A Influência dos Hormônios Sexuais na Resposta Imunológica da COVID-19: Uma Revisão Integrativa

Revista Eletrônica Acervo Saúde ISSN 21782091 REAS Vol1311 DOI httpsdoiorg1025248REASe90732021 Página 1 de 10 A influência dos hormônios sexuais na resposta imunológica da COVID 19 uma revisão integrativa The influence of sex hormones on the immune response of COVID19 an integrative review La influencia de las hormonas sexuales en la respuesta inmune de COVID19 una revisión integradora Dandara Meira dos Reis1 Larissa Pôrto Silva Ribeiro Gama2 Isadora Alves Teixeira1 Fernanda Gabriela Pereira de Paula1 Nathália Nascimento Ferreira3 Rege Farias Oliveira1 David César Louzada Álvares Macedo4 Maria Isabel Ramos Bahia1 Clarissa Leal Silva e Souza1 RESUMO Objetivo Avaliar as diferenças sexuais na resposta imunológica a COVID19 relacionadas a influência hormonal Métodos Foi realizada uma pesquisa bibliográfica de caráter exploratório do tipo revisão integrativa de literatura A busca dos artigos foi realizada nas bases eletrônicas de dados PubMed Biblioteca Virtual em Saúde BVS e Scientific Electronic Libray Online SciELO no período de fevereiro a maio de 2021 Foram incluídos artigos originais publicados entre 2020 e 2021 e redigidos em português inglês ou espanhol Excluíramse qualquer publicação que não fosse artigo científico original completo e que se distanciou da discussão Resultados O estrogênio diminui a expressão do receptor da enzima conversora da angiotensina 2 ECA2 enquanto a testosterona aumenta a expressão em células do músculo liso das vias aéreas Os andrógenos regulam a expressão dos receptores de ECA2 superfície celular transmembrana protease serina 2 TMPRSS2 e receptor de andrógeno RA em células epiteliais pulmonares As concentrações de testosterona são inversamente associadas à gravidade da doença e concentrações de citocinas inflamatórias circulantes em homens Considerações finais Os hormônios sexuais atuam na resposta imunológica tendo grande influência na disparidade sexual existente na vulnerabilidade e mortalidade da COVID19 sendo que hormônios sexuais femininos atuam como fator protetivo contra infecção por SARSCoV2 Palavraschave COVID19 Hormônios sexuais Diferenças sexuais Resposta imunológica ABSTRACT Objective To evaluate sex differences in immune response to COVID19 related to hormonal influence Methods A bibliographical exploratory research integrative review type was carried out The search for articles was performed in the electronic databases PubMed Biblioteca Virtual em Saúde BVS and Scientific Electronic Libray Online SciELO from February to May 2021 Original articles published between 2020 and 2021 and written in Portuguese English or Spanish were included Any publication that was not an original scientific article was excluded complete scientific article and that distanced itself from the discussion was excluded Results Estrogen decreases the expression of the angiotensin converting enzyme 2 ACE2 receptor while testosterone increases expression in airway smooth muscle cells Androgens regulate the expression of ACE2 receptors cell surface transmembrane protease serine 2 TMPRSS2 and androgen receptor RA on lung epithelial cells Testosterone concentrations are inversely associated with disease severity and circulating inflammatory cytokine concentrations in men Final considerations Sex hormones act on the immune response having a great influence on the existing gender disparity in the vulnerability and mortality of COVID19 Keywords COVID19 Sex hormones Sex differences Immune response 1 Faculdade de Saúde Santo Agostinho FASA Afya Educacional Vitória da Conquista BA Emaildandaramreishotmailcom 2 Centro Universitário Uniftc Vitória da Conquista BA 3 Centro Universitário Atenas UNIATENAS Paracatu MG 4 Universidade Federal de Minas Gerais UFMG Belo Horizonte MG SUBMETIDO EM 102021 ACEITO EM 102021 PUBLICADO EM 112021 Revista Eletrônica Acervo Saúde ISSN 21782091 REAS Vol1311 DOI httpsdoiorg1025248REASe90732021 Página 2 de 