Classificação das Leucemias Agudas: Citologia, Citoquímica, Imunofenotipagem, Citogenética e Genética Molecular

Classifi cação das Leucemias Agudas Citologia Citoquímica Imunofenotipagem Citogenética e Genética Molecular Maria de Lourdes L F Chauffaille Mihoko Yamamoto c a p í t u l o As Leucemias Agudas LA são hoje classifi cadas de acordo com o aspecto citomorfológico citoquímico imu nofenotípico citogenético e genéticomolecular Estes dados permitem a estratifi cação prognóstica asseguram a escolha da terapia mais adequada e auxiliam na monitora ção após o tratamento Até a década de 1970 as LA eram divididas em leucemias linfoides não linfoides e monocíticas Em 1976 foi lança da a classifi cação FAB baseada na morfologia dos blastos e nas reações enzimáticocitoquímicas Na década de 90 surgiu uma classifi cação subsidiada pela Organização Mundial da Saúde OMS e atualizada em 2008 Tabela 381 que estra tifi cou as doenças em diferentes categorias e as defi niu de acordo com a combinação da morfologia imunofenótipo as pectos genéticomoleculares e síndromes clínicas A porcen tagem de blastos necessários para se concluir o diagnóstico de LMA foi fi xada em 20 tanto no Sangue Periférico SP quanto na Medula MO As Leucemias Linfoblásticas Agu das LLA são classifi cadas junto com os linfomas linfoblás ticos na categoria de neoplasias de linhagem B ou T com a denominação de leucemia linfoblásticalinfoma linfoblástico B ou T LLALL B ou T Considerandose a mesma origem biológica o uso de um ou outro termo leucemia ou linfoma é arbitrário Porém preferese leucemia quando há envolvi mento maciço do SP e da MO 25 das células nucleadas da MO e linfoma para casos nos quais a expressão tumoral é proeminente com pouca invasão medular Nas LLA B foram considerados LLA B precoce mais imatura comum inter mediária e préB mais madura e com expressão citoplas mática de cadeia μ da imunoglobulina Da mesma forma nas LLALL T a classifi cação imunofenotípica baseiase nos estágios de diferenciação intratímica porém é pouco utili zada na prática clínica exceto no que se refere à expressão do CD1a prognóstico favorável Há ainda os subtipos de LLALL com anomalias citogenéticomoleculares como a LLALL B com t922q34q112 ou BCRABL1 com al terações do 11q23 ou MLL e com t1221 ou TELAML1 entre outras A Tabela 381 mostras esses detalhes Morfologia São necessários esfregaços de SP e de MO colhidos sem anticoagulantes e corados por métodos panóticos MayGrunwald Giemsa Wright Giemsa Leishman ou similares Recomendase a avaliação de 200 células do SP e de 500 da MO Em situações com alterações genéticas especiais t821 t1517 ou inv16 o diagnóstico de LMA é feito mesmo com 20 de blastos Mieloblastos mono blastos promonócitos e megacarioblastos excluídos megacariócios displásicos são contados como blastos e somados quando do diagnóstico de LMA ou de crise blástica Consideramse como equivalentes a blastos os promielócitos anormais da LPA Proeritroblastos não são contados como blastos exceto na eritroleucemia ou leucemia eritroide pura Mesmo nesses casos con siderase a contagem dos mieloblastos para caracteri zação da eritroleucemia exceto na leucemia eritroide pura na qual não se observam blastos mieloides Citoquímica Hoje é raramente usada Destacamse a Mielopreoxidase MPO que indica diferen ciação mieloide porém quando negativa não afasta essa linhagem b negro de Sudão B Sudan black B ou SBB que cora paralelamente à MPO porém é menos es pecífi ca e raras LLA apresentam SBB positivo c Esterases Inespecífi cas EI Naftil Buti rato ANB e