Fisiologia Endócrina - Resumo Completo sobre Hormônios e Regulação

9 Fisiologia Endócrina Síntese dos Hormônios Regulação da Secreção Hormonal Regulação dos Receptores Hormonais Mecanismos de Ação dos Hormônios e Segundos Mensageiros Relações HipotalâmicasHipofisárias Hormônios da Adenohipófise Hormônios da Neurohipófise Hormônios Tireóideos Medula e Córtex Suprarrenal Pâncreas Endócrino Regulação do Metabolismo de Cálcio e Fosfato Desafie a Si Mesmo O sistema endócrino junto com o sistema nervoso é responsável pela homeostasia O crescimento desenvolvimento reprodução pressão arterial concentrações de íons e outras substâncias no sangue e até mesmo o comportamento são regulados pelo sistema endócrino A fisiologia endócrina envolve a secreção de hormônios e suas ações subsequentes no tecidoalvo Hormônio é uma substância química classificada como peptídeo esteroide ou amina Os hormônios são secretados para a circulação em quantidades pequenas e distribuídos para os tecidosalvo onde produzem respostas fisiológicas Os hormônios são sintetizados e secretados por células endócrinas normalmente encontradas nas glândulas endócrinas A Tabela 91 é uma lista de hormônios e suas abreviaturas usadas nos Capítulos 9 e 10 702 Tabela 91 Abreviações Comumente Usadas na Fisiologia Endócrina Abreviação Hormônio Abreviação Hormônio ACTH Hormônio adrenocorticotrófico LH Hormônio luteinizante ADH Hormônio antidiurético MIT Monoiodotirosina CRH Hormônio liberador de corticotropina MSH Hormônio estimulante dos melanócitos DHEA Desidroepiandrosterona PIF Fator inibidor de prolactina dopamina DIT Diiodotirosina POMC Próopiomelanocortina DOC 11desoxicorticosterona PTH Paratormônio FSH Hormônio foliculoestimulante PTU Propiltiouracil GHRH Hormônio liberador do hormônio do crescimento SRIF Fator inibidor da liberação de somatotropina somatostatina GnRH Hormônio liberador de gonadotropinas T3 Triiodotironina HCG Gonadotropina coriônica humana T4 Tiroxina HGH Hormônio do crescimento humano TBG Globulina de ligação à tiroxina HPL Lactogênio placentário humano somatomamotrofina TRH Hormônio liberador de tireotropina IGF Fator de crescimento semelhante à insulina TSH Hormônio tireoestimulante As glândulas endócrinas clássicas são hipotálamo adeno e neurohipófise tireoide paratireoide córtex suprarrenal medula suprarrenal gônadas placenta e pâncreas O rim também é considerado uma glândula endócrina e células endócrinas são encontradas ao longo do trato gastrointestinal A Tabela 92 resume os principais hormônios suas glândulas de origem sua natureza química e suas ações principais Como acompanhamento a Figura 91 é resumo pictórico das glândulas endócrinas e de suas secreções hormonais Tabela 92 Resumo das Glândulas Endócrinas e Ações dos Hormônios Glândula de Origem Hormônios Classificação Química Principais Ações Hipotálamo Hormônio liberador de tireotropina TRH Peptídeo Estimula a secreção de TSH e prolactina Hormônio liberador de corticotropina CRH Peptídeo Estimula a secreção de ACTH Hormônio liberador de gonadotropinas GnRH Peptídeo Estimula a secreção de LH e FSH Somatostatina ou hormônio inibidor da liberação de somatotropina SRIF Peptídeo Inibe a secreção de hormônio do crescimento Dopamina ou fator de inibição da prolactina PIF Amina Inibe a secreção de prolactina Hormônio liberador do Peptídeo Estimula a secreção de hormônio do crescimento 703 hormônio do crescimento GHRH Hipófise Anterior Hormônio estimulante da tireoide TSH Peptídeo Estimula a síntese e a secreção de hormônios tireóideos Hormônio foliculoestimulante FSH Peptídeo Estimula a maturação do esperma nas células de Sertoli dos testículos Estimula o desenvolvimento folicular e a síntese de estrogênio nos ovários Hormônio luteinizante LH Peptídeo Estimula a síntese de testosterona nas células de Leydig dos testículos Estimula a ovulação a formação do corpo lúteo e a síntese de estrogênio e progesterona nos ovários Hormônio do crescimento Peptídeo Estimula a síntese de proteínas e crescimento geral Prolactina Peptídeo Estimula a produção de leite e a secreção na mama Hormônio adrenocorticotrófico ACTH Peptídeo Estimula a síntese e a secreção de hormônios adrenocorticais cortisol androgênios e aldosterona Hormônio estimulante de melanócitos MSH Peptídeo Estimula a síntese de melanina humanos Hipófise Posterior Ocitocina Peptídeo Estimula a ejeção de leite das mamas e contrações uterinas Vasopressina ou hormônio antidiurético ADH Peptídeo Estimula a reabsorção de água nas células principais dos ductos coletores e constrição das arteríolas Tireoide Triiodotironina T3 e L tiroxina T4 Amina Estimula o crescimento esquelético consumo de oxigênio produção de calor utilização de proteína gordura e carboidrato maturação perinatal do sistema nervoso central Calcitonina Peptídeo Reduz a Ca2 sérica Paratireoide Paratormônio PTH Peptídeo Aumenta a Ca2 sérica Córtex Suprarrenal Cortisol glicocorticoide Esteroide Estimula a gliconeogênese inibe a resposta inflamatória suprime resposta imune aumenta responsividade vascular a catecolaminas Aldosterona mineralocorticoide Esteroide Aumenta reabsorção renal de Na secreção de K e secreção de H Desidroepiandrosterona DHEA e androstenediona androgênios suprarrenais Esteroide Veja ações da testosterona pelos testículos ver adiante Testículos Testosterona Esteroide Estimula espermatogênese estimula características sexuais secundárias do sexo masculino Ovários Estradiol Esteroide Estimula crescimento e desenvolvimento do sistema reprodutivo fase folicular do ciclo menstrual desenvolvimento das mamas secreção de prolactina mantém gravidez Progesterona Esteroide Estimula fase lútea do ciclo menstrual mantém gravidez Corpo Lúteo Estradiol e progesterona Esteroide Veja ações do estradiol e da progesterona nos ovários ver anteriormente Placenta Gonadotropina coriônica humana HCG Peptídeo Estimula síntese de estrogênio e da progesterona no corpo lúteo no início da gravidez Lactogênio placentário humano HPL ou somatomamotropina coriônica humana Peptídeo Tem ações semelhantes ao hormônio do crescimento e semelhantes à prolactina durante a gravidez 704 Estriol Esteroide Veja ações do estradiol nos ovários ver anteriormente Progesterona Esteroide Veja ações da progesterona nos ovários ver anteriormente Pâncreas Insulina células β Peptídeo Reduz glicose sanguínea Glucagon células α Peptídeo Aumenta glicose sanguínea Rim Renina Peptídeo Catalisa a conversão do angiotensinogênio em angiotensina I 125dihidroxicolecalciferol Esteroide Aumenta absorção intestinal de Ca2 mineralização óssea Medula Suprarrenal Norepinefrina epinefrina Amina Ver ações do sistema nervoso simpático Cap 2 Abreviações padrão para hormônios são fornecidas em parênteses Peptídeo referese tanto a peptídeos quanto a proteínas FIGURA 91 Glândulas endócrinas e os hormônios secretados em cada glândula Consulte na Tabela 91 as abreviações usadas nesta figura Síntese dos hormônios Os hormônios são classificados em três classes peptídeos e proteínas esteroides e aminas Cada classe difere de acordo com sua via biossintética os hormônios peptídicos e proteicos são sintetizados a partir de aminoácidos os hormônios esteroides são derivados do colesterol e os hormônios amina são derivados da tirosina 705 Síntese de Hormônios Peptídicos e Proteicos A maioria dos hormônios é de natureza peptídica ou proteica As vias biossintéticas são familiares para a bioquímica A sequência primária de aminoácidos do peptídeo é ditada por um ribonucleotídeo mensageiro RNAm transcrito do gene para aquele hormônio A via biossintética para hormônios peptídicos está resumida na Figura 92 Os números circulados na figura correspondem aos seguintes passos FIGURA 92 Etapas envolvidas na síntese dos hormônios peptídicos Consulte o texto para explicação dos números circulados DNA Ácido desoxirribonucleico RNAm ácido ribonucleico mensageiro 1 No núcleo o gene para o hormônio é transcrito no RNAm Geralmente um só gene 706 é responsável pela estrutura primária de cada hormônio peptídico Como os genes para quase todos os hormônios peptídicos foram clonados a tecnologia do DNA recombinante torna possível sintetizar os hormônios peptídicos humanos 2 O RNAm é transferido para o citoplasma e traduzido nos ribossomas no primeiro derivado proteico um prépróhormônio A tradução do RNAm começa com o peptídeo de sinalização no terminal N A tradução cessa e o peptídeo de sinalização ligase aos receptores no retículo endoplasmático por meio de proteínas de ancoragem A tradução em seguida continua no retículo endoplasmático até que toda a sequência de peptídeos seja produzida ie o prépróhormônio 3 O peptídeo de sinalização é removido no retículo endoplasmático convertendo o prépróhormônio no próhormônio O próhormônio contém a sequência completa do hormônio mais outras sequências peptídicas que serão removidas em uma etapa final Algumas das outras sequências de peptídeos no próhormônio são necessárias para o dobramento adequado do hormônio p ex a formação de ligações intramoleculares 4 O próhormônio é transferido para o complexo de Golgi onde é acondicionado em vesículas secretoras Nas vesículas secretoras as enzimas proteolíticas clivam sequências peptídicas do próhormônio para produzir o hormônio final Outras funções do complexo golgiense incluem a glicosilação e a fosforilação do hormônio 5 O hormônio final é armazenado em vesículas secretoras até que a célula endócrina seja estimulada Por exemplo o paratormônio PTH é sintetizado e armazenado em vesículas nas principais células da glândula paratireoide O estímulo para a secreção de PTH é a baixa concentração de cálcio extracelular Ca2 Quando os sensores da glândula paratireoide detectam concentração extracelular baixa de Ca2 as vesículas secretoras são translocadas para a membrana da célula de onde liberam PTH para o sangue por meio de exocitose Os outros componentes das vesículas secretoras como copeptídeos e enzimas de clivagem são lliberados com o PTH Síntese de Hormônios Esteroides Os hormônios esteroides são sintetizados e secretados pelo córtex suprarrenal gônadas corpo lúteo e placenta Os hormônios esteroides são cortisol aldosterona estradiol e estriol progesterona testosterona e 125dihidroxicolecalciferol Todos os hormônios esteroides são derivados do colesterol que é modificado pela remoção ou adição de cadeias laterais hidroxilação ou aromatização do núcleo esteroide As vias biossintéticas para os hormônios adrenocorticais e para o 125dihidroxicolecalciferol são discutidas neste capítulo As vias para os hormônios esteroides sexuais são discutidas no Capítulo 10 Síntese de Hormônio Amina Os hormônios aminas são as catecolaminas epinefrina norepinefrina e dopamina e hormônios da tireoide Os hormônios amina são derivados do aminoácido tirosina A via de biossíntese para as catecolaminas é discutida no Capítulo 1 A via para os hormônios da tireoide é discutida neste capítulo 707 Regulação da secreção hormonal Para manter a homeostasia a secreção de hormônios deve ser ligada e desligada conforme a necessidade Os ajustes nas intensidades de secreção podem ser produzidos por meio de mecanismos neurais ou por mecanismos de retroalimentação Os mecanismos neurais são ilustrados pela secreção de catecolaminas onde os nervos simpáticos préganglionares formam sinapses na medula suprarrenal e quando estimulados causam a secreção de catecolaminas na circulação Os mecanismos de retroalimentação são mais comuns do que os mecanismos neurais O termo retroalimentação significa que algum elemento da resposta fisiológica a um hormônio volte a agir seja direta ou indiretamente na glândula endócrina que secretou o hormônio alterando sua secreção A retroalimentação pode ser negativa ou positiva A