10 RESUMEN Objetivo Evaluar las diferencias de sexo en la respuesta inmune al COVID19 relacionadas con la influencia hormonal Métodos Se realizó una investigación bibliográfica de carácter exploratorio del tipo revisión integradora de la literatura La búsqueda de artículos se realizó en las bases de datos electrónicas PubMed Biblioteca Virtual en Salud BVS y Scientific Electronic Libray Online SciELO de febrero a mayo de 2021 Artículos originales publicados entre 2020 y 2021 y escritos en portugués inglés o español Se excluyó cualquier publicación que no fuera un artículo científico original completo y que se distanciara de la discusión Resultados El estrógeno disminuye la expresión del receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 ECA2 mientras que la testosterona aumenta la expresión en las células del músculo liso de las vías respiratorias Los andrógenos regulan la expresión de los receptores ECA2 la proteasa transmembrana serina 2 de la superficie celular TMPRSS2 y el receptor de andrógenos RA en las células epiteliales pulmonares Las concentraciones de testosterona están inversamente asociadas con la gravedad de la enfermedad y las concentraciones de citocinas inflamatorias circulantes en los hombres Consideraciones finales Las hormonas sexuales actúan sobre la respuesta inmune teniendo una gran influencia en la disparidad de género existente en la vulnerabilidad y mortalidad del COVID19 Palabras clave COVID19 Hormonas sexuales Diferencias sexuales Respuesta inmune INTRODUÇÃO A doença do coronavírus 2019 COVID19 responsável pela Síndrome Respiratória Aguda Grave SARS tem como agente o coronavirus2 SARSCoV2 um membro da família coronavírus que causou doenças como à Síndrome Respiratória do Oriente Médio MERS em 2012 e a Síndrome Respiratória Aguda induzida pela SRACoV em 2002 Declarada uma pandemia pela Organização Mundial da Saúde OMS em março de 2020 O aumento acentuado da infecção pelo SARSCoV2 e o alto impacto provocado no sistema de saúde mesmo em países com estruturas médicas robustas corroborou para que inúmeras pesquisas fossem realizadas com intuito de explorar melhor a patologia e quais fatores poderiam influenciar no prognóstico da doença FORESTA C et al 2020 Desde os primeiros relatos da COVID19 pôdese observar um impacto diferencial entre homens e mulheres Dados epidemiológicos e clínicos indicam taxas de contaminação gravidade e mortalidade quase duas vezes maior para homens do que para mulheres em todo o mundo PATIL A et al 2020 Essas diferenças podem estar associadas a hábitos de vida como atividade física alimentação tabagismo alcoolismo e comportamentos sociais que influenciam na saúde e assim na suscetibilidade da infecção pelo SARSCoV2 Entretanto inúmeros estudos apontam que as diferenças hormonais e imunológicas têm um papel crucial na fisiopatologia da COVID19 influenciando na disparidade observada entre os sexos As causas hormonais das diferenças sexuais culminam em dois divergentes sistemas biológicos entre homens e mulheres levando as diferenças existentes na predisposição e manifestação da doença GADI N et al 2020 A COVID19 é uma infecção viral das vias aéreas que afeta principalmente as células dos alvéolos pulmonares resultando na descamação de pneumócitos formação e inflamação intersticial com infiltração de linfócitos Os casos graves da infecção caracterizados pela SARS estão associados a respostas imunes inatas exageradas e retardadas incluindo hipercitocinemia e infiltração de células inflamatórias nos pulmões Essa hipercitocinemia e infiltração de monócitos e neutrófilos produz lesão pulmonar e dificuldades respiratórias presentes na doença WRAY S e ARROWSMITH S 2021 Durante a doença células imunes produzem a chamada tempestade de citocinas nos quais vão estar elevados os níveis séricos de citocinas especificamente as interleucina6 IL6 interleucina 1β IL1 β fator estimulador de colônias de granulócitos GCSF e fator de necrose tumoral α TNFα citocinas que promovem a resposta imune e