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IVÁN IZQUIERDO Professor titular de Neurologia Coordenador do Centro de Memória Instituto do Cérebro Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul e Instituto Nacional de Neurociência Translacional CNPq memória 2ª EDIÇÃO REVISTA E AMPLIADA 2011 O que é a memória Memória significa aquisição formação conservação e evocações de informações A aquisição é também chamada de aprendizado ou aprendizagem só se grava aquilo que foi aprendido A evocação é também chamada de recordação lembrança recuperação Só lembramos aquilo que gravamos aquilo que foi aprendido Procurase em nossas memórias nos nossos pensamentos justificar o motivo da ação de um indivíduo um ser para o qual não existe outro saber Algum poderia acrescentar também é uma maneira de resolvermos esse processo Sem dúvida mas não há como conhecer não há como saber Há o que podemos ver há o que sabemos e isso não é o mesmo da totalidade do que pode ser Memória abrange desde os signtos mecanismos que permitem e plásticas de seu computador até os de ap aquisi c Não convêm portanto entre a não é fácil da generalização que é considera do qual tipo de memória dos computadores Meu computador tem chips e pre isso est ligado na tomada para funcionar e certamente não Além se eu colo c não é toma e não e que e endera gera Dentro de um memó para estudo no que é Impla niza c e quem faz dan Também não convém fazer demais analogia entre memórias de fimdeséculo como a memória individual das seres que a memória coletiva dos países Para o aspecto mais amplo de sua definição são coisas diferentes Os processos subjacentes a cada uma são completamente A memória humana é parceira cada uma entre a de referem a suas Session A memória e dos demais também em outros cerebrais Um ser humano leva na mec ão de como parte Medicina uma vez que não Os seres humanos utilizam a partir dos 2 ou 3 anos a linguagem para n codificar durante ou mesmo ou como as espnâncias e a e se elas Mas fora as áreas de linguagem usando menos as mensagens processos de cérebro e mecanismos moleculares semanticamente em cada uma delas para construir e evocar memórias totalmente diferentes I Figura 11 Célula piramidal do córtex ou do hipocampo Observese que há muitas sinapses em seus dendritos e que emite um axônio que se ramifica e faz por sua vez sinapses com outros neurônios de diferente formato Uma dessas sinapes mostrase em forma ampliada à direita O glutamato o GABA a dopamina e a acetilcolina são moléculas simples e relativamente pequenas São esses os principais neurotransmissores envolvidos com os processos de memória Existem porém muitos outros de moléculas maiores muitos desses são peptídeos ou seja seqüências de aminoácidos mais curtas do que aquelas que constituem as proteínas Memória e memórias As memórias dos humanos e dos animais provêm das experiências Por isso é mais sensato falar em memórias e não em Memória já que há tantas memórias quanto experiências possíveis É evidente que a memória é ter colocado os dedos na tomada não é igual à da primeira namorada à da casa da infância à de saber andar de bicicleta à do perfume que fuge de uma flor à da Medicina Algumas dessas memórias são adquiridas em segundos a da tomada a da flor outras em semanas andar de bicicleta outras em anos Ao converter a realidade num complexo código de sinais elétricos e bioquímicos os neurônios traduzem Na evocação ao reverter essa informação para o que nos rodeia os neurônios reconstituem esses sinais bioquímicos e os estruturam em elétricos de maneira que renovamos nossos sentidos e nossa consciência possam interpretarlos como pertencendo a um mundo real Em cada tradução ocorrem perdas e mudanças Tipos e formas de memória Há muitas classificações das memórias de acordo com sua função de acordo com o tempo que dura e de acordo com seu conteúdo Tipos de memória segundo sua função memória de trabalho Usamos a memória de trabalho para poder entender esta frase e talvez a seguinte mas as esquecemos para sempre logo depois A escrevêla eu tive que conservála na minha mente também por alguns segundos para saber o que estava escrevendo e apagueilogo depois para não confundir minha escrita A memória de trabalho pode ser analisada através da memória imediata de fato ambos os termos podem ser considerados sinônimos Um bom teste de memória de trabalho muito utilizado na clínica é o de lembrança de números no Brasil este teste é conhecido por seu nome em inglês digit span Mostramse ou falamse para o paciente vários números Depois de alguns segundos os sujeitos normais geralmente conseguem lembrarse outro alguns Um paciente com a doença de Alzheimer em estado avançado consegue lembrar apenas um talvez dois Tipos de memória de acordo com seu conteúdo memórias declarativas e procedurais As memórias que registram fatos eventos ou conhecimentos se chamam declarativas porque nós os seres humanos podemos recordar que existem e podemos relatar como as adquirimos Entre elas as referentes a eventos aos quais assistimos ou dos quais participamos denominamse episódios ou autobiográficas as de conhecimentos gerais semânticos As lembranças de nossa formatura de um misto de um filme ou de que foram os que constaram em sua memória episódica As principais regiões moduladoras da formação e da evocação da memória Alguns autores distinguem subregiões diferentes nessas áreas encarregadas das memórias semânticas