Prova - Genética Básica 2021 2

1 Explique a relação entre a epigenética imprinting e as síndromes de Angelman e PraderWilli À medida que um óvulo fertilizado se desenvolve em um bebê dezenas de sinais recebidos ao longo de dias semanas e meses causam mudanças incrementais nos padrões de expressão gênica Marcas epigenéticas registram as experiências da célula no DNA ajudando a estabilizar a expressão gênica Cada sinal desativa alguns genes e ativa outros enquanto conduzem uma célula para seu destino final Diferentes experiências fazem com que os perfis epigenéticos de cada tipo de célula se estabeleçam cada vez mais diferentes ao longo do tempo No final centenas de tipos de células se formam cada um com uma identidade distinta e uma função especializada ZHANG LU CHANG 2020 Mesmo em células diferenciadas os sinais afinam as funções celulares por meio de mudanças na expressão gênica Um epigenoma flexível permite o ajuste às mudanças em resposta ao ambiente e os seus fatores Sendo assim o epigenoma muda em resposta a sinais que vêm de dentro da célula de células vizinhas ou do mundo exterior ambiente AL ABOUD TUPPER JIALAL 2018 No início do desenvolvimento a maioria dos sinais vem de dentro das células ou de células vizinhas A nutrição da mãe também é importante nesta fase A comida que ela traz para seu corpo forma os blocos de construção para moldar o feto em crescimento e seu epigenoma em desenvolvimento Outros tipos de sinais como os hormônios do estresse também podem passar da mãe para o feto ARISTIZABAL et al 2020 Após o nascimento e à medida que a vida continua uma variedade maior de fatores ambientais começa a desempenhar um papel na formação do epigenoma Interações sociais atividade física dieta e outras entradas geram sinais que viajam de célula para célula por todo o corpo Como no desenvolvimento inicial os sinais de dentro do corpo continuam sendo importantes para muitos processos incluindo o crescimento físico e o aprendizado Os sinais hormonais desencadeiam grandes mudanças na puberdade AL ABOUD TUPPER JIALAL 2018 Mesmo na velhice as células continuam sendo influenciadas por sinais Sinais ambientais desencadeiam mudanças no epigenoma permitindo que as células respondam dinamicamente ao mundo exterior Os sinais internos direcionam as atividades necessárias para a manutenção do corpo como reabastecer as células sanguíneas e a pele e reparar tecidos e órgãos danificados Durante esses processos assim como durante o desenvolvimento embrionário as experiências da célula são transferidas para o epigenoma onde desligam e ativam conjuntos específicos de genes WAGNER 2019 Uma vez que um sinal atinge uma célula as proteínas carregam informações dentro dela por meio de uma cascada de reações que permite com que as proteínas passem informações umas para as outras As especificidades das proteínas envolvidas e como elas funcionam diferem dependendo do sinal e do tipo de célula Mas a ideia básica é universal A informação é finalmente passada para uma proteína reguladora de genes que se liga a uma sequência específica de letras no DNA ARISTIZABAL et al 2020 Nesse sentido há proteínas reguladoras que se ligam a uma sequência específica de DNA em um ou mais genes Uma vez lá elas atuam como um interruptor ativando genes ou desligandoos Além disso proteínas reguladoras de genes também recrutam enzimas que adicionam ou removem marcadores epigenéticos como as histona acetiltransferases que adicionam grupos acetil em resíduos de lisina das histonas e as histona desacetilases que promovem a reação inversa Ademais as metiltransferases também podem atuar nesse processo metilando as histonas e modificando o padrão de expressão dos genes WATSON et al 2015 Por fim essas marcas epigenéticas dão à célula uma maneira de lembrar a longo prazo o padrão de expressão de seus genes que também é transmitido para as suas célulasfilhas GRIFFITHS et al 2008 Nesse contexto da epigenética o imprinting se torna um processo marcante Para a maioria dos genes herdamos duas cópias uma da mãe e outra do pai Mas com genes que exibem imprinting umas das cópias da mãe ou do pai é silenciada epigeneticamente o que acontece através da adição de grupos metil durante a formação do óvulo ou espermatozoide Essas marcas epigenéticas geralmente permanecem durante a vida do organismo mas podem ser redefinidas durante a formação do óvulo e do esperma Independentemente de terem vindo da mãe ou do pai certos genes são sempre silenciados