inflamatória através do recrutamento de neutrófilos e monócitos para o local da infecção A partir disso acreditase que a tempestade de citocinas possua grande importância na progressão dos casos graves na COVID19 WRAY S e ARROWSMITH S 2021 Revista Eletrônica Acervo Saúde ISSN 21782091 REAS Vol1311 DOI httpsdoiorg1025248REASe90732021 Página 3 de 10 O vírus SARSCoV2 usa como ponto de entrada o receptor da enzima conversora de angiotensina 2 ECA2 em células alvos principalmente pneumócitos alveolares do tipo 2 Além disso para estabelecimento da infecção as glicoproteínas S devem ser ativadas pela protease serina protease transmembrana 2 TMPRSS2 da célula hospedeira favorecendo a entrada viral PIVONELLO R et al 2020 Assim os mecanismos que regulam a expressão e funcionalidade da ECA2 e transcrição da TMPRSS2 têm a capacidade de influenciar na evolução e nos resultados da COVID19 WOLFE J et al 2021 Atualmente sabese que tanto o sexo quanto o gênero impactam na patogênese das doenças infecciosas De um modo geral tanto a intensidade ou seja a carga microbiana presente quanto a prevalência das infecções são mais altas em homens do que em mulheres POTLURI et al 2017 Os hormônios sexuais possuem uma influência significativa no controle e desenvolvimento da resposta imunológica no organismo Ao exercerem suas ações por meio de receptores nucleares e de membrana são capazes de alterar o fluxo membranar e a expressão de genes e proteínas que medeiam diversos mecanismos celulares AMGALAN A et al 2020 O estrogênio e a progesterona são hormônios esteroides presentes em maior quantidade nas mulheres enquanto a testosterona um dos principais andrógenos conhecidos possui níveis mais elevados nos homens GARGAGLIONI LH e MARQUES DA 2020 Enquanto a testosterona é conhecida pelo seu papel imunossupressor geral o estrogênio pode aumentar ou diminuir a resposta imunológica no organismo com base em sua concentração distribuição e expressão de seus receptores RAZA HA et al 2021 Diante disso baseado nas diferenças hormonais e no papel dos esteroides sexuais no sistema imunológico a literatura aponta diferenças marcantes entre os sexos no desfecho de diversas infecções existentes Mediado principalmente pelo efeito protetor do estrogênio o sistema imunológico feminino desenvolve uma resposta imune inata e adaptativa mais elevada e eficiente comparada aos homens nas infecções virais GARGAGLIONI LH e MARQUES DA 2020 As mulheres possuem níveis mais elevados de imunoglobulinas IgM e IgG circulantes Assim desenvolvem duas vezes mais títulos de anticorpos protetores após vacinas como influenza hepatite sarampo e febre amarela Além disso as mulheres também possuem frequências mais altas de células T auxiliares CD4 e CD8 do que os homens LAMI RAA et al 2020 Com isso em comparação com os homens as mulheres demostram uma proteção contra uma variedade de doenças virais Em infecções por HIV estudos demonstraram que as mulheres têm contagens de CD4 mais altas e ativação mais fortes de células T CD8 juntamente com reduzidas cargas virais relacionadas ao aumento da detecção viral inata JARVIS FM et al 2020 Associado a isso há fortes evidências que os estrogênios são responsáveis por inibirem a patogênese na doença óssea metabólica e na doença hepática induzida por vírus por meio da supressão da produção de IL6 O hormônio impede a transcrição e produção do gene IL6 Além disso a incidência de carcinoma hepatocelular CHC induzido por hepatite B crônica em humanos foi correlacionado com concentrações de testosterona e mostra uma forte predominância no sexo masculino FORESTA C et al 2020 Ademais estudos relataram que os estrogênios diminuem a regulação do receptor ECA2 envolvido na patologia da COVID19 que como citado anteriormente é utilizado pelo vírus como ponto de entra nas células alveolares Foi apontado ainda que a testosterona pode desempenhar um papel regulador positivo levando ao aumento da expressão de TMPRSS2 que por sua vez favorece a entrada viral de SARSCoV2 sugerindo que a