e episódicas porém a maioria considera difícil ou ilusório essa distinção No Alzheimer e em outras doenças de generativas do primeiro e do hipocampo as lesões características de cada uma aparecem primeiro no córtex entorrinal e no hipocampo e mais tarde no córtex préfrontal e parietal e outros ver Capítulo 9 O priming memória adquirida e evocada através de dicas Muitos autores consideram a memória evocada através de dicas fragmentos de uma imagem a primária palavra de uma poesia certos gestos odores ou sons como distinta dos demais tipos de memória mencionados O priming é um fenômeno essencialmente neocortical Participam dele o córtex préfrontal e áreas associativas Pacientes com lesões corticais extensas apresentando déficits deste tipo de memória requerem mais fragmentos de desenho de um av Б por exemplo para lembrar uma figura que representa um av Б e isso é evidente na figura 22 A extinção de um fenômeno semântico implica uma resposta que não é mais emitida para o estímulo condicionado Podese afirmar com certeza que esquecemos a imensa maioria das informações que alguma vez foram armazenadas A imensa maioria das coisas que aprendemos ao longo de todos os dias de nossa vida se extingue ou se perde Os mecanismos da formação das memórias Mecanismos da consolidação das memórias de longa duração Mecanismos da formação da potencialização de longa duração nos parecidos com a potencialização de longa duração em gânglios de moluscos e outras estruturas Carew 1996 Na Alemanhã Julieta Frey em colaborando com o britânico Richard Morris postulou em 1998 que nos dendritos em que ocorre uma LTP do inglês longterm potentiation são produzidas certas proteínas que podem passar para outras sinapses vizinhas eou estimuladas numa sequência temporal próxima o que as inicia e também produzir LTP ou aumento a ideia ser esta estar sendo produzida O fenômeno chamase efeito de incremento sináptico synaptic tagging e permitiria explicar características associativas da LTP que faz com que mais de uma sinapse além da estimulada possa também ser potencianda e também a generalização de cada LTP a sinapses vizinhas ou estimuladas poucos segundos depois De fato foi adotado como explicação mais plausível para o fato de que a consolidação de componentes muito próximos a outros pode potencializar a consolidação destes últimos por exemplo a habituação a um campo perturb o pouco antes de uma sinapse inibitória ou no reconhecimento de objetos Bailart et al 2009 Alguns dos passos referidos falam da apresentação em modificações na técnico de longa duração em outras subregiões do hipocampo CA3 gyrus dentatus ou em outras áreas cerebrais Izquierdo et al 2006 Alguns dos dados do Quadro 31 estão ilustrados na Figura 33 Tanto a sequência exposta no Quadro 31 como os esquemas da Figura 33 explicam a potencialização de longa duração LTP medida no hipocampo Figura 31 Izquierdo e Medina 1997 Kandel e Squire 2000 Izquierdo et al 2006 Como se formam e se consolidam as memórias de longa duração A determinação da sequência dos processos envolvidos na gênese na consolidação e na manutenção da potencialização de longa duração levou a tentar verificar se esses são explicáveis também em formação a consolidação e a manutenção das memórias declarativas Para esse propósito foi escolhida uma tarefa muito simples que utiliza o hipocampo e que se altera em poucos segundos como a potenciação de longa duração esta equivaleria a um equivalente passiva Repetindo o descrito no Capítulo anterior e na tarefa em breve formação de um animal esperançar uma resposta de ter a plataforma entrar em outro compartimento para não receber um estímulo aversivo um choque elétrico por exemplo Esta memória correr resposta de não humano se viu deliberadamente na tomada ao entrar numa perigosa ou novamente olhar a esquerda antes de atravessar uma rua Na Inglaterra e Japão a proposta correta é olhar à direita o trânsito lá é pela não oposta A esquiva inibitória é uma memória epistólica de cobramos o episódio pelo qual a aprendemos o dia em que botamos os dedos na tomada e também semântica aprendemos a evitar Os observatórios mais ativos nas buscas foram os Steven Rose na Inglaterra Ciaran Regan na Irlanda Mark Bear Robert Mienka e Thomas Carew nos Estados Unidos José Maria DelgdoGarcía e Agnès Gruart na Espanha Yadin Dudai em Israel Jorge Medina em Buenos Aires e o meu em Porto Alegre que trabalhamos associados Carew trabalhou basicamente em um artigo chamado Apysia Rose trabalhou fundamentalmente sobre experiências bióticas em pontos os demais grupos trabalhamos fundamentalmente com outros A coincidência dos resultados obtidos e pontos em real é realmente extraordinária apesar da diferença entre espécies e estruturas nevosas estudadas Um passo adiante na determinação das áreas envolvidas nas memórias foi dado pelas novas técnicas de imagens das quais foi utilizada a ressonância magnética funcional fMRI Essas técnicas mediram a atuação metabólica de uma região do cérebro engajando cada indivíduo em um outro Fundamental para a obtenção da memória de longa duração dos animais em tarefas é que o indivíduo não se encontra nesta situação não rememora porém os processos envolvidos Assim a única relação é a produção de uma variável para análise dos processos moleculares da formação da membrana sináptica ao interior da célula ficando assim indispensável para seu uso na transmissão neural Figura 32 A LTP foi