Naftil Acetato ANA mo noblastos e monócitos são positivos e a reação é inibida pela adição de fl uoreto de sódio NaF Linfoblastos podem apresentar atividade focal mas os neutrófi los são negativos Megacario blastos e eritroblastos podem ter positividade 335 336 Tratado de Hematologia Tabela 381 Classifi cação da OMS para as leucemias agudas Swerdlow et al 2008 Leucemia mieloide aguda e neoplasias relacionadas Leucemia Mieloide Aguda LMA com anormalidades genéticas recorrentes LMA com t821q22q22 RUNX1RUNX1T1 LMA com inv16p131q22 ou t1616p131q22 CBFBMYH11 LMA com t1517q22q12 PMLRARA LMA com t911p22q23 MLLT3MLL LMA com t69p23q34 DEKNUP214 LMA com inv3q21q262 ou t33q21q262 RPN1EVI1 LMA megacarioblástica com t122p13q13 RBM15MKL1 Leucemia mieloide aguda relacionada a transformação de mielodisplasia Leucemia relacionada ao tratamento de neoplasias mieloides Leucemia mieloide aguda sem outra classifi cação específi ca LMA com diferenciação mínima LMA sem maturação LMA com maturação Leucemia mielomonocítica aguda Leucemia monoblásticamonocítica aguda Leucemia eritroide aguda Leucemia eritroide pura Eritroleucemia eritroidemieloide Leucemia megacarioblástica aguda Leucemia basofílica aguda Panmielose com mielofi brose aguda Sarcoma mieloide Proliferação mieloide relacionada com a Síndrome de Down Mielopoese anormal transitória Leucemia mieloide associada com a Síndrome de Down Neoplasia blástica plasmacitoide de células dendríticas Leucemias agudas de linhagens ambíguas Leucemia aguda não diferenciada Leucemia aguda de fenótipo misto com t922q34q112 BCRABL1 Leucemia aguda de fenótipo misto com tv11q23 rearranjo MLL Leucemia aguda de fenótipo misto mieloideB NOS Leucemia aguda de fenótipo misto mieloideT NOS Leucemialinfoma linfoblástico B Leucemialinfoma linfoblástico B NOS Leucemialinfoma linfoblástico B com anormalidades genéticas recorrentes Leucemialinfoma linfoblástico B com t922q34q112BCRABL 1 Leucemialinfoma linfoblástico B com tv11q23 rearranjo MLL Leucemialinfoma linfoblástico B com t1221p13q22 TELAML1 ETV6RUNX1 Leucemialinfoma linfoblástico B com hiperdiploidia Leucemialinfoma linfoblástico B com hipodiploidia Leucemialinfoma linfoblástico B com t514q31q32 IL3IGH Leucemialinfoma linfoblástico B com t119q23p133TCF3PBX1 LeucemiaLinfoma Linfoblástico T 337 Capítulo 38 Classifi cação das Leucemias Agudas Citologia Citoquimica Imunofenotipagem Citogenética multifocal para ANA entretanto são parcialmen te resistentes à inibição pelo NaF Naftol ASD Cloro Acetato Esterase NCAE os mielo blastos e granulócitos maduros são positivos d Periodic acid Schiff PAS linfoblastos pa drão granular fi no ou grosso e eritroblastos leucêmicos grânulos grossos são positivos e ferro medular coloração com azul da Prússia devem ser contados cem eritroblastos O sideroblasto é identifi cado pela presença de grânulo de ferro no citoplasma do eritroblasto e o sideroblasto em anel quando mais de cinco grânulos se dispõem ao redor do núcleo Imunofenotipagem por citometria de Fluxo Mul tiparamétrica IMF permite identifi car os antíge nos de superfície intracitoplasmáticos e nucleares pelo uso de anticorpos monoclonais específi cos AcMo e caracterizar as células leucêmicas quanto à sua origem e o grau de diferenciação Os blastos leucêmicos ex pressam o antígeno leucocitário comum CD45 em moderada intensidade A expressão do CD45 afasta a maioria das outras neoplasias não hematológicas como neuroblastoma carcinoma ou sarcoma A técnica de IMF usando pelo menos três e preferencialmente qua tro ou mais cores tornouse um recurso