Características e Histórico dos Alcaloides na Farmacognosia

1 ALCALOIDES Farmácia Farmacognosia II Profa Dra Alessandra Duarte Rocha DEFINIÇÃO ALCALOIDES de álcali básico com o sufixo oide semelhante a Substância orgânica cíclica farmacologicamente ativa com um nitrogênio em um estado de oxidação negativo cuja distribuição é restrita entre os organismos vivos PELLETIER 1983 Sabor amargo Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 2 CARACTERÍSTICAS Grande diversidade estrutural 20 das substâncias naturais descritas de ações farmacológicas Caráter básico um ou mais átomos de N geralmente heterocíclico na molécula um ou mais pares de elétrons disponíveis Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 3 CARACTERÍSTICAS Formação de sais em meio ácido A diferença na solubilidade entre os sais de alcaloides solúveis em água e os alcaloides em sua forma livre solúveis em solventes orgânicos apolares SOA é a propriedade mais utilizada na extração purificação identificação e doseamento de alcaloides em vegetais N N H x H OH Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 4 1 2 3 4 2 Exercício Informe o N mais básico da molécula a seguir e mostre o que se pede N N H CH3 H COOH H Ácido lisérgico H OH Forma Forma Solubilidade Solubilidade Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 5 HISTÓRICO Os alcaloides são empregados desde os primórdios como medicamentos venenos e poções mágicas Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 6 Morfina Papaver somniferum isolada por Sertürner em 1803 hipnoanalgésico de uso difundido até serem descobertos seus efeitos alucinogênicos e de dependência física Protótipo de outros compostos farmacologicamente ativos como a codeína um poderoso antitussígeno BARREIRO1990 HISTÓRICO Modificação molecular Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 7 dTubocurarina Curare Chondrodendron tomentosum veneno usado em flechas de índios da Amazônia Gerou a classe dos bloqueadores ganglionares relaxante muscular na anestesia cirúrgica e em certos estados convulsivos e como antídoto da atropina Antagonista nicotínico bloqueio neuromuscular competição com acetilcolina Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 8 HISTÓRICO 5 6 7 8 3 Chondrodendron tomentosum Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 9 Antagonistas nicotínicos derivados da dtubocurarina hidrolisáveis colinesterases plasmáticas suxametônio início 12 min duração 68 min atracúrio início 24 min duração 30 40 min N Me Me N Me Me Me Me decametônio N Me Me O O N Me Me Me Me O O suxametônio succinilcolina N MeO MeO Me O O O O N Me OMe OMe MeO MeO OMe OMe atracúrio Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia simplificação molecular da dtubocurarina bloqueio máximo entre 10 e 12 carbonos Relaxante muscular para uso em anestesia e no tratamento por choques elétricos 10 HISTÓRICO Quinina Cinchona officinalis utilizada pelos povos andinos para combater febre alta da malária Isolada em 1820 Pelletier e Caventou foi responsável pelo desenvolvimento de antimaláricos sintéticos como a cloroquina mefloquina e halofantrino entre outros N O N H HO H H QUININA Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 11 Poison Hemlock ou Cicuta Conium maculatum planta com odor parecido ao de urina de rato devido a presença de 8 alcaloides sendo o principal deles a coniina Os animais envenenados pela planta apresentam o mesmo odor na urina Os alcaloides presentes nesta planta afetam o sistema nervoso causando agitação tremedeira pupilas dilatadas baixa frequência cardíaca coma morte por parada respiratória Coniina veneno usado na execução de Sócrates na Grécia antiga Isolada em 1826 caracterizada em 1870 e sintetizada em 1889 Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 12 9 10 11 12 4 HISTÓRICO Atropina Atropa belladona OH O O N CH3 atropina Império Romano veneno p execução de adversários políticos Hoje eficaz bloqueador colinérgico anticolinérgico ações antiespasmódicas Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 13 Mandragora officinarum Solanaceae Id Média uso em Bruxaria Circe feiticeira de Odisseia Alucinações nos gregos Se viam como porcos