retroalimentação negativa é o mecanismo mais comum e importante para a regulação da secreção hormonal a retroalimentação positiva é rara Retroalimentação Negativa Os princípios da retroalimentação negativa são subjacentes à regulação homeostática de praticamente todos os sistemas de órgãos Por exemplo no Capítulo 4 a retroalimentação negativa foi discutida na regulação da pressão arterial em que pequenas mudanças da pressão sanguínea ligam ou ativam os mecanismos que irão restaurar a pressão arterial de volta ao normal A diminuição da pressão arterial é detectada pelos barorreceptores que ativam mecanismos coordenados que aumentam a pressão arterial Como a pressão arterial retorna ao normal o distúrbio não é mais sentido pelos barorreceptores e os mecanismos antes ativados serão desligados Quanto mais sensível o mecanismo de retroalimentação menores as variações da pressão arterial acima ou abaixo da normal Nos sistemas endócrinos retroalimentação negativa significa que alguma característica da ação do hormônio direta ou indiretamente inibe a secreção adicional do hormônio Os ciclos de retroalimentação negativa são ilustrados na Figura 93 Para fins ilustrativos o hipotálamo é mostrado em relação à adenohipófise mostrada em relação à glândula endócrina periférica Na figura o hipotálamo secreta o hormônio liberador que estimula a secreção do hormônio da adenohipófise O hormônio da adenohipófise então atua sobre a glândula endócrina periférica p ex os testículos causando secreção do hormônio p ex testosterona que atua nos tecidosalvo p ex músculo esquelético produzindo ações fisiológicas Os hormônios voltam a atuar sobre a hipófise anterior e sobre o hipotálamo inibindo as secreções hormonais Retroalimentação de alça longa significa que o hormônio volta a agir por todo o caminho até o eixo hipotálamohipófise Retroalimentação de alça curta significa que o hormônio da adenohipófise volta a agir sobre o hipotálamo inibindo a secreção do hormônio liberador hipotalâmico Existe a terceira possibilidade não mostrada na figura chamada de retroalimentação de alça ultracurta em que o hormônio hipotalâmico inibe sua própria secreção p ex hormônio de liberação do hormônio de crescimento GHRH inibe a secreção de GHRH 708 FIGURA 93 Mecanismos de retroalimentação negativa e positiva O eixo hipotalâmicohipofisário é usado nesta ilustração As linhas contínuas e sinais de mais indicam estimulação as linhas tracejadas e sinais de menos indicam inibição O resultado real de qualquer versão da retroalimentação negativa é que quando os níveis de hormônio são considerados por suas ações fisiológicas adequados ou altos a secreção do hormônio é inibida Quando os níveis hormonais são considerados inadequados ou baixos a secreção do hormônio é estimulada Existem exemplos de retroalimentação negativa que não utilizam o eixo hipotálamo hipófise Por exemplo a insulina regula a concentração de glicose no sangue Por sua vez a secreção de insulina é ligada ou desligada por variações da concentração de glicose no sangue Assim quando a concentração de glicose no sangue está elevada a secreção de insulina do pâncreas é ligada a insulina então age sobre seus tecidosalvo fígado músculo e tecido adiposo reduzindo a concentração de glicose no sangue de volta ao normal Quando a concentração de glicose é detectada como sendo suficientemente baixa a insulina não é mais necessária e sua secreção é desligada Retroalimentação Positiva A retroalimentação positiva é pouco comum Com retroalimentação positiva alguma característica da ação do hormônio provoca mais secreção do hormônio Fig 93 Quando comparado à retroalimentação negativa que é autolimitante a retroalimentação positiva é automultiplicadora Embora rara em sistemas biológicos quando realmente ocorre a retroalimentação positiva ela conduz a evento explosivo Exemplo não hormonal de retroalimentação positiva é a abertura dos canais de sódio 709 Na do nervo durante a fase ascendente do potencial de ação A despolarização abre canais de Na sensíveis à voltagem produzindo a entrada de Na na célula o que leva à maior despolarização e mais entrada de Na Esse processo de autorreforço produz o curso ascendente rápido explosivo Nos sistemas hormonais o exemplo primário de retroalimentação positiva é o efeito do estrogênio sobre a secreção do hormônio foliculoestimulante FSH e do hormônio luteinizante LH pela adenohipófise na metade do ciclo menstrual Durante a fase folicular do ciclo menstrual os ovários secretam estrogênio que atua sobre a adenohipófise produzindo um rápido pulso de secreção de FSH e de LH O FSH e o LH têm dois efeitos sobre os ovários ovulação e estimulação da secreção de estrogênio Assim o estrogênio secretado pelos ovários atua sobre a hipófise anterior provocando a secreção de FSH e LH e esses hormônios da hipófise anterior provocam mais secreção de estrogênio Nesse exemplo o evento explosivo é o surto de FSH e de LH que precede a ovulação Segundo exemplo de retroalimentação positiva hormonal é a ocitocina A dilatação do colo do útero faz com que a neurohipófise secrete ocitocina Por sua vez a ocitocina estimula a contração uterina o que provoca mais dilatação do colo do útero Nesse exemplo o evento explosivo é o parto a expulsão do feto Regulação dos receptores hormonais A seção anterior descreveu os mecanismos que regulam os níveis circulantes de hormônios geralmente por retroalimentação negativa Embora os níveis circulantes de hormônio sejam importantes não são o único determinante da resposta do tecidoalvo Para responder um tecidoalvo deve conter receptores específicos que reconhecem o hormônio Esses receptores são acoplados a mecanismos celulares que produzem a resposta fisiológica Os mecanismos de acoplamento são discutidos na seção sobre mecanismos de ação hormonal A reatividade do tecidoalvo a um hormônio é expressa na relação doseresposta onde a amplitude da resposta está relacionada à concentração de hormônio À medida que aumenta a concentração de hormônio a resposta em geral aumenta e os níveis se estabilizam A sensibilidade é definida como a concentração hormonal que produz 50 da resposta máxima Se mais hormônio for necessário para produzir 50 da resposta máxima então teria ocorrido diminuição da sensibilidade do tecidoalvo Se menos hormônio é necessário teria ocorrido aumento da sensibilidade do tecidoalvo A reatividade ou a sensibilidade do tecidoalvo pode ser alterada por uma de duas maneiras alterando o número de receptores ou alterando a afinidade dos receptores para o hormônio Quanto maior o número de receptores para o hormônio maior é a resposta máxima Quanto maior a afinidade do receptor para o hormônio maior a probabilidade de resposta A alteração do número ou da afinidade dos receptores é chamada regulação para baixo ou regulação para cima A regulação para baixo significa que o número de receptores ou a afinidade dos receptores para o hormônio diminuiu A regulação para cima significa que o número ou a afinidade dos receptores aumentou Hormônios 710 podem regular para baixo ou para cima seus próprios receptores nos tecidosalvo e ainda podem regular os receptores para outros hormônios Regulação para Baixo A regulação para baixo é o mecanismo pelo qual o hormônio diminui o número ou a afinidade de seus receptores no tecidoalvo A regulação para baixo pode ocorrer reduzindo a síntese de novos receptores aumentando a degradação dos receptores existentes ou pela inativação de receptores O objetivo da regulação para baixo é reduzir a sensibilidade do tecidoalvo quando os níveis hormonais ficam elevados por longo período de tempo À medida que ocorre a regulação para baixo a resposta ao hormônio diminui embora os níveis do hormônio permaneçam elevados Exemplo de regulação para baixo é o efeito da progesterona no seu próprio receptor no útero Cap 10 A regulação para baixo também pode se referir a efeito hormonal sobre os receptores para outros hormônios relacionados Esse tipo de regulação para baixo também é ilustrado pela progesterona No útero a progesterona regula para baixo seu próprio receptor e regula para baixo os receptores de estrogênio Um segundo exemplo desse tipo de regulação para baixo é observado no sistema de tireoide triiodotironina ou T3 diminui a sensibilidade dos receptores do hormônio de liberação de tirotropina TRH na hipófise anterior O efeito geral é de que níveis cronicamente elevados de T3 reduzem a reatividade global do eixo hipotálamohipófisetireoide Regulação para Cima A regulação para cima dos receptores é o mecanismo pelo qual o hormônio aumenta o número ou a afinidade dos seus receptores A regulação para cima pode ocorrer pelo aumento da síntese de novos receptores pela diminuição da degradação dos receptores existentes ou pela ativação dos receptores Por exemplo a prolactina aumenta o número de seus receptores na mama o hormônio do crescimento aumenta o número de seus receptores no músculo esquelético e no fígado e o estrogênio aumenta o número de seus receptores no útero O hormônio também pode regular para cima os receptores para outros hormônios Por exemplo o estrogênio não só regula para cima seu próprio receptor no útero mas também regula para cima os receptores de LH nos ovários Mecanismos de ação dos hormônios e segundos mensageiros As ações hormonais nas célulasalvo começam quando o hormônio se liga a receptor de membrana formando o complexo hormônioreceptor Em muitos sistemas hormonais o complexo hormônioreceptor é acoplado a proteínas efetoras por proteínas proteínas G de ligação ao trifosfato de guanosina GTP As proteínas 711 efetoras em geral são enzimas seja a adenilil ciclase ou a fosfolipase C Quando as proteínas efetoras são ativadas é produzido segundo mensageiro seja AMPc ou IP3 145trifosfato de inositol o que amplia o sinal hormonal original e organiza suas ações fisiológicas Os principais mecanismos de ação dos hormônios sobre as célulasalvo são o mecanismo de adenilil ciclase em que o AMPc é o segundo mensageiro o mecanismo da fosfolipase C no qual IP3Ca2 é o segundo mensageiro e o mecanismo dos hormônios esteroides Além disso a insulina e fatores de crescimento semelhantes à insulina IGFs agem sobre suas célulasalvo por meio de mecanismo de tirosinocinase Por fim vários hormônios ativam a guanilato ciclase no qual o monofosfato cíclico de guanosina GMP cíclico ou GMPc é o segundo mensageiro Os mecanismos de ação dos principais hormônios são resumidos na Tabela 93 Tabela 93 Mecanismos da Ação Hormonal Mecanismo da Adenilil Ciclase AMPc Mecanismo da Fosfolipase C IP3Ca2 Mecanismo dos Hormônios Esteroides Mecanismo da Tirosina cinase Mecanismo da Guanilato Ciclase GMPc ACTH LH FSH TSH ADH receptor V2 HCG MSH CRH Calcitonina PTH Glucagon Receptores β1 e β2 GnRH TRH GHRH Angiotensina II ADH receptor V1 Ocitocina Receptores α1 Glicocorticoides Estrogênio Progesterona Testosterona Aldosterona 125di hidroxicolecalciferol Hormônios foliculares da tireoide Insulina IGF1 Hormônio do crescimento Prolactina Peptídeo natriurético atrial PNA Óxido nítrico NO Proteínas G As proteínas G foram discutidas no Capítulo 2 no contexto dos receptores autonômicos Resumidamente as proteínas G formam uma família de proteínas ligadas à membrana que acoplam receptores hormonais às enzimas efetoras p ex adenilil ciclase Assim as proteínas G servem como interruptores moleculares que decidem se a ação do hormônio pode prosseguir Em nível molecular as proteínas G são proteínas heterotriméricas ie elas têm três subunidades As três subunidades são designadas alfa α beta β e gama γ A subunidade α pode ligar difosfato de guanosina GDP ou GTP e contém atividade de GTPase Quando o GDP está ligado à subunidade α a proteína G fica inativa quando o GTP está ligado a