Resumo Antimicrobianos Resistencia Bacteriana e Busca por Alternativas

Resumo da obra Informações mais relevantes sobre o texto resenhado Qual é o seu tema Qual foi o objetivo do estudo Qual foi a metodologia utilizada Que materiais foram necessários Em que teorias ele se apoiou Qual é o ponto de vista dos autores do texto PARÁGRAFO 1 O artigo tem como tema Os objetivos do estudo em análise foram PARÁGRAFO 2 Para isso as autoras usaram Elas se apoiaram em textos de estudiosos de grande relevância na área como PARÁGRAFO 3 Para a apresentação de seus resultados SOBRENOME 1 e SOBRENOME 2 utilizaram tabelas Elas concluíram que Avaliação A obra esclarece algum ponto obscuro Há originalidade na exposição das ideias O objetivo do estudo é alcançado Os resultados obtidos são satisfatórios O texto está bem estruturado Há clareza e objetividade na escrita do autor É preciso acrescentar algum elemento para melhorar a qualidade do textoestudo Percebese então que o artigo é interessante ou enfadonho porque A exposição das ideias é clara ou confusa objetivo ou redundante bem estruturado ou mal estruturado já que O texto tem informações relevantes ou irrelevantes para estudiosos de Área pois PUBLICAÇÃO OFICIAL DO NÚCLEO HOSPITALAR DE EPIDEMIOLOGIA DO HOSPITAL SANTA CRUZ E PROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO EM PROMOÇÃO DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA E FARMÁCIA DA UNISC Exceto onde especificado diferentemente a matéria publicada neste periódico é licenciada sob forma de uma licença Creative Commons Atribuição 40 Internacional httpcreativecommonsorglicensesby40 Rev Epidemiol Controle Infecç Santa Cruz do Sul 2018 OutDez84472482 ISSN 22383360 Páginas 01 de 11 não para fins de citação RESUMO Justificativa e Objetivos Os antimicrobianos correspondem a uma classe de fármacos mundialmente empregados no tratamento de inúmeras patologias desencadeadas por microrganismos Nos últimos anos em decorrência do aumento da resistência bacteriana principalmente por patógenos potencialmente nocivos para a saúde têmse despertado gradativamente a necessidade pela busca de novas substâncias com o intuito de conter as infecções desencadeadas nos ambientes hospitalares e na comunidade Em razão disso o desafio é a busca por novas pesquisas relativas às novas substâncias com atividades antimicrobianas ou sob a averiguação que demonstraram notória efetividade quando testados frente às bactérias comparandoas aos já empregados Conteúdo A revisão bibliográfica pertinente ao assunto baseada em artigos publicados nas revistas indexadas no Scielo Science Direct Bireme Medline e Pubmed apontou novos estudos e evidenciaram que há novas substâncias em desenvolvimento ou já disponíveis com significativa atividade antimicrobiana capaz de reduzir de forma seletiva alguns microrganismos emergentes ou multirresistentes em um curto periodo de tempo bem como ao longo prazo Conclusão Visto que há novas fontes naturais sendo exploradas e que podem contribuir para a síntese de novos fármacos com propriedades antimicrobianas vislumbramse novos antimicrobianos a serem inseridos no mercado e na prática clínica Descritores Bactérias Pesquisa Fármacos ABSTRACT Background and Objectives The antimicrobials correspond to a class of drugs worldwide used in the treatment of numerous pathologies triggered by microorganisms In recent years due to the increase in bacterial resistance mainly by potentially harmful pathogens for health the need for the search for new substances has been gradually awakened in order to contain the infections triggered in hospital settings and in the community Therefore the challenge is the search for new research regarding the new substances with antimicrobial activities or under the investigation that demonstrated a remarkable effectiveness when tested against the bacteria comparing them to those already employed Content The bibliographic review relevant to the subject based on articles published in the journals indexed in Scielo Science Direct Bireme Medline and Pubmed pointed out new studies and evidenced that there are new substances in development or already available with significant antimicrobial activity capable of reducing selectively some emerging or multiresistant microorganisms in a short period of time as well as in the long term Conclusion Since new natural sources are being explored and may contribute to the synthesis of new drugs with antimicrobial properties new antimicrobial agents can be inserted in the market and clinical practice Please cite this article in press as DA SILVA Moisés Oliveira AQUINO Simone Resistência aos antimicrobianos uma revisão dos desafios na busca por novas alternativas de tratamento Revista de Epidemiologia e Controle de Infecção Santa Cruz do Sul v 8 n 4 out 2018 ISSN 22383360 Disponível em httpsonlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view11580 Acesso em 17 jan 2019 doihttpsdoiorg1017058reciv8i411580 ARTIGO DE REVISÃO Resistência aos antimicrobianos uma revisão dos desafios na busca por novas alternativas de tratamento Antimicrobial resistance a review of the challenges in the search for new treatment alternatives Resistencia a los antimicrobianos una revisión de los desafíos en la búsqueda de nuevas alternativas de tratamiento Moisés Oliveira da Silva¹ httpsorcidorg0000000274112406 Simone Aquino1 httpsorcidorg0000000314456490 ¹Universidade Nove de Julho São Paulo SP Brasil httpsdoiorg1017058reciv8i411580 Recebido em 18012018 Aceito em 26062018 Disponível online 08102018 Autor Correspondente Simone Aquino siaq06hotmailcom Rua Diogo Vaz 169 apto 81 Bairro Cambuci São PauloSP Brasil CEP 01527020 Rev Epidemiol Controle Infecç Santa Cruz do Sul 2018 OutDez84472482 ISSN 22383360 Please cite this article in press as DA SILVA Moisés Oliveira AQUINO Simone Resistência aos antimicrobianos uma revisão dos desafios na busca por novas alternativas de tratamento Revista de Epidemiologia e Controle de Infecção Santa Cruz do Sul v 8 n 4 out 2018 ISSN 22383360 Disponível em httpsonline uniscbrseerindexphpepidemiologiaarticleview11580 Acesso em 17 jan 2019 doihttpsdoiorg1017058reciv8i411580 Páginas 02 de 11 não para fins de citação de estudos envolvendo substâncias isoladas de bactérias com atividade inibitória sobre o crescimento de outros microrganismos com resistência ainda em curso6 Visando ampliar a discussão sobre este tema que é