testosterona pode ser um fator que induz na quantidade de casos mais elevados de mortalidade na infecção em homens em comparação com as mulheres LIPSA A e PRABHU JS 2021 Associada as ações hormonais alguns fatores genéticos podem influenciar na menor predisposição da COVID19 no sexo feminino As mulheres desfrutam do benefício genético de dois cromossomos X responsáveis por codificar a maioria dos genes reguladores imunológicos existentes Em contrapartida os homens possuem apenas um cromossomo X não tendo a mesma proteção LAMI RAA et al 2020 Sabese que a atual pandemia é responsável por consequências irreversíveis que impactaram inúmeras vidas na sociedade mas as discrepâncias nas taxas de mortalidade em relação ao sexo são evidentes e sugerem uma proteção significativa para o sexo feminino Desse modo é fundamental o conhecimento dos Revista Eletrônica Acervo Saúde ISSN 21782091 REAS Vol1311 DOI httpsdoiorg1025248REASe90732021 Página 4 de 10 padrões da doença dos fatores protetores existentes e dos fatores de risco que podem influenciar na infecção Diante do exposto o objetivo dessa revisão integrativa da literatura foi avaliar as diferenças baseadas nos principais hormônios sexuais estrógeno e testosterona na resposta imunológica contra o SARSCoV2 para demonstrar uma explicação plausível para disparidade de sexo existente nas taxas de vulnerabilidade gravidade e mortalidade na COVID19 MÉTODOS Esse estudo tratase de uma pesquisa bibliográfica de caráter exploratório do tipo revisão integrativa da literatura Para alcançar o objetivo do estudo foi elaborada a seguinte pergunta norteadora Qual é a influência que os hormônios sexuais exercem na resposta imunológica a COVID19 Neste estudo foram utilizados artigos encontrados nas principais bases eletrônicas de dados como PubMED Biblioteca Virtual em Saúde BVS e Scientific Electronic Libray Online SciELO conforme ilustrudado na Figura 1 A busca ocorreu entre os meses de fevereiro a abril de 2021 com utilização do operador booleano AND e das seguintes palavraschave inclusas nos Descritores em Ciências da Saúde DeCS COVID19 AND Hormônios sexuais e seus equivalentes na língua inglesa COVID19 AND Sex Hormones Figura 1 Fluxograma representativo da metodologia de inclusão dos artigos neste estudo Fonte Reis DM et al 2021 Estratégia de busca para as bases de dados PubMed Scielo BVS PubMed n 155 Scielo n0 BVS n 40 Aplicação de critérios de inclusão e exclusão PubMed n 39 Scielo n0 BVS n 02 Exclusão dos artigos repetidos PubMed n 39 Scielo n0 BVS n 0 Exclusão dos artigos que não contemplavam o objetivo do estudo PubMed n 05 Scielo n0 BVS n 0 Número de artigos considerados para análise na revisão 05 Revista Eletrônica Acervo Saúde ISSN 21782091 REAS Vol1311 DOI httpsdoiorg1025248REASe90732021 Página 5 de 10 Como critérios de inclusão para a construção da pesquisa foram selecionados artigos originais com texto integral indexados nas bases eletrônicas de dados supracitadas compatível com no mínimo um dos objetivos da pesquisa redigidos em português inglês ou espanhol e publicados no ano entre 2020 e 2021 Excluíramse artigos de revisão de literatura artigos de opinião relatos de casos cartas ao editor Ademais foram excluídos artigos cujo objeto central se distanciou da discussão sobre a influência dos hormônios sexuais na resposta imunológica a COVID19 No caso de artigos duplicados presentes em mais de uma base de dados um deles foi descartado Após realizada a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão foi efetuado a leitura do título e resumo dos artigos previamente selecionados e após verificação da elegibilidade foram selecionados cinco 05 artigos para análise deste estudo Foram analisados o periódico em que o estudo foi publicado os objetivos a metodologia utilizada e as evidências produzidas RESULTADOS No Quadro 1 os estudos selecionados foram listados em ordem cronológica de publicação com ano de publicação autores nome do artigo e periódico em que o estudo foi publicado Quadro 1 Artigos