proposta na década de 1980 como modelo para a habituação e a extinção ou seja aprendizados que consistem na inibição de uma resposta no primeiro caso o estímulo neutro no segundo a um estímulo que tinha sido previamente condicionado ver capítulo anterior Porém essa proposta não é nova A habituação e a extinção podem durar muitos meses ou até anos Por outro lado um novo treinamento pode reverter rapidamente uma extinção um aumento da intensidade do estímulo pode reverter rapidamente uma habitução Figura 23 e no dia a dia se acredita que a LTP pode participar que no hipocampo quer fora dele como base da consolidação de algumas tarefas que não envolvem aumento e sim diminuição da eficiência sináptica Vários aprendizados que utilizamos o cerebelo baseiamse em LTD os interessados podem consultar no site EntrezPubMed ção ou da consolidação das memórias ou de outros aspectos destas é a combina ção da análise bioquímica detalhada e da farmacologia molecular como indicado acima O resultado das experiências bioquímicas e farmacológicasmoleculares sobre a formação das memórias nos levou a determinar com bastante precisão a sequência de passos moleculares subjacentes à consolidação das memórias de longa duração Os mesmos pontos demonstrados para os mecanismos da potenciação de longa duração como o acréscimo em cada caso são necessários as diferenças entre ambos os processos em tática Como pode se observar os mecanismos da formação da memória ou da consolidação da memória de longa duração no entanto são essencialmente os mesmos descritos para a LTP em CA1 É importante salientar que o ponto 10 envolve nada menos do que uma parte fundamental do mecanismo dos processos de modulação das memórias nas várias horas subsequentes a sua aquisição por vias nervosas vinculadas ao nível de alerta no grau de ansiedade e ao estado de ânimo Veremos esse aspecto em detalhe no Capítulo 6 Os passos 14 e 710 foram todos corroborados por observações em animais neocautes ou transgênicos em que a expressão dos genes que codificam para um ou mais receptores enzimas ou fatores mencionados subunidades dos receptores NMDA da PKC CaMKII da PKA ou do CREB estava suprimi da ou modificada ver bibliografia em Izquierdo e Medina 1997 Izquierdo et al 2006 Ao percorrer cada um dos passos relatados anteriormente percebese que cada um leva ao seguinte e portanto a uma alteração subsequente a nível molecular de tal forma que mecanismo básico da formação de potencial de longa duração ou que é constituído por fenômenos que determinam assim alteração duradoura da função das sinapses enviadas em cada caso Fica assim fortalecida a hipótese de que a consolidação da memória em dos memórias possui um mecanismo semelhante igual ao da LTP em em alguns casos ao da LTD ver Kandel e Squire 2006 e Izquierdo et al 2006 Mesmo assim é bastante direta desta sequencia precisa em torno dos processos metabólicossubjacentes à consolidação já que a natureza exata destes processos que provocou resistência a uma expressão para a LTP Izquierdo e Medina 1997 Izquierdo et al 2006 Whitlock et al 2006 De fato coexistem a consolidação da CA1 mediada eletrofisiologicamente e várias tarefas de visão indireta em animal associada com a consolidação Whitlock et al 2006 Grue nert et al 2006 Clarke et al 2010 Em muitas formas de apreendizagem nos roedores é ato dos processos moleculares envolvidos na formação das memórias é basicamente a mesma as sequências desses processos são comentadas no Quadro 32 Esta sequência é também aplicável em boa parte a potenciação de longa duração Quadro 31 A maioria dos métodos de reconhecimento quer de objetos quer de outros animais da mesma espécie que é modelo de uma forma de memória que falha numa encefale ocena de Alzheimer Colocase um rato ou um camundongo na presença de dois objetos diferentes num ambiente restrito O animal se expõe mais ou menos igualmente explorando ambos objetos Numa seguinte sessão trocase os objetos sendo que um fica na caixa anteriormente como já visto O mesmo pode ser feito usando outros animais da mesma espécie em vez de objetos o rato quando é exposto através de um vivo ou outro rato ou ainda quando se gasta certo tempo cheirando ou se aproximando dele Se numa sessão seguinte o mesmo visitante for apresentado o animal o explorará menos por ex um animal visitante for outro o animal residente o explorará intensamente porque se dá conta de que ele é novo Clarke et al 2010 Porém em nenhuma dessas tarefas foi possível chegar a conclusões tão completas como os do Quadro 32 em termos do conjunto de processos envolvidos nessa sequência detalhada Isso se deve ao fato de que sendo as sessões de aquisição longas ou peculiares misturamse nas diferentes fases da consolidação ou da aquisição da consolidação eou a evocação Rose 1995 Izquierdo e Medina 1997 Izquierdo et al 2006 A tarefa de reconhecimento de objetos está sendo cada vez mais utilizada como modelo experimental porque não envolve nenhuma estimulação aversa porque um mesmo animal pode ser utilizado várias vezes variando os objetos em cada ocasião A explicação mais provável para o uso da sequência de mecanismos do Quadro 32 para a consolidação de múltiplos tipos de memória é que muitas células nervosas entre as quais as principais da região CA1 do hipocampo têm um conjunto de mecá nismos que lhes permitem desempenhar funções plásticas Denominase plasticidade o conjunto de processos fisiológicos em