Fármacoimunogenética e Farmacogenômica: Estudo das Interações Genéticas com Medicamentos

FÁRMACOIMUNOGENÉTICA Profa MSc Alana Nunes Mendonça Zootecnista Mestre em Nutrição Animal 2023 Ciência que estuda a variabilidade genética dos indivíduos com relação a medicamentos específicos Focada no estudo de interações de polimorfismos genéticos com a farmacologia Estuda um ou poucos genesmutaçõespolimorfismos Foi criada por F Vogel em 1959 Estuda como determinados indivíduos podem reagir diferentemente ao mesmo tipo de medicamento Abrange conceitos de farmacologia farmacodinâmica e farmacocinética biologia molecular e prática clínica FARMACOGENÉTICA Objetivo Individualizar os tratamentos farmacológicos de maneira racional direcionada e com bases científicas para reduzir os efeitos colaterais e a ineficácia terapêutica Otimizar o tratamento por meio da personalização terapêutica prescrição individualizada Minimizar os efeitos adversos e otimizar os efeitos terapêuticos Garantir segurança e assertividade na prescrição de medicamentos e da dose Identificar genes que modulem respostas aos medicamentos Desenvolver testes genéticos para a escolha de medicamentos Reavaliar medicamentos retirados do mercado devido a efeitos tóxicos em alguns indivíduos FARMACOGENÉTICA Ciência que estuda a interação de todo o genoma com os medicamentos Estuda diversos genes em regiões específicas do DNA responsáveis pela metabolização dos medicamentos e a interação entre eles Estuda a expressão de genes individuais que são relevantes na susceptibilidade a doenças bem como a resposta a fármacos em nível celular individual ou populacional Utiliza técnicas genômicas de mapeamento genético sequenciamento de genomas e bioinformática Importância Auxílio no tratamento de pacientes que não respondem positivamente a um determinado medicamento Por falta dos efeitos esperados Em função do excesso de efeitos colaterais FARMACOGENÔMICA Listar mutações em genes associados a doenças Estimar os riscos de se desenvolver doenças comuns Fornecer informações sobre tratamento personalizado para vários medicamentos GENOTIPAGEM FARMACOGENÉTICA Após administrado Absorvido e distribuído até seu sítio de ação onde produz a resposta farmacológica e é então excretado Passa pelos processos Farmacocinética envolve os processos de absorção distribuição biotransformação metabolismo e excreção Farmacodinâmica envolve a interação do fármaco com o alvo por meio de um receptor e a relação entre a sua concentração e seu efeito COMO OS FÁRMACOS ATUAM Polimorfismos x Fármacos Polimorfismos afetam a resposta de um indivíduo à fármacos quando atingem genes codificadores de Enzimas metabolizadoras Transportadores de medicamentos Receptores Afetam resposta dos pacientes aos fármacos GENÉTICA AFETA RESPOSTA AOS FÁRMACOS Enzimas que provocam alterações químicas transformando o medicamento em compostos inativos ou ativos Localizadas no fígado plasma pulmões cérebro e no intestino Reação de biotransformação é classificada como metabolismo de fase 1 e de fase 2 1 ENZIMAS METABOLIZADORAS BIOTRANSFORMAÇÃO POR ENZIMAS Catalisado por enzimas da superfamília das enzimas do Citocromo P450 CYPs Flavinas monoxigenadas FMOs e Epoxis hidrolases EHs Responsáveis pela maioria das reações adversas a medicamentos Ocorre a introdução de grupos funcionais OH COOH SH O ou NH2 Reações de oxidação redução e hidrólise Provoca Inativação de fármacos Ativação de fármacos Moléculas originalmente inativas tornemse ativas prófármacos METABOLISMO DE FASE 1 Torna os metabólitos hidrofílicos e passíveis de excreção Conjugação com grupos acetato sulfatos inorgânicos açúcares ou aminoácidos Reações de acetilação glucoronidação sulfatação e metilação Enzimas de fase 2 que catalisam as reações GlutadionaStransferase GSTs UDPglucoroniltransferase UGT sulfotransferase SULTs Nacetiltransferase NATs metiltransferases MTs METABOLISMO DE FASE 2 Citocromo P450 CYP codificadas por vários genes Família de proteínas responsáveis por oxidar inúmeras substâncias Responsáveis pela ativação ou desativação de muitos fármacos Nas células do fígado e do intestino delgado Mais de 500 isoenzimas Existem inúmeros polimorfismos nos genes