de extrema relevância social visto que interferem di retamente sob a saúde humana o objetivo do presente trabalho é evidenciar o estado da arte na busca por novas substâncias ou moléculas com notório potencial antimi crobiano frente às bactérias multirresistentes que estejam em desenvolvimento ou que foram recémlançadas ou já disponíveis na atualidade MÉTODOS Tratase de uma revisão integrativa da literatura pela análise de pesquisas relevantes sobre o assunto demonstrando lacunas do conhecimento que precisam ser preenchidas com a realização de novos estudos e que darão suporte para a prática clínica onde se efetuou um estudo de natureza descritiva sustentado em dados co letados de fontes secundárias sendo o objetivo principal a síntese dos estudos sobre novos fármacos moléculas ou adjuvantes eficazes na terapia antimicrobiana ou sobre as novas alternativas terapêuticas construindo uma conclu são observacional de cada estudo que trataram de ques tões análogas ou correspondentes permitindo uma análise do conhecimento fundamento sobre o tema investigado A busca dos artigos científicos se deu em uma primeira fase empregandose os seguintes descritores em português e inglês controle microbiano novas alternativas antimicrobianas novos antimicrobianos novos antibióticos microbial control new antimicro bial alternatives new antimicrobials new antibiotics e new antibiotic molecules através das bases de dados Scielo Publish or Perish Bireme Medline e Pubmed além da busca na base de dados Science Direct Os critérios de inclusão utilizados para a busca fo ram artigos publicados entre os anos de 2016 e 2017 vi sando selecionar os trabalhos mais recentes que tiveram grande impacto social e científico incluindo manuscritos nacionais e internacionais que trataram objetivamente sobre novas pesquisas relacionadas a potenciais subs INTRODUÇÃO A resistência bacteriana aos antimicrobianos mais tradicionais é atualmente um dos maiores e mais consi deráveis obstáculos para a saúde pública em razão de apresentar consequências clínicas drásticas e preocu pantes tanto para hospitais quanto para a sociedade1 O uso indiscriminado dos antimicrobianos ocorre desde a descoberta da penicilina de maneira corriqueira Muitos microrganismos patogênicos foram se adequando a estes compostos farmacológicos que até então eram adminis trados com objetivo primordial de exterminálos tornando os seus efeitos posteriormente muitas vezes ineficazes2 Hoje o fenômeno designado de superbactérias costuma ser um dos principais assuntos debatidos em diversos países desenvolvidos ou em desenvolvimento3 Segundo a World Health Organization WHO Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Staphylococcus aureus Neis seria gonorrhoeae Chlamydia trachomatis e Treponema pallidum são exemplos notórios de bactérias que vêm apresentando resistência aos antimicrobianos Outro patógeno que conjuntamente com os acima citados tem despertado a atenção da comunidade científica é o bacilo Mycobacterium tuberculosis que foi responsável por 480000 novos casos de tuberculose multirresistente e que destes no ano de 2014 123000 casos foram de tectados e relatados4 Como a maioria destes microrganismos proliferamse rapidamente associados ao uso indevido ou excessivo destes medicamentos pela população a cada dia se tor nam mais rápidos e oportunos no desenvolvimento de resistência aos mesmos5 A WHO apontou a necessidade dos governos em incentivar o desenvolvimento de novos antibióticos de baixo custo adaptados a necessidade mundial Segundo um estudo prognóstico realizado em 2014 pelo governo britânico cerca de 10 milhões de indivíduos morrerão por ano até 2050 consequentes de infecções resistentes retrocedendonos para uma nova Era das Trevas3 Em vista disso as indústrias farmacêuticas en frentam desafios para o desenvolvimento constante de novos medicamentos tratamentos e estratégias a fim de sanar essa calamidade global como ocorre na aplicação RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS UMA REVISÃO DOS DESAFIOS NA BUSCA POR NOVAS ALTERNATIVAS DE TRATAMENTO Moisés Oliveira da Silva Simone Aquino RESUMEN Justificación y objetivos Los antimicrobianos corresponden a una clase de fármacos a nivel mundial empleados en el tratamiento de numerosas patologías desencadenadas por microorganismos En los últimos años debido al aumento de la resistencia bacteriana principalmente por patógenos potencialmente nocivos para la salud se ha despertado gradualmente la necesidad por la pesquisa de nuevas sustancias con el fin de contener las infecciones desencadenadas en los ambientes hospitalarios y en la comunidad En consecuencia el desafío es la búsqueda de nuevas pesquisa relativas a las nuevas sustancias con actividades antimicrobianas o bajo la investigación que demostraron notoria efectividad cuando son probadas frente a las bacterias comparándolas a los ya empleados Contenido La revisión bibliográfica per tinente al tema basada en artículos publicados en las revistas indexadas en Scielo Science Direct Bireme Medline y Pubmed apuntó nuevos estudios y evidenciaron que hay nuevas sustancias en desarrollo o ya disponibles con significativa actividad antimicrobiana capaz de reducir de forma selectiva algunos microorganismos emergentes o multirresistentes en un corto período de tiempo así como a largo plazo Conclusión Dado que existen nuevas fuentes naturales que se explotan y que pueden contribuir a la síntesis de nuevos fármacos con propiedades antimicrobianas se vislumbran nuevos antimicrobianos a ser insertados en el mercado y en la práctica clínica Palabras Clave Bacterias Investigación Fármacos Keywords Bacteria Research Drugs Páginas 03 de 11 não para fins de citação nismos de extrema relevância global Quadro 111 tâncias antimicrobianas bem como documentos rela cionados ao registro de novas drogas por agências de saúde internacionais Os critérios de exclusão incluíram teses anais de congressos ou conferências relatórios técnicos ou artigos que não tratavam exclusivamente do tema exposto A seleção dos artigos foi ponderada por meio dos títulos dos trabalhos bem como dos resumos dos trabalhos a fim de se verificar se os mesmos abrangiam o intuito desta revisão Posteriormente houve um mape amento das produções científicas baseandose no ano de publicação das mesmas periódicos em que estavam indexadas tipo de estudo empregado e objetivo do tra balho em questão