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TÓPICOS INTEGRADORES II PROFA LUIZA CAROLINA FRANÇA OPRETZKA A descoberta do pitolisant o primeiro antagonistaagonista inverso do receptor de histamina H3 comercializado para o tratamento da narcolepsia DOI101111j14765381201101286x DOI 101007s4026501606201 Pitolisant Pitolisant Wakix é um fármaco firstinclass para distúrbios do sonovigília É um antagonistaagonista inverso do receptor H3 de histamina seletivo indicado para o tratamento da narcolepsia com e sem cataplexia Narcolepsia Doença neurológica rara caracterizada por uma sonolência diurna acentuada com capacidade diminuída de manter a atenção e súbita necessidade de dormir Narcolepsia A principal causa é a destruição de um grupo de neurônios hipotalâmicos que secretam pequenos peptídeos chamados hipocretinas ou orexinas Receptores de Histamina H3 Neurônios histaminérgicos promovem estado de vigília Autoreceptor que modula a síntese e liberação de histamina Bloqueio do receptor H3 leva a um aumento na transmissão histaminérgica Identificados em 1983 estudo da função de um receptor era através do uso de ligantes E estas ferramentas de pesquisa não existiam para o receptor H3 DOI 101016jbbr201606051 Ligantes do receptor H3 de ferramentas de pesquisa a candidatos a drogas Ponto de partida histamina Diversas modificações moleculares que resultaram em um potente agonista e antagonista Alta seletividade Ligantes do receptor H3 de ferramentas de pesquisa a candidatos a fármacos Dificuldade de desenvolvimento toxicidade propriedades farmacocinéticas desfavoráveis base para a otimização de antagonistas do receptor H3 Substituição do anel imidazólico e outras modificações Gerar um antagonista completamente novo partir de um agonista Ligantes do receptor H3 de ferramentas de pesquisa a candidatos a fármacos Tentativa de desenvolvimento da tioperamida Potente in vitro Ki 4nM ED50 relativamente alto in vivo Não ultrapassa a barreira hematoencefálica rapidamente propriedades físicoquímicas Lipofilicidade x grupos polares que fazem ligações de hidrogênio Grupos polares e fazem fortes ligações de hidrogênio efeitos negativos na penetração do cérebro Compostos de imidazol interferem com enzimas CYP450 Compostos de tioureia apresentam riscos de toxicidade Criar antagonistas do receptor H3 que não contenham imidazol e evitar a tioureia e grupos polares do tipo ureia Busca por compostos nãoimidazólicos uma nova abordagem Em Londres iniciouse uma abordagem totalmente diferente Pressuposto de que a área comum interagiria com um grupo de amônio Pode haver uma região molecular comum do receptor onde algumas partes de ambos agonista e antagonista ligam ou seja as áreas de ligação podem se sobrepor Agonista Agonista parcial Antagonista Busca por compostos nãoimidazólicos uma nova abordagem Adição de grupos agonistas parciais ou antagonistas Partes agonistas continuam a induzindo uma resposta Grupos adicionais Posicionamento e interação com o receptor afinidade Remoção das partes agonistas Agonista Antagonista Introdução de grupos adicionais na molécula que pode localizar locais de ligação na vizinhança do sítio de ligação do receptor Sim Agonista parcial Não Antagonista Contribuição para a afinidade Análises retrospectivas da relação estruturaatividade em antagonistas dos receptores H1 e H2 da histamina Descoberta do Pitolisant Em 1999 o receptor H3 humano foi clonado por Lovenberg e colegas da Johnson Johnson A substituição do anel imidazólico por um piperidínico foi estruturadependente Após a síntese de centenas de compostos as estruturas voltaram a se assemelhar com as estruturas imidazólicas nas quais houve substituição do anel imidazolico por um anel piperidinico O FUB 181 foi um dos primeiros candidatos préclínicos e foi usado em estudos anteriores do receptor H3 A substituição de imidazol por gerou o pitolisant Estudos de desenvolvimento préclinico O pitolisant apresentou afinidade aparente em concentrações nanomolares no receptor humano recombinante ou nativo de amostras de cérebro exvivo Também em concentrações nanomolares e com alta atividade intrínseca apresentou atividade como um agonista inverso A alta atividade intrínseca como agonista inverso é importante para a ação in vivo no autoreceptor H3 que exibe uma alta atividade constitutiva Estudos de desenvolvimento préclinico e clínico Pitolisant foi o primeiro antagonistaagonista inverso a ser administrado em todas as fases préclínicas e clínicas Aprovação do Pitosilant Recebeu autorização de comercialização da Agência Europeia de Medicamentos para o tratamento de narcolepsia com ou sem cataplexia em adultos e está disponível sob nome fantasia de Wakix Cronograma Pensar em uma perguntacuriosidade que envolva os temas abordados nas aulas eou nas apostilas Atividade httpsformsofficecomrtZtrT3qjTM Porque é que às vezes a cebola vermelha fica azul ou verde ao cozinhar Aula 1 1311 2000 Aula 2 2011 2000 Aula 3 2811 2000 Aula 4 0712 2000 OBRIGADA NOME DO APRESENTADOR CONTATOS CARGO Luiza Carolina França Opretzka Farmacêutica Mestre e Doutoranda em Farmácia UFBA