selecionados de acordo com ano de publicação e periódico científico Autores Título do artigo Periódico KALIDHINDI RSR et al 2020 Os esteroides sexuais distorcem a expressão de ECA2 nas vias aéreas humanas um fator que contribui para as diferenças sexuais no COVID19 AJPLung Cell Mol Physiol RASTRELLI G et al 2020 Níveis baixos de testosterona predizem resultados clínicos adversos em pacientes com pneumonia por SARSCoV2 Andrology wiley QIAO Y et al 2020 Mirando a regulação da transcrição dos fatores de entrada ECA2 e TMPRSS2 do SARSCoV2 PNAS CAMICIA M et al 2021 Papel da testosterona na infecção por SARSCoV2um fator patogênico chave e um biomarcador para pneumonia grave International Journal of Infectious Diseases DHINDSA S et al 2021 Associação de hormônios sexuais circulantes com inflamação e gravidade da doença em pacientes com COVID19 JAMA Network Open Fonte Reis DM et al 2021 O Quadro 2 ilustra a metodologia de cada estudo selecionado além dos objetivos e evidências produzidas Os resultados apresentados são de acordo com o hormônio avaliado No que diz respeito à metodologia adotada verificouse um estudo de coorte um estudo de caso controle e três não mencionadas Foi possível localizar ou inferir em todos os artigos selecionados os objetivos propostos e as evidências produzidas a partir da pesquisa ou dos argumentos apresentados Revista Eletrônica Acervo Saúde ISSN 21782091 REAS Vol1311 DOI httpsdoiorg1025248REASe90732021 Página 6 de 10 Quadro 2 Distribuição dos artigos selecionados observandose os seguintes aspectos objetivos metodologia e evidências produzidas Autores Título Objetivos Metodologia Evidências Hormônios Avaliados Estrogênio e Testosterona KALIDHINDI RSR et al 2020 Os esteroides sexuais distorcem a expressão de ECA2 nas vias aéreas humanas um fator que contribui para as diferenças sexuais no COVID19 Explorar o efeito do estrogênio versus testosterona na modulação da expressão da enzima conversora da angiotensina 2 ECA em células do músculo liso das vias aéreas humanas Não mencionada 1 A ECA2 é expressa em músculo liso das vias aéreas humanas MLVA 2 A ECA2 tem menor expressão de base na MLVA de mulheres em comparação com homens 3 O estrogênio reduz a expressão da ECA2 enquanto a testosterona aumenta ECA2 em células MLVA humanas DHINDSA S et al 2021 Associação de hormônios sexuais circulantes com inflamação e gravidade da doença em pacientes com COVID19 Investigar a associação das concentrações de testosterona sérica estradiol e fator de crescimento 1 semelhante a insulina IGF1 com a gravidade da COVID 19 Estudo de coorte monocêntrico 1 Entre 152 pacientes com COVID19 incluindo 143 pacientes hospitalizados as concentrações de testosterona na apresentação e no dia 3 estavam inversamente associadas à gravidade da doença e concentrações de citocinas inflamatórias circulantes em homens mas não em mulheres 2 O perfil transcricional das células mononuclerares revelou uma regulação positiva das vias de sinalização hormonal em pacientes que necessitavam de cuidados intensivos versus aqueles com doença mais branda Hormônio Avaliado Testosterona RASTRELLI G et al 2020 Níveis baixos de testosterona predizem resultados clínicos adversos em pacientes com pneumonia por SARSCoV2 Estimar a associação entre o nível Testosterona e os resultados clínicos da SRACoV2 Não mencionada 1 Níveis mais baixos de testosterona total TT e testosterona livre calculada TELIC são preditores de mau prognóstico em homens com SRACoV2 admitidos por pneumonia 2 Destacase a relação longitudinal entre menores níveis de TT e TELIC e um maior risco de deterioração clínica levando à transferência para a UTI ou à morte 3 Baixos níveis de TT e TELIC estão significativamente associados a LDH ferritina PCT bem como a um aumento do nível de neutrófilos e diminuição da contagem de linfócito Revista Eletrônica Acervo Saúde ISSN 21782091 REAS Vol1311 DOI httpsdoiorg1025248REASe90732021 Página 7 de 10 Autores Título Objetivos Metodologia Evidências Hormônios Avaliados Estrogênio