Metabolismo de Lipideos - Resumo Completo sobre Ácidos Graxos e Colesterol

Avaliação Parcial 2 A2 Trabalho em grupo Metabolismo de lipídeos valor de até 20 pontos Data da entregapela plataforma BBoard até 09112022 Na primeira página do trabalho deve conter os nomes e RA dos participantes do grupo em ordem alfabética Grupos compostos por aproximadamente 5 alunos Apenas um aluno deve inserir o trabalho no BBoard Respeitem a formatação do trabalho fonte tamanho de fonte espaço entre as linhas Resumo de livros especializados sobre o metabolismo de lipídios de 10 até 20 páginas contendo referências bibliográficas Conteúdo obrigatório no trabalho Estrutura química de ácidos graxos triacilglicerídeos e colesterol Discutir a síntese produção endógena de ácidos graxos triacilglicerídeos e colesterol Discutir a degradação de ácidos graxos triacilglicerídeos e colesterol Discutir o metabolismo de corpos cetônicos Att Sandra Poppe NOME DA INSTITUIÇÃO DE ENSINO NOME COMPLETO DOS ALUNOS METABOLISMO DE LIPÍDEOS CIDADE ESTADO 2022 SUMÁRIO I ESTRUTURA QUÍMICA DOS ÁCIDOS GRAXOS TRIACILGLICERÍDEOS E COLESTEROL2 II SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS TRIACILGLICERÍDEOS E COLESTEROL6 a Biossíntese de Ácidos Graxos6 b Biossíntese de triacilgliceróis11 c Biossíntese de colesterol12 III DEGRADAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS TRIACILGLICERÍDEOS E COLESTEROL13 IV METABOLISMO DE CORPOS CETÔNICOS17 V REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS19 I ESTRUTURA QUÍMICA DOS ÁCIDOS GRAXOS TRIACILGLICERÍDEOS E COLESTEROL Os ácidos graxos são utilizados como lipídeos de armazenamento de energia nos organismos vivos de um modo quase universal Essas moléculas são derivadas de hidrocarbonetos e apresentam um estado de oxidação altamente reduzido tão baixo quanto os hidrocarbonetos que são encontrados em combustíveis fósseis Sua estrutura é formada por ácidos carboxílicos de cadeias hidrocarbonadas apresentando um comprimento que varia de 4 a 36 carbonos C4 a C36 Alguns ácidos graxos podem apresentar essa cadeia totalmente saturada ou seja sem ligações duplas e não ramificadas já outros podem apresentar uma ou mais ligações duplas Outros podem ainda apresentar anéis de três carbonos grupamentos hidroxila ou ramificações de grupos metila LEHNINGER NELSON COX 2014 Figura 01 Estrutura do ácido graxo 181 Δ9 ácido cis9octadecenoico Fonte LEHNINGER NELSON COX 2014 Figura 02 Estrutura do ácido graxo 160 ácido palmítico Fonte RODWELL et al 2017 Nos sistemas biológicos habitualmente encontramse ácidos graxos com número par de carbonos tipicamente entre 14 e 24 Os ácidos graxos que apresentam 16 e 18 carbonos são os mais comuns O número par de carbonos resulta do modo como esses compostos são sintetizados envolvendo condensações sucessivas de unidades de dois carbonos As ligações duplas apresentam um padrão sendo na maioria dos ácidos graxos monoinsaturados a ligação dupla ocorrendo entre C9 e C10 e as ligações duplas dos ácidos graxos poliinsaturados geralmente são Δ12 e Δ15 STRYER 2019 LEHNINGER NELSON COX 2014 As ligações duplas presentes nos ácidos graxos poliinsaturados quase nunca são conjugadas apresentando uma alternância entre ligações simples e duplas e separadas por um grupo metileno Além disso quase todos os ácidos graxos que ocorrem de forma natural apresentam ligações duplas em configurações cis Os ácidos graxos trans são produzidos pela ruminação dos animais leiteiros sendo obtidos pelos laticínios e pela carne NELSON COX 2014 Há ainda uma diferença de empacotamento dos ácidos graxos que interfere diretamente no ponto de fusão dos mesmos Nos compostos totalmente saturados a rotação livre que se encontra em torno das ligações carbonocarbono promove uma alta flexibilidade à cadeia hidrocarbonada tornandoa mais estável e completamente estendida Isso permite que as mesmas se agrupem de uma forma mais compacta mantendo