proteína G está ativa e pode desempenhar sua função de acoplamento Os fatores de liberação do nucleotídeo guanosina GRFs facilitam a dissociação do GDP de modo que o GTP se liga mais rapidamente enquanto os fatores 712 de ativação do GTPase GAPs facilitam a hidrólise do GTP Assim as atividades relativas do GRF e dos GAPs influenciam a intensidade global de ativação da proteína G As proteínas G podem ser estimulantes ou inibitórias e são chamadas por conseguinte Gs ou Gi A atividade de estimulação ou de inibição reside na subunidade α αs ou αi Assim quando o GTP está ligado à subunidade αs da proteína Gs a proteína estimula a enzima efetora p ex adenilil ciclase Quando o GTP está ligado à subunidade αi da proteína Gi a proteína Gi inibe a enzima efetora Mecanismo de Adenilil Ciclase O mecanismo da adenilil ciclaseAMPc é utilizado por muitos sistemas hormonais Tabela 93 Esse mecanismo envolve a ligação de hormônio ao receptor acoplado por proteína Gs ou Gi e depois ativação ou inibição de adenilil ciclase levando a aumentos ou a diminuições do AMPc intracelular AMPc o segundo mensageiro então amplifica o sinal hormonal produzindo as ações fisiológicas finais As etapas do mecanismo adenilil ciclaseAMPc são mostradas na Figura 94 Nesse exemplo o hormônio utiliza proteína Gs em vez de proteína Gi O complexo receptor Gsadenilil ciclase é inserido na membrana celular Quando nenhum hormônio está ligado ao receptor a subunidade αs da proteína Gs liga o GDP Nessa configuração a proteína Gs está inativa 713 FIGURA 94 Etapas do mecanismo de ação da adenilil ciclase AMPc Veja texto para explicação dos números circulados AMP Monofosfato de adenosina ATP trifosfato de adenosina AMPc monofosfato cíclico de adenosina GDP difosfato de guanosina GTP trifosfato de guanosina Quando o hormônio se liga a seu receptor ocorrem as seguintes etapas Fig 94 1 O hormônio se liga a seu receptor na membrana celular produzindo alteração conformacional na subunidade αs Etapa 1 o que produz duas alterações o GDP é liberado da subunidade αs e é substituído por GTP e a subunidade αs se separa da proteína Gs Etapa 2 2 O complexo αSGTP migra pela membrana celular e se liga a adenilil ciclase e a ativa Etapa 3 A adenilil ciclase ativada catalisa a conversão do ATP em AMPc que serve como segundo mensageiro Etapa 4 Embora não seja mostrada a atividade intrínseca da GTPase na proteína G converte o GTP de volta para GDP e a subunidade αs retorna a seu estado inativo 3 O AMPc por série de etapas que envolvem a ativação da proteinocinase A fosforila as proteínas intracelulares Etapas 5 e 6 Essas proteínas fosforiladas em seguida executam as ações fisiológicas finais Etapa 7 4 O AMPc intracelular é degradado a metabólito inativo 5AMP pela enzima 714 fosfodiesterase desligando assim a ação do segundo mensageiro Mecanismo da Fosfolipase C Os hormônios que utilizam o mecanismo da fosfolipase C IP3Ca2 também estão listados na Tabela 93 O mecanismo envolve a ligação do hormônio a receptor e o acoplamento por proteína Gq à fosfolipase C Os níveis intracelulares de Ca2 e de IP3 são aumentados produzindo as ações fisiológicas finais As etapas no mecanismo da fosfolipase C IP3Ca2 são mostradas na Figura 95 FIGURA 95 Etapas envolvidas no mecanismo de ação da fosfolipase C IP3Ca2 Veja o texto para uma explicação dos números circulados RE Retículo endoplasmático GDP difosfato de guanosina GTP trifosfato de guanosina IP3 inositol 145trifosfato PIP2 fosfatidilinositol 45difosfato RS retículo sarcoplasmático O complexo receptorGqfosfolipase C é inserido na membrana celular Sem hormônio ligado ao receptor a subunidade αq liga o GDP Nessa configuração a proteína Gq é inativa Quando o hormônio se liga ao receptor Gq é ativada o que ativa a fosfolipase C nas etapas seguintes Fig 95 1 O hormônio se liga a seu receptor na membrana celular produzindo alteração conformacional na subunidade αq Etapa 1 O GDP é liberado da subunidade αq é 715 substituída por GTP e a subunidade αq se separa da subunidade da proteína Gq Etapa 2 2 O complexo αqGTP migra pela membrana celular e se liga à fosfolipase C e a ativa Etapa 3 A fosfolipase C ativada catalisa a liberação de diacilglicerol e de IP3 do fosfatidilinositoI 45difosfato PIP2 um fosfolipídio da membrana Etapa 4 O IP3 gerado causa a liberação de Ca2 dos estoques intracelulares no retículo endoplasmático ou sarcoplasmático resultando em aumento da concentração intracelular de Ca2 Etapa 5 3 Juntos Ca2 e diacilglicerol ativam a proteinocinase C Etapa 6 que fosforila proteínas e produz as ações fisiológicas finais Etapa 7 Mecanismos de Receptores Catalíticos Alguns hormônios ligamse aos receptores da superfície de células que têm ou estão associados à atividade enzimática no lado intracelular da membrana celular Esses receptores catalíticos incluem guanilato ciclase serinatreoninacinases tirosina cinases e os receptores associados a tirosinacinase O guanilato ciclase catalisa a produção de GMPc do GTP As cinases fosforilam a serina treonina ou tirosina de proteínas e assim adicionam carga negativa sob a forma de grupo fosfato a fosforilação de proteínasalvo resulta em mudanças de conformação que são responsáveis pelas ações fisiológicas do hormônio Guanilato Ciclase Hormônios que agem através do mecanismo da guanilato ciclase também estão listados na Tabela 93 O peptídeo natriurético atrial PNA e peptídeos natriuréticos relacionados agem através de um mecanismo receptor de guanilato ciclase da seguinte forma Caps 4 e 6 O domínio extracelular do receptor tem um local de ligação do PNA enquanto o domínio intracelular do receptor tem atividade da adenilato ciclase A ligação do PNA provoca ativação de guanilato ciclase e conversão de GTP a GMPc O GMPc então ativa a cinase dependente de GMPc que fosforila as proteínas responsáveis por ações fisiológicas doPNA O óxido nítrico NO atua através da guanilato ciclase citosólica da seguinte forma Cap 4 A síntese de NO em células endoteliais vasculares cliva arginina em citrulina e NO O recémsintetizado NO difundese para fora das células endoteliais em células musculares lisas vasculares próximas onde se liga e ativa a guanilato ciclase solúvel ou citosólica GTP é convertido em GMP cíclico o qual relaxa o músculo liso vascular SerinaTreoninaCinases Como discutido anteriormente numerosos hormônios utilizam receptores acoplados à proteína G como parte da adenililciclase e os mecanismos de fosfolipase C Tabela 9 3 Nesses mecanismos a cascata de eventos finalmente ativa a proteína cinase A ou a proteína cinase C respectivamente As cinases ativadas fosforilam a serina e em seguida resíduos de treonina em proteínas que executam as ações fisiológicas do 716 hormônio Além disso a proteína cinase dependente de Ca2calmodulina CaMK e proteínas cinases ativadas por mitógenos MAPKs fosforilam serina e treonina na cascata de eventos que levam a suas ações biológicas Tirosina Cinases As tirosinacinases fosforilam porções de tirosina em proteínas e caem em duas categorias principais Receptores tirosina cinase têm uma atividade de tirosina cinase intrínseca dentro da molécula do receptor Receptores associados a tirosina cinase não possuem atividade de tirosina cinase intrínseca mas estão associados não covalentemente com proteínas que o fazem Fig 96 FIGURA 96 Receptores de tirosinacinase Fator de crescimento do nervo A e insulina B utilizam receptores de tirosina cinases que têm atividade intrínseca de tirosina cinase O hormônio do crescimento C utiliza um receptor associado a tirosinacinase NGF fator de crescimento do nervo JAK família Janus do receptor associado a tirosinacinase Receptores tirosina cinase têm um domínio de ligação extracelular que se liga ao hormônio ou ao ligante um domínio de transmembrana hidrófobo e um domínio intracelular que contém atividade da cinase da tirosina Quando ativado pelo hormônio ou ligante a tirosinacinase intrínseca se autofosforila e fosforila também outras proteínas Um tipo de receptor de tirosina cinase é um monômero p ex o fator de crescimento dos nervos NGF e receptores do fator de crescimento epidérmico Fig 96A Nesse tipo monomérico a ligação do ligante ao domínio extracelular resulta na dimerização do receptor a ativação de tirosina cinase intrínseca e fosforilação de resíduos de tirosina sobre si mesma e de outras proteínas conduzindo às suas ações fisiológicas Outro tipo de receptor de tirosina cinase já é um dímero p ex insulina e receptores para o fator de crescimento semelhante à insulina IGF ver a Fig 96B Nesse tipo dimérico a ligação do ligante p ex insulina ativa a tirosina cinase intrínseca e conduz à fosforilação de si mesma e de outras proteínas e finalmente 717 as ações fisiológicas do hormônio O mecanismo do receptor de insulina também é discutido mais adiante no capítulo Os receptores associados a tirosinacinase p ex os receptores do hormônio de crescimento ver Fig 96C também têm um domínio extracelular um domínio transmembranar hidrófobo e um domínio intracelular No entanto ao contrário dos receptores tirosina cinase o domínio intracelular não possui atividade de tirosina cinase mas é não covalentemente associado à tirosina cinase como as da família Janus cinase JAK a família do receptor associado a tirosina cinase Janus ou apenas uma outra cinase O hormônio se liga ao domínio extracelular conduzindo à dimerização do receptor e ativação da tirosina cinase na proteína associada p ex JAK A tirosina cinase associada fosforila resíduos de tirosina sobre si mesma o receptor do hormônio e outras proteínas Alvos à frente da JAK incluem membros da família STAT transdutores de sinais e ativadores de transcrição que causam a transcrição de RNAm e finalmente novas proteínas envolvidas em ações fisiológicas do hormônio Mecanismo dos Hormônios Esteroides e da Tireoide Os hormônios esteroides e os hormônios da tireoide têm o mesmo mecanismo de ação Ao contrário dos mecanismos da adenilil ciclase e da fosfolipase C utilizados pelos hormônios peptídicos que envolvem receptores da membrana celular e a geração de segundos mensageiros intracelulares o mecanismo do hormônio esteroide envolve ligação aos receptores citosólicos ou nucleares Fig 97 que iniciam a transcrição de DNA e síntese de novas proteínas Em contraste ainda maior com os hormônios peptídicos que agem rapidamente sobre suas célulasalvo em minutos os hormônios esteroides agem lentamente demoram horas 718 FIGURA 97 Estrutura do receptor citossólico de hormônio esteroide ou nuclear Letras AF representam os seis domínios do receptor DNA Ácido desoxirribonucleico As etapas no mecanismo dos hormônios esteroides mostradas na Fig 98 são descritas a seguir 719 FIGURA 98 Etapas do mecanismo de ação dos hormônios esteroides Veja o texto para explicação dos números circulados DNA Ácido desoxirribonucleico RNAm ácido ribonucleico mensageiro EREs elementos responsivos a esteroides 1 O hormônio esteroide se difunde através da membrana celular e entra na sua célula alvo Etapa 1 onde se liga a proteína receptora específica Etapa 2 localizada no citoplasma como mostrado na Fig 98 ou no núcleo Os receptores dos hormônios esteroides são fosfoproteínas monoméricas que fazem parte de superfamília de genes de receptores intracelulares Cada receptor tem seis domínios Fig 97 O hormônio esteroide se liga no domínio E localizado próximo do terminal C O domínio C central é muito conservado entre os diferentes receptores de hormônios esteroides tem dois dedos de zinco e é responsável pela ligação ao DNA Com a ligação do hormônio o receptor passa por alteração conformacional e o complexo ativado hormônioreceptor entra no núcleo da célulaalvo 2 O complexo hormônioreceptor se dimeriza e se liga por seu domínio C a sequências específicas