nível celular e molecular que explica a capacidade das células nervosas de mudar suas respostas a determinados estímulos como função da experiência Eletricamente a plasticidade se manifesta como LTP ou LTD Comportamentalmente através da aquisição de um aprendizado e da formação de uma memória A região CA1 do hipocampo é o principal protagonista da formação de memórias declarativas em mamíferos Izquierdo e Medina 1997 Izquierdo et al 2006 Porém ao contrário do que ocorre na potentação de longa duração no relativo à memória não tinha isolada do resto do cérebro Dentro do hipocampo CA1 emite fibras excitatórias a uma região vizinha chamada subículo que por sua vez emitindo fibras excitatórias que fazem sinapses com células da viação córtex entorrinal Esta por sua vez emite axônios ao hipocampo que projeto a área regional denominada CA3 cujas axônios fazem sinapses excitatórias com as células primárias de CA1 Este circuito defende ao nível preira ver pelo período que mais tarde medieval no Santiago Ramón e Cajal no início do século XX seu conhecimento mais detalhado provém de pesquisas recentes e posterioridades de muitos pesos na segunda metade do século Estudos recentes evidenciam que o circuito que resulta do hipocampo CA1SubículoCórtex entorrinalGyrus dentatusCA3CA1 Figura 24 e funcionalmente ativo e capaz de reverter mudanças via vias por segundo em condições fisiológicas ver Izquierdo e Medina 1997 Na região CA1 não é mais do que hipocampo e suas principais em memória que representam um nível hierárquico de conhecimento O início das transformações sinápticas que são a base das memórias devese à ação de proteínas quinase sobre receptores CaMKII sobre GluR1 FKA sobre outros receptores glutamatérgicos e sobre liberação de glutamato PKC agindo sobre GAP43 a via NOPKG e mais tarde descobertas essas enzimas no núcleo junto com ERKs estimulando fatores de transcriptório que ao serem mRNAs estimulam a síntese de proteínas sinapseespecíficas eou estimulação pelas enzimas mTOR dependente da via de fosfatidil3fosfato por uma ativação do sistema mTOR dependente pela síntese proteica extraribossomal Certamente cada padrão específico de ativação sináptica no retrato deve exibir semelhanças diferentes Inicialmente a estrutura é primária 1624h após o término de um treino provavelmente as memórias são sustentadas por glicosilproteínas sintetizadas em CA1 ou regiões equivalentes de abs de museu incorporadas às membranas sinápticas Posteriormente acreditase em algum processo autoregulatório envolvendo transformações do DNA das regiões envolvidas até metabolismo ou outras mudanças covalentes De fato na medida em que a ideia avança detectase mais metilação no DNA de hipocampo de animais de experiência sugerindo que isso possa ser consequência de seu uso na formação reiterada de memória Em alguns tipos de aprendizagem e na formação dos correspondentes memórias pode ser que intervinha LID em vez de LTP há evidências de que esse é o caso de algumas memórias formadas no cérebro por exemplo Para informações sobre os muitos tipos de modificações estruturais e funcionais que ocorrem na sinapse devido a sua falta de espelho o principalidade daquelas secundárias a formação de memórias é útil consultar a bibliografia mais recente e não este EntrePubMed ou outro acesso amplo ao sistema da Medline na internet As alterações das diversas sinapses de cada uma das redes que compõem cada memória determinarão por que indivíduos passam a responder de maneira diferente a um estímulo que inicialmente era neutro ou que causava outras respostas Para as memórias mais complexas onde se lê estímulo devese ver conjuntos ou complexos ou consequências de estímulos onde se lê resposta devese ler respostas ou então formas de pensar atitudes ou contenção Quantas sinapses será preciso modificar para que um indivíduo possa guardar uma determinada memória Obviamente isso dependerá do tipo de memória Se for uma memória relativamente simples esquiva nutritiva não se deve comer a fruta não botar os dedos no calor um pouco mais de milhões de sinapses em certos regiões poderia explicar o processo Se for uma semântica complexa toda a narrativa toda uma narrativa envolverá vários bilhões de sinapses em muitas áreas cerebrais Os números não são exageros pois o cérebro humano há uns 80 bilhões de neurônios dois e meio milésimos deles 200 milhões são células piramidais do hipocampo Cada uma delas recebe de mil a 10 mil sinapses e entre axônios que se ramificam e comunicam com muitos outros neurônios tanto no hipocampo como fora dele Os aspectos sobre o priming mencionados no capítulo anterior sugerem porém que talvez seja possível reconstruir e reevocar memórias complexas a partir de novos neurônios e sinapses do que se poderia pensar Certamente menos dos que foram utilizados na aquisição inicial A apresentação de uma figura fragmentos de uma imagem permite muitas vezes a reconstrução da imagem inteira o mesmo acontece com a consequência de um reflexo a longo texto ou uma longa partitura musical a partir de dicas A análise é tudo Uma linha oblíqua ou arredondada pode trazer a tona um rosto e todos os seus detalhes ou um quadro complexo Porém é conveniente lembrar aqui que isso não implica que a dica contenha em si toda a memória evocada Para poder sêlo ela deve se encontrar em alguma rede neuronal semelhante à utilizada na aquisição de cada memória senão a recordação seria aleatória