Efeitos tóxicos delírios efeitos hipnóticos e depressivos que levam a bradicardia vômitos e morte Frutos carnosos aromáticos e tóxicos HISTÓRICO Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 14 Mandragora officinarum Solanaceae Composição atropina escopolamina etc Usos afrodisíaca alucinógena analgésica e narcótica tratamento de picadas de cobra esterilidade Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 15 HISTÓRICO raiz principal bifurcada bastante ramificada muitas vezes assemelhandose à forma humana gerando várias crendices e lendas ao redor desta planta Raízes de mandragora www peroratioblogspotcom httpwww2cm evoraptconventoremediosAtascomunicaC3A7C3 B5esmariziapdf Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 16 HISTÓRICO 13 14 15 16 5 Estricnina 1819 Noz vômica Strychnus nux vomica sementes Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 17 HISTÓRICO HISTÓRICO Emetina 1817 Ipeca Carapichea ipecacuanha Amebicida e emético Cafeína 1819 Café Coffea arabica estimulante Ipeca Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 18 HISTÓRICO alcaloides de fungos Claviceps purpurea Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 19 Ocorrem em toda a planta cascas raízes folhas frutos sementes acumulamse nos tecidos vivos de crescimento ativo células epidérmicas e hipodérmicas bainhas vasculares e vasos lactíferos Planta fresca solubilizados no suco celular na forma de sais citrato tartarato isobutirato benzoato ou de óxidos na forma livre Planta seca impregnados na parede celular Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 20 OCORRÊNCIA 17 18 19 20 6 DISTRIBUIÇÃO Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 21 RESTRITA AMPLA talófitas algas pardas marrons e verdes liquens e briófitas gimnospermas pteridófitas monocotiledôneas dicotiledôneas Liliaceae Asteraceae Loganiaceae Apocynaceae Solanaceae Rubiaceae etc Distribuição diversificada não segue padrões taxonômicos alcaloides do acônito um único gênero alcaloides indolomonoterpênicos Apocynaceae Rubiaceae Loganiaceae DISTRIBUIÇÃO Alguns fungos insetos e anfíbios produzem alcaloides Acreditavase que os animais que liberavam alcaloides através da pele produziam os alcaloides a partir dos insetos que ingeriam mas um grupo destes animais foi mantido em uma dieta livre de alcaloides e continuaram a produzilos Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 22 Alcaloide Allopumiliotoxin 267A compõe a secreção tóxica de sapos de regiões tropicais significante atividade cardiotóxica Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 23 FUNÇÕES NOS VEGETAIS Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 24 FUNÇÃO HIPÓTESE Função protetora nas plantas defesa contra invasão de microrganismos fungos vírus predadores animais e insetos por serem tóxicos e de sabor amargo Reserva de nitrogênio N está em sua composição Hormônios reguladores do crescimento Devido presença de N macroelemento Inibidores de germinação poder quelante e citotóxico Auxiliares na manutenção do equilíbrio iônico caráter alcalino Produtos de detoxificação hipótese não compatível com sua biossíntese complexa Proteção contra irradiação UV núcleos aromáticos absorvem essa radiação 21 22 23 24 7 ATIVIDADES FARMACOLÓGICAS Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 25 ATIVIDADE EXEMPLO Amebicida e emético emetina Anticolinérgica atropina escopolamina hiosciamina Antihipertensiva reserpina e protoveratrina Antimalárica quinina Antitumoral camptotecina vimblastina e vincristina Antitussígena codeína e noscapina Antigotosa colchicina Depressora cardíaca quinidina Estimulante do SNC cafeína CLASSIFICAÇÃO Alcaloides Verdadeiros Anel heterocíclico com um átomo de nitrogênio e sua biossíntese ocorre a partir de um aminoácido Protoalcaloides Se originam de aminoácidos mas o átomo de nitrogênio não pertence a anel heterocíclico Pseudoalcaloides Com e sem anéis heterocíclicos Aparentemente não são derivados de aminoácidos Incorporam o N por meio de reações de transaminação Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 26 CLASSIFICAÇÃO Alcaloides verdadeiros Anel heterocíclico com um átomo de nitrogênio e sua