do DNA chamadas elementos que reagem a esteroides EREs localizados na região 5 dos genesalvo Etapa 3 3 O complexo hormônioreceptor transformouse assim em fator de transcrição que regula o processo de transcrição desse gene Etapa 4 Novo RNA mensageiro 720 RNAm é transcrito Etapa 5 deixa o núcleo Etapa 6 e é traduzido em novas proteínas Etapa 7 com ações fisiológicas específicas Etapa 8 A natureza das novas proteínas é específica para o hormônio e é responsável pela especificidade das ações do hormônio Por exemplo 125dihidroxicolecalciferol induz a síntese de proteína de ligação ao Ca2 que promove a absorção de Ca2 pelo intestino a aldosterona induz síntese dos canais de Na ENaC nas células principais renais que promovem reabsorção de Na nos rins e a testosterona induz a síntese de proteínas do músculo esquelético Relações hipotalâmicashipofisárias O hipotálamo e a glândula hipófise funcionam de modo coordenado para orquestrar muitos dos sistemas endócrinos A unidade hipotálamohipófise regula as funções das glândulas tireoide suprarrenais e reprodutivas e também controla o crescimento a produção e ejeção de leite e a osmorregulação É importante visualizar as relações anatômicas entre o hipotálamo e a hipófise pois essas relações são subjacentes às conexões funcionais entre as glândulas A glândula pituitária também chamada de hipófise consiste no lobo posterior e no lobo anterior O lobo posterior ou hipófise posterior é também chamado de neurohipófise O lobo anterior ou hipófise anterior é também chamado de adenohipófise O hipotálamo está ligado à hipófise por fina haste chamada infundíbulo Funcionalmente o hipotálamo controla a hipófise tanto por mecanismos neurais como hormonais Fig 99 721 FIGURA 99 Figura esquemática mostrando a relação entre o hipotálamo e os lobos posterior e anterior da glândula hipófise Os círculos rosados são hormônios hipofisários posteriores os círculos amarelos são hormônios hipotalâmicos os triângulos são hormônios da adenohipófise ADH Hormônio antidiurético TRH hormônio liberador de tireotropina TSH hormônio estimulador da tireoide Relação entre Hipotálamo e a Neurohipófise O lobo posterior da glândula hipófise é derivado do tecido neural Ele secreta dois hormônios peptídicos hormônio antidiurético ADH e ocitocina que atuam em seus respectivos tecidosalvo rim mama e útero As conexões entre o hipotálamo e o lobo posterior da hipófise são neurais Na verdade a neurohipófise é coleção de axônios cujos corpos celulares estão localizados no hipotálamo Assim os hormônios secretados pelo lobo posterior ADH e ocitocina são realmente neuropeptídeos em outras palavras eles são peptídeos liberados por neurônios Os corpos celulares dos neurônios secretores de ADH e ocitocina estão localizados nos núcleos paraventricular e supraóptico no hipotálamo Embora ambos os 722 hormônios sejam sintetizados nos dois núcleos o ADH está principalmente associado aos núcleos supraópticos e a ocitocina é principalmente associada aos núcleos paraventriculares Uma vez sintetizados nos corpos celulares os hormônios ie os neuropeptídeos são transportados pelos axônios nas vesículas neurossecretoras e armazenados nos terminais nervosos bulbosos na hipófise posterior Quando o corpo da célula é estimulado as vesículas neurossecretoras são liberadas pelas terminações nervosas por exocitose e o hormônio secretado entra nos capilares fenestrados próximos O sangue venoso da neurohipófise entra na circulação sistêmica que distribui os hormônios para os tecidosalvo Em resumo a relação entre o hipotálamo e a neurohipófise é direta um neurônio secretor de hormônio tem seu corpo celular no hipotálamo e seus axônios no lobo posterior da hipófise Relação do Hipotálamo com a Adenohipófise O lobo anterior da hipófise deriva do intestino anterior primitivo Ao contrário do lobo posterior que é tecido neural o lobo anterior é essencialmente coleção de células endócrinas A adenohipófise secreta seis hormônios peptídicos hormônio estimulante da tireoide TSH hormônio foliculoestimulante FSH hormônio luteinizante LH hormônio do crescimento prolactina e hormônio adrenocorticotrópico ACTH A natureza da relação entre o hipotálamo e a adenohipófise é tanto neural como endócrina em contraste com o lobo posterior que é apenas neural O hipotálamo e a adenohipófise estão diretamente ligados pelos vasos sanguíneos porta hipotalâmicos hipofisários que fornecem a maior parte do suprimento sanguíneo para o lobo anterior Existem tanto vasos portais hipofisários longos como curtos que se distinguem da seguinte maneira o sangue arterial é distribuído para o hipotálamo pelas artérias hipofisárias superiores que distribuem o sangue por rede de capilares na eminência média chamada plexo capilar primário Estes plexos capilares primários convergem para formar os vasos sanguíneos porta longos que percorrem o infundíbulo para distribuir o sangue venoso hipotalâmico para o lobo anterior da hipófise Formase plexo capilar paralelo a partir das artérias hipofisárias inferiores na parte inferior do tronco infundibular Esses capilares convergem para formar os vasos porta hipofisários curtos que distribuem o sangue para o lobo anterior da hipófise Em resumo o suprimento sanguíneo da hipófise anterior é diferente do de outros órgãos a maior parte de seu suprimento sanguíneo é de sangue venoso do hipotálamo suprido pelos vasos porta hipofisários longos e curtos Existem duas implicações importantes do suprimento sanguíneo porta para o lobo anterior da hipófise 1 Os hormônios do hipotálamo podem ser distribuídos para a adenohipófise diretamente e em alta concentração e 2 os hormônios do hipotálamo não aparecem na circulação sistêmica em altas concentrações As células da adenohipófise portanto são as únicas células do corpo que recebem altas concentrações dos hormônios do hipotálamo 723 As ligações funcionais entre o hipotálamo e o lobo anterior da hipófise agora podem ser compreendidas no contexto das conexões anatômicas Os hormônios de liberação hipotalâmica e os hormônios de inibição da liberação são sintetizados nos corpos celulares dos neurônios do hipotálamo e percorrem os axônios desses neurônios até a eminência mediana do hipotálamo Sob estimulação desses neurônios os hormônios são secretados para o tecido circundante do hipotálamo e entram no plexo capilar circunvizinho O sangue desses capilares agora sangue venoso drena para os vasos porta hipofisários sendo distribuído diretamente para o lobo anterior da hipófise Aí os hormônios hipotalâmicos agem sobre as células do lobo anterior onde estimulam ou inibem a liberação dos hormônios da adenohipófise Os hormônios da adenohipófise então entram na circulação sistêmica que os distribui para seus tecidosalvo A relação hipotálamoadenohipófise pode ser ilustrada considerandose o sistema hormonal TRHTSHtireoide O TRH é sintetizado nos neurônios hipotalâmicos e secretado na eminência mediana do hipotálamo onde entra nos capilares e vasos porta hipofisários É distribuído por esse sangue porta para o lobo anterior da hipófise onde estimula a secreção de TSH O TSH entra na circulação sistêmica e é distribuído para seu tecidoalvo a glândula tireoide onde estimula a secreção de hormônios da tireoide Hormônios da adenohipófise Seis hormônios importantes são secretados pelo lobo anterior da hipófise TSH FSH LH ACTH hormônio do crescimento e prolactina Cada hormônio é secretado por um tipo de célula diferente exceto FSH e LH que são secretados pelo mesmo tipo Os tipos de células são indicados pelo sufixo trofo que significa nutritivo Assim o TSH é secretado pelos tireotrofos 5 FSH e LH pelos gonadotrofos 15 ACTH pelos corticotrofos 15 hormônio do crescimento pelos somatotrofos 20 e prolactina pelos lactotrofos 15 As porcentagens dão a representação de cada tipo de célula da glândula adenohipófise Cada um dos hormônios da adenohipófise é peptídeo ou polipeptídeo Conforme descrito a síntese de hormônios peptídicos inclui as seguintes etapas a transcrição do DNA em RNAm no núcleo a tradução de RNAm para o prépróhormônio nos ribossomas e a modificação póstranslacional do prépróhormônio no retículo endoplasmático e no aparelho de Golgi para produzir o hormônio final O hormônio é armazenado nos grânulos secretores ligados à membrana para posterior liberação Quando a adenohipófise é estimulada pelo hormônio hipotalâmico de liberação ou de inibição da liberação p ex tireotrofos são estimulados pelo TRH para secretar TSH ocorre exocitose dos grânulos secretores o hormônio da adenohipófise p ex TSH entra no sangue capilar e é distribuído pela circulação sistêmica para o tecidoalvo p ex glândula tireoide Os hormônios do lobo anterior estão organizados em famílias de acordo com a homologia estrutural e funcional TSH FSH LH são estruturalmente relacionados e constituem uma família ACTH é parte de outra família e o hormônio do crescimento e 724 prolactina constituem uma terceira família TSH FSH LH ACTH são discutidos brevemente nesta seção e mais adiante no capítulo no contexto de suas ações O TSH é discutido no contexto da glândula tireoide ACTH é discutido no contexto do córtex suprarrenal FSH e LH são discutidos no Capítulo 10 juntamente com a fisiologia reprodutiva masculina e feminina O hormônio do crescimento e a prolactina são discutidos nesta seção TSH FSH e Família LH TSH FSH e LH são todos glicoproteínas com radicais de açúcar covalentemente ligados a resíduos de asparagina em suas cadeias de polipeptídeos Cada hormônio é constituído por duas subunidades α e β que não são covalentemente ligadas nenhuma das subunidades isoladamente é biologicamente ativa As subunidades α do TSH FSH e LH são idênticas e são sintetizadas a partir do mesmo RNAm As subunidades β para cada hormônio são diferentes e portanto conferem a especificidade biológica embora as subunidades β tenham alto grau de homologia entre os diferentes hormônios Durante o processo de biossíntese o pareamento das subunidades α e β começa no retículo endoplasmático e continua no complexo de Golgi Nos grânulos secretórios as moléculas pareadas são redobradas em formas mais estáveis antes da secreção O hormônio da placenta gonadotropina coriônica humana HCG é estruturalmente relacionado à família do TSHFSHLH Assim o HCG é glicoproteína com a cadeia α idêntica e sua própria cadeia β que confere sua especificidade biológica Família do ACTH A família de ACTH é derivada de precursor único próopiomelanocortina POMC A família do ACTH inclui o ACTH a γlipotropina e a βlipotropina a βendorfina e o hormônio estimulante de melanócitos MSH O ACTH é o único hormônio nessa família com ações fisiológicas bem estabelecidas nos seres humanos O MSH está envolvido na pigmentação dos vertebrados inferiores mas tem pouca atividade em seres humanos A βendorfina é opioide endógeno O prépróhormônio para esse grupo prépróopiomelanocortina é transcrito de gene único O peptídeo de sinalização é clivado no retículo endoplasmático produzindo POMC o precursor da família ACTH Endopeptidases então hidrolisam as ligações peptídicas do POMC e intermediários produzindo os membros da família do ACTH Fig 910 A hipófise anterior nos seres humanos produz principalmente ACTH γlipotropina e βendorfina 725 FIGURA 910 Hormônios derivados da próopiomelanocortina POMC O fragmento contém γMSH o ACTH contém αMSH e γlipotropina contém βMSH ACTH Hormônio adrenocorticotrófico MSH hormônio estimulante de melanócitos Vale ressaltar que a atividade de MSH é encontrada no POMC e em vários de seus produtos o fragmento que é o resto da hidrólise do intermediário de ACTH contém γMSH o ACTH contém αMSH e a γlipotropina contém βMSH Esses fragmentos contendo MSH podem causar pigmentação da pele em seres humanos se seus níveis