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IVÁN IZQUIERDO Professor titular de Neurologia Coordenador do Centro de Memória Instituto do Cérebro Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul e Instituto Nacional de Neurociência Translacional CNPq memória 2ª EDIÇÃO REVISTA E AMPLIADA 2011 O que é a memória Memória significa aquisição formação conservação e evocações de informações A aquisição é também chamada de aprendizado ou aprendizagem só se grava aquilo que foi aprendido A evocação é também chamada de recordação lembrança recuperação Só lembramos aquilo que gravamos aquilo que foi aprendido Procurase em nossas memórias nos nossos pensamentos justificar o motivo da ação de um indivíduo um ser para o qual não existe outro saber Algum poderia acrescentar também é uma maneira de resolvermos esse processo Sem dúvida mas não há como conhecer não há como saber Há o que podemos ver há o que sabemos e isso não é o mesmo da totalidade do que pode ser Memória abrange desde os signtos mecanismos que permitem e plásticas de seu computador até os de ap aquisi c Não convêm portanto entre a não é fácil da generalização que é considera do qual tipo de memória dos computadores Meu computador tem chips e pre isso est ligado na tomada para funcionar e certamente não Além se eu colo c não é toma e não e que e endera gera Dentro de um memó para estudo no que é Impla niza c e quem faz dan Também não convém fazer demais analogia entre memórias de fimdeséculo como a memória individual das seres que a memória coletiva dos países Para o aspecto mais amplo de sua definição são coisas diferentes Os processos subjacentes a cada uma são completamente A memória humana é parceira cada uma entre a de referem a suas Session A memória e dos demais também em outros cerebrais Um ser humano leva na mec ão de como parte Medicina uma vez que não Os seres humanos utilizam a partir dos 2 ou 3 anos a linguagem para n codificar durante ou mesmo ou como as espnâncias e a e se elas Mas fora as áreas de linguagem usando menos as mensagens processos de cérebro e mecanismos moleculares semanticamente em cada uma delas para construir e evocar memórias totalmente diferentes I Figura 11 Célula piramidal do córtex ou do hipocampo Observese que há muitas sinapses em seus dendritos e que emite um axônio que se ramifica e faz por sua vez sinapses com outros neurônios de diferente formato Uma dessas sinapes mostrase em forma ampliada à direita O glutamato o GABA a dopamina e a acetilcolina são moléculas simples e relativamente pequenas São esses os principais neurotransmissores envolvidos com os processos de memória Existem porém muitos outros de moléculas maiores muitos desses são peptídeos ou seja seqüências de aminoácidos mais curtas do que aquelas que constituem as proteínas Memória e memórias As memórias dos humanos e dos animais provêm das experiências Por isso é mais sensato falar em memórias e não em Memória já que há tantas memórias quanto experiências possíveis É evidente que a memória é ter colocado os dedos na tomada não é igual à da primeira namorada à da casa da infância à de saber andar de bicicleta à do perfume que fuge de uma flor à da Medicina Algumas dessas memórias são adquiridas em segundos a da tomada a da flor outras em semanas andar de bicicleta outras em anos Ao converter a realidade num complexo código de sinais elétricos e bioquímicos os neurônios traduzem Na evocação ao reverter essa informação para o que nos rodeia os neurônios reconstituem esses sinais bioquímicos e os estruturam em elétricos de maneira que renovamos nossos sentidos e nossa consciência possam interpretarlos como pertencendo a um mundo real Em cada tradução ocorrem perdas e mudanças Tipos e formas de memória Há muitas classificações das memórias de acordo com sua função de acordo com o tempo que dura e de acordo com seu conteúdo Tipos de memória segundo sua função memória de trabalho Usamos a memória de trabalho para poder entender esta frase e talvez a seguinte mas as esquecemos para sempre logo depois A escrevêla eu tive que conservála na minha mente também por alguns segundos para saber o que estava escrevendo e apagueilogo depois para não confundir minha escrita A memória de trabalho pode ser analisada através da memória imediata de fato ambos os termos podem ser considerados sinônimos Um bom teste de memória de trabalho muito utilizado na clínica é o de lembrança de números no Brasil este teste é conhecido por seu nome em inglês digit span Mostramse ou falamse para o paciente vários números Depois de alguns segundos os sujeitos normais geralmente conseguem lembrarse outro alguns Um paciente com a doença de Alzheimer em estado avançado consegue lembrar apenas um talvez dois Tipos de memória de acordo com seu conteúdo memórias declarativas e procedurais As memórias que registram fatos eventos ou conhecimentos se chamam declarativas porque nós os seres humanos podemos recordar que existem e podemos relatar como as adquirimos Entre elas as referentes a eventos aos quais assistimos ou dos quais participamos denominamse episódios ou autobiográficas as de conhecimentos gerais semânticos As lembranças de nossa formatura de um misto de um filme ou de que foram os que constaram em sua memória episódica As principais regiões moduladoras da formação e da evocação da memória Alguns autores distinguem subregiões diferentes nessas áreas encarregadas das memórias semânticas