biossíntese ocorre a partir de um aminoácido Protoalcaloides compostos tipo alcaloides Se originam de aminoácidos mas o átomo de nitrogênio não pertence a anel heterocíclico Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 27 Pseudoalcaloides Com e sem anéis heterocíclicos Aparentemente não são derivados de aminoácidos Originados das vias do acetato chiquimato mevalonato ou desoxixilulose fosfato e apresentam esqueleto carbônico derivado de mono di e triterpenos esteroidais e policetoácidos alifáticos Incorporam o N por meio de reações de transaminação Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 28 CLASSIFICAÇÃO 25 26 27 28 8 CICLO BIOSSINTÉTICO DOS METABÓLITOS SECUNDÁRIOS Origem dos metabólitos secundários a partir do metabolismo da glicose GLICOSE Polissacarídeos e heterosídeos Ác chiquímico Triptofano Alcaloides indólicos e quinolínicos Fenilalaninatirosina Ác gálico Protoalcaloides alcaloides isoquinolínicos Ác cinâmico Taninos hidrolisáveis fenilpropanoides Lignanas ligninas cumarinas Acetato acetilCoA Antraquinonas Flavonoides Taninos condensados Via mevalonato isoprenoides Alcaloides alifáticos pirrolidínicos tropânicos pirrolizidínicos e quinolizidínicos Ornitina e lisina condensação Ácgraxos acetogeninas Terpenoides e esteroides Ciclo ácido cítrico Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 29 A biossíntese dos alcaloides verdadeiros inclui um aminoácido Ornitina Lisina Fenilalanina Tirosina Triptofano Ácido antranílico Aminoácidos Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 30 CLASSIFICAÇÃO Alcaloides verdadeiros derivados de aminoácidos Aminoácidos Núcleos Phe e Tyr isoquinolínicos e benzilisoquinolínicos Tryp indólicos quinolínicos bcarbolínicos e pirrolindólicos Orn tropânicos pirrolizidínicos e pirrolidínicos fenantroindolizidínicos Lys quinolizidínicos piperidínicos e indolizidínicos Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 31 COOH NH2 Fenilalanina COOH NH2 HO Tirosina N COOH NH2 Triptofano N Quinolínicos N Benzilisoquinolínicos N Isoquinolínicos N R Indólicos Alcaloides indólicos mais complexos derivam de esqueletos monoterpênicos Aspidospermano Corinano Ibogano etc CLASSIFICAÇÃO dos ALCALOIDES Alcaloides verdadeiros derivados dos aminoácidos aromáticos fenilalaninatirosina e triptofano via ác chiquímico átomo de N em anel heterocíclico Precursor Classe Exemplo Famílias Papaveraceae Loganiaceae alcaloides Emetina e cefelina Cephaelis sp Berberina Hydrastis canadensis Morfina Papaver somniferum Famílias Apocynaceae Convolvulaceae alcaloides Reserpina Rauwolfia sp Família Rubiaceae alcaloides Quinina cinchonina Cinchona sp Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 32 29 30 31 32 9 Alcaloides verdadeiros derivados dos aminoácidos alifáticos ornitina e lisina via acetatociclo do ác cítrico Família Solanaceae alcaloides Cocaína Erythroxylum coca Atropina Atropa belladona Família Solanaceae alcaloide Retronecina Senecio sp alcaloide Tiloforina Tylophora asthmatica Família Solanaceae alcaloide Higrina Erythroxylum spp Família Papilionaceae alcaloide Lupinina Lupinus luteus Família Apiaceae Alcaloide Coniina Conium maculatum Ornitina NH2 NH2 COOH NH2 COOH NH2 Lisina N OH CH3 Tropânicos N CH2OH Pirrolozidínicos N H Fenantroindolizidínico N R Pirrolidínico N CH2OH Quinolizidínicos N H R Piperidínicos Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 33 Derivados de outros aminoácidos e intermediários biossintéticos Precursor Classe Exemplo Histidina O O R N N Imidazólico Pilocarpina Pilocarpus sp Ácido aspártico N N Piridínico Nicotina Nicotiana spp Ácido antranílico intermediario na biossíntese do triptofano N N Quinazolínico Peganina Peganum harmala O O N N Pilocarpina Núcleo imidazólico Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 34 CLASSIFICAÇÃO Protoalcaloides nitrogênio fora do ciclo Efedra sinica Efedrina usada como descongestionante nasal broncodilatador e vasopressor Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 35 Protoalcaloides nitrogênio fora do ciclo Presente no Colchicum autumnale Cacto Peyote Lophophora williamsii CLASSIFICAÇÃO Atividade antigotosa Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 