sanguíneos ficarem aumentados Por exemplo na doença de Addison insuficiência suprarrenal primária os níveis de POMC e ACTH são aumentados por retroalimentação negativa Pelo fato de POMC e ACTH conterem atividade de MSH a pigmentação da pele é sintoma desse distúrbio Hormônio do Crescimento O hormônio do crescimento é secretado durante toda a vida É o hormônio mais importante para o crescimento normal até a estatura adulta Considerando a ampla natureza dessa tarefa crescimento não é de se estranhar que o hormônio do crescimento tenha efeitos profundos sobre as proteínas os carboidratos e o metabolismo da gordura Estrutura Química do Hormônio do Crescimento O hormônio do crescimento é sintetizado no somatotrofos do lobo anterior da hipófise sendo também chamado somatotropina ou hormônio somatotrófico O hormônio do crescimento humano contém 191 aminoácidos em polipeptídeo de cadeia linear com duas pontes internas de dissulfeto O gene para o hormônio do crescimento é membro da família de genes de peptídeos relacionados a prolactina e o 726 lactogênio somatomamotropina placentário humano A síntese do hormônio do crescimento é estimulada pelo GHRH seu hormônio de liberação hipotalâmico O hormônio do crescimento humano é estruturalmente semelhante à prolactina sintetizada por lactotrofos no lobo anterior e ao lactogênio placentário humano sintetizado na placenta A prolactina polipeptídeo de cadeia linear com 198 aminoácidos com três pontes dissulfeto tem 75 de homologia com o hormônio do crescimento O lactogênio placentário humano polipeptídeo de cadeia linear com 191 aminoácidos com duas pontes dissulfeto tem 80 de homologia Regulação da Secreção do Hormônio do Crescimento O hormônio do crescimento é secretado em padrão pulsátil e surtos de secreção ocorrem aproximadamente a cada 2 horas O maior aumento secretor ocorre no período de 1 hora após adormecer durante os estágios III e IV do sono O padrão de aumento repentino em termos tanto de frequência como de magnitude é afetado por vários agentes que alteram o nível geral da secreção do hormônio do crescimento Tabela 94 Tabela 94 Fatores que Afetam a Secreção do Hormônio do Crescimento Fatores Estimulantes Fatores Inibidores Concentração reduzida de glicose Concentração reduzida de ácido graxo livre Arginina Jejum ou inanição Hormônio da puberdade estrogênio testosterona Exercícios Estresse Estágios III e IV do Sono Agonistas αadrenérgicos Aumento da concentração de glicose Aumento da concentração de ácido graxo livre Obesidade Senescência Somatostatina Somatomedinas Hormônio do crescimento Agonistas βadrenérgicos Gravidez HPL A intensidade de secreção do hormônio do crescimento não é constante ao longo da vida A intensidade de secreção aumenta de modo constante desde o nascimento até a primeira infância Durante a infância a secreção se mantém relativamente estável Na puberdade ocorre surto enorme induzido pelo estrogênio nas mulheres e pela testosterona nos homens Os altos níveis do hormônio de crescimento puberal estão associados à maior frequência e maior amplitude dos pulsos secretores e são responsáveis pelo estirão do crescimento Após a puberdade a intensidade de secreção do hormônio do crescimento diminui até nível estável Por fim na senescência a intensidade da secreção do hormônio do crescimento e sua pulsatilidade caem para seus níveis mais baixos Os principais fatores que alteram o hormônio do crescimento estão resumidos na Tabela 94 Hipoglicemia diminuição da concentração de glicose no sangue e desnutrição são estímulos potentes para a secreção do hormônio do crescimento Outros estímulos para secreção são exercícios e várias formas de estresse como 727 traumatismo febre e anestesia As maiores intensidades de secreção do hormônio do crescimento ocorrem durante a puberdade e as mais baixas na senescência A regulação da secreção do hormônio do crescimento é ilustrada na Figura 911 que mostra a relação entre o hipotálamo o lobo anterior da hipófise e os tecidosalvo para o hormônio do crescimento A secreção do hormônio do crescimento pela adenohipófise é controlada por duas vias do hipotálamo uma estimulante GHRH e outra inibitória somatostatina também conhecida como fator de inibição da liberação de somatotropina SRIF FIGURA 911 Regulação da secreção do hormônio do crescimento GHRH hormônio liberador do hormônio do crescimento IGF fator de crescimento semelhante à insulina SRIF fator inibidor da liberação de somatotropina O GHRH age diretamente sobre os somatotrofos da adenohipófise induzindo a transcrição do gene do hormônio do crescimento e assim estimulando tanto a síntese quanto a secreção do hormônio do crescimento Ao iniciar sua ação no somatotrofo GHRH se liga a receptor de membrana que é acoplado por proteína Gs tanto à adenilil ciclase como à fosfolipase C Assim GHRH estimula a secreção do hormônio do crescimento utilizando tanto AMPc como IP3Ca2 como segundos mensageiros Somatostatina hormônio inibidor da liberação de somatotropina SRIF também é secretada pelo hipotálamo e age sobre os somatotrofos inibindo a secreção do hormônio do crescimento A somatostatina inibe a secreção do hormônio do crescimento bloqueando a ação do GHRH no somatotrofo A somatostatina se liga a seu próprio receptor de membrana que é acoplado à adenilil ciclase por proteína 728 Gi inibindo a geração de AMPc e diminuindo a secreção do hormônio do crescimento A secreção do hormônio do crescimento é regulada por retroalimentação negativa Fig 911 Três alças de retroalimentação incluindo tanto as alças longas como as curtas estão envolvidas 1 GHRH inibe a sua própria secreção o hipotálamo por alça de retroalimentação ultracurta 2 Somatomedinas que são subprodutos da ação do hormônio do crescimento nos tecidosalvo inibem a secreção do hormônio do crescimento pela adenohipófise 3 Tanto o hormônio do crescimento como as somatomedinas estimulam a secreção de somatostatina pelo hipotálamo O efeito global dessa terceira alça é inibitório ie retroalimentação negativa pois a somatostatina inibe a secreção do hormônio do crescimento pela hipófise anterior Ações do Hormônio do Crescimento O hormônio do crescimento tem várias ações metabólicas no fígado nos músculos no tecido adiposo e nos ossos bem como ações de promoção do crescimento em praticamente todos os outros órgãos As ações do hormônio do crescimento incluem os efeitos sobre o crescimento linear a síntese de proteínas e o crescimento de órgãos o metabolismo de carboidratos e o metabolismo lipídico Algumas das ações do hormônio do crescimento resultam do efeito direto do hormônio nos tecidosalvo como o músculo esquelético o fígado ou o tecido adiposo Outras ações do hormônio do crescimento são mediadas indiretamente pela produção de somatomedinas ou fatores de crescimento semelhantes à insulina IGFs no fígado A mais importante das somatomedinas é somatomedina C ou IGF1 As somatomedinas agem sobre os tecidosalvo por meio de receptores de IGF que são semelhantes ao receptor de insulina com atividade tirosinocinase intrínseca e exibem autofosforilação Os efeitos da promoção do crescimento pelo hormônio do crescimento são mediados principalmente pela produção de somatomedinas As ações do hormônio do crescimento são descritas como segue Efeito diabetogênico O hormônio do crescimento causa resistência à insulina e diminui a captação de glicose e sua utilização pelos tecidosalvo como o músculo e tecido adiposo Esses efeitos são chamados diabetogênicos por produzirem aumento da concentração de glicose no sangue como ocorre quando há falta de insulina ou quando os tecidos são resistentes à insulina p ex diabetes mellitus O hormônio do crescimento também aumenta a lipólise no tecido adiposo Como consequência desses efeitos metabólicos o hormônio de crescimento provoca aumento dos níveis de insulina no sangue Aumento da síntese de proteínas e o crescimento de órgãos Em praticamente todos os órgãos o hormônio do crescimento aumenta a captação de aminoácidos e estimula a síntese de DNA de RNA e de proteínas Esses efeitos são responsáveis pelas ações de promoção do crescimento aumento da massa magra do corpo e aumento do tamanho do órgão Como se observa muitos dos efeitos sobre o crescimento do hormônio do crescimento são mediados por somatomedinas Aumento do crescimento linear O efeito mais notável do hormônio do crescimento 729 é sua capacidade de aumentar o crescimento linear Mediado por somatomedinas o hormônio do crescimento altera todos os aspectos do metabolismo da cartilagem estimulação da síntese de DNA da síntese de RNA e a síntese proteica Nos ossos em crescimento as placas epifisárias se ampliam e muito mais osso é fixado nas extremidades dos ossos longos Ocorrem também aumento do metabolismo das células formadoras de cartilagem e formação e proliferação de condrócitos Fisiopatologia do Hormônio de Crescimento A fisiopatologia do hormônio de crescimento inclui deficiência ou excesso do hormônio com efeitos previsíveis sobre o crescimento linear crescimento do órgão e metabolismo de carboidratos e lipídios A deficiência do hormônio do crescimento em crianças resulta na falha no crescimento baixa estatura obesidade branda e puberdade tardia As causas da deficiência do hormônio do crescimento incluem defeitos em cada etapa do eixo hipotálamoadenohipófisetecidoalvo redução da secreção do GHRH decorrente de disfunção hipotalâmica deficiências primárias da secreção do hormônio do crescimento pela adenohipófise falha em gerar somatomedinas no fígado e deficiência de hormônio do crescimento ou receptores de somatomedina nos tecidosalvo resistência ao hormônio do crescimento A deficiência do hormônio de crescimento em crianças é tratada com reposição de hormônio de crescimento humano O excesso de hormônio do crescimento provoca acromegalia e muito frequentemente é decorrente de adenoma hipofisário secretor de hormônio do crescimento As consequências do excesso de hormônio do crescimento diferem dependendo se o excesso ocorrer antes ou depois da puberdade Antes da puberdade os níveis excessivos do hormônio do crescimento causam gigantismo aumento do crescimento linear devido à estimulação hormonal intensa das placas epifisárias Após a puberdade quando o crescimento linear está completo e não pode mais ser influenciado os níveis de excesso de hormônio do crescimento causam aumento do crescimento ósseo do periósteo aumento do tamanho dos órgãos aumento do tamanho das mãos e dos pés aumento da língua embrutecimento das características faciais resistência à insulina e intolerância à glicose Condições com excesso de secreção do hormônio do crescimento são tratadas com análogos da somatostatina p ex octreotida que como a somatostatina endógena inibe a secreção do hormônio do crescimento pela adenohipófise Prolactina A prolactina é o principal hormônio responsável pela produção de leite e também participa do desenvolvimento das mamas Em mulheres não grávidas não lactantes e em homens os níveis sanguíneos de prolactina são baixos Entretanto durante a gravidez e a lactação os níveis sanguíneos de prolactina aumentam em consonância com o papel do hormônio no desenvolvimento das mamas e lactogênese produção de leite 730 Estrutura Química da Prolactina A prolactina é sintetizada pelo lactotrofos que representam cerca de 15 do tecido no lobo anterior da hipófise O número de lactotrofos aumenta durante a gravidez e a lactação quando a demanda por prolactina é maior Quimicamente a prolactina está relacionada ao hormônio do crescimento tendo 198 aminoácidos em polipeptídeo de cadeia única com três pontes internas dissulfeto Os estímulos que aumentam ou diminuem a secreção de prolactina o fazem alterando a transcrição do gene da prolactina Assim o