imprescindí vel A IMF é indispensável no diagnóstico das LMA indiferenciada minimamente diferenciada megacario títicamegacarioblástica alguns casos de monoblástica com EI negativa e eritroide pura nas quais a morfolo gia muito imatura não permite identifi car a linhagem celular Além disso é essencial para o diagnóstico das LA de linhagem ambígua LA ambígua Os mar cadores mais frequentemente expressos e importantes para esse diagnóstico são MPO mais sensível que a detecção pela citoquímica pois o AcMo identifi ca tam bém formas próenzimáticas CD13 CD33 CD65 CD117 CD41 CD42 e CD61 linhagem megacario cítica CD36 CD64 e CD14 linhagem monocítica glicoforinaA CD71 e CD36 linhagem eritroide e os marcadores de imaturidade CD34 CD38 HLADR Os antígenos associados à linhagem linfoide B CD19 CD20 e CD22 T CD3 CD7 CD2 e CD5 e NK CD56 são incluídos no painel para a determinação das LA ambíguas A LMA indiferenciada ou com mínima diferencia ção é observada em cerca de 10 das LMA no adulto e em torno de 36 na criança Nesse tipo MPO e SBB são negativos 3 dos blastos À IMF as células leucêmicas geralmente expressam CD13 e CD33 ao lado de antígenos imaturos como CD34 HLADR e CD117 e com frequên cia coexpressam CD7 Outros antígenos linfoides podem estar expressos e auxiliar identifi cação da LA ambígua A identifi cação de CD41 CD61 e CD42 que reconhe cem a gpIIbIIIa IIIa e IXIb respectivamente permite o diagnóstico de LMA megacariocítica Podem estar expres sos outros marcadores mieloides CD13 e CD33 ou antí genos de imaturidade CD34 CD117 CD7 além de CD2 A LMA com componente monocítico leucemia mielomonocítica com mínima diferenciação mieloide ou leucemia monoblástica expressa marcadores mieloides e monocíticos CD13 CD33 CD117 CD36 CD64 e CD14 Na maioria dos casos de eritroleucemia o diagnóstico é estabelecido pela morfologia e contagem dos eritroblas tos próeritroblastos e mieloblastos Na leucemia eritroide pura são úteis a glicoforina A CD71 e CD36 na ausência da expressão do CD45 Além disso as células eritroides leucêmicas com frequência apresentam outros marcadores mieloides como CD117 CD13 e CD33 o que as diferen ciam dos eritroblastos normais Nas leucemias linfoides agudas a IMF é mandatória para a defi nição da origem celular T ou B além de identi fi car os subtipos imunofenotípicos que são de relevância no prognóstico e no tratamento dos pacientes A maio ria das LLA é de linhagem B tanto em crianças como em adultos A linhagem B é demonstrada pela expressão do CD19 pan B na grande maioria dos casos CD79a e CD22 citoplasmáticos podendo o CD20 estar expresso O CD79a foi considerado um marcador citoplasmático para essas leucemias porém pode estar expresso em raros casos de LLA T ou mesmo LMA Para a linhagem T são mar cadores CD3 citoplasmático ou de superfície CD7 com forte intensidade CD2 e CD5 A IMF nas LLA permite estabelecer uma classifi cação imunológica de acordo com o grau de diferenciação B ou T das células leucêmicas pois as suas expressões antigênicas refl etem de certa forma a ontogenia linfoide normal O Grupo Europeu de Classifi cação Imunológica das Leucemias EGIL considera qua tro subtipos de LLA de células precursoras B Tabela 382 BI LA próB os linfoblastos expressam os mar cadores B CD79a CD22 e CD19 sem nenhum ou tro antígeno de diferenciação B BII LLA B comum expressa o antígeno CD10 CALLA BIII ou LLA préB observase a expressão da IgM cadeia μ citoplasmática BIV LLA B madura as cadeias leves κ ou λ es tão presentes no citoplasma e na superfície celular A defi nição da linhagem T baseiase