36 33 34 35 36 10 CLASSIFICAÇÃO Pseudoalcaloides são derivados de terpenos ou esteroides e não de aminoácidos Precursor Classe Exemplo N R R Monoterpenoídico Valerianina Valeriana officinalis OH OH O OH HO Ác mevalônico O HO NH R Esteroídico Solasodina Solanum sp ÁCIDO MEVALÔNICO Alcaloides monoterpenoídicos Alcaloides esteroídicos Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 37 Originados das vias do acetato chiquimato mevalonato ou desoxixilulose fosfato e apresentam esqueleto carbônico derivado de mono di e triterpenos esteroidais e policetoácidos alifáticos PROPRIEDADES FÍSICOQUÍMICAS Aspecto sólidos brancos exceto nicotina Solubilidade Em meio ácido alcaloides formam sais solúveis em água Em meio básico alcaloides ficam em suas formas livres solúveis em solvente orgânico apolar Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 38 R3N H X R3N CARACTERIZAÇÃO Reações de caracterização precipitação dos alcaloides por reagentes gerais clássico ou em CCD Reagente de Dragendorff solução ácida de iodeto de potássio e nitrato de bismuto normalmente usase ácidos acético ou tartárico formase um sal com cor laranja KBiI4 BiNO33 4 KI KBiI4 3 KNO3 Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 39 Detecção do alcaloide é feita por simples adição do reagente de Dragendorff à amostra Em condições ácidas as aminas terciárias ficam no seu estado protonado e a adição do reagente leva à formação de um precipitado corado entre BiI4 e HNR3 O sal precipita permitindo a detecção destes compostos No entanto caso as concentrações de aminas terciárias e quaternárias for muito baixa não se observa a formação do precipitado podendo interferir com a interpretação do resultado Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 40 R N R H R X MEIO ÁCIDO R N R H R KBiI4 BiI4 KX Ppt marron a alaranjado Dragendorff sal de alcalóide planta Formação de precipitado marrom a alaranjado do alcaloide CARACTERIZAÇÃO 37 38 39 40 11 Identificação por CCD do alcaloide nicotina empregando o reagente de Dragendorff Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 41 Esta técnica pode também ser aplicada sobre placas de cromatografia em camada fina CCD CARACTERIZAÇÃO CARACTERIZAÇÃO Reagente de Mayer solução de iodeto de potássio e cloreto de mercúrio formação de precipitado branco do alcaloide sal de alcalóide planta Mayer Ppt branco 2KX HgI2 K2HgI2 R N R H R ÁCIDO MEIO X R N R H R 2 2 Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 42 Outros reagentes gerais complexam com os alcaloides formando sais ppt amorfos ou cristalinos coloridos Reagente de Wagner ou Bouchardat KI I2 Reagente de Hager solução saturada de ácido pícrico Reagente de Bertrand solução de ác sílicotúngstico Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 43 CARACTERIZAÇÃO TÉCNICAS PARA IDENTIFICAÇÃO DE ALCALOIDES EM DROGAS VEGETAIS 1 Técnica dos Reagentes Gerais transformação do alcaloide em qualquer estado na droga em sal de ácido mineral forte PÓ DA DROGA 1 HCl ou H2SO4 a 4 2 aquecimento 510 min 3filtração FILTRADO sal do alcaloide TORTA COMPLEXO ppt COLORIDO Adição dos Reagentes gerais só precipitam os alcaloides na forma de sal Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 44 41 42 43 44 12 PÓ DA DROGA 1 Sol de ác Tartárico a 01 N 2 aquecimento 510 min até ebulição 3 filtração FILTRADO tartarato do alcaloide TORTA COMPLEXO PPT COLORIDO 2 Técnica de Denston transformação do alcaloide em qualquer estado na droga em tartarato liberação do mesmo com solução de NH4OH extração com CHCl3 salificação a cloreto ou sulfato e caracterização pelos reagentes gerais Adição dos Reagentes gerais Fração aquosa Fração clorofórmica alcaloide na forma livre 1 NH4OH até pH 9 2 Extração com CHCl3 Fração aquosa cloridrato de alcaloide Fração clorofórmica 1 Na2SO4 anidro adsorver água 2 HCl 01N Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 45 DOSEAMENTO Métodos Químicos A Técnicas Gravimétricas Pesagem de Alcaloides Livres Pesar os resíduos da extração quantitativa de alcaloides por SOA e ácidos diluídos Pesagem de suas combinações a ácido sílicotúngstico b ác pícrico Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 