no óvulo e outros são sempre silenciados no espermatozoide MONK et al 2019 Nesse contexto um indivíduo normalmente tem uma cópia ativa de um gene e dessa forma o imprinting inadequado pode resultar em um indivíduo com duas cópias ativas ou duas cópias inativas o que pode levar a graves anormalidades de desenvolvimento câncer e outros problemas Exemplos dessa situação são as síndromes de PraderWilli e Angelman que embora sejam condições muito diferentes estão ligadas à mesma região do cromossomo 15 que passa por imprinting Alguns dos genes nessa região são silenciados no óvulo e pelo menos um gene é silenciado no esperma Então alguém que herda um defeito no cromossomo 15 está perdendo diferentes genes ativos dependendo se o cromossomo veio da mãe ou do pai SALMINEN CRESPI MOKKONEN 2019 Mais detalhadamente as síndromes de PraderWilli e Angelman são distúrbios neurocomportamentais com fenótipos completamente diferentes e foram as primeiras doenças humanas relacionadas ao imprinting genômico Essas síndromes são causadas pela perda de função de genes impressos na região 15q11q13 e padrões de metilação diferencial entre indivíduos normais e portadores dessas síndromes podem ser detectados nessa região Esta é uma evidência de um evento epigenético como a metilação do DNA pode ter uma função importante no mecanismo de imprinting genômico EHRHART et al 2018 Além da diferença de metilação encontrada na região 15q11q13 a replicação assíncrona do DNA também ocorre em agrupamentos de genes com imprinting com alelos não impressos replicando mais cedo do que alelos impressos Sabese que a cromatina inativa condensada inicia um estado heterocromático e que em geral a heterocromatina se replica mais tarde e os genes que se replicam mais tarde não são capazes de competir por fatores de transcrição com eucromatina de replicação anterior No entanto não se sabe se este fenômeno de replicação assíncrona está relacionado à regulação da expressão do gene com imprinting ou se é apenas uma consequência desse processo BEYGO et al 2020 KIM WANG JIANG 2019 Referências AL ABOUD N M TUPPER C JIALAL I Genetics epigenetic mechanism 2018 ARISTIZABAL M J et al Biological embedding of experience A primer on epigenetics Proceedings of the National Academy of Sciences v 117 n 38 p 2326123269 2020 BEYGO J et al Common genetic variation in the Angelman syndrome imprinting centre affects the imprinting of chromosome 15 European Journal of Human Genetics v 28 n 6 p 835839 2020 EHRHART F et al PraderWilli syndrome and Angelman syndrome Visualisation of the molecular pathways for two chromosomal disorders The World Journal of Biological Psychiatry 2018 GRIFFITHS A J F et al Introduction to Genetic Analysis 10thNew York WH Freeman Company 2008 KIM Y WANG S E JIANG Y Epigenetic therapy of PraderWilli syndrome Translational Research v 208 p 105118 2019 MONK D et al Genomic imprinting disorders lessons on how genome epigenome and environment interact Nature Reviews Genetics v 20 n 4 p 235248 2019 SALMINEN I I CRESPI B J MOKKONEN M Baby food and bedtime Evidence for opposite phenotypes from different genetic and epigenetic alterations in Prader Willi and Angelman syndromes SAGE open medicine v 7 p 2050312118823585 2019 WAGNER W The link between epigenetic clocks for aging and senescence Frontiers in genetics v 10 p 303 2019 WATSON J D et al Biologia molecular do gene sl Artmed Editora 2015 ZHANG L LU Q CHANG C Epigenetics in health and disease Epigenetics in Allergy and Autoimmunity p 355 2020 2 Explique como a dieta pode afetar a regulação da expressão gênica através da epigenética Descreva como o padrão epigenético pode ser transmitido para os descendentes A epigenética pode ser definida como estados somaticamente hereditários de expressão gênica resultantes de mudanças na estrutura da cromatina sem alterações na sequência do DNA incluindo metilação do DNA modificações de histonas e remodelamento da cromatina Nas últimas décadas os estudos epigenéticos têm se concentrado principalmente no desenvolvimento embrionário envelhecimento e câncer ZHANG LU CHANG 2020 Atualmente a epigenética é destacada em muitos outros campos como inflamação obesidade resistência à insulina diabetes mellitus tipo 2 doenças cardiovasculares doenças neurodegenerativas e doenças imunológicas AL ABOUD TUPPER JIALAL 2018 Como as modificações epigenéticas podem ser alteradas por fatores ambientais externos ou internos e têm a capacidade de alterar a