e Testosterona QIAO Y et al 2020 Mirando a regulação da transcrição dos fatores de entrada ECA2 e TMPRSS2 do SARSCoV2 Determinar quais células do trato das vias aéreas superiores expressam enzima conversora de angiotensina 2 ECA2 e a superfície celular transmembrana protease serina 2TMPRSS2 e testar se suas expressões poderiam ser terapeuticamente direcionadas por inibidores de receptor de androgênio usados no tratamento do câncer de próstata Não mencionada 1 Os andrógenos regulam a expressão dos receptores de enzima conversora de angiotensina 2 ECA2 e a superfície celular transmembrana protease serina 2 TMPRSS2 e receptor de andrógeno RA em subconjuntos de células epiteliais pulmonares 2 Os níveis de RA são significativamente elevados em machos em relação às fêmeas com mais de 70 anos de idade 3 Em machos maiores de 70 anos o tabagismo foi associado a níveis elevados de RA e ECA2 em células epiteliais pulmonares 4 A repressão transcricional do RA melhora o anseio com antagonistas Ar ou bromodomío e domínio extraterminal BET inibindo infecção invitro pelo sarscov2 CAMICIA M et al 2021 Papel da testosterona na infecção por SARSCoV2um fator patogênico chave e um biomarcador para pneumonia grave Investigar a associação entre os hormônios sexuais e a gravidade da doença coronavírus 2019 COVID 19 Estudo de caso controle 1 Os pacientes com COVID19 grave casos tinham um nível significativamente menor de testosterona em comparação com os pacientes com COVID19 leve controles 2 A mediana da testosterona total TT foi de 14 ngmL nos casos e 35 ngmL nos controles a mediana da testosterona biodisponível BioT foi de 049 e 121 nos casos e controles e a mediana da testosterona livre calculada cFT foi de 0029 ngmL e 0058 ngmL em casos e controles 3 Não foi encontrada associação entre o nível de hormônio sexual e a duração da descarga viral ou entre o nível de hormônio sexual e a taxa de mortalidade Fonte Reis DM et al 2021 Revista Eletrônica Acervo Saúde ISSN 21782091 REAS Vol1311 DOI httpsdoiorg1025248REASe90732021 Página 8 de 10 DISCUSSÃO Evidências clínicas e epidemiológicas apontam disparidades relacionadas ao sexo na incidência gravidade e mortalidade da COVID19 Os homens são desproporcionalmente afetados em relação às mulheres o que pode indicar a influência dos hormônios sexuais na fisiopatologia da COVID19 KALIDHINDI RSR et al 2020 Os esteroides sexuais são imunomoduladores potentes e as diferentes concentrações de estrogênios progesterona e testosterona podem ser um fator importante e não só impactar nas cargas virais mas também moldar as manifestações clínicas complicações da doença e mortalidade JARVIS FM et al 2020 O estrogênio é um esteroide envolvido em processos biológicos de diversos tecidos Há três variedades de estrogênio presentes no organismo sendo eles a estrona E1 o 17βestradiol E2 e o estriol E3 O E1 é o hormônio que possui a menor influência no corpo e o nível do E3é extremamente baixo sendo assim o E2 se torna o mais potente dos três estrogênios existentes Apesar de ser sintetizado no cérebro nas glândulas suprarenais e nos testículos dos homens o E2 é sintetizado principalmente nos ovários sendo o principal hormônio sexual feminino Assim as mulheres possuem os níveis mais altos desse hormônio no organismo do que os homens Com isso para a maioria das doenças infecciosas observase consistentemente que sexo feminino tende a desenvolver uma resposta imunológica mais forte e eficiente do que o sexo masculino LI U et al 2020 O receptor de estrogênio α REα e receptor estrogênioβ RE β são expressos em diferentes células do sistema linfático como linfócitos B e linfócitos Te estão envolvidos em sua maturação e regulação Os estrogênios são conhecidos pelo seu papel em recrutar monócitos regular citocinas e na apresentação de antígenos Além disso por meio de seu receptor de sinalização demonstrou promover o reconhecimento de padrões da produção de citocinas incluindo fator de necrose tumoral α IFNα antiviral por células dendríticas