre Ligado Biotransformação Excreção Absorção Xenobiótico Ligado Metabólitos Sangue Transporte Celular Xenobióticos atravessam as membranas por diferentes mecanismos dependendo de suas propriedades físicoquímicas Transporte Passivo Difusão Simples e facilitada Transporte Ativo Pinocitose e Fagocitose Transporte Celular Absorção Passagem de substâncias do local de contato para a circulação sanguínea Principais vias de exposição Absorção Dérmica Absorção Respiratória Absorção Oral Trato Digestório Absorção Dérmica Fatores que aumentam a absorção de toxicantes Integridade do estrato córneo comprometida Hidratação do estrato córneo aumentada Temperatura aumentada fluxo sanguíneo Elevado coeficiente de partição óleoágua Tamanho das partículas nanopartículas irá a penetração e a exposição sistêmica Absorção pela Via Respiratória Importante via de entrada de substâncias tóxicas para o organismo Toxicantes gases vapores de líquidos voláteis ou volatilizantes e aerossóis Tamanho das Partículas Retenção Destino 1µm Alvéolos Pulmonares Absorção sistêmica Podendo ser absorvidas ou removidas pela linfa pela fagocitose por macrófagos alveolares ou remoção com o muco por meio do movimento ciliares 2 a 5µm Região Traqueobronquiolar Remoção com o muco por meio de movimentos ciliares ou fagocitose por macrófagos 5µm Nasofaríngea Removidas por processos mecânicos de limpeza do nariz ou espirro Absorção pela Via Respiratória Gases e substâncias voláteis Depende de sua solubilidade no sangue absorção no pulmão Vapores ou gases hidrossolúveis Parcialmente retidos pela mucosa nasal A medida que as moléculas de gases atingem os alvéolos difundem se para o sangue onde são dissolvidas e assim distribuídas para os tecidos Absorção Oral Via relevante para absorção de diferentes xenobióticos Ingestão Acidental Por meio de água ou alimento contaminados Voluntária Ato suicida ou na ingestão de drogas ou fármacos de abuso por indivíduos dependentes Absorção Oral Trato digestório Absorção ocorre tanto no estômago quanto no intestino Maior taxa de absorção no intestino Dependente da variação de pH irrigação características anatómicas e propriedades físico química do agente tóxico Ciclo enterohepático reabsorção de substâncias já excretadas Ex Substâncias excretadas pela bile Absorção de Outras Vias Via parenteral Intramuscular intravenosa subcutânea Utilizada na terapêutica Pelos dependentes de fármacos e drogas de abuso heroína e cocaína Testes biológicos de xenobióticos em animais Vias intraperitoneal e subcutânea permite rápida absorção Distribuição Xenobióticos são transportados pelo sangue e pela linfa para os diversos tecidos Depende do fluxo sanguíneo e linfático nos diferentes órgãos Afinidade para vários tecidos Equilíbrio de distribuição é atingido nos tecidos que recebem grande circulação Distribuição Fatores que facilitam a distribuição para o alvo Porosidade do Endotélio Capilar Transporte Especializado através da Membrana Plasmática Acumulação em Organelas Celulares Ligação Reversível Intracelular Distribuição Mecanismos que dificultam a distribuição para o alvo Ligação ás Proteínas Plasmáticas Barreiras Especializadas Distribuição dos Sítios de Armazenamento Associação com Proteínas Ligantes Intracelulares Características físico química do toxicante Armazenamento de Toxicantes Proteínas Plasmáticas Albumina transferrina globulinas e lipoproteínas podem se ligar a um amplo número de compostos Toxicantes ligados a proteínas plasmáticas não atravessam as paredes capilares alto peso molecular Fígado e Rins Alta capacidade de ligação a diversas substâncias químicas Armazenamento de Toxicantes Tecido Adiposo Toxicantes altamente lipofílicos com alto coeficiente de participação óleoágua são distribuídos e se concentram na gordura corporal Ossos Ex chumbo 2h após sua administração em animais 50 da dose estão no fígado as 30 dias 90 do metal é armazenado no tecido ósseo e redistribuído a medida que a concentração diminui Introdução do xenobióticos na circulação Plasma Xenobiótico ligado ás proteínas Xenobióticos