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Ministério da Educação UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ Setor de Ciências da Saúde Departamento de Farmácia Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica AGENTES COLINÉRGICOS Introdução Sistema Nervoso Autônomo Simpático Parassimpático Sistema Nervoso Somático junção neuromuscular Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático Acetilcolina Cloreto de acetilcolina Liberada por Fibras préganglionares do Sistema Nervoso Simpático Fibras préganglionares do Sistema Nervoso Parassimpático Fibras pósganglionares do Sistema Nervoso Parassimpático músculos lisos músculo cardíaco e glândulas Fibra eferente do Sistema Nervoso Simpático medula da adrenal Músculos esqueléticos Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR Efeitos colinérgicos principais 1 Estímulo e aumento do tônus dos músculos esqueléticos efeito similar ao da nicotina e bloqueado pela succinilcolina efeito nicotínico 2 Inibição cardíaca vasodilatação periférica aumento das secreções glandulares aumento do peristaltismo dos tratos gastrointestinal e urinário miose contração da pupila efeitos similares aos da muscarina e pilocarpina e inibidos pela atropina efeitos muscarínicos Receptores colinérgicos 1 Muscarínicos M1 a M5 nos órgãos inervados pelas fibras pósganglionares do SNPS Receptores transmembrânicos acoplados à proteína G M1 M3 e M5 ativam a fosfolipase C M2 e M4 inibem a adenilato ciclase 2 Nicotínicos N1 e N2 nos músculos esqueléticos na medula da adrenal e nos gânglios do SNS e do SNPS Receptores acoplados a canais iônicos N1 junção neuromuscular N2 gânglios Um modelo do receptor nicotínico consistindo de cinco subunidades protéicas embebidas em uma membrana celular baseado em dados de microscopia eletrônica e dispersão de nêutrons As linhas irregulares representam cadeias de oligossacarídeos na parte superior do receptor Uma proteína de 43 K está ligada no receptor no lado citosólico da membrana celular Os sítios de ação da acetilcolina estão mostrados em duas subunidades de proteínas Lindstrom J M et al Cold Spring Harbor Symposium on Quantitative Biology 4893 1983 Modelo hipotético de um receptor muscarínico mostrando a localização dos domínios transmembrana de proteínas helicoidais e os domínios extracelular e intracelular ligando as sete proteínas helicoidais alfa na membrana Goyal R K N Engl H Mod 3211024 1989 FIG 174 Proposed biochemical mechanisms of cholinergic receptor action A ACh activates a Gprotein α β γ in the phospholipase system to activate the membrane enzyme phospholipase C PLC enhancing muscle contraction B inhibition of adenylate cyclase system through an inhibitory Gprotein α1 to cause muscle relaxation Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR Biossíntese armazenamento liberação e inativação da acetilcolina Fig 172 General cholinergic nerve junction showing location of receptor sites and biosynthesis storage release and hydrolysis of acetylcholine From B G Katzung Introduction to autonomic pharmacology in Basic and Clinical Pharmacology B G Katzung Ed Norwalk CT Appleton Lange 1992 Ligação acetilcolinareceptor a Receptores muscarínicos b Receptores nicotínicos Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR 4 zona carbnílıca zona de exclusión estérea zona carbonílica zona de exclusión estérea zona aniónica zona aniónica acetilcolina activo Smetacolina inactivo nicotina activo muscarina inactivo Figuras 5x Diagrama de energía conformacional y variación de las distancias intramoleculares para la rotación alrededor del enlace CH2CH2 en la acetilcolina Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR 5 Hydrophobic pockets Asp FIG 1711 Hypothetical structure of the muscarinic receptor ACETILCOLINA conformero antiperiplanar conformero sinclinal MUSCARINA ligante seletivo para receptores muscarínicos NICOTINA ligante seletivo para receptores nicotínicos FIG 177 Spatial orientation of O1C5C4N atoms in ACh Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR 6 Hidrólise da acetilcolina 1 2 FIG 1714 Mechanism of hydrolysis of ACh by AchE A AChAChEreversible complex B Acetylation of esteratic site C General basecatalyzed hydrolysis of acetylated enzyme D Free enzyme Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR Agentes colinérgicos diretos Conceito Fármacos estruturalmente semelhantes à acetilcolina Ach que se ligam aos receptores colinérgicos e apresentam efeitos similares à mesma Colinérgicos diretos de uso terapêutico pouco usados Efeitos muscarínicos Era usada em doenças vasculares periféricas como vasodilatador substituído pelos bloqueadores αadrenérgicos Efeitos muscarínicos e nicotínicos Era usado em casos de retenção urinária É usado para provocar miose cirurgias e em casos de glaucoma diminui a pressão intraocular Efeitos muscarínicos Uso nos casos de retenção urinária Relação estruturaatividade 1 Atividade máxima se R 5 átomos 2 Grupo amônio quaternário Quanto maior a densidade de carga positiva maior a interação eletrostática fármacoreceptor Impedimento estérico 3 10 vezes mais ativo que a acetilcolina no receptor muscarínico e 10 vezes menos ativo no receptor nicotínico grupo acila atividade muscarínica atividade nicotínica 4 nicotínica que a Ach muscarínica que a Ach Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR muscarínica que a Ach nicotínica que a Ach 5 tempo de ação que a Ach impedimento estérico para o ataque do OH da AchE à carbonila tempo de ação que a Ach efeito de ressonância do NH2 diminui a densidade de carga positiva na carbonila tempo de ação que a Ach metacolina e carbacol Agentes colinérgicos indiretos anticolinesterásicos Conceito Inibem a hidrólise da acetilcolina Mecanismo de ação Se ligam à acetilcolinesterase AchE impedindo que a mesma catalise a hidrólise da Ach Ach efeitos colinérgicos Classificação 1 Aminas quaternárias edrofônio ambenônio Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR 2 Carbamatos anticolinesterásicos reversíveis fisostigmina piridostigmina neostigmina demecário Grupos presentes amino substituído e NNdialquilcarbamato Usos glaucoma miastenia gravis e atonia do trato gastrointestinal e urinário Mecanismo 3 Organofosforados anticolinesterásicos irreversíveis Usos glaucoma Mecanismo Reativadores de acetilcolinesterase AChE Conceito Substâncias capazes de liberar a AChE do complexo AChEacetilcolinesterásico Grupo presente oxima RCHNOH R aromático Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR Usos Intoxicação com inseticidas organofosforados ou com anticolinesterásicos miastenia Mecanismo de ação Atuam como nucleófilos mais fortes que a água Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR Agentes bloqueadores colinérgicos Conceito Substâncias que inibem as ações da acetilcolina Classificação 1 Antimuscarínicos Inibem as ações muscarínicas da acetilcolina Agem por antagonismo competitivo se ligam aos receptores muscarínicos Usos antiespasmódicos e midriáticos Grupo farmacofórico Exemplos 2 Bloqueadores ganglionares Bloqueiam a ligação da acetilcolina aos receptores nicotínicos nos gânglios do Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático inibem a transmissão do impulso nervoso NE e Ach na junção neurôniocélula efetora Usos antihipertensivo efeitos colaterais secura da boca constipação intestinal Estrutura geral Exemplos Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR 3 Bloqueadores neuromusculares Bloqueiam os receptores nicotínicos nos músculos esqueléticos Usos relaxantes musculares esqueléticos em cirurgias Estrutura geral N An N n 9 a 12 Exemplos Não competitivos despolarizantes Decametônio Succinilcolina Competitivos nãodespolarizantes dTubocurarina Metocurina Pancurônio Vecurônio Atracúrio Galamina Fig 166 Receptores hipotéticos da acetilcolina no gânglio em cima e na placa motora terminal embaixo Adaptada de A Goldstein et al Principles of Drug Action Harper Row New York 1968 Bibliografia CÁTEDRA DE QUÍMICA FARMACÊUTICA Química Farmacêutica 3 Universidade de Barcelona 1995 p 5061 COCOLAS G H Cholinergic drugs and related agents In DELGADO J N REMERS W A Wilson and Gisvolds Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry 10 ed Philadelphia Lippincott 1998 Cap 17 p 505552 KOROLKOVAS A BURCKHALTER J H Química Farmacêutica Rio de Janeiro Guanabara 1988 Cap 13 14 15 e 16 p 280317 LATTIN D L Cholinergic agonists acetylcholinesterase inhibitors and cholinergic antagonists In FOYE W O LEMKE T L WILLIAMS D A Principles of Medicinal Chemistry 4 ed Media Williams Wilkins 1995 Cap 17 p 321344