e episódicas porém a maioria considera difícil ou ilusório essa distinção No Alzheimer e em outras doenças de generativas do primeiro e do hipocampo as lesões características de cada uma aparecem primeiro no córtex entorrinal e no hipocampo e mais tarde no córtex préfrontal e parietal e outros ver Capítulo 9 O priming memória adquirida e evocada através de dicas Muitos autores consideram a memória evocada através de dicas fragmentos de uma imagem a primária palavra de uma poesia certos gestos odores ou sons como distinta dos demais tipos de memória mencionados O priming é um fenômeno essencialmente neocortical Participam dele o córtex préfrontal e áreas associativas Pacientes com lesões corticais extensas apresentando déficits deste tipo de memória requerem mais fragmentos de desenho de um av Б por exemplo para lembrar uma figura que representa um av Б e isso é evidente na figura 22 A extinção de um fenômeno semântico implica uma resposta que não é mais emitida para o estímulo condicionado Podese afirmar com certeza que esquecemos a imensa maioria das informações que alguma vez foram armazenadas A imensa maioria das coisas que aprendemos ao longo de todos os dias de nossa vida se extingue ou se perde Os mecanismos da formação das memórias Mecanismos da consolidação das memórias de longa duração Mecanismos da formação da potencialização de longa duração nos parecidos com a potencialização de longa duração em gânglios de moluscos e outras estruturas Carew 1996 Na Alemanhã Julieta Frey em colaborando com o britânico Richard Morris postulou em 1998 que nos dendritos em que ocorre uma LTP do inglês longterm potentiation são produzidas certas proteínas que podem passar para outras sinapses vizinhas eou estimuladas numa sequência temporal próxima o que as inicia e também produzir LTP ou aumento a ideia ser esta estar sendo produzida O fenômeno chamase efeito de incremento sináptico synaptic tagging e permitiria explicar características associativas da LTP que faz com que mais de uma sinapse além da estimulada possa também ser potencianda e também a generalização de cada LTP a sinapses vizinhas ou estimuladas poucos segundos depois De fato foi adotado como explicação mais plausível para o fato de que a consolidação de componentes muito próximos a outros pode potencializar a consolidação destes últimos por exemplo a habituação a um campo perturb o pouco antes de uma sinapse inibitória ou no reconhecimento de objetos Bailart et al 2009 Alguns dos passos referidos falam da apresentação em modificações na técnico de longa duração em outras subregiões do hipocampo CA3 gyrus dentatus ou em outras áreas cerebrais Izquierdo et al 2006 Alguns dos dados do Quadro 31 estão ilustrados na Figura 33 Tanto a sequência exposta no Quadro 31 como os esquemas da Figura 33 explicam a potencialização de longa duração LTP medida no hipocampo Figura 31 Izquierdo e Medina 1997 Kandel e Squire 2000 Izquierdo et al 2006 Como se formam e se consolidam as memórias de longa duração A determinação da sequência dos processos envolvidos na gênese na consolidação e na manutenção da potencialização de longa duração levou a tentar verificar se esses são explicáveis também em formação a consolidação e a manutenção das memórias declarativas Para esse propósito foi escolhida uma tarefa muito simples que utiliza o hipocampo e que se altera em poucos segundos como a potenciação de longa duração esta equivaleria a um equivalente passiva Repetindo o descrito no Capítulo anterior e na tarefa em breve formação de um animal esperançar uma resposta de ter a plataforma entrar em outro compartimento para não receber um estímulo aversivo um choque elétrico por exemplo Esta memória correr resposta de não humano se viu deliberadamente na tomada ao entrar numa perigosa ou novamente olhar a esquerda antes de atravessar uma rua Na Inglaterra e Japão a proposta correta é olhar à direita o trânsito lá é pela não oposta A esquiva inibitória é uma memória epistólica de cobramos o episódio pelo qual a aprendemos o dia em que botamos os dedos na tomada e também semântica aprendemos a evitar Os observatórios mais ativos nas buscas foram os Steven Rose na Inglaterra Ciaran Regan na Irlanda Mark Bear Robert Mienka e Thomas Carew nos Estados Unidos José Maria DelgdoGarcía e Agnès Gruart na Espanha Yadin Dudai em Israel Jorge Medina em Buenos Aires e o meu em Porto Alegre que trabalhamos associados Carew trabalhou basicamente em um artigo chamado Apysia Rose trabalhou fundamentalmente sobre experiências bióticas em pontos os demais grupos trabalhamos fundamentalmente com outros A coincidência dos resultados obtidos e pontos em real é realmente extraordinária apesar da diferença entre espécies e estruturas nevosas estudadas Um passo adiante na determinação das áreas envolvidas nas memórias foi dado pelas novas técnicas de imagens das quais foi utilizada a ressonância magnética funcional fMRI Essas técnicas mediram a atuação metabólica de uma região do cérebro engajando cada indivíduo em um outro Fundamental para a obtenção da memória de longa duração dos animais em tarefas é que o indivíduo não se encontra nesta situação não rememora porém os processos envolvidos Assim a única relação é a produção de uma variável para análise dos processos moleculares da formação da membrana sináptica ao interior da célula ficando assim indispensável para seu uso na transmissão neural Figura 32 A LTP foi