os átomos em interações de van der Waals ao longo de todo o seu comprimento com os átomos das moléculas vizinhas NELSON COX 2014 Nos ácidos graxos insaturados a ligação dupla cis força uma dobradura na cadeia de hidrocarbonetos Os ácidos graxos que apresentam uma ou mais dessas dobras não conseguem se agrupar de forma tão firme quanto os ácidos graxos saturados e dessa forma as interações entre eles se tornam mais fracas NELSON COX 2014 Os triacilglicerídeos constituem os lipídeos mais simples sendo denominados também como triglicerídeos gorduras ou gorduras neutras Os triacilglicerídeos compõemse de três ácidos graxos cada um em uma ligação éster com uma molécula de glicerol Os que apresentam o mesmo tipo de ácido graxo em todas as três posições são denominados de triacilgliceróis simples Os triacilgliceróis que apresentam dois ou três ácidos graxos diferentes são denominados de triacilgliceróis mistos sendo estes presentes na maioria dos triacilgliceróis de ocorrência natural NELSON COX 2014 As hidroxilas polares do glicerol e os carboxilatos polares dos ácidos graxos encontramse em ligações éster os triacilgliceróis são moléculas apolares hidrofóbicas e essencialmente insolúveis em água Os lipídeos apresentam densidades específicas mais baixas que a água motivo que explica porque as misturas de óleo e água apresentam duas fases o óleo que tem densidade específica mais baixa flutua sobre a fase aquosa NELSON COX 2014 Figura 03 Estrutura de um triacilglicerol misto com três ácidos graxos diferentes ligados à cadeia do glicerol Fonte NELSON COX 2014 O colesterol é formado por 27 átomos de carbono sendo todos estes provenientes da acetilcoenzima A Essa molécula apresenta características anfipáticas com uma cabeça polar constituída por um grupamento hidroxila em C3 e um corpo não polar formado por quatro anéis do núcleo esteroide e por uma cadeia lateral ligada em C17 É uma molécula hidrofóbica e bastante solúvel em solventes não polares O colesterol que existe nos tecidos e no plasma sanguíneo apresentase sob a sua forma livre ou sob a forma de ésteres de colesterol uma forma ainda mais hidrofóbica que resulta da combinação com um ácido graxo de cadeia longa NELSON COX 2014 STRYER 2019 RODWELL et al 2017 Figura 04 Molécula de colesterol livre Fonte STRYER 2019 II SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS TRIACILGLICERÍDEOS E COLESTEROL a Biossíntese de Ácidos Graxos A biossíntese de ácidos graxos em eucariotos superiores ocorre exclusivamente no citosol bem como as enzimas biossintéticas dos nucleotídeos aminoácidos e da glicose Essa localização separa os processos de catálise que ocorrem no interior da mitocôndria na matriz mitocondrial Os cofatores anabólicos redutores também são segregados nesses espaços enquanto os cofatores catabólicos βoxidação são encontrados na matriz mitocondrial NELSON COX 2014 A síntese de ácidos graxos é iniciada pela conversão de AcetilCoA em malonilCoA por meio da enzima AcetilCoAcarboxilase por um processo irreversível Essa enzima possui um grupo prostético a biotina que é ligado covalentemente por uma ligação amida ao grupo εamino de um resíduo de Lys presente em um dos três polipeptídios ou domínios da molécula da enzima A catálise mediada por essa enzima é muito semelhante a outras reações de carboxilação dependente de biotina Nesse processo um grupo carboxil proveniente do bicarbonato HCO3 é transferido para biotina por meio de uma reação dependente de ATP O grupo biotinila atua transportando o CO2 e transferindoo para a molécula de AcetilCoA Por fim gerase a molécula de MalonilCoA A Figura 05 demonstra esse processo NELSON COX 2014 A biossíntese de ácidos graxos ocorre de maneira análoga em todos os organismos por meio da ocorrência de uma sequência de reações em 4 etapas catalisadas por um sistema enzimático denominado de ácidograxo sintase NELSON COX 2014 Um grupo acila saturado é produzido