plasmocitoides PATIL A et al 2020 Como importante regulador das células imunes o aumento circulante desse hormônio afeta o sistema imunológico inato e adaptativo promovendo efeitos antiinflamatórios e neuroprotetores PINNA G 2021 As ações antiinflamatórias de E2 na imunidade inata envolvem a supressão da produção de citocinas pró inflamatórias como interleucina6 IL6 interleucina1β IL 1β e fator de necrose tumoral α TNFα por monócitos e macrófagos envolvidas na tempestade de citocinas observada na COVID19 e quimiocinas como CCL2 diminuindo assim a migração de neutrófilos e monócitos para áreas inflamadas Os níveis mais elevados de E2 também se correlacionam com níveis mais baixos de interleucina2 IL2 e interleucina8 IL 8 e diminuir a produção de citocinas próinflamatórias IL12 de macrófagos ativados e IL6 alterando diretamente monócitos CD16Isso poderia indicar um possível papel protetor do estrogênio na prevenção da síndrome da tempestade de citocinas associada a COVID19 RAZA HA et al 2021 Além disso altas concentrações de estrogênio comumente favorecem respostas do tipo TH2 e estimula a produção de citocinas com atividade antiinflamatória como a interleucina4 IL4 e interleucina10 IL10 Apresenta ainda efeito acentuado na maturação diferenciação e atividade dos linfócitos B e promove tolerância imunológica por aumentar a expansão de células T reguladoras Jarvis FM et al 2020 Ademais além das interleucinas já mencionadas pode haver estimulação de maiores concentrações de anticorpos assim como das células envolvidas na sua produção contra a presença de infecções virais JAKOVAC H 2020 O receptor da enzima conversora de angiotensina 2 ECA2 é considerada o receptor funcional para SARS CoV2 Diante disso vale ressaltar que altas concentrações de estrogênios também diminuem a regulação do receptor de ECA enquanto a redução do hormônio no organismo causa efeito contrário nos receptores ou seja aumentam sua expressão HUSSAIN NA et al 2020 Assim diante do papel do E2 na regulação ativação das células do sistema imunológico e na expressão do receptor do ECA destacase o papel fundamental do estrogênio na prevenção da síndrome da liberação de citocinas e redução da vulnerabilidade existentes em mulheres na COVID19 PRADHAN A e OLSSON PE 2020 Outro importante hormônio esteroide a progesterona P possui funções imunomoduladoras relevantes como remodelar a competência das células imunológicas e estimular ações antiinflamatórias que poderiam Revista Eletrônica Acervo Saúde ISSN 21782091 REAS Vol1311 DOI httpsdoiorg1025248REASe90732021 Página 9 de 10 mitigar a reação hiperinflamatória neutralizando o desenvolvimento da tempestade de citocinas A progesterona pode inibir a interleucina pró inflamatórias interleucina1IL1 estimular a diferenciação das células T reguladoras restringir as respostas Th17 e aumenta as vias do interferonalfa IFNα que em conjunto podem ser importantes para manter a replicação viral controlada e sem inflamação excessiva JAKOVAC H 2020 Além disso a progesterona se liga a receptores de progesterona em células imunes como as células T macrófagos e células dendríticas e a células não imunes epiteliais e endoteliais no trato respiratório tendo a capacidade de alterara atividade celular podendo assim melhoras as infecções PINNA G 2021 Um estudo recente no mapa de interação da proteína SARSCoV2 desvendou que a progesterona pode ter a capacidade de antagonizar os receptores Sigma do retículo endoplasmático que estão implicados na circulação montagem de componentes virais ocasionalmente interrompendo a via endocítica explorada pelo SARSCoV2 LIPSA A e PRABHU JS 2021 Nesse sentido apesar de o hormônio ser negligenciado e pouco discutido comparado a outros hormônios existentes os dados disponíveis apontam a relevância da progesterona nas diferenças sexuais imunológicas Além disso há evidências crescentes do seu papel protetor e eficácia assim como a do estrogênio supramencionado na menor vulnerabilidade mortalidade e gravidade na COVID19 em mulheres