proposta na década de 1980 como modelo para a habituação e a extinção ou seja aprendizados que consistem na inibição de uma resposta no primeiro caso o estímulo neutro no segundo a um estímulo que tinha sido previamente condicionado ver capítulo anterior Porém essa proposta não é nova A habituação e a extinção podem durar muitos meses ou até anos Por outro lado um novo treinamento pode reverter rapidamente uma extinção um aumento da intensidade do estímulo pode reverter rapidamente uma habitução Figura 23 e no dia a dia se acredita que a LTP pode participar que no hipocampo quer fora dele como base da consolidação de algumas tarefas que não envolvem aumento e sim diminuição da eficiência sináptica Vários aprendizados que utilizamos o cerebelo baseiamse em LTD os interessados podem consultar no site EntrezPubMed ção ou da consolidação das memórias ou de outros aspectos destas é a combina ção da análise bioquímica detalhada e da farmacologia molecular como indicado acima O resultado das experiências bioquímicas e farmacológicasmoleculares sobre a formação das memórias nos levou a determinar com bastante precisão a sequência de passos moleculares subjacentes à consolidação das memórias de longa duração Os mesmos pontos demonstrados para os mecanismos da potenciação de longa duração como o acréscimo em cada caso são necessários as diferenças entre ambos os processos em tática Como pode se observar os mecanismos da formação da memória ou da consolidação da memória de longa duração no entanto são essencialmente os mesmos descritos para a LTP em CA1 É importante salientar que o ponto 10 envolve nada menos do que uma parte fundamental do mecanismo dos processos de modulação das memórias nas várias horas subsequentes a sua aquisição por vias nervosas vinculadas ao nível de alerta no grau de ansiedade e ao estado de ânimo Veremos esse aspecto em detalhe no Capítulo 6 Os passos 14 e 710 foram todos corroborados por observações em animais neocautes ou transgênicos em que a expressão dos genes que codificam para um ou mais receptores enzimas ou fatores mencionados subunidades dos receptores NMDA da PKC CaMKII da PKA ou do CREB estava suprimi da ou modificada ver bibliografia em Izquierdo e Medina 1997 Izquierdo et al 2006 Ao percorrer cada um dos passos relatados anteriormente percebese que cada um leva ao seguinte e portanto a uma alteração subsequente a nível molecular de tal forma que mecanismo básico da formação de potencial de longa duração ou que é constituído por fenômenos que determinam assim alteração duradoura da função das sinapses enviadas em cada caso Fica assim fortalecida a hipótese de que a consolidação da memória em dos memórias possui um mecanismo semelhante igual ao da LTP em em alguns casos ao da LTD ver Kandel e Squire 2006 e Izquierdo et al 2006 Mesmo assim é bastante direta desta sequencia precisa em torno dos processos metabólicossubjacentes à consolidação já que a natureza exata destes processos que provocou resistência a uma expressão para a LTP Izquierdo e Medina 1997 Izquierdo et al 2006 Whitlock et al 2006 De fato coexistem a consolidação da CA1 mediada eletrofisiologicamente e várias tarefas de visão indireta em animal associada com a consolidação Whitlock et al 2006 Grue nert et al 2006 Clarke et al 2010 Em muitas formas de apreendizagem nos roedores é ato dos processos moleculares envolvidos na formação das memórias é basicamente a mesma as sequências desses processos são comentadas no Quadro 32 Esta sequência é também aplicável em boa parte a potenciação de longa duração Quadro 31 A maioria dos métodos de reconhecimento quer de objetos quer de outros animais da mesma espécie que é modelo de uma forma de memória que falha numa encefale ocena de Alzheimer Colocase um rato ou um camundongo na presença de dois objetos diferentes num ambiente restrito O animal se expõe mais ou menos igualmente explorando ambos objetos Numa seguinte sessão trocase os objetos sendo que um fica na caixa anteriormente como já visto O mesmo pode ser feito usando outros animais da mesma espécie em vez de objetos o rato quando é exposto através de um vivo ou outro rato ou ainda quando se gasta certo tempo cheirando ou se aproximando dele Se numa sessão seguinte o mesmo visitante for apresentado o animal o explorará menos por ex um animal visitante for outro o animal residente o explorará intensamente porque se dá conta de que ele é novo Clarke et al 2010 Porém em nenhuma dessas tarefas foi possível chegar a conclusões tão completas como os do Quadro 32 em termos do conjunto de processos envolvidos nessa sequência detalhada Isso se deve ao fato de que sendo as sessões de aquisição longas ou peculiares misturamse nas diferentes fases da consolidação ou da aquisição da consolidação eou a evocação Rose 1995 Izquierdo e Medina 1997 Izquierdo et al 2006 A tarefa de reconhecimento de objetos está sendo cada vez mais utilizada como modelo experimental porque não envolve nenhuma estimulação aversa porque um mesmo animal pode ser utilizado várias vezes variando os objetos em cada ocasião A explicação mais provável para o uso da sequência de mecanismos do Quadro 32 para a consolidação de múltiplos tipos de memória é que muitas células nervosas entre as quais as principais da região CA1 do hipocampo têm um conjunto de mecá nismos que lhes permitem desempenhar funções plásticas Denominase plasticidade o conjunto de processos fisiológicos em