a cada série de reações em quatro etapas e transformase no substrato da próxima reação com o MalonilCoA ativado Cada passagem pelo ciclo aumenta a cadeia do ácido graxo em dois carbonos NELSON COX 2014 Figura 05 A reação da AcetilCoAcarboxilase para formação de MalonilCoA Fonte NELSON COX 2014 Ao contrário do processo catabólico Boxidação que utiliza NAD1 e FAD como aceptores de elétrons e o grupo tiol SH como ativador da coenzima A Por outro lado na via anabólica o agente redutor é o NADPH e os grupos ativadores são dois grupos tiol diferentes ligado a enzima ácido graxosintase SH NELSON COX 2014 Ao longo do processo de síntese de ácidos graxos os intermediários continuam covalentemente ligados como tio ésteres a um de dois grupos tiol Um se liga ao grupo SH de um resíduo de Cys em um dos domínios da sintase e o outro é o grupo SH de uma proteína transportadora de grupos acila distinto do mesmo polipeptídio A hidrólise desses tioésteres é uma reação altamente exergônica onde a energia liberada é utilizada para favorecer os passos 1 e 5 demonstrados na Figura 06 da condensação dos ácidos graxos A proteína transportadora de grupos acila ACP é o transportador responsável por manter o sistema unido NELSON COX 2014 Figura 06 As quatro etapas de crescimento das cadeias de acilgraxos Fonte NELSON COX 2014 Para o início das reações de condensação que acrescentam grupos a cadeia do ácido graxo dois grupos tióis do complexo enzimático devem ser carregados com os grupamentos acila corretos De início o grupo acetila da AcetilCoA pode ser transferido para a ACP por meio de uma reação catalisada pelo domínio malonilAcetilCoAACPtransferase do polipeptídio multifuncional Ocorre então a transferência do grupo acetila para o grupo SH da Cys da β cetoacilACPsintase Num segundo momento ocorre a transferência do grupo malonila da malonilCoA para o grupo SH da ACP sendo essa reação também catalisada pela malonilAcetilCoAACPtransferase No complexo carregado os grupamentos acetila e malonila são ativados e inicia o alongamento da cadeia NELSON COX 2014 Etapa 1 Condensação Essa primeira reação é catalisada pela βcetoacilACPsintase onde o grupamento acetil passa do grupo SH Cys da enzima para o malonil ligado ao tiol da ACP formando acetoacetilACP O carbono formado nessa reação provém do HCO3 que foi introduzido na reação mediada pela AcetilCoA carboxilase para formação do malonilCoA Desse modo essa ligação é apenas transitória sendo essa molécula removida toda vez que cada unidade de 2 carbonos é adicionada ao acilgraxo Esse acoplamento é necessário para tornar essas reações termodinamicamente favoráveis NELSON COX 2014 Etapa 2 Redução do grupo carbonila Nessa etapa a acetoacetilACP que foi formada na etapa de condensação é reduzida no grupo carbonil em C3 e forma o Dβhidroxibutiril ACP por meio de uma reação catalisada pela βcetoacilACPredutase tendo como doador de elétrons o NADPH NELSON COX 2014 Etapa 3 Desidratação Os elementos da água são removidos do carbono C2 e C3 pela ação da βhidroxibutirilACPdesidratase pela ação da DβhidroxibutirilACP e substituídos por uma ligação dupla entre esses carbonos formando transΔ2 butenoilACP NELSON COX 2014 Etapa 4 Redução da ligação dupla Por último a ligação da transΔ2butenoilACP é saturada e formase butirilACP por meio da ação da enoilACPredutase tendo como doador de elétrons o NADPH NELSON COX 2014 As reações mediadas pelo sistema ácidograxo sintase são repetidas para formar palmitato O grupo butirila da etapa anterior é transferido do grupo SH da fosfopanteteína da ACP para o grupo SH de uma Cys da βcetoacil ACPsintase Para início de um novo ciclo outro malonil ligase ao grupo SH da fosfopanteteína da ACP que até então estivera desocupado À medida que o grupo butirila é ligado aos dois átomos de carbono do malonilACP a condensação ocorre com perda de CO2 Após a ocorrência de sete ciclos de condensação formase o