Os autores declaram que não houve conflitos de interesses e que seguiram as recomendações éticas brasileiras e internacionais para a elaboração da presente revisão Fundamentos para a resistência bacteriana Desde a descoberta da antibiose por Alexander Fle ming em 1928 embora esse achado tenha representado um grande progresso para a humanidade as doenças infecciosas ainda permanecem como uma das principais causas de morte em todo o mundo expandindose de forma brusca nos últimos 15 anos7 A propagação de microrganismos patogênicos resistentes aos antimicrobianos existentes tornouse um transtorno crescente em virtude de seu potencial infeccioso intransigente acarretandonos a uma era pósantibiótica o que tem sido classificado por alguns profissionais e pesqui sadores da área como uma fatalidade internacional8 O uso demasiado e equivocado dos antibióticos pela popu lação é um dos fatores mais significativos relacionados à dissipação de bactérias resistentes O Centers of Disease Control and Prevention CDC estima que de todos os medicamentos prescritos atualmente na antibioticotera pia hospitalar cerca de metade dos antimicrobianos são usados de maneira equivocada9 Outro fator de surgimento das bactérias resisten tes está associado aos antibióticos administrados na agropecuária anualmente em animais corresponden do a 75 de toda a fração de medicamentos consu midos em alguns países influenciando diretamente a microbiota ambiental8 Microrganismos resistentes como Salmonella spp Staphylococcus aureus resistente à me ticilina MRSA e Enterococcus resistente à vancomicina VRE são provenientes de animais Diante disso países da União Europeia proibiram o emprego na agropecuá ria desses medicamentos desde 2006 O Food and Drug Administration FDA emitiu uma política somente a partir de 2012 requerendo aos governadores das uni dades federativas dos Estados Unidos a limitação do uso destes fármacos na agropecuária8 A WHO emitiu uma notificação iminente e preo cupante para aos órgãos públicos de saúde requeren dose que diversos países elaborassem condutas no conflito a esta problemática Em seu Relatório Global de Vigilância em Resistência Antimicrobiana divulgado em 2014 a WHO evidenciou sete espécies de microrga Quadro 1 Microrganismos resistentes aos antibióticos segundo o alerta global da WHO11 Patógeno Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Salmonella spp Shigella spp Neisseria gonorrhoeae Antibiótico de resistência Cefalosporinas de terc0eira geração e fluoroquinolonas Cefalosporinas de terceira geração e aos carbapenêmicos Meticilina Penicilina Fluoroquinolonas Fluoroquinolonas Susceptibilidade reduzida a cefalosporinas de terceira geração No Brasil a Agência Nacional de Vigilância Sanitária divulgou na edição do Diário Oficial em 2011 a Resolução da Diretoria Colegiada RDC nº 20 estabelecendo sobre os serviços prestados pelos farmacêuticos nas dispensa ções dos medicamentos antimicrobianos em farmácias e drogarias de território nacional assim como também determinou um novo prazo para a validade das receitas destes medicamentos a fim de limitar seu uso indiscrimi nado pela população12 Ainda assim consideráveis instituições de saúde pública internacionais vêm relatando constantemente o aparecimento de novos genes de bactérias resistentes como uma vulnerabilidade social estabelecendose esforços para implantação de novas políticas diretrizes e cuidados na investigação e progressos na exploração destes microrganismos13 Sob outra perspectiva o desenvolvimento de novos antimicrobianos seguros e eficazes não tem acompa nhado igualmente a evolução da resistência bacteriana devido a inúmeras indústrias farmacêuticas recuarem em função da redução dos incentivos econômicos e das exi gências regulatórias árduas pelo poder público Porém nos últimos anos o setor reduziu a demanda novamente e é preocupante que os esforços para a descoberta de novos medicamentos antimicrobianos tenham decres cido pois mais da metade atualmente empregues nas situações clínicas de alto risco são produtos resultantes deste setor1415 As razões pelas quais muitas empresas abandona ram a pesquisa e desenvolvimento PD sobre novos antibióticos se dá em consequência dos longos anos de pesquisa da falta de retorno do investimento e rápido desuso dos antibióticos causados pela resistência micro biana Além do mais há uma proposição desvantajosa pois o comércio destes medicamentos é relativamente pequeno e implica intimamente sobre a recuperação dos gastos apresentados pelas mesmas ao longo da pesquisa e ensaios14 Assim emergese o paradoxo da necessida de de novas substâncias antimicrobianas apesar do ex presso regresso no desenvolvimento das mesmas pelas indústrias farmacêuticas15 RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS UMA REVISÃO DOS DESAFIOS NA BUSCA POR NOVAS ALTERNATIVAS DE TRATAMENTO Moisés Oliveira da Silva Simone Aquino Please cite this article in press as DA SILVA Moisés Oliveira AQUINO Simone Resistência aos antimicrobianos uma revisão dos desafios na busca por novas alternativas de tratamento Revista de Epidemiologia e Controle de Infecção Santa Cruz do Sul v 8 n 4 out 2018 ISSN 22383360 Disponível em httpsonline uniscbrseerindexphpepidemiologiaarticleview11580 Acesso em 17 jan 2019 doihttpsdoiorg1017058reciv8i411580 Rev Epidemiol Controle Infecç Santa Cruz do Sul 2018 OutDez84472482 ISSN 22383360 Páginas 04 de 11 não para fins de citação mento Após a leitura dos resumos foram selecionados 40 artigos que abordavam unicamente da temática em questão que se encontravam disponíveis na íntegra A análise dos artigos se deu primeiramente na leitura dos resumos e dos resultados obtidos seguido de posterior leitura plena dos mesmos Destes estudos que compuseram esta revisão 36 dispuseram de abordagens quantitativas e 4 de revisão da literatura Sobre essa perspectiva manifestouse o fundamento de estudos a respeito desse tema essen cialmente na abordagem de métodos mistos que envol veram dados quantitativos e qualitativos em um mesmo estudo unicamente tencionando complementar essas abordagens na medida em que evidenciavam palavras e números possibilitando assumir resultados condizentes aos obstáculos indagados no mesmo estudo Novas drogas aprovadas pelo FDA De acordo com Sukkar houve uma notável queda no número de aprovações de novos antibióticos nos EUA como demonstrado na figura 1 ao longo do período entre os