nível celular e molecular que explica a capacidade das células nervosas de mudar suas respostas a determinados estímulos como função da experiência Eletricamente a plasticidade se manifesta como LTP ou LTD Comportamentalmente através da aquisição de um aprendizado e da formação de uma memória A região CA1 do hipocampo é o principal protagonista da formação de memórias declarativas em mamíferos Izquierdo e Medina 1997 Izquierdo et al 2006 Porém ao contrário do que ocorre na potentação de longa duração no relativo à memória não tinha isolada do resto do cérebro Dentro do hipocampo CA1 emite fibras excitatórias a uma região vizinha chamada subículo que por sua vez emitindo fibras excitatórias que fazem sinapses com células da viação córtex entorrinal Esta por sua vez emite axônios ao hipocampo que projeto a área regional denominada CA3 cujas axônios fazem sinapses excitatórias com as células primárias de CA1 Este circuito defende ao nível preira ver pelo período que mais tarde medieval no Santiago Ramón e Cajal no início do século XX seu conhecimento mais detalhado provém de pesquisas recentes e posterioridades de muitos pesos na segunda metade do século Estudos recentes evidenciam que o circuito que resulta do hipocampo CA1SubículoCórtex entorrinalGyrus dentatusCA3CA1 Figura 24 e funcionalmente ativo e capaz de reverter mudanças via vias por segundo em condições fisiológicas ver Izquierdo e Medina 1997 Na região CA1 não é mais do que hipocampo e suas principais em memória que representam um nível hierárquico de conhecimento O início das transformações sinápticas que são a base das memórias devese à ação de proteínas quinase sobre receptores CaMKII sobre GluR1 FKA sobre outros receptores glutamatérgicos e sobre liberação de glutamato PKC agindo sobre GAP43 a via NOPKG e mais tarde descobertas essas enzimas no núcleo junto com ERKs estimulando fatores de transcriptório que ao serem mRNAs estimulam a síntese de proteínas sinapseespecíficas eou estimulação pelas enzimas mTOR dependente da via de fosfatidil3fosfato por uma ativação do sistema mTOR dependente pela síntese proteica extraribossomal Certamente cada padrão específico de ativação sináptica no retrato deve exibir semelhanças diferentes Inicialmente a estrutura é primária 1624h após o término de um treino provavelmente as memórias são sustentadas por glicosilproteínas sintetizadas em CA1 ou regiões equivalentes de abs de museu incorporadas às membranas sinápticas Posteriormente acreditase em algum processo autoregulatório envolvendo transformações do DNA das regiões envolvidas até metabolismo ou outras mudanças covalentes De fato na medida em que a ideia avança detectase mais metilação no DNA de hipocampo de animais de experiência sugerindo que isso possa ser consequência de seu uso na formação reiterada de memória Em alguns tipos de aprendizagem e na formação dos correspondentes memórias pode ser que intervinha LID em vez de LTP há evidências de que esse é o caso de algumas memórias formadas no cérebro por exemplo Para informações sobre os muitos tipos de modificações estruturais e funcionais que ocorrem na sinapse devido a sua falta de espelho o principalidade daquelas secundárias a formação de memórias é útil consultar a bibliografia mais recente e não este EntrePubMed ou outro acesso amplo ao sistema da Medline na internet As alterações das diversas sinapses de cada uma das redes que compõem cada memória determinarão por que indivíduos passam a responder de maneira diferente a um estímulo que inicialmente era neutro ou que causava outras respostas Para as memórias mais complexas onde se lê estímulo devese ver conjuntos ou complexos ou consequências de estímulos onde se lê resposta devese ler respostas ou então formas de pensar atitudes ou contenção Quantas sinapses será preciso modificar para que um indivíduo possa guardar uma determinada memória Obviamente isso dependerá do tipo de memória Se for uma memória relativamente simples esquiva nutritiva não se deve comer a fruta não botar os dedos no calor um pouco mais de milhões de sinapses em certos regiões poderia explicar o processo Se for uma semântica complexa toda a narrativa toda uma narrativa envolverá vários bilhões de sinapses em muitas áreas cerebrais Os números não são exageros pois o cérebro humano há uns 80 bilhões de neurônios dois e meio milésimos deles 200 milhões são células piramidais do hipocampo Cada uma delas recebe de mil a 10 mil sinapses e entre axônios que se ramificam e comunicam com muitos outros neurônios tanto no hipocampo como fora dele Os aspectos sobre o priming mencionados no capítulo anterior sugerem porém que talvez seja possível reconstruir e reevocar memórias complexas a partir de novos neurônios e sinapses do que se poderia pensar Certamente menos dos que foram utilizados na aquisição inicial A apresentação de uma figura fragmentos de uma imagem permite muitas vezes a reconstrução da imagem inteira o mesmo acontece com a consequência de um reflexo a longo texto ou uma longa partitura musical a partir de dicas A análise é tudo Uma linha oblíqua ou arredondada pode trazer a tona um rosto e todos os seus detalhes ou um quadro complexo Porém é conveniente lembrar aqui que isso não implica que a dica contenha em si toda a memória evocada Para poder sêlo ela deve se encontrar em alguma rede neuronal semelhante à utilizada na aquisição de cada memória senão a recordação seria aleatória