grupo palmitoila com 16 carbonos saturados ainda ligado a ACP NELSON COX 2014 O processo global é representado pela reação abaixo 8 AcetilCoA 7 ATP 14NADPH 14H palmitato 8 CoA 7ADP 7Pi 14NADP 6H2O Em resumo a biossíntese dos ácidos graxos como por exemplo do palmitato requer AcetilCoA e energia proveniente de grupos ATP e do poder redutor do NADPH O ATP é utilizado para ligação do CO2 a molécula de Acetil CoA com a formação do malonilCoA as moléculas de NADPH são necessárias para redução do grupo αceto e a ligação dupla Em eucariotos que não são fotossintéticos mais uma molécula de ATP é consumida por conta da geração do AcetilCoA ocorrer na mitocôndria e necessitar do transporte para o citosol para a ocorrência dessas etapas Nesse transporte é gasta uma molécula de ATP Sendo assim o custo energético do processo é elevado NELSON COX 2014 Esse processo biossintético é precisamente regulado sendo a reação mediada pela AcetilCoAcarboxilase para conversão em MalonilCoA a etapa limitante nesse processo e um ponto importante do processo regulatório O principal produto da via o palmitoilCoA é um inibidor por retroalimentação dessa enzima já a molécula de citrato é uma molécula ativadora alostérica capaz de elevar a Vmax da enzima NELSON COX 2014 O citrato é um regulador relevante do processo pois quando as concentrações de AcetilCoA e ATP mitocondriais se elevam este é transportado para o exterior da mitocôndria e tornase tanto um precursor citosólico de AcetilCoA como um sinal alostérico para a ativação do Acetil CoAcarboxilase Além disso o citrato é capaz de inibir a atividade da fosfofrutoquinase1 reduzindo o fluxo de carbono para a glicólise NELSON COX 2014 A modificação covalente é outra forma de regular a AcetilCoA carboxilase onde há o intermédio dos hormônios glucagon e adrenalina capazes de inativar a enzima e reduzir a sensibilidade de ativação pela molécula de citrato reduzindo a velocidade da síntese de ácidos graxos NELSON COX 2014 Ácidos graxos de cadeia longa são sintetizados por meio do palmitato por meio do alongamento que pode formar estearato 180 ou ácidos graxos saturados ainda maiores por meio da adição de grupos acetil por meio da ação do sistema de alongamento de ácidos graxos que estão presentes no retículo endoplasmático liso e na mitocôndria NELSON COX 2014 No retículo endoplasmático o sistema de alongamento mais ativo é responsável por alongar a cadeia do palmitoilCoa em dois átomos de carbono formando estearoilCoA por meio de diferentes sistemas enzimáticos e com a coenzima A atuando como transportadora de grupos acila no lugar da ACP Ocorre a doação de dois carbonos a partir da malonilCoA seguindo da redução desidratação e redução do produto de 18 carbonos o estearoilCoA NELSON COX 2014 Para dessaturar os ácidos graxos é necessária uma oxidase de função mista a acilCoA graxo dessaturase que atua oxidando o ácido graxo e o NADPH por meio da oxidação simultânea com perda de dois elétronsNELSON COX 2014 b Biossíntese de triacilgliceróis Os triglicerídeos ou triacilgliceróis e os glicerofosfolipídeos são sintetizados por meio dos mesmos precursores que são acilCoA graxo e L glicerol3fosfato A maioria das moléculas de glicerol3fosfato deriva da di hidroxiacetonafosfato DHAP pela ação da glicerol3fosfatodesidrogenase citosólica ligada ao NAD no fígado e rins e também pela ação da glicerol cinase Outros precursores são acilCoA graxos que se formam pelas acilCoA sintetases NELSON COX 2014 A etapa primária na biossíntese dos triacilgliceróis é a acilação dos dois grupos hidroxila livres do Lglicerol3fosfato por duas moléculas de acilCoA graxo promovendo a geração de diacilglicerol3fosfato ou ácido fosfatídico ou fosfatidato Essa molécula no interior da célula está presente em quantidades mínimas mas é um intermediário central na biossíntese de lipídeos pois pode se tornar um glicerofosfolipídeo ou um triacilglicerol Na síntese