na presença do CD3 citoplasmático ou de superfície e CD2 ou CD7 Presença iso lada desses últimos não caracteriza a LLA como de origem T Também foram considerados quatro subtipos LLA TI LLA próT expressa CD7 TII préT expressa CD2 e CD5 e CD8 TIII LLA cortical expressa CD1a e TIV LLA T madura expressa CD3 de superfície e é negativa para CD1a Além disso as LLA T podem ser classifi cadas em dois grupos de acordo com a expressão do receptor de células T TCR LLA grupo a e LLA γδ grupo b Tabela 382 O subtipo próB costuma apresentar evolução desfavo rável devido à associação com a anormalidade citogenética t411 A LLA comum com expressão do CD10 apresenta prognóstico favorável A associação desse tipo com a presen ça da t1221 pode ser sugerida pela IFM pela expressão de 338 Tratado de Hematologia HLADR CD38 CD13 fraca e CD10 O CD45 é negativo ou fraco Na LLA préB é frequente a t119 que confere prognóstico desfavorável e se associa ao imunofenótipo com positividade para CD10 HLADR CD19 CD20 e cadeia μ citoplasmática O CD38 é A presença de cromossomo Ph nas LLA confere prognóstico desfavorável e essa anor malidade cromossômica pode ser sugerida em células CD19 positivas pela expressão mais forte do CD10 e presença de HLADR e CD34 o CD13 e o CD38 são positivos fracos Diante dessas associações de subtipos imunológicos anor malidades citogenéticas aspectos clínicos e de prognóstico a OMS classifi ca as LLA da linhagem B de maneira similar às LMA considerando as anormalidades genéticas recorrentes na nomenclatura conforme apresentado na Tabela 381 Menos de 5 das LA não demonstram evidências de dife renciação para uma linhagem específi ca e expressam antígenos associados a mais de uma linhagem São então chamadas de leucemias agudas ambíguas A denominação LA indiferen ciada é usada quando não há marcadores linhagemespecífi cos e os blastos expressam antígenos associados à imaturidade celular CD34 HLADR eou CD38 e TdT As LA anterior mente chamadas de bifenotípicas ou bilineares são designadas como LA de Fenótipo Misto LAFM Esses casos podem ainda ser denominados de LLA Bmieloide ou Tmieloide in dependente do número de populações celulares encontradas É necessário diferenciar as LAFM das LLA com marcadores associados à linhagem mieloide e as LMA com reatividade para antígenos linfoiderelacionados Os critérios para defi ni ção de uma linhagem constam na Tabela 383 Podese incluir ainda nessa categoria a leucemia linfoblástica natural killer A maioria dos casos previamente chamados de leucemialinfo ma NK blástica é hoje reconhecida como neoplasia de células dendríticas plasmacitoides A caracterização fenotípica defi ni tiva dessas entidades ainda precisa ser mais bem esclarecida Estudo citogenético o cariótipo das células blás ticas feito ao diagnóstico permite a classifi cação da doença de acordo com os critérios da OMS auxilia na escolha terapêutica serve de parâmetro para a procu ra de doença residual pósterapia e na eventualidade da recaída oferece dados para considerar a evolução clonal ou leucemia secundária Baseiase na avaliação de 20 metáfases e as anormalidades devem ser des critas de acordo com a ISCN 2009 Mais da meta de das LMA apresentam alterações cromossômicas ao diagnóstico tanto translocações como ganhos e perdas dos quais se destacam 8 7 5 21 e X ou Y Entretanto há casos em que não se consegue obter resultado do cariótipo e nessas situações são aplicados métodos citogenéticomoleculares como a Hibridação In Situ Por Fluorescência FISH entre outras A FISH baseiase no uso de sonda marcada com fl