TRH um estimulante da secreção de prolactina aumenta a transcrição do gene da prolactina enquanto a dopamina inibidor da secreção de prolactina diminui a transcrição do gene Regulação da Secreção de Prolactina A Figura 912 ilustra o controle hipotalâmico da secreção de prolactina Existem duas vias reguladoras do hipotálamo uma inibitória via dopamina que atua diminuindo os níveis de AMPc e outra estimulante via TRH FIGURA 912 Regulação da secreção de prolactina TRH hormônio liberador de tireotropina Em pessoas que não estão grávidas ou em lactação a secreção de prolactina é tonicamente inibida pela dopamina fator inibidor da prolactina PIF do hipotálamo Em outras palavras o efeito inibitório da dopamina domina e supera o efeito 731 estimulante do TRH Ao contrário de outros hormônios de liberação ou de inibição hipotalâmica que são peptídeos a dopamina é catecolamina Surgem duas questões a respeito dessa ação inibitória da dopamina Qual é a origem da dopamina hipotalâmica Como é que a dopamina atinge a adenohipófise Há três fontes e três vias 1 A principal fonte da dopamina são os neurônios dopaminérgicos no hipotálamo que sintetizam e secretam dopamina na eminência mediana Essa dopamina entra nos capilares que drenam para os vasos porta hipotalâmicos hipofisários e distribuem dopamina diretamente e em alta concentração para a adenohipófise onde inibe a secreção de prolactina 2 A dopamina também é secretada por neurônios dopaminérgicos no lobo posterior da hipófise atingindo o lobo anterior por meio de veias porta curtas de ligação 3 Por fim as células não lactotrofas da hipófise secretam pequena quantidade de dopamina que se difunde por curta distância para os lactotrofos e inibe a secreção de prolactina por mecanismo parácrino Os fatores que alteram a secreção de prolactina estão resumidos na Tabela 95 A prolactina inibe sua própria secreção aumentando a síntese e secreção de dopamina no hipotálamo Fig 912 Essa ação da prolactina forma retroalimentação negativa porque a estimulação da secreção de dopamina provoca inibição de secreção de prolactina Gravidez e amamentação sucção são os estímulos mais importantes para a secreção de prolactina Por exemplo durante a amamentação os níveis séricos de prolactina podem aumentar por mais de 10 vezes em comparação com os níveis basais Durante a sucção as fibras aferentes do mamilo levam informações para o hipotálamo e inibem a secreção de dopamina liberado do efeito inibitório da dopamina a secreção de prolactina é maior Os efeitos da dopamina agonistas da dopamina e antagonistas da dopamina sobre a secreção de prolactina são previsíveis com base na regulação da retroalimentação Fig 912 Assim a própria dopamina e os agonistas da dopamina como a bromocriptina inibem a secreção de prolactina enquanto os antagonistas da dopamina estimulam a secreção de prolactina inibindo a inibição pela dopamina Tabela 95 Fatores que Afetam a Secreção de Prolactina Fatores Estimulantes Fatores Inibidores Gravidez estrogênio Aleitamento materno Sono Estresse TRH Antagonistas da dopamina Dopamina Bromocriptina agonista da dopamina Somatostatina Prolactina retroalimentação negativa Ações da Prolactina A prolactina na função de suporte com o estrogênio e a progesterona estimula o 732 desenvolvimento das mamas promove a secreção de leite pelas mamas durante a lactação e suprime a ovulação Desenvolvimento das mamas Na puberdade a prolactina com o estrogênio e a progesterona estimula a proliferação e ramificação dos ductos mamários Durante a gravidez a prolactina mais uma vez com o estrogênio e a progesterona estimula o crescimento e o desenvolvimento dos alvéolos mamários que irão produzir leite quando o parto ocorrer Lactogênese produção de leite A ação principal da prolactina é a estimulação da produção de leite e de sua secreção em resposta à amamentação Curiosamente a gravidez não tem de ocorrer para que a lactação seja possível se houver estimulação suficiente do mamilo a prolactina é secretada e leite é produzido A prolactina estimula a produção de leite por meio da indução da síntese dos componentes do leite incluindo lactose o carboidrato do leite caseína a proteína do leite e lipídios O mecanismo de ação da prolactina sobre a mama envolve a ligação da prolactina a receptor de membrana da célula e por meio de segundo mensageiro desconhecido a indução da transcrição dos genes para as enzimas nas vias biossintéticas para lactose caseína e lipídios Embora os níveis de prolactina sejam muito elevados durante a gravidez a lactação não ocorre porque os altos níveis de estrogênio e progesterona regulam para baixo os receptores de prolactina nas mamas e bloqueiam a ação da prolactina No parto os níveis de estrogênio e progesterona caem drasticamente e suas ações inibitórias cessam A prolactina pode estimular a lactogênese e a lactação pode ocorrer Inibição da ovulação Nas mulheres a prolactina inibe a ovulação inibindo a síntese e a liberação do hormônio liberador de gonadotrofinas GnRH Cap 10 A inibição da secreção de GnRH e secundariamente a inibição da ovulação é responsável pela redução da fertilidade durante a amamentação Nos homens com altos níveis de prolactina p ex devido à prolactinoma ocorre efeito inibitório paralelo na secreção de GnRH e na espermatogênese resultando em infertilidade Fisiopatologia da Prolactina A fisiopatologia da prolactina pode envolver a deficiência de prolactina que resulta na incapacidade de lactação ou excesso de prolactina que provoca galactorreia produção excessiva de leite A deficiência de prolactina pode ser causada pela destruição de todo o lobo anterior da hipófise ou por destruição seletiva dos lactotrofos A deficiência de prolactina resulta previsivelmente em falha na lactação O excesso de prolactina pode ser causado pela destruição do hipotálamo interrupção do trato hipotálamohipófise ou prolactinomas tumores secretores de prolactina Nos casos de destruição do hipotálamo ou interrupção do trato hipotalâmicohipofisário ocorre aumento da secreção de prolactina devido à perda da inibição tônica pela dopamina Os principais sintomas do excesso de secreção de 733 prolactina são galactorreia e infertilidade que é causada pela inibição da secreção de GnRH pelos altos níveis de prolactina Independentemente de ser resultado da falência do hipotálamo ou de prolactinoma o excesso de prolactina pode ser tratado por meio da administração de bromocriptina agonista da dopamina Assim como a dopamina a bromocriptina inibe a secreção de prolactina pela adenohipófise Hormônios da neurohipófise O lobo posterior da hipófise secreta hormônio antidiurético ADH e ocitocina Tanto o ADH como a ocitocina são neuropeptídeos sintetizados nos corpos celulares dos neurônios hipotalâmicos e secretados dos terminais nervosos na glândula neurohipófise Síntese e Secreção do Hormônio Antidiurético e da Ocitocina Síntese e Processamento ADH e ocitocina são nonapeptídeos homólogos contendo nove aminoácidos Figs 913 e 914 sintetizados nos núcleos supraóptico e paraventricular do hipotálamo Os neurônios do ADH têm seus corpos celulares principalmente nos núcleos supraópticos do hipotálamo Os neurônios de ocitocina têm seus corpos celulares principalmente nos núcleos paraventriculares Embora inicialmente dedicados à produção de ADH e ocitocina cada núcleo também produz o outro hormônio Genes semelhantes localizados próximos um do outro no mesmo cromossoma orientam a síntese dos prépróhormônios para ADH e ocitocina O precursor de peptídeo para ADH é préprópressofisina que compreende o peptídeo de sinalização ADH neurofisina II e uma glicoproteína O precursor para a ocitocina é prépróocifisina que compreende o peptídeo de sinalização a ocitocina e neurofisina I No aparelho de Golgi os peptídeos de sinalização são removidos dos prépróhormônios formando os próhormônios própressofisina próocifisina e os pró hormônios são concentrados em vesículas secretoras As vesículas secretoras contendo os próhormônios então cursam ao longo do axônio do neurônio pelo trato hipotalâmicohipofisário até a hipófise posterior A caminho da hipófise posterior as neurofisinas são clivadas dos respectivos próhormônios no interior das vesículas secretoras 734 FIGURA 913 Síntese processamento e secreção do hormônio antidiurético ADH e de ocitocina NPI neurofisina I NPII neurofisina II 735 FIGURA 914 Estruturas do hormônio antidiurético ADH e ocitocina Sequências de aminoácidos homólogos são mostradas no interior dos quadros sombreados Secreção As vesículas de secreção que chegam à neurohipófise contêm ADH neurofisina II e glicoproteína ou ocitocina e neurofisina 1 A secreção começa quando potencial de ação é transmitido do corpo celular no hipotálamo pelo axônio até o terminal do nervo na neurohipófise Quando o terminal do nervo é despolarizado pelo potencial de ação Ca2 entra no terminal causando exocitose dos grânulos de secreção que contêm ADH ou ocitocina e as suas neurofisinas Os hormônios secretados entram nos capilares fenestrados próximos e são transportados para a circulação sistêmica que distribui os hormônios para os tecidosalvo Hormônio Antidiurético ADH ou vasopressina é o principal hormônio relacionado à regulação da osmolaridade do líquido extracelular O ADH é secretado pela neurohipófise em resposta ao aumento da osmolaridade sérica O ADH então age sobre as células principais do túbulo distal final e do ducto coletor aumentando a reabsorção de água diminuindo assim a osmolaridade dos líquidos corporais de volta ao normal A osmorregulação e as ações do ADH no rim são discutidas no Capítulo 6 Regulação da Secreção do Hormônio Antidiurético Os fatores que estimulam ou inibem a secreção de ADH pela neurohipófise estão resumidos na Tabela 96 736 Tabela 96 Fatores que Afetam a Secreção do Hormônio Antidiurético Fatores Estimulantes Fatores Inibidores Aumento da osmolaridade sérica Redução do volume do LEC Angiotensina II Dor Náuseas Hipoglicemia Nicotina Opiáceos Fármacos antineoplásicos Redução da osmolaridade sérica Etanol Agonistas αadrenérgicos Peptídeo natriurético atrial PNA O aumento da osmolaridade plasmática é o estímulo fisiológico mais importante para o aumento da secreção de ADH Fig 915 Por exemplo quando a pessoa é privada de água a osmolaridade sérica aumenta O aumento é detectado por osmorreceptores no hipotálamo anterior Os potenciais de ação são iniciados nos corpos celulares dos neurônios de ADH circunvizinhos e propagados ao longo dos axônios provocando a secreção de ADH de terminais nervosos na hipófise posterior Por outro lado reduções da osmolaridade sérica sinalizam para os osmorreceptores hipotalâmicos inibirem a secreção de ADH FIGURA 915 Controle da secreção do hormônio antidiurético ADH pela osmolaridade e pelo volume do líquido extracelular Hipovolemia ou contração de volume p ex devido a hemorragia também é forte 737 estímulo para a secreção de ADH Reduções de 10 ou mais no volume de líquido extracelular LEC podem causar redução da pressão arterial que é percebida pelos barorreceptores no átrio esquerdo na artéria carótida e no arco aórtico Essa informação sobre a pressão arterial é transmitida pelo nervo vago para o hipotálamo que causa aumento da secreção de ADH ADH então estimula a reabsorção de água nos ductos coletores na tentativa de restaurar o volume de LEC É importante lembrar que a hipovolemia estimula a secreção de ADH mesmo quando a osmolaridade do plasma é inferior ao normal Fig 915 Em contrapartida a hipervolemia expansão de volume inibe a secreção de ADH mesmo quando a osmolaridade do plasma é maior que o normal Dor náusea hipoglicemia e diversos fármacos p ex nicotina opioides e agentes antineoplásicos estimulam a secreção de ADH Etanol os agonistas αadrenérgicos