Envie sua pergunta para a IA e receba a resposta na hora
Texto de pré-visualização
Ministério da Educação UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ Setor de Ciências da Saúde Departamento de Farmácia Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica AGENTES COLINÉRGICOS Introdução Sistema Nervoso Autônomo Simpático Parassimpático Sistema Nervoso Somático junção neuromuscular Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático Acetilcolina Cloreto de acetilcolina Liberada por Fibras préganglionares do Sistema Nervoso Simpático Fibras préganglionares do Sistema Nervoso Parassimpático Fibras pósganglionares do Sistema Nervoso Parassimpático músculos lisos músculo cardíaco e glândulas Fibra eferente do Sistema Nervoso Simpático medula da adrenal Músculos esqueléticos Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR Efeitos colinérgicos principais 1 Estímulo e aumento do tônus dos músculos esqueléticos efeito similar ao da nicotina e bloqueado pela succinilcolina efeito nicotínico 2 Inibição cardíaca vasodilatação periférica aumento das secreções glandulares aumento do peristaltismo dos tratos gastrointestinal e urinário miose contração da pupila efeitos similares aos da muscarina e pilocarpina e inibidos pela atropina efeitos muscarínicos Receptores colinérgicos 1 Muscarínicos M1 a M5 nos órgãos inervados pelas fibras pósganglionares do SNPS Receptores transmembrânicos acoplados à proteína G M1 M3 e M5 ativam a fosfolipase C M2 e M4 inibem a adenilato ciclase 2 Nicotínicos N1 e N2 nos músculos esqueléticos na medula da adrenal e nos gânglios do SNS e do SNPS Receptores acoplados a canais iônicos N1 junção neuromuscular N2 gânglios Um modelo do receptor nicotínico consistindo de cinco subunidades protéicas embebidas em uma membrana celular baseado em dados de microscopia eletrônica e dispersão de nêutrons As linhas irregulares representam cadeias de oligossacarídeos na parte superior do receptor Uma proteína de 43 K está ligada no receptor no lado citosólico da membrana celular Os sítios de ação da acetilcolina estão mostrados em duas subunidades de proteínas Lindstrom J M et al Cold Spring Harbor Symposium on Quantitative Biology 4893 1983 Modelo hipotético de um receptor muscarínico mostrando a localização dos domínios transmembrana de proteínas helicoidais e os domínios extracelular e intracelular ligando as sete proteínas helicoidais alfa na membrana Goyal R K N Engl H Mod 3211024 1989 FIG 174 Proposed biochemical mechanisms of cholinergic receptor action A ACh activates a Gprotein α β γ in the phospholipase system to activate the membrane enzyme phospholipase C PLC enhancing muscle contraction B inhibition of adenylate cyclase system through an inhibitory Gprotein α1 to cause muscle relaxation Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR Biossíntese armazenamento liberação e inativação da acetilcolina Fig 172 General cholinergic nerve junction showing location of receptor sites and biosynthesis storage release and hydrolysis of acetylcholine From B G Katzung Introduction to autonomic pharmacology in Basic and Clinical Pharmacology B G Katzung Ed Norwalk CT Appleton Lange 1992 Ligação acetilcolinareceptor a Receptores muscarínicos b Receptores nicotínicos Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR 4 zona carbnílıca zona de exclusión estérea zona carbonílica zona de exclusión estérea zona aniónica zona aniónica acetilcolina activo Smetacolina inactivo nicotina activo muscarina inactivo Figuras 5x Diagrama de energía conformacional y variación de las distancias intramoleculares para la rotación alrededor del enlace CH2CH2 en la acetilcolina Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR 5 Hydrophobic pockets Asp FIG 1711 Hypothetical structure of the muscarinic receptor ACETILCOLINA conformero antiperiplanar conformero sinclinal MUSCARINA ligante seletivo para receptores muscarínicos NICOTINA ligante seletivo para receptores nicotínicos FIG 177 Spatial orientation of O1C5C4N atoms in ACh Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR 6 Hidrólise da acetilcolina 1 2 FIG 1714 Mechanism of hydrolysis of ACh by AchE A AChAChEreversible complex B Acetylation of esteratic site C General basecatalyzed hydrolysis of acetylated enzyme D Free