do citocromo Variações nas atividades das enzimas estrutura e função Alteração da farmacodinâmica e farmacocinética de medicamentos Influenciam resposta dos pacientes aos medicamentos Aumenta risco de efeitos adversos Necessidade de regimes terapêuticos individualizados METABOLISMO DE MEDICAMENTOS O gene CYP2D6 Codifica uma das enzima do complexo Altamente polimórfico Mais de 90 alelos A variação na atividade da enzima resulta de mutações SNPs Enzimas defeituosas com especificidade alterada Deleção do gene Enzima ausente Múltiplas cópias do gene Altos níveis enzimáticos SUPERFAMÍLIA CITOCROMO P450 CYPs Variação da atividade das enzimas metabolizadoras de fármacos Indivíduos possuem genes com diferentes alelos para a produção de enzimas metabolizadoras Respondem de diversas maneiras na metabolização de fármacos Ideal seria traçar o perfil de metabolização do paciente para um determinado fármaco Índice de metabolização varia entre indivíduos em até 40 vezes PERFIS DE METABOLIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS Pacientes com metabolização rápida Eliminam o medicamento em menor tempo Aumento na produção da enzima metabolizadora Associado a duplicações do gene que codifica tal enzima Necessitam de dose superior ao padrão para atingir efeito terapêutico Frango alta taxa de biotransformação Ideal Doses maiores medicação será rapidamente eliminada PERFIS DE METABOLIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS Pacientes com metabolização lenta Ocorre acúmulo de fármaco Apresentam redução ou ausência da enzima metabolizadora Devido à deleção do gene Dose padrão pode causar efeitos tóxicos São mais propensos em apresentar reações adversas ou toxicidade Ideal dose inferior à média do padrão populacional PERFIS DE METABOLIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS POLIMORFISMOS AFETANDO PERFIL DE METABOLIZAÇÃO Interação de fatores ambientais de desenvolvimento e genéticos As principais causas de variabilidade individual na resposta à mesma dose de um fármaco Idade Fatores genéticos Fatores imunológicos Estados patológicos Interações entre fármacos VARIAÇÃO NA RESPOSTA MEDICAMENTOSA Vantagens Permite que os tratamentos possam ser adaptados e otimizados caso a caso Permite que os efeitos terapêuticos sejam potencializados Minimiza os efeitos adversos Medicina Personalizada ABORDAGEM DE PERFIL DE METABOLIZAÇÃO Moléculas transportadoras de medicamentos são proteínas transmembranas Localizadas nas células intestinais hepáticas e no epitélio renal Responsáveis pela absorção biodisponibilidade e eliminação de vários medicamentos A glicoproteínaP GpP gene ABC1 muito estudada por ser um transportador de vários medicamentos 28 polimorfismos no gene ABC1 Afeta afinidade pelo substrato 2 TRANSPORTADORES DE MEDICAMENTOS Proteínas ou glicoproteínas Membrana plasmática membrana das organelas e no citoplasma União da molécula sinalizadora fármaco com seu receptor específico desencadeia reações celulares Diferentes SNPs estão associados com diferentes graus de atividade do receptor 3 RECEPTORES Pesquisa de caráter informativo para otimizar o resultado do tratamento do paciente O exame deve ser utilizado em conjunto com outras informações do indivíduo Dieta Estilo de vida Meio ambiente EXAMES FARMACOGENÉTICOS Hipersensibilidade ao abacavir antiretroviral Reação de hipersensibilidade caracterizada por febre diarreias náuseas problemas respiratórios Administração do fármaco deve ser suspensa de imediato Pode ser fatal Polimorfismo no gene HLAB5701 relacionado com as reações de hipersensibilidade ao abacavir Pacientes sem o polimorfismo não apresentam hipersensibilidade Objetivo aumento da segurança ao utilizar o medicamento EXEMPLO HIV HUMANOS Estudos iniciais em modelos animais camundongos ratos suínos coelhos macacos e cães Farmacogenética da enzima tiopurina metiltransferase TPMT Relacionada ao metabolismo de drogas imunossupressoras no tratamento de câncer e de transplante de órgãos Alto nível de polimorfismos Cães 360 alterações genéticas associadas a doenças em humanos também são encontradas no genoma canino Diferenças genotípicas entre as raças caninas Influenciam a eficiência terapêutica