anos de 1983 a 201115 Entretanto Bal et al apontaram que em 2009 vários antibióticos foram disponibilizados e aprovados por agências reguladoras para uso clínico como daptomicina e linezolida amplamente utilizados bem como outros agentes tais como ceftarolina ceftobiprole dalbavanci na oritavancina tedizólido e telavancina16 A busca pelo sinergismo entre novas drogas ou substâncias do mes mo modo ainda carece de ser mais aprofundado com os medicamentos já disponíveis na terapêutica tendo em vista menor toxicidade ao usuário23 Entre os anos de 2013 a 2017 houve novos registros de antimicrobianos aprovados pelo FDA que estão lista dos no quadro 3 Mecanismos de resistência A maioria dos compostos antimicrobianos são moléculas sintetizadas naturalmente o que favorece o desenvolvimento de mecanismos de resistências de muitos microrganismos através de mutações síntese de substâncias bacterianas capaz de suprimir a ação do antibiótico ou aquisição de genes resistentes oriundos comumente de outros microrganismos presentes no meio17 A busca por novos compostos com atividades antimicrobianas ainda se baseiam sobre os mesmos mecanismos de ação conforme citados no quadro 21819 A identificação de novos agentes que atuem fora desses mecanismos tradicionais ou intrínsecos é por tanto algo decisivo para a solução das adversidades que circundem a resistência aos medicamentos atuais2122 Para tanto há uma busca incessantemente por novas substâncias examinando recursos naturais antes inex plorados a fim de se descobrirem novas alternativas para que se possa reverter esta fatalidade21 Em alternativa o efeito benéfico proveniente da associação de duas drogas ou mais vem apresentandose mais intenso do que quando administradas de forma isolada RESULTADOS E DISCUSSÃO Considerandose a pesquisa sobre novas drogas antibióticas ou adjunvantes com elevado potencial antimicrobiano foram encontrados 633881 artigos cien tíficos publicados nas bases de dados Scielo Publish or Perish Bireme Medline e Pubmed sendo destes 41453 artigos da base Science Direct Adotandose os critérios estabelecidos e fazendo uso dos descritores new anti biotic molecules podese refinar a pesquisa em 16300 artigos e após a seleção dos títulos foram obtidas 426 publicações relacionadas às novas fronteiras do conheci Quadro 2 Mecanismos de resistência bacteriana aos antibióticos Ação Síntese de enzimas Diminuição da absorção de moléculas exógenas Bombas de efluxo Alteração na conformação do local de ação Aquisição de material genético Fonte Oliveira 201420 Oliveira 201420 Lopes 200921 Lin et al 201517 Lin et al 201517 Mecanismo Enzimas ßlactamases inativam fármacos tornandoo incapaz de interagir com seu receptor alvo que são proteínas Penicillin Binding Proteins PBPs e que constituem a parede celular Alvos bacterianos são intracelulares ou localizados na membrana citoplasmá tica para tanto o fármaco necessita adentrar estas barreiras biológicas para que exerçam sua atividade sobretudo as com caráter hidrofílico que utilizam porinas como os as tetraciclinas e algumas fluoroquinolonas limitando o afluxo destas substâncias do meio externo Ejeção de variadas substâncias para o meio extracelular assegurandose desta maneira que não haja comprometimento do seu material genético O antibiótico precisa se ligar a um determinado ponto sítio da bactéria para interferir em seu metabolismo A alteração na conformação do local de ação dos medicamentos impede com que o antibiótico exerça interação no seu sitio de ligação ou mesmo provocando redução da afinidade do mesmo pelo fármaco Por meio de transferências como a conjugação que envolve o contato entre células bacterianas ou por intermédio de elementos genéticos móveis como os plasmídeos e transposons que desempenham um papel crucial no desenvolvimento e disseminação da resistência antimicrobiana entre organismos clinicamente relevantes nos hospitais RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS UMA REVISÃO DOS DESAFIOS NA BUSCA POR NOVAS ALTERNATIVAS DE TRATAMENTO Moisés Oliveira da Silva Simone Aquino Please cite this article in press as DA SILVA Moisés Oliveira AQUINO Simone Resistência aos antimicrobianos uma revisão dos desafios na busca por novas alternativas de tratamento Revista de Epidemiologia e Controle de Infecção Santa Cruz do Sul v 8 n 4 out 2018 ISSN 22383360 Disponível em httpsonline uniscbrseerindexphpepidemiologiaarticleview11580 Acesso em 17 jan 2019 doihttpsdoiorg1017058reciv8i411580 Rev Epidemiol Controle Infecç Santa Cruz do Sul 2018 OutDez84472482 ISSN 22383360 Páginas 05 de 11 não para fins de citação Figura 1 Queda do número de novos antibióticos aprovados nos EUA entre 1983 a 201115 Quadro 3 Novos antimicrobianos registrados no FDA entre 2013 a 2017 Droga Telavancina Dalbavancina Tedizolida Oritavancina Ceftolozana Tazobactam Ceftazidima Avibactam Bezlotoxumab Delafloxacin Fonte FDA10 Leuthner et al 201624 Fala 201525 Brade Rybak Rybak 201626 Giancola et al 201627 FDA28 Duin Bonomo29 FDA28 Candel Peñuelas 201730 Ano Indicações Aprovado em junho de 2013 Indicado para pneumonia hospitalar associada a ventilação causda por Staphylococcus aureus Primeiro antimicrobiano endovenoso aprovado pelo FDA em maio de 2014 Designado para o tratamento de infecções bacterianas agudas da pele Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections ABSSSI em regime de duas doses Em junho de 2014 o FDA aprovou o Sivextro tedizolid um antibacteriano da classe das oxazolidinonas para o tratamento de infecções agudas da pele ABSSSI causadas principal mente por bactérias Grampositivas em adultos Lipoglicopeptídeo semissintético ministrado por via intravenosa em dose unitária aprovado pelo FDA em 2014 para o tratamento de infecções agudas da pele ABSSSI provocadas por bactérias resistentes Em 2014 o FDA sancionou sua comercialização É oriundo da combinação entre ceftolozana uma cefalosporina da 5ª geração e tazobactam um inibidor da ßlactamase Nos ensaios clínicos de fase III a demonstrouse ser um fármaco seguro e eficaz para tratamento intravenoso de infecções urinárias complicadas e intraabdominais em adultos em associação com metronidazol Aprovado em fevereiro de 2015 para uso e infecções intraabdominais causadas por Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobac ter cloacae Klebsiella oxytoca e Pseudomonas aeruginosa Aprovado pelo FDA em outubro de 2016 Zinplava é um anticorpo