Livre Eliminação Fora do Organismo Líquido Intestinal Xenobiótico ligado a proteínas Xenobiótico Livre Célula Alvo Xenobiótico ligado á sítios inertes Xenobiótico Livre Complexo Xenobiótico Alvo Intensidade do Efeito Tóxico Biotransformação Toda alteração que ocorre na estrutura química da substância no organismo Catalisada por enzimas inespecíficas que metabolizam substâncias endógenas que também devem sofrer biotransformação para sua renovação Algumas substâncias sofrem degradação não enzimática Biotransformação Depende das propriedades físicoquímica dos xenobióticos Substâncias lipofílicas facilmente absorvidas Porém não são facilmente excretadas sofrem reabsorção Tendem a acumular no organismo Substâncias hidrofílicas absorção excreção facilitada pela via renal Biotransformação Tipos de Reações Reações de Fase I Hidrólise redução e oxidação Reações de Fase II Glicuronidação sulfatação acetilação metilação conjugação com glutationa e com aminoácidos Reações de Fase I Estas reações expõem ou introduzem um grupamento funcional OH NH2 SH ou COOH Podem conferir maior toxicidade do que o composto original pelo caráter eletrolítico nucleofílico ou radicalar que adquirem Normalmente resultam em pequeno aumento da hidrofilicidade Reações de Fase II Compreendem aquelas em que as moléculas de xenobióticos são complexadas a outras moléculas sintetizadas no próprio organismo Compreendem em 2 etapas Síntese do composto endógeno para o xenobióticos Transferência do composto endógeno para o xenobióticos Resultam normalmente em hidrofilicidade e eliminação aumentadas Biotransformação Fatores que modificam a biotransformação Internos Aqueles relacionados ao próprio sistema biológico Externos Dependentes das próprias substâncias vias de exposição e do meio ambiente Biotransformação FATORES INTERNOS Espécie e Raça Fatores Genéticos Idade Estado nutricional Estado Patológico FATORES EXTERNOS Indução Enzimática Inibição Enzimática Excreção Excreção é o processo pelo qual uma substância é eliminado pelo organismo Principais vias de excreção Urinária excreta substâncias hidrossolúveis Fecal excreta substâncias não absorvidas no trato digestivo e produtos excretados pela bile Pulmonar excreção de gases e vapores Excreção Renal Xenobióticos ligados ás proteínas não são filtrados tamanho molecular Partículas hidrossolúveis excretadas na urina Moléculas lipossolúveis reabsorvidas pelo túbulo proximal voltam á circulação sistêmica Reabsorção a ½ vida de medicamento e favorece a toxicidade de um xenobióticos Excreção pelo Trato Digestivo Produtos não absorvidos Produtos de biotransformação de diversas substâncias procedentes do fígado via bile Excreção Biliar Importante meio de prevenir a intoxicação por xenobióticos Fígado remove agentes tóxicos antes de atingir a circulação prevenir sua distribuição excreção na bile excreção fecal Excreção pelos Pulmões Substâncias gasosas e voláteis são excretadas principalmente pelos pulmões Excreção de gases é inversamente proporcional á quantidade de sua solubilização Bafômetro Utilizado para determinar a concentração etanólica no plasma Tem base no princípio da proporcionalidade entre a quantidade de etanol eliminada e a sua pressão de vapor Excreção por Outras Vias Leite Toxicante pode passar pelo leite da mãe para o bebê Compostos podem ser transferidos de vaca para humanos por meio de produtos lácteos Agentes tóxicos são excretados por difusão simples Leite é mais ácido pH 65 que o plasma compostos básicos podem estar concentrados no leite Leite lipossolúveis Suor e Saliva Parâmetros da Excreção Meia vida biológica t ½ Representa o tempo requerido para que a concentração plasmática de um determinado agentes seja reduzida a 50 após sua completa absorção e distribuição Depuração Dp ou Clearance Cl Capacidade do organismo de eliminar a substância do plasma Principais órgãos fígado e rins Referências KLAASSEN C D Fundamento em Toxicologia de Casarett e Doull 2ª ed Porto Alegre AMGH 2012 OGA S CAMARGO M M BATISTUZZO J A Fundamentos de Toxicologia 5 ed São Paulo Atheneu 2021