e o peptídeo natriurético atrial inibem a secreção de ADH Ações do Hormônio Antidiurético ADH vasopressina tem duas ações uma no rim e outra no músculo liso vascular Essas ações são mediadas por receptores diferentes mecanismos intracelulares distintos e diferentes segundos mensageiros Aumento da permeabilidade da água A ação principal do ADH é a de aumentar a permeabilidade à água de células principais no túbulo distal final e no ducto coletor O receptor de ADH nas células principais é o receptor V2 que é acoplado à adenilil ciclase por meio de proteína Gs O segundo mensageiro é o AMPc que por etapas de fosforilação direciona a inserção de canais de água aquaporina 2 AQP2 nas membranas luminais O aumento da permeabilidade à água das células principais possibilita que a água seja reabsorvida pelos ductos coletores e torna a urina concentrada ou hiperosmótica Cap 6 Contração do músculo liso vascular A segunda ação do ADH é a de provocar a contração do músculo liso vascular como se depreende do seu outro nome vasopressina O receptor de ADH no músculo liso vascular é receptor V1 que é acoplado à fosfolipase C por meio de proteína Gq O segundo mensageiro para essa ação é IP3Ca2 que produz contração do músculo liso vascular constrição das arteríolas e aumento da resistência periférica total Fisiopatologia do Hormônio Antidiurético A fisiopatologia do ADH é discutida em detalhes no Capítulo 6 e é resumida aqui Diabetes insípido central é causada por falha da hipófise em secretar ADH Nesse distúrbio os níveis circulantes de ADH são baixos ductos coletores são impermeáveis à água e a urina não pode ser concentrada Assim pessoas com diabetes insípido central produzem grandes volumes de urina diluída e seus líquidos corporais ficam concentrados p ex aumento da osmolaridade sérica aumento da concentração sérica de Na O diabetes insípido central é tratado com análogo do ADH dDAVP No diabetes insípido nefrogênico a neurohipófise é normal mas as células 738 principais do ducto coletor não respondem ao ADH devido a defeito no receptor V2 na proteína Gs ou na adenilil ciclase Como no diabetes insípido central a água não é reabsorvida nos ductos coletores e a urina não pode ser concentrada resultando na excreção de grandes volumes de urina diluída Como resultado os líquidos corporais ficam concentrados e a osmolaridade sérica aumenta No entanto em contraste com o diabetes insípido central os níveis de ADH estão elevados em pacientes com diabetes insípido nefrogênico devido à estimulação da secreção pelo aumento da osmolaridade sérica O diabetes insípido nefrogênico é tratado com diuréticos tiazídicos A utilidade dos diuréticos no tratamento do diabetes insípido nefrogênico é explicada da maneira a seguir 1 Diuréticos tiazídicos inibem a reabsorção de Na no túbulo distal inicial Ao impedir a diluição da urina nesse local a urina final excretada é menos diluída do que seria sem tratamento 2 Diuréticos tiazídicos diminuem a intensidade da filtração glomerular pelo fato de menos água ser filtrada menos água é excretada 3 Diuréticos tiazídicos ao aumentarem a excreção de Na podem causar a contração secundária do volume do LEC Em resposta à contração do volume a reabsorção proximal de solutos e de água é aumentada pelo fato de mais água ser reabsorvida menos água é excretada Na síndrome de secreção inapropriada de ADH SIADH o excesso de ADH é secretado por sítio autônomo p ex carcinoma de pequenas células de pulmão Quadro 91 Altos níveis de ADH causam excesso de reabsorção de água pelos ductos coletores o que dilui os líquidos corporais p ex diminui a osmolaridade plasmática e a concentração de Na A urina é inadequadamente concentrada ie demasiadamente concentrada para a osmolaridade sérica A SIADH é tratada com antagonista do ADH como a demeclociclina ou por restrição de água Quadro 91 F isiologia C línica S índrome da S ecreção I nadequada de A D H Descrição do caso Homem de 56 anos de idade com carcinoma de pequenas células de pulmão é admitido ao hospital após ter crise epiléptica Os exames laboratoriais fornecem as seguintes informações Soro Urina Na 110 mEqL Osmolaridade 650 mOsmL Osmolaridade 225 mOsmL O tumor de pulmão do homem é diagnosticado como inoperável Ele é tratado com infusão intravenosa de NaCl hipertônico é estabilizado e recebe alta Administrouse demeclociclina antagonista do ADH e foi solicitado que limitasse rigorosamente sua ingestão de água Explicação do caso 739 Após a sua admissão ao hospital o Na sérico e osmolaridade sérica se apresentam muito deprimidos Na sérico normal 140 mEqL osmolaridade sérica normal 290 mOsmL Simultaneamente sua urina era hiperosmótica com osmolaridade medida de 650 mOsmL Em outras palavras sua urina está inadequadamente concentrada dada à sua osmolaridade sérica estar muito diluída Independentemente da hipófise posterior o carcinoma de pequenas células de pulmão sintetizou e secretou ADH e produziu valores anormais para a urina e para o soro Normalmente o ADH é secretado pelo lobo posterior da hipófise que está sob regulação de retroalimentação negativa pela osmolaridade sérica Quando a osmolaridade sérica diminui abaixo do normal a secreção de ADH pela neurohipófise é inibida No entanto a secreção de ADH pelo tumor não está sob essa regulação da retrolaimentação negativa e a secreção de ADH continua sem alteração não importa quão baixa seja a osmolaridade do soro e causa a SIADH Os valores do soro e da urina do homem são explicados como se segue O tumor está secretando grandes quantidades de ADH de modo inadequado Esse ADH circula até o rim e atua sobre as células principais do túbulo distal final e do ducto coletor aumentando a reabsorção de água A água reabsorvida é adicionada à água corporal total diluindo os solutos Assim a Na sérica e a osmolaridade sérica são diluídas pelo excesso de água reabsorvida pelos rins Embora essa diluição da osmolaridade sérica interrompa a secreção de ADH pela hipófise posterior ela não interrompe a secreção de ADH pelas células do tumor A convulsão tônicoclônico generalizada grande mal do paciente foi provocada por edema das células cerebrais O excesso de água reabsorvida pelos rins foi distribuído por toda a água corporal total incluindo a do LIC À medida que a água fluiu para as células seu volume aumentou Para as células cerebrais esse edema foi catastrófico porque o cérebro está dentro de uma cavidade inflexível não complacente o crânio Tratamento O homem é tratado imediatamente com infusão de NaCl hipertônico para aumentar a osmolaridade do seu LEC À medida que a osmolaridade extracelular fica maior do que a osmolaridade intracelular a água flui para fora das células impulsionada pelo gradiente osmótico e diminui o volume do LIC Para as células cerebrais a redução do volume celular diminui a probabilidade de outra crise convulsiva O tumor do pulmão do paciente é inoperável e continuará a secretar grandes quantidades de ADH O tratamento inclui restrição de água e administração de demeclociclina antagonista do ADH que bloqueia o efeito do ADH na reabsorção de água nas células principais Ocitocina A ocitocina produz a descida do leite ou ejeção do leite da mama na lactação estimulando a contração das células mioepiteliais que revestem os ductos lactíferos 740 Regulação da Secreção de Ocitocina Vários fatores causam a secreção de ocitocina pela neurohipófise como a sucção ver ouvir os sons ou sentir o cheiro do lactente e a dilatação do colo do útero Tabela 97 Tabela 97 Fatores Que Afetam a Secreção de Ocitocina Fatores Estimulantes Fatores Inibidores Sucção Ver ouvir ou sentir cheiro do lactente Dilatação do colo uterino Orgasmo Opioides endorfinas O principal estímulo para a secreção de ocitocina é a sucção da mama Os receptores sensoriais no mamilo transmitem impulsos para a medula espinal através dos neurônios aferentes Essa informação em seguida ascende pelo trato espinotalâmico até o tronco encefálico e por fim para os núcleos paraventriculares do hipotálamo Em período de segundos de sucção a ocitocina é secretada pelos terminais nervosos na glândula neurohipófise Se a sucção continuar nova ocitocina é sintetizada nos corpos celulares hipotalâmicos cursa pelos axônios e repõe a ocitocina que foi secretada A sucção não é necessária para a secreção de ocitocina respostas condicionadas a ver ouvir os sons ou sentir o cheiro do lactente também causam a descida do leite A ocitocina também é secretada em resposta à dilatação do colo do útero durante o trabalho de parto e o orgasmo Ações da Ocitocina Ejeção do leite A prolactina estimula a lactogênese O leite é armazenado nos alvéolos e nos ductos mamários e nos pequenos ductos lactíferos A ação principal da ocitocina é provocar a descida do leite Quando a ocitocina é secretada em resposta à sucção ou às respostas condicionadas causa contração de células mioepiteliais que revestem esses pequenos ductos forçando o leite para os grandes ductos O leite se acumula em cisternas e então sai do mamilo Contração uterina Em concentração muito baixa a ocitocina também provoca fortes contrações rítmicas do músculo liso uterino Embora seja tentador especular que a ocitocina seja o hormônio fundamental envolvido no parto não está claro se a ocitocina desempenha papel fisiológico na iniciação do trabalho de parto ou em seu curso normal No entanto essa ação da ocitocina é a base para a sua utilização na indução do trabalho de parto e na redução do sangramento pósparto Hormônios tireóideos Os hormônios da tireoide são sintetizados e secretados pelas células epiteliais da 741 glândula tireoide Eles têm efeitos sobre praticamente todos os sistemas de órgãos do corpo incluindo os envolvidos no crescimento e no desenvolvimento normais A glândula tireoide foi o primeiro dos órgãos endócrinos a ser descrito pelo seu distúrbio de deficiência Em 1850 os pacientes sem glândula tireoide foram descritos como tendo forma de retardo mental e de crescimento chamada cretinismo Em 1891 esses pacientes foram tratados pela administração de extratos brutos da tireoide ie terapia de reposição hormonal Distúrbios de deficiência e de excesso da função da tireoide estão entre os mais comuns das endocrinopatias distúrbios das glândulas endócrinas acometendo 4 a 5 da população nos Estados Unidos e porcentagem ainda maior de pessoas em regiões do mundo onde exista deficiência de iodo Síntese e Transporte dos Hormônios da Tireoide Os dois hormônios ativos da tireoide são triiodotironina T3 e tetraiodotironina ou tiroxina T4 As estruturas do T3 e de T4 diferem apenas por um só átomo de iodo como mostrado na Figura 916 Embora T3 seja mais ativa do que T4 quase todo o débito hormonal da glândula tireoide é de T4 Esse problema de secreção da forma menos ativa é resolvido nos tecidosalvo que convertem T4 em T3 Terceiro composto T3 reverso não mostrado na Fig 916 não tem qualquer atividade biológica FIGURA 916 Estruturas dos hormônios tireóideos Tiroxina T4 e Triiodotironina T3 Síntese dos Hormônios Tireoidianos Os hormônios da tireoide são sintetizados pelas células epiteliais foliculares da glândula tireoide As células epiteliais foliculares estão organizadas em folículos circulares de 200 a 300 mm de diâmetro como mostrado na Figura 917 As células têm uma membrana basal voltada para o sangue e membrana apical voltada para o lúmen folicular O material no lúmen dos folículos é o coloide composto por hormônios tireoidianos recémsintetizados ligados à tireoglobulina Quando a glândula tireoide é estimulada esse hormônio da tireoide coloidal é absorvido pelas células foliculares por endocitose 742 FIGURA 917 Desenho esquemático de folículo da tireoide Existe coloide no lumen folicular A síntese dos hormônios da tireoide é mais