de triacilgliceróis o ácido fosfatídico pode ser hidrolisado pela ácido fosfatídico fosfatase formando 12diacilglicerol que são convertidos em triacilgliceróis por transesterificação com um terceiro acilCoA graxo NELSON COX 2014 Em animais esse processo é regulado por hormônios como a insulina e o cortisol Outro aspecto importante é que aproximadamente 75 dos ácidos graxos liberados na lipólise são reesterificados NELSON COX 2014 Os adipócitos geram glicerol3fosfato por meio da gliceroneogênese que é uma versão mais curta da gliconeogênese que parte de piruvato a DHAP e segue para glicerol3fosfato por meio da enzima glicerol3fosfato desidrogenase ligada ao NAD Posteriormente essa molécula é utilizada na síntese de triacilglicerol NELSON COX 2014 c Biossíntese de colesterol O colesterol assim como os ácidos graxos de cadeia longa é formado por meio do AcetilCoA no entanto a síntese é diferente da síntese de ácidos graxos de cadeia longa NELSON COX 2014 Esse processo ocorre em quatro estágios Condensação de 3 unidades de acetato formando o mevalonato Nessa etapa duas moléculas de AcetilCoA condensamse para formar acetoacetilCoA que se condensa com uma terceira molécula de AcetilCoA que é capaz de gerar o composto de seis carbonos HMGCoA βhidroxi β metilglutarilCoA As suas reações são catalisadas pela AcetilCoAacetil transferase e pela HMGCoAsintase A HMGCoAsintase citosólica é distinta da isoenzima mitocondrial que é capaz de catalisar a síntese de HMGCoA na formação de corpos cetônicos A terceira reação é um ponto de comprometimento com a via que é marcado pela redução de HMGCoA em mevalonato onde cada uma das moléculas de NADPH doa dois elétrons A enzima que catalisa essa reação a HMGCoAredutase é o principal ponto de comprometimento com a via NELSON COX 2014 Conversão do mevalonato em unidades de isopreno ativadas Nessa etapa três grupos fosfato são transferidos de três moléculas de ATP para o mevalonato O fosfato que se liga ao grupo hidroxil em C3 do mevalonato no intermediário 3fosfo5pirofosfomevalonato é um bom grupo de saída Na etapa seguinte tanto esse como o grupo carboxila produziram uma ligação dupla no produto de cinco carbonos o Δ3isopentenilpirofosfato Esse é o primeiro dos dois isoprenos ativados centrais para formar o colesterol A isomerização dessa molécula é responsável por gerar o segundo isopreno ativado o dimetilalilpirofosfato NELSON COX 2014 Polimerização das seis unidades de isopreno com 5 carbonos formando o esqualeno linear com 30 carbonos Nessa etapa o isopentenilpirofosfato e o dimetilalilpirofosfato sofrem uma condensação cabeça com cauda em que um grupo pirofosfato é deslocado e é formada uma cadeia de 10 carbonos o geranilpirofosfato NELSON COX 2014 Ciclização do esqualeno para formar os quatro anéis do núcleo esteroide com mudanças para formar o colesterol O isopentenilpirofosfato e o dimetilalilpirofosfato são condensados por meio do deslocamento do um grupo pirofosfato acarretando na formação de uma cadeia de 10 carbonos o geranilpirofosfato Outra condensação é mediada pelo geranilpirofosfato com o isopentenilpirofosfato que é capaz de gerar uma molécula intermediária com 15 carbonos o farnesilpirofosfato Por fim duas moléculas de farnesilpirofosfato ligamse e formam o esqualeno com a eliminação dos pirofosfatos NELSON COX 2014 A última etapa da biossíntese de colesterol é a conversão do esqualeno no núcleo esteroide de quatro anéis por meio da atividade da esqualeno monooxidase que adiciona um átomo de oxigênio do O2 na extremidade da cadeia do esqualeno formando um epóxido Em seguida NADPH reduz o outro átomo de oxigênio do O2 a H2O Ocorrem então reações de ciclização que convertem o esqualeno23epóxido em lanosterol que contém os quatro anéis esteroides O lanosterol passa por uma série de 20 reações que incluem a migração de metil e a remoção de metil e forma o colesterol NELSON COX 2014 III DEGRADAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS TRIACILGLICERÍDEOS E COLESTEROL A degradação dos ácidos graxos é também conhecida como β oxidação de ácidos graxos Esse processo ocorre em três diferentes etapas Antes de serem definitivamente catabolizados essas moléculas precisam ser convertidas em um intermediário ativo Essa é a única etapa do processo de degradação que necessitará de ATP Na presença então desse ATP e da enzima acilCoAsintase a conversão de um ácido graxo livre a um ácido graxo ativado é catalisada RODWELL 2019 Os ácidos graxos de cadeias longas AGLs não conseguem atravessar a membrana interior das mitocôndrias sozinhos Desse modo é necessário a ajuda da carnitinapalmitoiltransferase localizada na membrana mitocondrial externa que transfere os grupamentos acil de cadeia longa da CoA para a carnitina formando a acilcarnitina e liberando a CoA Essa acilcarnitina possui a capacidade de adentrar a membrana interna e acessar o sistema enzimáitico da βoxidação a partir do transportador de troca na membrana interna a carnitinaaciltranslocase Esse transportador se liga à acilcarnitina e a transporta pela membrana em troca de carnitina O grupamento acil é transferido para a CoA formando novamente acilCoA e a carnitina é liberada sendo essa reação catalisada pela carnintinapalmitoiltransferaseII localizada no interior da membrana mitocondrial RODWELL 2019 Na via da βoxidação dois carbonos por vez são clivados das moléculas de acilCoA Esse processo se inicia pela extremidade que contém a carboxila A cadeia é então clivada entre os átomos de carbono α 2 e β 3 Como as unidades de carbono formadas são de AcetilCoA o palmitoilCoA por exemplo forma oito moléculas de AcetilCoA nessa etapa RODWELL 2019 No caso da βoxidação de ácidos graxos saturados são observados quatro passos básicos Primeiro a desidrogenação da acilCoA produz uma ligação dupla entre os átomos de carbono α e β produzindo uma transΔ2 enoilCoA Os elétrons que são removidos da acilCoA graxo transferemse para o FAD e sua forma reduzida da desidrogenase doa os elétrons a um transportador de elétrons da cadeia respiratória mitocondrial a flavoproteína de transferência de elétrons NELSON COX 2014 No segundo passo desse ciclo adicionase água a ligação dupla da transΔ2enoilCoA para formar o estereoisômero L da βhidroxiacilCoA No terceiro passo a LβhidroxiacilCoA é desidrogenada formando βcetoacil CoA por ação da βhidroxiacilCoA desidrogenase O NAD é o aceptor de elétrons dessa etapa O NADH formado na reação doa seus elétrons da cadeia respiratório formando ATP a partir de ADP à medida que os elétrons são passados para o O2 O último passo é catalisado pela acilCoA acetiltransferase que realiza a reação da βcetoacilCoA com uma molécula livre de coenzima A separando o fragmento de dois carbonos da extremidade carboxílica do ácido graxo original como AcetilCoA Essas reações se repetem até que todo o ácido graxo esteja degradado A exemplo uma molécula de palmitoilCoA precisa passar sete vezes pela sequência de βoxidação até ser degradado em oito moléculas de AcetilCoA NELSON COX 2014 Quando se trata de ácidos graxos insaturados as etapas de oxidação se tornam um pouco diferentes porque estes apresentam ligações que estão na configuração cis e não conseguem sofrer ação da enoilCoA hidratase enzima que catalisa a reação da transΔ2enoilCoA na oxidação de ácidos graxos saturados Uma enzima denominada Δ3 Δ2 enoilCoAisomerase isomeriza a configuração cis do ácido graxo insaturado em uma configuração trans que depois é convertida pela enoilCoAhidratase Uma outra enzima auxiliar é necessária a 24dienoilCoAredutase que permite a reentrada do intermediário gerado na via da βoxidação e a sua degradação a AcetilCoA NELSON COX 2014 Como formas de regulação da oxidação de ácidos graxos têmse a presença da malonilCoA que é o primeiro intermediário na biossíntese citosólica dos ácidos graxos