uorocromo que se liga por complementarida de ao DNA sob estudo A vantagem da FISH reside nas suas características de rapidez sensibilidade e es pecifi cidade além de não se precisar de metáfases A Figura 381 mostra algumas anomalias Genética molecular a classifi cação da OMS inclui uma série de mutações gênicas que determinam ca racterísticas dos subtipos de LA Testes genéticos adicionais ao cariótipo e FISH devem ser conduzi Tabela 382 Classifi cação imunofenotípica das LLA EGIL Classifi cação Imunofenótipo Frequência LLA de linhagem B CD19 eou CD79a eou CD22 Adultos Crianças BI PróB Sem expressão de outros antígenos 11 59 BII B comum CD10 49 5365 BIII préB IgM citoplasmático 12 1420 BIV B madura Cadeia ou citoplasma ou superfície 24 23 LLA de linhagem T CD3 citoplasmamembrana 25 1116 TI PróT CD7 TII préT CD2 eou CD5 eou CD8 TIII T cortical CD1a TIV T madura CD3 superfície CD1a grupo a grupo b AntiTCR AntiTCR Gökbuget et al 2000 Yamamoto et al RegoEM et al1996 LudwigW et al1993 339 Capítulo 38 Classifi cação das Leucemias Agudas Citologia Citoquimica Imunofenotipagem Citogenética dos em conformidade com a clínica morfologia e IMF Em todos os casos de LMA nos quais o carió tipo é normal recomendase a pesquisa de mutação NPM1 CEBPA e FLT3 Outras mutações como KIT NRAS e PTNP11 devem ser investigadas con forme a indicação clínica LEUCEMIAS COM ANORMALIDADES CROMOSSÔMICAS RECORRENTES LMA com t821q22q22 ou RUNX1RUNX1T1 ETOAML ou CBF 5 a 12 dos casos respos ta favorável Os blastos são grandes com bastão de Figura 381 Exemplos de translocações cromossômicas e os genes rearranjados observadas nas leucemias agudas t1517 inv16 t821 t922 t119 t911 e t69 Tabela 383 Leucemia Aguda de Fenótipo Misto LAFM critérios para defi nição de linhagem celular de acordo com a classifi cação atualizada da OMS 2008 Linhagem Expressão antigênica Linhagem Mieloide Myeloperoxidase por citometria citoquímica ou imunohistoquímica ou Diferenciação monocítica pelo menos dois dos seguintes esterase não específi ca CD11c CD14 CD64 lisozima Linhagem T CD3 citoplasmático por citometria usando Ac anticadeia epsilon do CD3 ou CD3 de superfície raro na LA de fenótipo misto Linhagem B requer múltiplos antígenos CD19 forte junto com expressão forte de pelo menos um dos seguintes CD79a CD22 citoplasmático CD10 ou CD19 fraco junto com expressão forte de pelo menos dois dos seguintes CD79a CD22 citoplasmático CD10 Swerdlow SH 2008 Vardiman et al BLOOD 114 5 2009 Imunohistoquímica usando anticorpo policlonal antiCD3 pode detectar cadeia zeta do CD3 que não é célula Tespecífi ca Gökbuget et al 2000 Yamamoto et al RegoEM et al1996 LudwigW et al1993 340 Tratado de Hematologia Auer citoplasma basofílico abundante com grânulos azurófi los ou anomalia de pseudoChediakiHigashi vacúolos halo paranuclear e eosinófi los na MO IMF MPO CD15 e CD65 forte CD13 e CD33 baixa expressão coexpressão de CD19 e CD56 sugere a t821 Mutações no KRAS NRAS e KIT podem ser concomitantes LPA com t1517q22q1112 ou PMLRARA e variantes 5 a 20 das LMA prognóstico favorável Blastos de tamanho e forma irregulares citoplasma com grânulos grandes pode haver feixes de bastões de Auer células de faggot MPO fortemente positi va IMF MPO e CD33 forte CD13 heterogêneo HLADR CD34 e CD65 expressão fraca ou ausente Na variante hipogranular há ausência ou escassez de grânulos e núcleo bilobado confundível com leuce mia monocítica A OMS considera os aspectos gené ticos diferenciando a LPA com t1517 das variantes PLZF NPM e NuMA ou STAT5b 11q23 5q35 e 11q11 respectivamente Mutações