enzyme Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR Agentes colinérgicos diretos Conceito Fármacos estruturalmente semelhantes à acetilcolina Ach que se ligam aos receptores colinérgicos e apresentam efeitos similares à mesma Colinérgicos diretos de uso terapêutico pouco usados Efeitos muscarínicos Era usada em doenças vasculares periféricas como vasodilatador substituído pelos bloqueadores αadrenérgicos Efeitos muscarínicos e nicotínicos Era usado em casos de retenção urinária É usado para provocar miose cirurgias e em casos de glaucoma diminui a pressão intraocular Efeitos muscarínicos Uso nos casos de retenção urinária Relação estruturaatividade 1 Atividade máxima se R 5 átomos 2 Grupo amônio quaternário Quanto maior a densidade de carga positiva maior a interação eletrostática fármacoreceptor Impedimento estérico 3 10 vezes mais ativo que a acetilcolina no receptor muscarínico e 10 vezes menos ativo no receptor nicotínico grupo acila atividade muscarínica atividade nicotínica 4 nicotínica que a Ach muscarínica que a Ach Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR muscarínica que a Ach nicotínica que a Ach 5 tempo de ação que a Ach impedimento estérico para o ataque do OH da AchE à carbonila tempo de ação que a Ach efeito de ressonância do NH2 diminui a densidade de carga positiva na carbonila tempo de ação que a Ach metacolina e carbacol Agentes colinérgicos indiretos anticolinesterásicos Conceito Inibem a hidrólise da acetilcolina Mecanismo de ação Se ligam à acetilcolinesterase AchE impedindo que a mesma catalise a hidrólise da Ach Ach efeitos colinérgicos Classificação 1 Aminas quaternárias edrofônio ambenônio Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR 2 Carbamatos anticolinesterásicos reversíveis fisostigmina piridostigmina neostigmina demecário Grupos presentes amino substituído e NNdialquilcarbamato Usos glaucoma miastenia gravis e atonia do trato gastrointestinal e urinário Mecanismo 3 Organofosforados anticolinesterásicos irreversíveis Usos glaucoma Mecanismo Reativadores de acetilcolinesterase AChE Conceito Substâncias capazes de liberar a AChE do complexo AChEacetilcolinesterásico Grupo presente oxima RCHNOH R aromático Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR Usos Intoxicação com inseticidas organofosforados ou com anticolinesterásicos miastenia Mecanismo de ação Atuam como nucleófilos mais fortes que a água Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR Agentes bloqueadores colinérgicos Conceito Substâncias que inibem as ações da acetilcolina Classificação 1 Antimuscarínicos Inibem as ações muscarínicas da acetilcolina Agem por antagonismo competitivo se ligam aos receptores muscarínicos Usos antiespasmódicos e midriáticos Grupo farmacofórico Exemplos 2 Bloqueadores ganglionares Bloqueiam a ligação da acetilcolina aos receptores nicotínicos nos gânglios do Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático inibem a transmissão do impulso nervoso NE e Ach na junção neurôniocélula efetora Usos antihipertensivo efeitos colaterais secura da boca constipação intestinal Estrutura geral Exemplos Profa Dra Angela C L B Trindade UFPR 3 Bloqueadores neuromusculares Bloqueiam os receptores nicotínicos nos músculos esqueléticos Usos relaxantes musculares esqueléticos em cirurgias Estrutura geral N An N n 9 a 12 Exemplos Não competitivos despolarizantes Decametônio Succinilcolina Competitivos nãodespolarizantes dTubocurarina Metocurina Pancurônio Vecurônio Atracúrio Galamina Fig 166 Receptores hipotéticos da acetilcolina no gânglio em cima e na placa motora terminal embaixo Adaptada de A Goldstein et al Principles of Drug Action Harper Row New York 1968 Bibliografia CÁTEDRA DE QUÍMICA FARMACÊUTICA Química Farmacêutica 3 Universidade de Barcelona 1995 p 5061 COCOLAS G H Cholinergic drugs and related agents In DELGADO J N REMERS W A Wilson and Gisvolds Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry 10 ed Philadelphia Lippincott 1998 Cap 17 p 505552 KOROLKOVAS A BURCKHALTER J H Química Farmacêutica Rio de Janeiro Guanabara 1988 Cap 13 14 15 e 16 p 280317 LATTIN D L Cholinergic agonists acetylcholinesterase inhibitors and cholinergic antagonists In FOYE W O LEMKE T L WILLIAMS D A Principles of Medicinal Chemistry 4 ed Media Williams Wilkins 1995 Cap 17 p 321344