Causam efeitos adversos a uma determinada posologia FARMACOGENÉTICA EM ANIMAIS Identificar polimorfismos genes e mutações associados às respostas aos fármacos de cada indivíduos PCR RFLP Eletroforese Sequenciamento genômico DNA extraído de célula nucleada Fragmentos de órgãos saliva sangue TÉCNICAS MOLECULARES NA FARMACOGENÉTICA Ramo da genética médica que explora a relação entre o sistema imunológico e a genética Estuda as características herdadas ligadas à imunidade Estuda os aspectos genéticos dos anticorpos antígenos e suas interações Identificação de genes que definem os defeitos imunológicos Estudo das variações genéticas que podem ajudar a definir a via imunológica que leva à doença IMUNOGENÉTICA Estudo das doenças autoimunes Estudo das deficiências imunológicas Estudo dos grupos sanguíneos Problemas clínicos com incompatibilidade Estudo dos mecanismos de transplantes Estuda a histocompatibilidade Tecidos ou produtos sanguíneos de um indivíduo podem ser transplantados com segurança para outro IMUNOGENÉTICA Função primária Eliminar agentes infecciosos e minimizar os danos que eles podem causar no organismo Rede de células e moléculas dispersas pelo organismo Reconhecem antígenos exógenos e desenvolvem resposta efetora resposta imune para destruir ou inativar Sistema eficaz contra microorganismos ou transformações malignas de células SISTEMA IMUNE Inata Resposta rápida e inespecífica Barreiras físicas do corpo e fagócitos Adaptativa Responsável Linfócito Caracterizado pela especialidade diversidade dos seus receptores e memória Linfócitos T são produzidos na medula óssea e amadurecem no Timo Linfócito B já saem maduros da medula óssea Anticorpos IgM IgD IgG IgE e IgA RESPOSTAS IMUNE Estudar os aspectos genéticos dos anticorpos antígenos e suas interações Estudo os vários genes responsáveis pela produção de anticorpos Anticorpos são formados por rearranjo gênico ou recombinação somática Genes codificantes dos anticorpos são recompostos juntos por rearranjos genômicos Recombinação dos segmentos do DNA dos linfócitos Gera mais de 1000 moléculas de anticorpos diferentes IMUNOGENÉTICA Hipermutação somática Múltiplas combinações de cadeias de DNA A alta frequência de mutações no DNA que codifica os anticorpos Resulta em variedade maior de anticorpos sem se limitar nas sequências já existentes Genética das Imunoglobulinas GENÉTICA NA FORMAÇÃO DOS ANTICORPOS Antígenos dos grupos sanguíneos são produtos de genes específicos Localização determinada no cromossomo Presença de diferentes alelos Tipagem sanguínea por análise genética Essenciais nas transfusões de sangue Estudos de histocompatibilidade Investigação parental Hereditariedade GRUPOS SANGUÍNEOS Transplantação Transferir células tecido ou órgãos Possível cura de doenças Podem ocorrer reações de rejeição devido à mecanismos imunológicos Diferenças genéticas entre doador e receptor Estudos de histocompatibilidade Imunogenética busca doador e receptor perfeitos MECANISMOS DE TRANSPLANTE Devido à diminuição ou ausência da resposta imune Falta de proteção contra doenças Maiores riscos de infecções e cânceres Imunodeficiência Combinada Severa Doença do menino bolha Falta de linfócito B e T Totalmente exposto à infecções Transplante de medula óssea ou de sangue do cordão umbilical Morre antes dos 2 anos Causada por mutações em diversos genes Todas as formas são hereditárias DOENÇAS POR DEFICIÊNCIA IMUNE Organismo desenvolve reações imunes contra ele mesmo Produção de anticorpos para agirem contra as próprias células corporais Apresentam algum grau de hereditariedade A chance da mesma doença se repetir em parentes de primeiro grau é remota Ação de múltiplos genes associados a fatores ambientais como gatilhos para o desenvolvimento da doença DOENÇAS AUTOIMUNES Farmacogenética A resposta ao fármaco é atribuída a genes e polimorfismos específicos Possibilita a avaliação da base genética da resposta ao fármaco e à toxicidade em pacientes Permite identificar a droga e a dose eficaz para cada paciente Imunogenética Estuda os genes e polimorfismos ligados ao sistema imune Aspectos genéticos dos anticorpos e antígenos Utilizada em tipagem sanguínea e transplantes RESUMO