no FLT3 tanto Duplicação Interna em Tandem DIT como no do mínio da Tirosinocinase TKD são frequentes LMA com inv16p13q22 ou t1616p13q22 CBFMYH11 6 a 12 das LMAs geralmente mielomonocítica Os blastos são mieloides alguns com bastão de Auer e monocíticos Há eosinófi los na MO que apresentam grânulos metacromáti cos IMF marcadores mieloides CD13 e CD33 de diferenciação granulocítica CD65 e expressão parcial de CD15 e CD117 e monocítica expressão parcial de CD14 e 11b além de CD4 CD34 posi tivos parciais DR e CD2 A inv16p13q22 e a t1616p13q22 são típicas LMA com t911p22q23 ou MLLT3MLL 10 dos casos pediátricos e 2 de adultos Mor fologia é monocítica IMF CD33 CD65 CD4 e HLADR Prognóstico intermediário melhor que outras translocações 11q23 LMA com 11q23 MLL 5 a 6 das LMA a trans locação se dá com vários cromossomos 6q27 10p12 17q21 19p131 etc A t411 ou MLLT2AF4MLL é comum em lactente e fenótipo LLA e a t1119 q23p131 ou MLLELL também pode ser mieloide ou linfoide Há predomínio de monoblastos ou pro monócitos IMF HLADR CD33 CD15 CD56 e CD64 O CD14 CD13 e MPO com fraca intensi dade Prognóstico desfavorável LMA com t69p23q34 ou DEKNUP214 2 dos casos prognóstico desfavorável Mor fologia variável inclusive monocítica pode haver bastão de Auer aumento de basófi los displasia de várias linhagens e sideroblastos em anel IMF MPO CD13 CD33 CD38 e HLADR Mutações adicio nais do FLT3DIT e TKD podem ser observadas LMA com inv3q21q262 ou t33q21q262 ou RPN1EVI1 2 dos casos prognóstico des favorável blastos com morfologia variada pode ser primária ou secundária a SMD IMF CD13 CD33 CD34 HLADR e CD38 Excluir desse grupo a t321q262q22 ou EVI1RUNX1 da LMA rela cionada a tratamento LMA megacarioblástica com t122p13q13 ou RBM15MKL1 rara ocorre em lactentes com hepatoesplenomeglia importante Morfologia me gacarioblastos podendo haver fi brose IMF CD 41 CD61 CD 13 e CD33 LMA com mutações gênicas estão incluídas nesse grupo as mutações FLT3 NPM1 CEPBA KIT MLL WT1 NRAS e KRAS FLT3 NPM1 e CEBPA isoladas ou combinadas São frequentes em pacientes com cariótipo normal FLT3 FmsLike Tyrosine Kinase 3 membro da família dos receptores tirosinocinase mutação pode ser DIT nos éxons 14 e 15 em 20 a 40 ou ativação do domínio de TKD envolvem os códons 835 D835 e 836 I836 em 11 a 14 dos pacientes Ocorrem em LMA com t69 t1517 ou cariótipo normal nos quais altera desfavoravelmente o prognóstico NPM1 nucleo fosmina 1 mutações no éxon 12 9 e 11 do gene NPM1 geralmente duplicação Tetranucleotídica TCTG na posição 956 a 959 é observada em 30 das LMA em adultos e em 50 dos casos com ca riótipo normal prognóstico favorável CEBPA fa tor de transcrição CCAAT EnhancerBinding Protein Alpha dois tipos de mutações região Nterminal da molécula impedindo a expressão total da pro teína e inframe na região Cterminal que diminui a capacidade de ligação Ocorrem em 10 a 18 dos casos de LMA com cariótipo normal prognóstico favorável KIT receptor tirosinocinase localizado no 4q1112 é um membro da família de recepto res tirosinocinase Mutações no segundo domínio intracelular de cinase TK2 ou no domínio justa membrana nos exons 8 e 17 resultam em ganho de função em pacientes com LMA com envolvimento de CBF Core Binding Factor ou seja com t821 ou invt16 desfavorecendo o prognóstico MLL Mi xedLineage Leukemia ALL1 ou HRX Duplicação Parcial em Tandem DPT da região genômica dos éxons de 5 a 11 com a inserção do segmento dupli cado no íntron 4 do gene em 5 a 10 dos pacientes com LMA e cariótipo normal prognóstico desfa vorável WT1 Wilms tumor 1 gene supressor de