monoclonal humano que se liga à toxina B de C difficile e neutraliza seu efeito Aprovado pelo FDA em junho de 2017 É uma fluoroquinolona desenvolvida para o tratamento de infecções bacterianas agudas da pele ABSSSI Diferentemente da vancomicina dalbavancina permite ser administrada por via oral com maiores intervalos devido sua meiavida prolongada além de possuir atividade antimicrobiana de amplo espectro2429 É um antibacteriano lipoglicopeptídeo semissintético de segunda geração que interfere na síntese da parede ce lular bacteriana por meio da ligação na porção terminal dalanildalanina do peptídeoglicano impossibilitando o desenvolvimento da reticulação Apesar de Belley et al apontarem sua atividade reduzida in vitro quando com parado ao oritavancina Leuthner et al constataram in vivo que dalbavancina apresentou atividade bactericida contra distintas cepas de bactérias Grampositivas como MRSA e espécies de Streptococcus como o Streptococcus pyogenes2431 Tal como esta a tedizolida possui uma meiavida prolongada permitindo que seja administrado com maio res intervalos também entretanto diferentemente da RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS UMA REVISÃO DOS DESAFIOS NA BUSCA POR NOVAS ALTERNATIVAS DE TRATAMENTO Moisés Oliveira da Silva Simone Aquino Please cite this article in press as DA SILVA Moisés Oliveira AQUINO Simone Resistência aos antimicrobianos uma revisão dos desafios na busca por novas alternativas de tratamento Revista de Epidemiologia e Controle de Infecção Santa Cruz do Sul v 8 n 4 out 2018 ISSN 22383360 Disponível em httpsonline uniscbrseerindexphpepidemiologiaarticleview11580 Acesso em 17 jan 2019 doihttpsdoiorg1017058reciv8i411580 Rev Epidemiol Controle Infecç Santa Cruz do Sul 2018 OutDez84472482 ISSN 22383360 Páginas 06 de 11 não para fins de citação corrência da infecção por Clostridium difficile CDI em pacientes com 18 anos ou mais que estão recebendo tratamento antibacteriano e apresentam alto risco de recorrência do CDI É disposto na forma de injeção para infusão intravenosa em dose única proporcional a 10 mgkg administrado durante 60 minutos É um anticorpo monoclonal humano que liga a toxina B de C difficile com uma constante de dissociação de equilíbrio Kd de 1 109M Bezlotoxumab inibe a ação da toxina B e evita os seus efeitos sobre células de mamíferos porém não se liga à toxina A de C Difficile28 Por fim delafloxacin possui um mecanismo de ação baseiase na inibição de duas enzimas bacterianas envolvidas na replicação de material genético DNAgirase topoisomerase II e topoisomerase IV Em estudos in vi vo esta atividade foi confirmada tanto por via intravenosa quanto por via oral em modelos de infecção pulmonar produzidos por S aureus S pneumoniae e K pneumoniae Manifestou uma evidente atividade contra patógenos Grampositivos incluindo MRSA e Gramnegativos como E coli K pneumoniae e P aeruginosa encontrandose dispo nível em formulações intravenosas e oral Delafloxacina mostrouse um potente ativo contra isolados de N go norrhoeae in vitro e cepas padrões com diversos perfis de resistência antimicrobiana3033 Antibiótico oriundo de cepas nasais Em 2016 cientistas da Universidade de Tübingen em parceria com Centro Alemão de Pesquisa em Infecções descobriram um novo antibiótico obtido através da bac téria Staphylococcus lugdunensis que habita a cavidade nasal humana22 A substância bactericida denominada de lugdunina é um peptídeo cíclico contendo tiazoli dina eficaz no combate a patógenos multirresistentes como os Enterococcus resistentes à vancomicina VRE e MRSA tornandose um raro exemplo de composto bioativo sintetizado por meio de bactérias pertencentes à microbiota humana estabelecendo uma nova classe de terapêutica de antimicrobianos22 Segundo Zipperer et al no decorrer do estudo os pesquisadores consta taram que a colonização por Staphylococcus aureus em indivíduos positivos para Staphylococcus lugdunensis era insignificante 59 quando comparados a indivíduos negativos 347 Em experimentos com camundongos a lugdunina aplicada topicamente foi capaz de erradicar parcialmente ou totalmente infecções cutâneas provoca das pela bactéria Staphylococcus aureus22 Pressupõese que essa substância possa ser em pregada sistematicamente em razão de não apresentar quaisquer sinais de toxicidade em amostras de soros humanos Todavia por não ser um composto hidrossolú vel isso poderia dificultar sua absorção pelo organismo verificandose a possibilidade de alteração estrutural quí mica do mesmo a fim de tornálo propício a incorporação nas diversas formas farmacêuticas e de fácil aplicação22 Pseudouridimicina Uma parceria entre cientistas da Universidade Ru tgers em New Jersey juntamente com a companhia de dalbavancina tedizolida encontrase disponível em for mulações intravenosas e orais propiciando uma melhor adesão ao tratamento por outros pacientes apresentan do novas possibilidades no mercado31 Seu mecanismo de ação baseiase na intervenção da síntese proteica bacteriana por intermédio da ligação na subunidade 50S dos ribossomos demonstrando a atividade bacteriostá tica da substância contra múltiplos patógenos resistentes dos gêneros Streptococcus Enterococcus e Staphylococ cus incluindo MRSA25 Segundo um estudo comparativo concretizado por entre a tedizolida e a linezolida um an timicrobiano sintético de amplo espectro evidenciouse que embora esta substância tenha sido administrada em dosagens seis vezes menores em pacientes com lesões superficiais apresentou efetividade equivalente25 Outra alternativa efetiva e segura é oritavancina que embora estruturalmente similar à vancomicina distinguese dessa em razão da adição de um grupo altamente hidrofóbico que melhora a interação com peptídeos distintos do terminal dalanildalanina pre sentes em certos microrganismos resistentes à vancomi cina26 Também inibe a ação da enzima transpeptidase fundamental para a polimerização do peptídeoglicano afetando a integridade da parede celular Em testes realizados in vitro oritavancina desempenhou atividade bactericida evidente quando comparado à vancomicina e a dalbavancina e o mesmo desempenho foi validado in vivo por Corey et al no tratamento de pacientes com in fecções de pele causadas por patógenos Grampositivos assegurando ser uma alternativa terapêutica eficaz para o tratamento de ABSSSI3132 Segundo Giancola et al a associação entre a cefto lozana e o tazobactam revelase