46 Métodos químicos B Técnicas Volumétricas Alcalimetria transformação quantitativa do grupo amina do alcaloide em sal por adição de ácido Conhecer o PM do alcaloide e sua basicidade a direta b indireta Nitrometria Kjeldall Oxiredução permanganatometria bromatometria dicromatometria Por saponificação Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 47 DOSEAMENTO PÓ DA DROGA 1 HH2O 2 Filtrar Fração aquosa ácida sal do alcaloide TORTA Fração aquosa Fração clorofórmica alcaloide na forma livre 1 NH4OH até pH 9 2 Extração com CHCl3 Resíduo de alcaloide Evaporar Gravimetria 1 Pesagem de alcaloides livres Pesar Inconvenientes isolamento e purificação dificultada pela presença de impurezas de difícil eliminação Inadequado para alcaloides voláteis transformá los em sais fixos Se o teor for muito baixo incompatível com sensibilidade das balanças disponíveis Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 48 45 46 47 48 13 PÓ DA DROGA Fração aquosa ácida sal do alcaloide TORTA Fração aquosa Fração orgânica alcaloide na forma livre 1 NH4OH até pH 9 2 Extração com éter ou CHCl3 Resíduo de alcaloide ppt 1 Evaporar a resíduo 2 Pptação cÁcido sílicotúngstico 2a Pesagem de combinações ácido sílicotúngstico Pesar Ácido sílicotúngstico H4SiO412WO3 mais sensível não ppta corantes gomas etc EXTRATO ALCOÓLICO 1 ÁCIDO H2O 2 FILTRAÇÃO Incinerar o ppt 600ºC 1 Álcoolágua 2 Evaporação Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 49 EXTRATO ALCOÓLICO DA DROGA VEGETAL Fração aquosa Fração orgânica alcaloide na forma livre 1 Solução de KOH ou NaOH a 5 2 Extração com éter ou CHCl3 Picrato de alcaloide ppt 1 Evaporação a resíduo 2 Pptção c Ácido pícrico 3 Purificações 2b Pesagem de combinações solução saturada de ácido pícrico Pesar Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 50 PÓ DA DROGA 1 HClH2O solubiliza e transforma alcaloides em sal 2 Filtrar Fração aquosa ácida cloridrato do alcaloide TORTA Fração aquosa Fração orgânica apolar alcaloide na forma livre 1NaOH libera forma livre 2Extração com éterCHCl3 3Funil separação Cálculos volumétricos Titulação com HCl a 01 N Volumetria 1a alcalimetria direta para drogas com alta basicidade deslocamento do alcaloide sob a forma de cloridrato liberação com NaOH extração com éterCHCl3 e titulação direta com HCl 01 N Ex alcaloides da Quina quinina e cinchonina Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 51 PÓ DA DROGA 1 HCl 01 N em excesso forma sal de alcaloide Fração orgânica apolar alcaloide na forma livre TORTA Fração aquosa Fração aquosa ácida cloridrato do alcaloide 1 NaOH libera forma livre 2 Extração com éterCHCl3 Cálculos volumétricos Titulação com NaOH a 01 N Volumetria 1b alcalimetria indireta deslocamento do alcaloide com NH4OH ou NaOH extração com éterCHCl3 transformação do alcaloide extraído em sal e titulação do excesso de ácido com a solução alcalina Ex alcaloides da Ipeca emetina e cefelina Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 52 49 50 51 52 14 Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 53 Exercício Forneça o nome do alcaloide representado e o nome da sua fonte produtora principal Referências Bibliográficas SIMÕES et al Farmacognosia da planta ao medicamento5 ed Porto Alegre Florianópolis Ed UFRGS Ed UFSC 821 p 2003 SIMÕES CLAUDIA MARIA O SCHENKEL ELOIR PAULO MENTZ LILIAN AULER Farmacognosia do produto natural ao medicamento São Paulo Artmed 2017 502 p ISBN 9788582713594 DEWICK P Medicinal Natural Products 2ed Wiley 1999 COSTA A F Farmacognosia 3 ed 3 v Lisboa Calouste 2001 EVANS W C TREASE G E Eds Pharmacognosy 14 ed London Baillière Tindall 1996 832 p PEREIRA M M D Plantas medicinais e aromáticas das boticas conventuais Disponível em httpwww2cmevoraptconventoremediosAtascomunicaC3A7C3B5esmariziapdf Acessado em 11 032019 Sociedade Brasileira de Farmacognosia Pesquisa de alcaloides Disponível em httpwwwsbfgnosiaorgbrEnsinoalcaloideshtml Acesso em 27323 httpwwwdqfctunlptqoabiossin4ihtml wwwiespanaesnatureduca medalcaloideshtm wwwmuyinteresanteescanales muyintactualiactual234ht wwwpsiconauticaorg alcaloideshtm httplouisfreeyellowcom Profa Alessandra D Rocha Farmacognosia 54 53 54