infectadas PINNA G 2021 Os andrógenos sendo o principal deles a testosterona T assim como os estrogênios também possuem um efeito considerável na regulação do sistema imunológico Estudos evidenciaram que testosterona pode diminuir a produção de citocinas como interferonalfa IFNα e TNFα Além disso tem sido especulado que a testosterona pode suprimir células TH2 e Th17 e portanto afetam a resposta imune adaptativa Esse hormônio também pode ser responsável pela redução do anticorpo em resposta as condições infecciosas e aumentar a produção de interleucinas IL1β IL10 IL2 podendo causar infecções graves em homens JARVIS MF ET AL 2020 A quantidade de testosterona produzida pelos homens é superior comparada as das mulheres Enquanto o estrogênio possui funções imunoestimuladoras a testosterona tem um papel imunossupressor e neutraliza as vias afetadas pelo E2 Como consequência disso os homens produzem respostas imunológicas menos potentes e são mais suscetíveis a uma diversidade de agentes infecciosos GARGAGLIONI LH e MARQUES DA 2020 De acordo com Kalidhindi RSR et al 2020 em um estudo em que foi explorado o efeito do estrogênio versus a testosterona na modulação da expressão da ECA2 células do músculo liso humano das vias aéreas MLA foram expostas aos dois hormônios separadamente pelo período de 24 horas e foi constatado que a testosterona aumenta consideravelmente a expressão de ECA2 em homens e mulheres enquanto o estrogênio diminui a regulação de ECA2 Além da ECA2 outros mecanismos estão envolvidos no aumento da suscetibilidade masculina Qiao Y et al 2020 constatou que os andrógenos produzidos pelos testículos regulam a expressão de TMPRSS2 e que um ambiente privado de andrógeno leva à diminuição da expressão de TMPRSS2 e ECA2 em células epiteliais pulmonares Já em estudo realizado por Rastrelli G et al 2020 foi evidência do que a quantidade mais baixa de testosterona total TT e testosterona livre calculada TLC está relacionada com complicação clínica e morte em homens com SARSCoV2 admitidos em unidades de cuidados intensivos respiratórios por pneumonia Com isso foi demonstrado que baixas concentrações do hormônio testosterona são inversamente associadas a gravidade e concentrações de citocinas inflamatórias circulantes Diante disso há maior parte das evidências indicam que o nível elevado da testosterona pode desempenhar um efeito regulador positivo na expressão de ECA2 e que é provável que contribua para elevada expressão de TMPRSS2 aumentando assim a entrada viral nas células o que pode explicar a maior propensão dos homens comparado as mulheres em evoluir para forma mais grave da infecção por SARS CoV2 e morte Revista Eletrônica Acervo Saúde ISSN 21782091 REAS Vol1311 DOI httpsdoiorg1025248REASe90732021 Página 10 de 10 CONSIDERAÇÕES FINAIS Nesta revisão foram reunidas informações de alguns dos principais estudos que abordam as influências hormonais na resposta imunológica na COVID19 para averiguar o possível motivo da diferença que envolve os sexos A partir disso evidenciouse que as mulheres por apresentarem altos níveis de estrógeno e progesterona desenvolvem uma resposta imunológica mais eficiente contra a maioria das infecções virais além de diminuírem a expressão do receptor de ECA2 ponto de entrada do vírus SARSCoV2 Assim neste estudo inferese que os hormônios sexuais influenciam no sistema imunológico culminado para diferenças existentes entre os sexos na resposta a infecções e que hormônios femininos são um fator protetivo contra o SARSCoV2 No entanto por ser uma doença recente uma das limitações desse estudo foi o número de estudos existentes clínicos e experimentais que abordem a influência dos hormônios sexuais na resposta imunológica a COVID19 ainda serem baixos Por isso a realização de mais estudos é necessária para que as diferenças sexuais na COVID19 sejam bem evidenciadas REFERÊNCIAS 1 AUERBACH JM KHERA M Testosterones Role in COVID19 J Sex Med 2021 18 843848 2 CAMICI M et 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