expressão gênica a epigenética é agora considerada um mecanismo importante na etiologia desconhecida de muitas doenças Tais alterações epigenéticas induzidas podem ser herdadas durante a divisão celular resultando na manutenção permanente do fenótipo adquirido ARISTIZABAL et al 2020 No campo nutricional a epigenética é excepcionalmente importante pois nutrientes e componentes bioativos dos alimentos podem modificar fenômenos epigenéticos e alterar a expressão de genes em nível transcricional Folato vitamina B12 metionina colina e betaína podem afetar a metilação do DNA e a metilação das histonas através da alteração do metabolismo de um carbono Dois metabólitos do metabolismo de um carbono podem afetar a metilação do DNA e das histonas S adenosilmetionina AdoMet que é um doador de metil para reações de metilação e Sadenosilhomocisteína AdoHcy que é um produto inibidor de metiltransferases Assim teoricamente qualquer nutriente componente bioativo ou condição que possa afetar os níveis de AdoMet ou AdoHcy no tecido pode alterar a metilação do DNA e das histonas SIDDEEK SIMEONI 2022 Outras vitaminas B solúveis em água como biotina niacina e ácido pantotênico também desempenham papéis importantes nas modificações das histonas A biotina é um substrato de biotinilação de histonas A niacina está envolvida na histona ADPribosilação como substrato da poliADPribose polimerase bem como na acetilação de histonas como substrato da Sirt1 que funciona como histona desacetilase HDAC KALANI et al 2019 NUR et al 2021 PENBERTHY KIRKLAND 2020 O ácido pantotênico faz parte da CoA para formar acetilCoA que é a fonte do grupo acetil na acetilação de histonas Os componentes bioativos dos alimentos afetam diretamente as enzimas envolvidas nos mecanismos epigenéticos Por exemplo a genisteína e a catequina do chá afetam as DNA metiltransferases Dnmt Resveratrol butirato sulforafano e sulfeto de dialil inibem HDAC e a curcumina inibe as histonas acetiltransferases HAT CHOI FRISO 2010 A atividade enzimática alterada por esses compostos pode afetar os processos fisiológicos e patológicos durante nossa vida alterando a expressão gênica e como tais modificações ocorrem pela ligação covalente de radicais o padrão epigenético é transmitido de uma célula mãe para as suas célulasfilhas ZHANG LU CHANG 2020 Referências AL ABOUD N M TUPPER C JIALAL I Genetics epigenetic mechanism 2018 ARISTIZABAL M J et al Biological embedding of experience A primer on epigenetics Proceedings of the National Academy of Sciences v 117 n 38 p 2326123269 2020 CHOI SW FRISO S Epigenetics a new bridge between nutrition and health Advances in nutrition v 1 n 1 p 816 2010 KALANI A et al A high methionine low folate and vitamin B6B12 containing diet can be associated with memory loss by epigenetic silencing of netrin1 Neural regeneration research v 14 n 7 p 1247 2019 NUR S M et al Nutritive vitamins as epidrugs Critical Reviews in Food Science and Nutrition v 61 n 1 p 113 2021 PENBERTHY W T KIRKLAND J B Niacin In Present Knowledge in Nutrition sl Elsevier 2020 p 209224 SIDDEEK B SIMEONI U Epigenetics provides a bridge between early nutrition and long term health and a target for disease prevention Acta Paediatrica 2022 ZHANG L LU Q CHANG C Epigenetics in health and disease Epigenetics in Allergy and Autoimmunity p 355 2020 3 Baseandose nas aulas e no artigo httpslinkspringercom101007s11306 021018008 Descreva a ação de 3 metabólitos que poderiam desafiar a ideia linear do dogma central e alterarem o fenótipo A ideia linear do Dogma Central da Biologia Molecular implica na expressão da informação genética armazenada nas sequências de nucleotídeos dos genes que serão transcritas em RNAm e posteriormente traduzidas em uma cadeia polipeptídica ou seja em uma proteína Adotando a ideia do Dogma Central linear o fator determinante de um fenótipo seria de fato a sequência nucleotídicas dos genes alvos Entretanto com o avanço das ciências ômicas o entendimento sobre os efeitos de metabólitos na expressão gênica e consequentemente na produção de um fenótipo tem sido ampliado e de certa forma modificado COSTA DOS SANTOS RENOVATOMARTINS DE BRITO 2021 O metabólito ativo produzido a partir da vitamina D pode ser utilizado como um exemplo da reformulação da ideia linear do Dogma Central A vitamina D interage com o epigenoma em vários níveis Em primeiro lugar genes críticos no sistema de sinalização da vitamina D como aqueles que codificam o receptor de vitamina