igualmente significativa efetividade contra algumas cepas Gramnegativas re sistentes a variados fármacos incluindo alguns isolados de K pneumoniae e E coli produtoras de ßlactamase e algumas espécies de Pseudomonas resistentes assim como contra algumas Grampositivas do gênero Strep tococcus spp27 Seu mecanismo realizase por inibição das proteínas de ligação da penicilina PBPs através da ceftolozana principalmente da PBP1b PBP1c e PBP3 à medida em que o tazobactam garante que a ceftolozana não sofra hidrólise das enzimas ßlactamases de classe A e algumas ß lactamases de classe C27 Tal como agem a ceftolozana e o tazobactam o componente ceftazidima é uma cefalosporina de 3ª ge ração com ação bactericida atua contra certas bactérias Gramnegativas e Grampositivas mediada através da associação às proteínas de ligação da penicilina PBPs enquanto que o avibactam inibe as enzimas ßlactamases que as inativam protegendo a ceftazidima da degrada ção pelas mesmas não influenciando sobre a atividade da ceftazidima contra organismos ceftazidimes sensíveis Sua administração se dá por infusão intravenosa a cada 8 horas utilizandose a dose de 2mg de ceftazidima com 500mg de avibactam principalmente nos casos de infec ção urinária hospitalar29 Bezlotoxumab não menos importante que os demais é especificamente indicado para reduzir a re RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS UMA REVISÃO DOS DESAFIOS NA BUSCA POR NOVAS ALTERNATIVAS DE TRATAMENTO Moisés Oliveira da Silva Simone Aquino Please cite this article in press as DA SILVA Moisés Oliveira AQUINO Simone Resistência aos antimicrobianos uma revisão dos desafios na busca por novas alternativas de tratamento Revista de Epidemiologia e Controle de Infecção Santa Cruz do Sul v 8 n 4 out 2018 ISSN 22383360 Disponível em httpsonline uniscbrseerindexphpepidemiologiaarticleview11580 Acesso em 17 jan 2019 doihttpsdoiorg1017058reciv8i411580 Rev Epidemiol Controle Infecç Santa Cruz do Sul 2018 OutDez84472482 ISSN 22383360 Páginas 07 de 11 não para fins de citação plasmática de alguns organismos viabilizando desta maneira a liberação de autolisinas e consequentemente na destruição destes microrganismos6 Peptídeos antimicrobianos isolados do dragão de Komodo O Varanus komodoensis conhecido como dragão de Komodo é apontado atualmente como o maior la garto terrestre nativo das ilhas do sudeste da Indonésia alimentandose principalmente de carcaças de inverte brados que habitam sua região Sua imunidade inata tem chamado a atenção em diversos cientistas no mundo de vido a presença de espécies de bactérias potencialmente patogênicas habitarem sua cavidade bucal19 Pesquisas realizadas recentemente por cientistas da Universidade George Mason dos Estados Unidos evidenciaram pro priedades antimicrobianas através de fragmentos prove nientes de peptídeos catiônicos CAMPs identificados no sangue deste réptil19 Estes fragmentos de proteínas atuam como parte elementar do sistema imunológico inato e auxiliam a produção de anticorpos contra infecções bacterianas3637 Dos 48 peptídeos identificados pelos pesquisadores 47 são oriundos de proteínas de histonas considera das por suas atividades antimicrobianas onde destes produziramse oito peptídeos que posteriormente foram empregados contra dois tipos de superbactérias a Pseudomonas aeruginosa e o Staphylococcus aureus19 O resultado do teste evidenciou que sete dos oito peptídeos sintetizados mostraramse eficazes para ex terminar ambas as bactérias cultivadas em laboratório enquanto um mostrouse eficaz contra Pseudomonas ae ruginosa19 No entanto ainda que a sequência dos peptí deos nativos intactos já esteja especificada informações que se referem aos mecanismos pelos quais estes são sintetizados ou regulados ainda são desconhecidos19 Nanoantibiótico e nanoemulsão Cientistas brasileiros do Centro Nacional de Pesqui sa em Energia e Materiais CNPEM de Campinas criaram um nanoantibiótico capaz de conter a resistência bacte riana Tratase de uma associação de nanopartículas de prata ao antibiótico ampicilina contendo uma camada mais externa revestida por sílica otimizada38 Em testes preliminares realizados no laboratório pelos pesquisadores o nanoantibiótico mostrouse potente contra cepas de Escherichia coli sem ocasionar efeitos tóxicos sobre as células humanas36 Apesar de seu mecanismo de ação não ter sido completamente escla recido cogitase que enquanto o antibiótico haja por meio de ligações irreversíveis ao aminoácido serina no sítio ativo das PBPs interrompendo a síntese da parede celular bem como inibindo enzimas como transpeptida ses e carboxipeptidases as nanopartículas de prata agem como um agente citotóxico para as mesmas38 Por outro lado as nanopartículas de prata quando administradas de forma isoladas no organismo podem resultar em efeitos indesejáveis e por essa razão novas possibilidades estão sendo estudadas para a substitui biotecnologia italiana Naicons resultou na descoberta de um antibiótico oriundo de microrganismos isolados de uma amostra de solo coletada na Itália e com notória efetividade frente a bactérias resistentes34 A pseudouridimicina é um dipeptídeo conjugado que possui um amplo espectro por atuar como um inibi dor análogo de nucleosídeo seletivo da RNA polimerase RNAP bacteriana enzima responsável pelo reconheci mento específico da região promotora que desencadeia o processo de transcrição gênica ocupando o local de ligação do nucleosídeotrifosfato NTP utilizada aditiva mente com outros antibióticos como a rifampicina34 Este é o primeiro antibiótico capaz de interagir com o sitio de ligação específico do NTP graças a uma cadeia lateral que compreende esta região evitando dessa maneira influência sobre a RNA polimerase humana Nos testes in vitro mostrouse um potente e seletivo inibidor da RNAP bacteriana inibindo o crescimento de bactérias Grampositivas como S pyogenes e de Gramnegativas como E coli Em testes realizados in vivo este potente antibiótico foi capaz de extinguir a peritonite em camun dongos provocada por Streptococcus pyogenes34 Substância extraída de bactérias provenientes de formigas Uma nova espécie de Streptomyces bactéria deno minada S formicae foi isolada de uma formiga africana do gênero Tetraponera Tetraponera penzigi e demons trou que produz novos policetideos pentacíclicos O teste de formicamicinas contra isolados clínicos de MRSA e Enteroccocus faecium resistente à