de cadeia longa a partir de AcetilCoA Essa molécula aumenta sua concentração quando o animal se encontra bem suprido de carboidratos A carnitinaaciltransferase I é inibida pela malonilCoA garantindo a inibição dos ácidos graxos quando o fígado está suprido de glicose Outros fatores regulatórios são a razão NADHNAD elevada que inibe a βhidroxiacilCoAdesidrogenase e as altas concentrações de AcetilCoA que inibem a tiolase NELSON COX 2014 Os triacilgliceróis são hidrolisados pela lipase lipoproteica formando remanescentes de lipoproteínas A lipase proteica encontrase na parede dos capilares sanguíneos ancorandose no endotélio por cadeias de proteoglicanos de carga negativa de heparano sulfato Essa lipase é encontrada no coração no tecido adiposo baço pulmão medula renal aorta diafragma e na glândula mamária na lactação contudo não é ativa no fígado adulto RODWELL 2019 Os fosfolipídios e a apo CII são importantes cofatores para a atividade da lipase lipoproteica enquanto que a apo AII e a apo CIII são inibidores A hidrólise ocorre enquanto as lipoproteínas estão ligadas à enzima sobre o endotélio A hidrólise do triacilglicerol ocorre de forma progressiva de um diacilglicerol formase um monoacilglicerol e por fim um AGL mais um glicerol Alguns AGLs liberados retornam à circulação ligados à albumina porém a maior parte deste transportase para o tecido A lipase lipoproteica cardíaca apresenta baixo valor de Km para o triacilglicerol permitindo que os ácidos graxos derivados do triacilglicerol se redirecionem do tecido adiposo para o coração no estado de jejum prolongado quando os níveis plasmáticos de triacilglicerol diminuem RODWELL 2019 O receptor de VLDL transfere os ácidos graxos do triacilglicerol das VLDL para os adipócitos No tecido adiposo a insulina aumenta a síntese da lipase lipoproteica nos adipócitos a qual se desloca para a superfície luminal do endotélio capilar A reação da lipase lipoproteica ocasiona uma perda de 70 a 90 dos triacilgliceróis dos quilomícrons e a perda do apo C que retorna às HDL no entanto a apo E é mantida RODWELL 2019 O colesterol é transportado pelo plasma em lipoproteínas sendo na maior parte na forma de éster de colesterol e em seres humanos a maior proporção encontrase nas LDLs O éster de colesterol presente na dieta é hidrolisado em colesterol sendo absorvido pelo intestino juntamente com o colesterol sintetizado no intestino e incorporado nos quilomícrons Desse colesterol absorvido cerca de 90 são esterificados com ácidos graxos de cadeia longa na mucosa intestinal e 95 do colesterol dos quilomícrons é liberado para o fígado em quilomícrons remanescentes RODWELL 2019 A excreção do ocorre então através da bile tanto na sua forma não esterificada ou depois da sua conversão em ácidos biliares no fígado O coprostanol por exemplo é o principal esterol encontrado nas fezes e é formado a partir do colesterol pelas bactérias presentes na parte distal do intestino Esses ácidos biliares são sintetizados no fígado na sua forma primária a partir do colesterol sendo eles o ácido cólico maior quantidade em grande parte dos mamíferos e o ácido quenodesoxicólico RODWELL 2019 A primeira etapa reguladora da biossíntese de ácidos biliares é a 7α hidroxilase sendo catalisada pelo colesterol 7αhidroxilase uma enzima microssomal do citocromo P450 As etapas subsequentes de hidroxilação são catalisadas também por monoxigenases A via da biossíntese de ácidos biliares dividese inicialmente em uma via que forma colilCoA e em outra via que leva à produção de quenodesoxicolilCoA Ainda na primeira etapa há uma segunda via mitocondrial que envolver a 27hidroxilação do colesterol pelo citocromo P450 esterol27hidroxilase sendo responsável por uma proporção significativa dos principais ácidos biliares sintetizados RODWELL 2019 Os ácidos biliares primários entram então na bile na forma de conjugados de glicina ou taurina Essa conjugação