D VDR e as enzimas 25hidroxilase CYP2R1 1αhidroxilase CYP27B1 e 24 hidroxilase CYP24A1 têm grandes sequências lineares de CG em suas regiões promotoras e portanto podem ser silenciadas por metilação do DNA Em segundo lugar a proteína VDR interage fisicamente com proteínas coativadoras e correpressoras que por sua vez estão em contato com modificadores de cromatina como Histona Acetiltransferases Histona Desacetilases Histona Metiltransferases e com remodeladores de cromatina Em terceiro lugar vários genes que codificam para modificadores e remodeladores de cromatina como HDMs do domínio Jumonji C JmjC contendo proteínas e famílias de demetilases específicas de lisina LSD são alvos primários de VDR e seus ligantes Finalmente há evidências de que certos ligantes de VDR têm efeitos desmetilantes de DNA FETAHU HÖBAUS KÁLLAY 2014 Ou seja a vitamina D e seu metabólito podem modular a expressão de diferentes fenótipos sem que haja modificações nas sequências de nucleotídeos dos genes Adicionalmente alguns metabólitos podem atuar como moduladores da atividade de algumas enzimas como é o caso do 2oxoglutarato 2OG Este metabólito também conhecido como αcetoglutarato ácido 2cetoglutárico ou ácido oxoglutárico encontrase na interseção entre as vias metabólicas do carbono e do nitrogênio sendo um intermediáriochave de uma das vias bioquímicas mais fundamentais no metabolismo do carbono o ciclo do ácido tricarboxílico TCA Além disso o 2OG também atua como o principal esqueleto de carbono para reações de assimilação de nitrogênio e os seus níveis flutuam de acordo com a disponibilidade de nitrogênio e carbono Nesse sentido os níveis de 2oxoglutarato refletem o estado nutricional celular através da evolução de uma variedade de proteínas reguladoras sensíveis a esse metabólito O número de vias metabólicas conhecidas por serem reguladas pelos níveis de 2OG aumentou significativamente nos últimos anos e as suas propriedades de sinalização são destacadas pelo fato de que este metabólito regula a síntese da molécula de sinalização mestre bem estabelecida AMP cíclico AMPc HUERGO DIXON 2015 Outro metabólito que também permite a exploração desse conceito de não linearidade do Dogma Central é o resveratrol O resveratrol 345trihidroxitrans estilbeno é uma fitoalexina encontrada nas uvas que possui propriedades anti inflamatórias protetoras cardiovasculares e quimiopreventivas do câncer O resveratrol tem como alvo a COX1 que catalisa o primeiro passo comprometido na síntese de prostaglandinas por meio de reações sequenciais de ciclooxigenase e peroxidase O resveratrol discrimina entre ambas as isoformas de COX sendo um potente inibidor de ambas as atividades catalíticas da COX1 que é um alvo desejado para a prevenção de doenças cardiovasculares Além disso o resveratrol é apenas um inibidor fraco da atividade de peroxidase da COX2 a isoforma alvo dos anti inflamatórios não esteroides SZEWCZUK et al 2004 Sendo assim os níveis de resveratrol e seus metabólitos impactam na produção de moléculas sinalizadoras de processos biológicos fundamentais como a inflamação e por conta disso é capaz de modular diversos fenótipos relacionados a esse processo Referências COSTA DOS SANTOS G RENOVATOMARTINS M DE BRITO N M The remodel of the central dogma A metabolomics interaction perspective Metabolomics v 17 n 5 p 115 2021 FETAHU I S HÖBAUS J KÁLLAY E Vitamin D and the epigenome Frontiers in physiology v 5 p 164 2014 HUERGO L F DIXON R The emergence of 2oxoglutarate as a master regulator metabolite Microbiology and Molecular Biology Reviews v 79 n 4 p 419435 2015 SZEWCZUK L M et al Resveratrol is a peroxidasemediated inactivator of COX1 but not COX2 a mechanistic approach to the design of COX1 selective agents Journal of biological chemistry v 279 n 21 p 2272722737 2004 PROVA GENÉTICA CIÊNCIAS BIOLÓGICAS UERJ 1 Explique a relação entre a epigenética imprinting e as síndromes de Angelman e Prader Willi Resposta 2 Explique como a dieta pode afetar a regulação da expressão gênica através da epigenética Descreva como o padrão epigenético pode ser transmitido para os descendentes Resposta ATIVIDADE Baseandose nas aulas e no artigo httpslinkspringercom101007s11306021018008 Descreva a ação de 3 metabólitos que poderiam desafiar a ideia linear do dogma central e alterarem o fenótipo OBS Não serão aceitas cópias da internet e todas as citações devem ser inseridas no formato ABNT o mesmo vale para as referências bibliográficas Resposta