vancomicina VRE demonstrou que são inibidores muito potentes desses microrganismos visto que os compostos formicamicinas são semelhante às fasamicinas identificadas a partir da expressão heteróloga de clones isolados do DNA am biental O trabalho destacou os benefícios de explorar nichos ecológicos incomuns para novas cepas de actino micetos e novos produtos naturais35 Teixobactina No ano de 2015 uma associação de pesquisadores da Alemanha Reino Unido e Estados Unidos anunciaram a descoberta de uma substância derivada da cultura de microrganismos isolados do solo com ação antibiótica em que a resistência de alguns patógenos emergentes não foi detectada A teixobactina é uma substância quí mica com propriedade antimicrobiana promissora para o tratamento de infecções crônicas causadas por Clos tridium difficile Mycobacterium tuberculosis bem como para MSRA6 Testes realizados in vivo e administrandose a substância por via intravenosa comparandoa com fár macos como vancomicina ciclofosfamida e amoxicilina evidenciouse ser uma alternativa terapêutica promisso ra suprimindo diversas infecções sem efeitos colaterais6 Constatouse que a teixobactina age mediante o bloqueio de alvos distintos da via de síntese da parede celular destes patógenos tais como o lipídio II e do lipí dio III precursores respectivamente do peptídeoglicano e do ácido teicóico que constituem também a membrana RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS UMA REVISÃO DOS DESAFIOS NA BUSCA POR NOVAS ALTERNATIVAS DE TRATAMENTO Moisés Oliveira da Silva Simone Aquino Please cite this article in press as DA SILVA Moisés Oliveira AQUINO Simone Resistência aos antimicrobianos uma revisão dos desafios na busca por novas alternativas de tratamento Revista de Epidemiologia e Controle de Infecção Santa Cruz do Sul v 8 n 4 out 2018 ISSN 22383360 Disponível em httpsonline uniscbrseerindexphpepidemiologiaarticleview11580 Acesso em 17 jan 2019 doihttpsdoiorg1017058reciv8i411580 Rev Epidemiol Controle Infecç Santa Cruz do Sul 2018 OutDez84472482 ISSN 22383360 Páginas 08 de 11 não para fins de citação infecções sexualmente transmissíveis pulmonares orais gengivais e oculares18 Bactericida nativo da castanheira Recentemente pesquisadores do Instituto de Tecnologia de Alimentos ITAL de Campinas encontraram uma nova espécie de fungo coletado da castanheirado Brasil das regiões amazônicas o Penicillium excelsum39 Apesar de pouco se conhecer sobre a espécie recém descoberta sabese que diversos fungos do gênero Penicillium produzem substâncias proveitosas para a in dústria farmacêutica aptas para o combate de infecções Essa nova espécie por sua vez apesar de ter sido pouco explorada até o momento representa uma das novas possibilidades para confrontar a resistência microbiana40 Pesquisas relacionadas a novas moléculas antibacterianas Devido ao aumento global das infecções resistentes aos antibióticos novas moléculas com atividade antimi crobiana estão sendo desenvolvidas As abordagens tradicionais na busca de compostos naturais e não natu rais resultara na descoberta da maioria dos antibióticos atualmente disponíveis porém esse caminho produziu poucos antibióticos novos nas últimas décadas De acordo com o quadro 4 novas alternativas estão sendo exploradas na busca de novos antimicrobianos CONCLUSÃO A Era pósantibióticos em que infecções conside radas atualmente como irrelevantes não serão mais sa ção da prata por outras moléculas mais compatíveis ao organismo e que possam promover o mesmo efeito38 Uma saída para tal obstáculo é o desenvolvimento de nanoemulsões que são gotículas fundidas de óleo e água que contém alta energia por ser termodinamicamente estável Ao se ligar com os lipídeos das membranas de patógenos liberam parte da energia contida na emulsão levando à lise celular bacteriana39 Inibidor bomba de sódio respiratória Uma variedade linhagem de bactérias como Chla mydia trachomatis Neisseria meningitidis e Neisseria go norrhoeae dispõem da bomba de sódio respiratória loca lizada na membrana celular como fonte energética para a sua sobrevivência Dispondose desse conhecimento pesquisadores do Centro de Pesquisa Hospitalar Albre chtsen de St Boniface e da Universidade de Manitoba do Canadá desenvolveram uma substância capaz de bloquear esse mecanismo mesmo em baixas concentrações18 A nova substância nomeada de PEG2S desenvol vida a partir da korormicina um antibiótico inicialmente isolado da bactéria marinha Pseudoalteromonas spp mostrouse ser um inibidor altamente seletivo da bomba de sódio prevenindo a proliferação de diversas espécies de bactérias não manifestando toxicidade para às células humanas constatandose ser uma escolha segura bem como não influenciou as bactérias da flora gastrointes tinal17 Em testes realizados nas vesículas da membrana subbacteriana isolada de Vibrio cholerae e Chlamydia trachomatis suprimiu a proliferação de tais bactérias assegurando sua atividade inibitória garantindose ser uma substância terapêutica atrativa para o tratamento de Quadro 4 Novas tendências de pesquisa na busca de novos antimicrobianos Journal Biochemical Pharmaco logy Journal of Inorganic Biochemistry Biochimica et Biophysica Acta BBA Biochemical Pharmaco logy Bioorganic Medicinal Chemistry Letters Microbial Pathogenesis Bioorganic Medicinal Chemistry Autores país Fields Lee McConnell 201741 EUA e Espanha Barbosa Guedes Silva et al 201742 Brasil Yao J Rock CO 201643 EUA Park JW Nam SJ Yoon YJ 201744 Coréia GonzálezBello C 201745 Espanha Bezerra CF Camilo CJ Silva MKN 201746 Brasil Luther A Bisang CObrecht D 201747 Suíça Título Using bacterial genomes and essential genes for the development of new antibiotics Synthesis and evaluation of the antibiotic and adjuvant antibiotic potential of organotin IV derivatives Bacterial fatty acid metabolism in modern antibiotic discovery Enabling techniques in the search for new antibiotics Combinatorial biosynthesis of sugarcontaining antibiotics Antibiotic adjuvants A strategy to unlock bacterial resistance to antibiotics Vanillin selectively modulates the action of antibiotics against resistant bacteria Advances in macrocyclic peptidebased antibiotics Foco do estudo Dados genômicos bacterianos na descoberta e desenvolvimento de novos antibióticos Complexos de organotina IV como agentes antibacterianos ou adjuvantes de antibióticos A síntese de ácidos graxos bacterianos como alvo de espectro