tumor mutações ocorrem em 10 das LMA com impacto prognóstico ainda incerto N e KRAS fa mília de proteínas associadas mutações em NRAS encontradas em 10 de jovens adultos com diag nóstico de LMA e cariótipo normal Mutações nos códons 12 13 e 61 resultam na perda da atividade da GTPase intrínseca e ativação da proteína RAS prognóstico ainda é desconhecido Com essa plêia de de anomalias alguns subtipos têm o prognóstico remodelado Tabela 384 341 Capítulo 38 Classifi cação das Leucemias Agudas Citologia Citoquimica Imunofenotipagem Citogenética Tabela 384 Segmentação do prognóstico das LMA de acordo com as alterações citogenéticas e genéticomoleculares Favorável t821q22q22 RUNX1RUNX1T1 inv16p131q22 or t1616p131q22 CBFBMYH11 NPM1 mutado sem FLT3ITD cariótipo normal CEBPA mutado cariótipo normal IntermediárioI NPM1 mutado e FLT3ITD cariótipo normal NPM1 selvagem e FLT3ITD cariótipo normal NPM1 selvagem sem FLT3ITD cariótipo normal IntermediárioII t911p22q23 MLLT3MLL Anomalias cromossômicas não classifi cadas como favoráveis ou adversas Desfavorável inv3q21q262 ou t33q21q262 RPN1EVI1 t69p23q34 DEKNUP214 tv11vq23 MLL rearranjado 5 ou del5q 7 abnl17p cariótipo complexo Swerdlow SH 2008 Vardiman et al BLOOD 114 5 2009 Imunohistoquímica usando anticorpo policlonal antiCD3 pode detectar cadeia zeta do CD3 que não é célula Tespecífi ca Gökbuget et al 2000 Yamamoto et al RegoEM et al1996 LudwigW et al1993 1 Bennett JM Catovsky D Daniel MT Flandrin G Galton DA Gralnick HR et al Proposals for the clasifi cation of the acute leukaemias FrenchAmericanBritish FAB Cooperative Group Brit J Haematol 1976334518 2 Bennett JM Catovsky D Daniel MT Flandrin G Galton DA Gralnick HR et al The FrenchAmericanBritish FAB Cooperative Group The morphologic clasifi cation of acute lymphoblastic leukaemia concordance among observers asd clinical correlations Brit J Haematol 19814755361 3 Bennett JM Catovsky D Daniel MT Flandrin G Galton DA Gralnick HR et al Criteria for the diagnosis of acute leukemia of megakaryocyte lineage M7 A report of the FrenchAmericanBritish FAB Cooperative Group Ann Intern Med 198510344602 4 Bennett JM Catovsky D Daniel MT Flandrin G Galton DA Gralnick HR et al Proposed revised criteria for the clas sifi cation of acute myeloid leukemia A report of the FrenchAmericanBritish Cooperative Group Ann Interm Med 1985 Oct10346205 5 Bennett JM Catovsky D Daniel MT Flandrin G Galton DA Gralnick HR et al The FrenchAmericanBritish FAB Cooperative Group Proposal for the recognition of minimally differentiated acute myeloid leukaemia AML0M Br J Haematol 1991783259 6 Heim S Mitelman F Cancer CytogeneticsChromosomal and molecular genetic aberrations of tumor cells 2 ed New York Wiley Liss 1995 REFERÊNCIAS CONSULTADAS 342 Tratado de Hematologia 7 Jaffe ES Harris NL Stein H Vardiman JW eds World Health Organization Classifi cation of Tumors Pathology and Genetics of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues IARC Press Lyon 2001 8 Swerdlow SH Campo E Harris NL Jaffe ES Pileri SA Stein H et al WHO classifi cation of tumours of hematopoietic and lymphoid tissue IARC Lyon 2008 9 Grimwade D Hills RK Independent prognostic factors for AML outcome ASH Education Book 2009 p38595 10 Moorman AV Harrison CJ Buck GAN Richards SM SeckerWalker LM Martineau M et alMRC Karyotype is an independent prognostic factor in adult acute lymphoblastic leukemia ALL analysis of cytogenetic data from patients treated on the Medical Research Council MRC UKALLXIIEastern Cooperative Oncology Group ECOG 2993 trial Blood 20071093189197