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TÓPICOS INTEGRADORES II PROFA LUIZA CAROLINA FRANÇA OPRETZKA A descoberta do pitolisant o primeiro antagonistaagonista inverso do receptor de histamina H3 comercializado para o tratamento da narcolepsia DOI101111j14765381201101286x DOI 101007s4026501606201 Pitolisant Pitolisant Wakix é um fármaco firstinclass para distúrbios do sonovigília É um antagonistaagonista inverso do receptor H3 de histamina seletivo indicado para o tratamento da narcolepsia com e sem cataplexia Narcolepsia Doença neurológica rara caracterizada por uma sonolência diurna acentuada com capacidade diminuída de manter a atenção e súbita necessidade de dormir Narcolepsia A principal causa é a destruição de um grupo de neurônios hipotalâmicos que secretam pequenos peptídeos chamados hipocretinas ou orexinas Receptores de Histamina H3 Neurônios histaminérgicos promovem estado de vigília Autoreceptor que modula a síntese e liberação de histamina Bloqueio do receptor H3 leva a um aumento na transmissão histaminérgica Identificados em 1983 estudo da função de um receptor era através do uso de ligantes E estas ferramentas de pesquisa não existiam para o receptor H3 DOI 101016jbbr201606051 Ligantes do receptor H3 de ferramentas de pesquisa a candidatos a drogas Ponto de partida histamina Diversas modificações moleculares que resultaram em um potente agonista e antagonista Alta seletividade Ligantes do receptor H3 de ferramentas de pesquisa a candidatos a fármacos Dificuldade de desenvolvimento toxicidade propriedades farmacocinéticas desfavoráveis base para a otimização de antagonistas do receptor H3 Substituição do anel imidazólico e outras modificações Gerar um antagonista completamente novo partir de um agonista Ligantes do receptor H3 de ferramentas de pesquisa a candidatos a fármacos Tentativa de desenvolvimento da tioperamida Potente in vitro Ki 4nM ED50 relativamente alto in vivo Não ultrapassa a barreira hematoencefálica rapidamente propriedades físicoquímicas Lipofilicidade x grupos polares que fazem ligações de hidrogênio Grupos polares e fazem fortes ligações de hidrogênio efeitos negativos na penetração do cérebro Compostos de imidazol interferem com enzimas CYP450 Compostos de tioureia apresentam riscos de toxicidade Criar antagonistas do receptor H3 que não contenham imidazol e evitar a tioureia e grupos polares do tipo ureia Busca por compostos nãoimidazólicos uma nova abordagem Em Londres iniciouse uma abordagem totalmente diferente Pressuposto de que a área comum interagiria com um grupo de amônio Pode haver uma região molecular comum do receptor onde algumas partes de ambos agonista e antagonista ligam ou seja as áreas de ligação podem se sobrepor Agonista Agonista parcial Antagonista Busca por compostos nãoimidazólicos uma nova abordagem Adição de grupos agonistas parciais ou antagonistas Partes agonistas continuam a induzindo uma resposta Grupos adicionais Posicionamento e interação com o receptor afinidade Remoção das partes agonistas Agonista Antagonista Introdução de grupos adicionais na molécula que pode localizar locais de ligação na vizinhança do sítio de ligação do receptor Sim Agonista parcial Não Antagonista Contribuição para a afinidade Análises retrospectivas da relação estruturaatividade em antagonistas dos receptores H1 e H2 da histamina Descoberta do Pitolisant Em 1999 o receptor H3 humano foi clonado por Lovenberg e colegas da Johnson Johnson A substituição do anel imidazólico por um piperidínico foi estruturadependente Após a síntese de centenas de compostos as estruturas voltaram a se assemelhar com as estruturas imidazólicas nas quais houve substituição do anel imidazolico por um anel piperidinico O FUB 181 foi um dos primeiros candidatos préclínicos e foi usado em estudos anteriores do receptor H3 A substituição de imidazol por gerou o pitolisant Estudos de desenvolvimento préclinico O pitolisant apresentou afinidade aparente em concentrações nanomolares no receptor humano recombinante ou nativo de amostras de cérebro exvivo Também em concentrações nanomolares e com alta atividade intrínseca apresentou atividade como um agonista inverso A alta atividade intrínseca como agonista inverso é importante para a ação in vivo no autoreceptor H3 que exibe uma alta atividade constitutiva Estudos de desenvolvimento préclinico e clínico Pitolisant foi o primeiro antagonistaagonista inverso a ser administrado em todas as fases préclínicas e clínicas Aprovação do Pitosilant Recebeu autorização de comercialização da Agência Europeia de Medicamentos para o tratamento de narcolepsia com ou sem cataplexia em adultos e está disponível sob nome fantasia de Wakix Cronograma Pensar em uma perguntacuriosidade que envolva os temas abordados nas aulas eou nas apostilas Atividade httpsformsofficecomrtZtrT3qjTM Porque é que às vezes a cebola vermelha fica azul ou verde ao cozinhar Aula 1 1311 2000 Aula 2 2011 2000 Aula 3 2811 2000 Aula 4 0712 2000 OBRIGADA NOME DO APRESENTADOR CONTATOS CARGO Luiza Carolina França Opretzka Farmacêutica Mestre e Doutoranda em Farmácia UFBA