estreito para a descoberta de antibióticos Biossíntese combinatória de antibióticos contendo açúcar O uso de adjuvante antibiótico em combinação com um antibiótico como inibidores de βlactamase A vanilina é um composto fenólico que modificou seletivamente a atividade de anti bióticos contra bactérias multirresistentes Os produtos naturais baseados em pepti deos macrocíclicos para novos antibióticos contra Gram positivos e Gramnegativos RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS UMA REVISÃO DOS DESAFIOS NA BUSCA POR NOVAS ALTERNATIVAS DE TRATAMENTO Moisés Oliveira da Silva Simone Aquino Please cite this article in press as DA SILVA Moisés Oliveira AQUINO Simone Resistência aos antimicrobianos uma revisão dos desafios na busca por novas alternativas de tratamento Revista de Epidemiologia e Controle de Infecção Santa Cruz do Sul v 8 n 4 out 2018 ISSN 22383360 Disponível em httpsonline uniscbrseerindexphpepidemiologiaarticleview11580 Acesso em 17 jan 2019 doihttpsdoiorg1017058reciv8i411580 Rev Epidemiol Controle Infecç Santa Cruz do Sul 2018 OutDez84472482 ISSN 22383360 Páginas 09 de 11 não para fins de citação isolamento do contato com pessoas infectadas e a prá tica da educação continuada pelos profissionais da área são de extrema valia para assegurar que haja uma maior veracidade neste controle Compreender que somos os verdadeiros responsá veis por tal calamidade é o maior desafio a ser conside rado sustentando a ideologia do quão é imprescindível administrar os antibióticos de maneira adequada na dosagem horários e períodos determinados beneficiará não só usuário como a população de forma abrangente assim como compreender a natureza como fonte ines gotável de recursos proveitosos a serem revelados na batalha contra os microrganismos patogênicos REFERÊNCIAS 1 Loureiro RJ Roque F Rodrigues AT et al O uso de antibióticos e as resistências bacterianas breves notas sobre a sua evolução Rev Port Saúde Pública 20163417784 doi 101016j rpsp201511003 2 Rocha C Reynolds ND Simons MP Resistencia emergente a los antibióticos una amenaza global y un problema crítico en el cuidado de la salud Internet Rev Peru Med Exp Salud Publica 2015 citado em 2017 nov 12 321139145 Disponível em httpsscielosporgpdfrpmesp2015v32n1139145es 3 ONeill J Antimicrobial Resistance 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décadas transfor maram a medicina e salvaram incontáveis vidas e civi lizações estão ameaçados em decorrência da evolução de determinados microrganismos O uso excessivo de antibióticos na medicina na agricultura bem como o uso equivocado e demasiado pela população mostrase como um fator agravante e determinante para o desen volvimento de bactérias resistentes Sob outras perspectivas é notório que pesquisas e desenvolvimento de novos compostos farmacológicos levam muito tempo e dinheiro para serem concretizados do mesmo modo que é perceptível que é mais lucrativo para algumas indústrias farmacêuticas desenvolverem fár macos destinados ao tratamento de doenças crônicas ao invés de medicações com atividade antimicrobiana que geralmente são utilizados por um curto período de tempo quando comparados a outras aplicações terapêuticas Ainda no que diz respeito ao desenvolvimento de novos agentes antibióticos uma ampla fonte ainda encontrase inexplorada na natureza Lugdunina teixo bactina e a formicamicina são alguns dos exemplos em que se alcançaram resultados satisfatórios corroboran do que haja um amplo leque de alternativas com alto potencial antibiótico úteis para a elaboração de novos fármacos com o propósito de extinguir esta adversidade Por outro ponto de vista ceftolozana associada ao tazobactam é um exemplo de que ainda podese aperfeiçoar ou associar duas ou mais substâncias com ação sinérgicas já conhecidas com grande eficiência evidenciando que a colaboração entre pesquisadores de diferentes áreas bem como aproveitar o que já temos ao nosso alcance resulte em novos progressos Pesquisadores do mundo inteiro dentre os quais cientistas brasileiros continuam buscando incessante mente desenvolverem pesquisas relacionadas ao assun to a fim de beneficiarem como um todo à população a despeito do pouco auxílio e incentivo econômico para tornálas realidade Frente a isso novas pesquisas que relacionem a resistência microbiana com as práticas na preparação administração e infusão de antimicrobianos devem ser estimuladas visto ser uma limitação do pre sente estudo Superar a resistência antimicrobiana é uma res ponsabilidade conjunta dos profissionais de saúde e usuários evidenciandose que assim como a utilização racional e responsável de tais medicamentos propiciam um declínio significativo no combate à resistência desses microrganismos a adoção de estratégias básicas de prevenção como a higienização adequada das mãos a desinfecção de objetos de uso coletivo ou privativos o RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS UMA REVISÃO DOS DESAFIOS NA BUSCA POR NOVAS ALTERNATIVAS DE TRATAMENTO Moisés Oliveira da Silva Simone Aquino Please cite this article in press as DA SILVA Moisés Oliveira AQUINO Simone Resistência aos antimicrobianos uma revisão dos desafios na busca por novas alternativas de tratamento Revista de Epidemiologia e Controle de Infecção Santa Cruz do Sul v 8 n 4 out 2018 ISSN 22383360 Disponível em httpsonline uniscbrseerindexphpepidemiologiaarticleview11580 Acesso em 17 jan 2019 doihttpsdoiorg1017058reciv8i411580 Rev Epidemiol Controle Infecç Santa Cruz do Sul 2018 OutDez84472482 ISSN 22383360 Páginas 10 de 11 não para fins de citação structure infections ABSSSI Ther Clin Risk Manag 2016712 931940 doi 102147TCRMS86330 25 Fala L Sivextro Tedizolid phosphate approved for the treatment of adults with Acute Bacterial Skin and SkinStructure Infections Internet Am Health Drug Benefits 2015 citado em 2017 set 13 8 Spec Feature 111115 Disponível em https wwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4665048pdfahdb 08111pdf 26 Brade KD Rybak JM Rybak MJ Oritavancin a new lipoglycopeptide antibiotic in the treatment of grampositive infections Infect Dis Ther 201651115 doi 101007s40121 01601034 27 Giancola SE Mahoney MV Bias TE Critical evaluation of ceftolozanetazobactam for complicated urinary tract and intraabdominal infections Ther Clin Risk Manag 201612 787797 doi 102147TCRMS83844 28 Food and Drug Administration 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