acontece nos peroxissomos hepáticos Em seres humanos a razão entre os conjugados de glicina e taurina é de normalmente 31 Na bile alcalina os ácidos biliares e seus conjugados encontramse na forma de sais Esses sais biliares primários são também metabolizados no intestino pela atividade de bactérias primárias levando a uma desconjugação e a 7αdesidroxilação produzindo os ácidos biliares secundários o ácido desoxicólico e o ácido litocólico RODWELL 2019 Esses ácidos biliares primários e secundários são absorvidos de forma quase exclusiva no íleo e cerca de 99 retornam ao fígado pela circulação portal circulação ênterohepática Contudo o ácido litocólico é insolúvel e não absorvido em quantidades significativas Apenas uma pequena fração é eliminada nas fezes ainda que esta seja uma via de eliminação importante do colesterol RODWELL 2019 A biossíntese desses ácidos biliares é limitada pela reação da CYP7A1 Essa enzima é regulada por retroalimentação pelo receptor farnesoide X FXR Quando o tamanho do reservatório de ácidos biliares na circulação êntero hepática aumenta seu tamanho ativase o FXR e a transcrição do gene CYP7A1 é suprimida Além disso a atividade da CYP7A1 elevase através do colesterol da dieta e da origem endógena e regulada pelos hormônios insulina glucagon glicocorticoides e tireoideanos RODWELL 2014 IV METABOLISMO DE CORPOS CETÔNICOS Tanto em humanos quanto na maior parte dos outros mamíferos o acetilCoA que é formado na oxidação dos ácidos graxos pode adentrar o ciclo do ácido cítrico ou ainda sofrer a conversão para corpos cetônicos acetona acetoacetato e Dβhidroxibutirato para ser exportado a outros tecidos A acetona é produzida em menor quantidade e é exalada O acetoacetato e o D βhidroxibutirato são transportados através do sangue para outros tecidos que não o fígado onde são convertidos a acetilCoA e oxidados no ciclo do ácido cítrico possibilitando o fornecimento da energia necessária para tecidos como o músculo esquelético e cardíaco e o córtex renal NELSON COX 2014 A produção e exportação dos corpos cetônicos do fígado para tecidos extrahepáticos possibilita uma oxidação contínua de ácidos graxos no fígado quando acetilCoA não está sendo oxidada no ciclo do ácido cítrico A primeira etapa na formação do acetoacetato ocorre no fígado e caracterizase por ser a condensação enzimática de duas moléculas de acetilCoA catalisada pela tiolase O acetoacetilCoA se condensa como acetilCoA formando a βhidroxi βmetilglutarilCoA HMGCoA sendo clivado em acetoacetato livre e acetil CoA NELSON COX 2014 Esse acetoacetato é reduzido pela Dβhidroxibutiratodesidrogenase a Dβhidroxibutirato Nos tecidos extrahepáticos o Dβhidroxibutirato é oxidado a acetoacetato pela Dβhidroxibutiratodesidrogenase O acetoacetato sofre uma reação catalisada pela βcetoacilCoAtransferase na qual seus ésteres de coenzima A é ativado por uma transferência da CoA do succinilCoA intermediário do ciclo do ácido cítrico O acetoacetilCoA é clivado pela tiolase produzindo dois AcetilCoA que adentram o ciclo do ácido cítrico e dessa forma os corpos cetônicos são utilizados como combustível em todos os tecidos com exceção do fígado que necessita de tioforase NELSON COX 2014 A oxidação contínua de ácidos graxos é possível por conta da produção e exportação dos corpos cetônicos pelo fígado obtendo uma mínima oxidação de acetilCoA Quando os intermediários do ciclo do ácido cítrico são desviados para a síntese de glicose pela gliconeogênese ocorre uma desaceleração da oxidação dos intermediários assim como a oxidação do acetilCoA NELSON COX 2014 V REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS WEIL ANTHONY Bioquímica Ilustrada de Harper 30ª ed Porto Alegre Editora McGraw HillArtmed 2016 BERG JM TYMOCZKO JL STRYER L Bioquímica 7 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2014 NELSON DL COX MM Princípios de Bioquímica de Lehninger 6 ed São Paulo Artmed 2014