complexa do que a da maioria dos hormônios Existem três características incomuns no processo de síntese 1 Os hormônios da tireoide contêm grandes quantidades de iodo que deve ser adequadamente fornecido na dieta 2 A síntese de hormônios da tireoide é em parte intracelular e extracelular e os hormônios completos são armazenados extracelularmente no lúmen folicular até a glândula tireoide ser estimulada a secretar 3 Como se observa embora T4 seja o principal produto de secreção da glândula tireoide não é a forma mais ativa do hormônio As etapas na biossíntese dos hormônios da tireoide nas células epiteliais foliculares são ilustradas na Figura 918 Os números circulados na figura correlacionamse às seguintes etapas 743 FIGURA 918 Etapas envolvidas na síntese dos hormônios da tireoide nas células foliculares da tireoide Consulte também o texto para explicação dos números circulados DIT Di iodotirosina RE retículo endoplasmático MIT monoiodotirosina PTU propiltiouracil TG tireoglobulina T3 triiodotironina T4 tiroxina 1 Tireoglobulina TG glicoproteína que contém grandes quantidades de tirosina é sintetizada no retículo endoplasmático rugoso e no complexo de Golgi das células foliculares da tireoide A tireoglobulina é então incorporada às vesículas secretoras e expelida através da membrana apical para o lúmen folicular Depois os resíduos de tirosina da tireoglobulina serão iodados para formar os precursores dos hormônios tireoidianos 2 Cotransporte de NaI ou sequestro do iodo O I é ativamente transportado do 744 sangue para as células epiteliais foliculares contra gradientes químico e elétrico A atividade dessa bomba é regulada pelos níveis de I no corpo Por exemplo níveis baixos de I estimulam a bomba Quando existe deficiência dietética de I o cotransporte de NaI aumenta sua atividade tentando compensar a deficiência Contudo se a deficiência dietética for grave mesmo o cotransporte de NaI não consegue compensar e a síntese de hormônios da tireoide será reduzida Existem vários inibidores competitivos do cotransporte de NaI como ânions tiocianato e perclorato que bloqueiam a captação de I pelas células foliculares e interferem na síntese dos hormônios tireoidianos 3 Oxidação de I a I2 Depois que I é bombeado para a célula ele atravessa a célula até a membrana apical onde é oxidado a I2 pela enzima peroxidase da tireoide A peroxidase da tireoide catalisa essa etapa de oxidação e as próximas duas etapas ie a organificação de I2 em tireoglobulina e as reações de acoplamento A peroxidase da tireoide é inibida pelo propiltiouracil PTU que bloqueia a síntese dos hormônios da tireoide bloqueando todas as etapas catalisadas pela peroxidase da tireoide Assim a administração de PTU é tratamento eficaz para o hipertireoidismo 4 Organificação de I2 Na membrana apical apenas no lúmen do folículo o I2 combinase com a tirosina da tireoglobulina catalisada pela peroxidase da tireoide formando monoiodotirosina MIT e diiodotirosina DIT MIT e DIT continuam ligados à tireoglobulina no lúmen folicular até a glândula tireoide ser estimulada a secretar seus hormônios Altos níveis de I inibem a organificação e a síntese de hormônios da tireoide o que é conhecido como efeito WolffChaikoff 5 Reação de acoplamento Enquanto ainda fazem parte da tireoglobulina ocorrem duas reações de acoplamento distintas entre o MIT e o DIT novamente catalisadas pela peroxidase da tireoide Em uma reação duas moléculas de DIT se combinam para formar T4 Na outra reação uma molécula de DIT se combina com molécula de MIT para formar T3 A primeira reação é mais rápida e como resultado cerca de 10 vezes mais T4 é produzido que T3 Parte de MIT e DIT não se acopla é deixada e simplesmente permanece ligada à tireoglobulina Após a ocorrência das reações de acoplamento a tireoglobulina contém T4 T3 e as sobras de MIT e DIT Essa tireoglobulina iodada é armazenada no lúmen folicular como coloide até a glândula tireoide ser estimulada a secretar seus hormônios p ex pelo TSH 6 Endocitose de tireoglobulina Quando a glândula tireoide é estimulada a tireoglobulina iodada com seus T4 T3 MIT e DIT entra por endocitose nas células epiteliais foliculares Pseudópodos são formados na membrana celular apical englobam a porção de coloide e o absorvem para a célula Uma vez na célula a tireoglobulina é transportada na direção da membrana basal por ação microtubular 7 Hidrólise de T4 e T3 a partir da tireoglobulina por enzimas lisossômicas Gotículas de tireoglobulina se fundem com as membranas lisossômicas Proteases lisossômicas então hidrolisam ligações peptídicas para liberar T4 T3 MIT e DIT da tireoglobulina T4 e T3 são transportadas através da membrana basal para os 745 capilares próximos para serem distribuídas pela circulação sistêmica MIT e DIT permanecem na célula folicular e são recicladas para a síntese de nova tireoglobulina 8 Deiodinação do MIT e DIT MIT e DIT passam por deiodinação na célula folicular pela enzima deiodinase tireóidea O I gerado por essa etapa é reciclado no reservatório intracelular e adicionado ao I transportado pela bomba As moléculas de tirosina são incorporadas na síntese de nova tireoglobulina para começar outro ciclo Assim tanto o I como a tirosina são recuperados pela enzima deiodinase A deficiência de deiodinase tireoidiana portanto imita a deficiência dietética de I Ligação dos Hormônios da Tireoide na Circulação Os hormônios tireoidianos T4 e T3 circulam pela corrente sanguínea ligados às proteínas plasmáticas ou livres não ligados A maior parte de T4 e T3 circula ligada à globulina de ligação à tireoxina TBG Quantidades menores circulam ligadas à pré albumina e à albumina de ligação a T4 Quantidades ainda menores circulam sob forma livre não ligada Como apenas os hormônios da tireoide livres são fisiologicamente ativos o papel da TBG é o de constituir grande reservatório de hormônios tireoidianos circulantes que podem ser liberados e adicionados ao reservatório de hormônio livre Alterações nos níveis sanguíneos de TBG alteram a fração livre dos hormônios da tireoide fisiologicamente ativos Por exemplo na insuficiência hepática os níveis sanguíneos de TBG diminuem porque ocorre diminuição da síntese proteica hepática A queda nos níveis de TBG resulta em aumento transitório do nível de hormônios tireoidianos livres a consequência do aumento do hormônio livre da tireoide é a inibição da síntese de hormônios tireoidianos por retroalimentação negativa Em contrapartida durante a gravidez o alto nível de estrogênio inibe a degradação hepática de TBG e aumenta seus níveis Com nível mais alto de TBG mais hormônio da tireoide se liga à TBG e menos hormônio da tireoide fica livre e não ligado O nível transitoriamente reduzido de hormônio livre provoca por retroalimentação negativa aumento da síntese e da secreção dos hormônios tireoidianos pela glândula tireoide Na gravidez como consequência de todas essas mudanças os níveis de T4 total e T3 estão aumentados devido ao aumento do nível de TBG mas os níveis livres de hormônios da tireoide fisiologicamente ativos são normais e dizse que a pessoa é clinicamente eutireóidea Os níveis circulantes de TBG podem ser avaliados indiretamente pelo teste de captação de T3 em resina que mede a ligação do T3 radioativo a uma resina sintética Nesse teste quantidade padrão de T3 radioativo é adicionada a sistema de análise que contém amostra de soro do paciente e a resina de ligação a T3 O fundamento é que T3 radioativa se ligará primeiro a sítios não ocupados na TBG do paciente e qualquer sobra de T3 radioativo irá se ligar à resina Assim a captação de T3 pela resina é maior quando os níveis circulantes de TBG estão reduzidos p ex insuficiência hepática ou quando os níveis endógenos de T3 estão aumentados ie o hormônio 746 endógeno ocupa mais sítios que a TBG habitual Em contrapartida a captação de T3 pela resina é reduzida quando os níveis circulantes de TBG estão aumentados p ex durante a gravidez ou quando níveis endógenos de T3 estiverem reduzidos ie o hormônio endógeno ocupa menos sítios do que o habitual na TBG Ativação de T4 em TecidosAlvo Como notado o principal produto secretor da glândula tireoide é T4 que não é a forma mais ativa do hormônio da tireoide Esse problema é resolvido nos tecidosalvo pela enzima 5iodinase que converte T4 em T3 removendo um átomo de I2 Os tecidosalvo também convertem parte do T4 em T3 reverso T3r que é inativo Essencialmente T4 serve como precursor para T3 e as quantidades relativas de T4 convertidas em T3 e T3r determinam quanto hormônio ativo é produzido no tecidoalvo Na desnutrição jejum a 5 iodinase do tecidoalvo desempenha papel interessante A desnutrição inibe a 5 iodinase nos tecidos como o músculo esquelético reduzindo assim o consumo de O2 e a intensidade metabólica basal durante os períodos de privação calórica No entanto a 5 iodinase cerebral difere de 5 iodinase em outros tecidos e portanto não é inibida na desnutrição dessa forma os níveis cerebrais de T3 estão protegidos mesmo durante a privação calórica Regulação da Secreção dos Hormônios da Tireoide Os fatores que aumentam ou diminuem a secreção de hormônios da tireoide estão resumidos na Tabela 98 O controle principal da síntese e da secreção dos hormônios da tireoide é feito pelo eixo hipotálamohipófise Fig 919 O hormônio liberador de tirotropina TRH é secretado pelo hipotálamo e age nos tireotrofos da adenohipófise causando secreção do hormônio estimulante da tireoide TSH TSH em seguida atua sobre a glândula tireoide estimulando a síntese e a secreção dos hormônios tireoidianos Tabela 98 Fatores Que Afetam a Secreção dos Hormônios da Tireoide Fatores Estimulantes Fatores Inibidores TSH Imunoglobulinas estimulantes da tireoide Aumento dos níveis de TBG p ex gravidez Deficiência de I Deficiência de deiodinase Ingestão excessiva de I efeito de Wolff Chaikoff Perclorato tiocianato inibe cotransporte de NaI Propiltiouracil inibe enzima peroxidase Redução dos níveis de TBG p ex doença hepática 747 FIGURA 919 Regulação da secreção do hormônio da tireoide TRH Hormônio liberador de tireotropina TSH hormônio tireoestimulante T3 tri iodotironina T4 tiroxina TRH um tripeptídeo é secretado pelos núcleos paraventriculares do hipotálamo TRH age então nos tireotrofos da hipófise anterior estimulando tanto a transcrição do gene de TSH como a secreção de TSH Lembrese de que a outra ação de TRH é a de estimular a secreção de prolactina pela hipófise anterior TSH glicoproteína é secretada pelo lobo anterior da hipófise em resposta à estimulação pelo TRH O papel do TSH é o de regular o crescimento da glândula tireoide ie efeito trófico e a secreção de hormônios da tireoide influenciando várias etapas na via biossintética Os tireotrofos da adenohipófise desenvolvemse e começam a secretar TSH em torno das 13 semanas de gestação o mesmo momento em que a glândula tireoide fetal começa a secretar hormônios tireoidianos A secreção de TSH é regulada por dois fatores recíprocos 1 TRH pelo hipotálamo estimula a secreção de TSH e 2 Os hormônios tireoidianos inibem a secreção de TSH por regulação para baixo do receptor de TRH nos tireotrofos diminuindo assim sua sensibilidade à estimulação pelo TRH Esse efeito de retroalimentação negativa dos hormônios da tireoide é mediado pela T3 livre o que é possível pelo lobo anterior conter tireoide deiodinase conversão de T4 em T3 A regulação recíproca da secreção de TSH pelo TRH e por retroalimentação negativa pelo T3 livre resulta em intensidade relativamente constante de secreção de TSH que por sua vez produz intensidade constante de secreção dos hormônios da tireoide em 748 contraste com a secreção do hormônio de crescimento cuja secreção é pulsátil As ações do TSH na glândula tireoide começam quando o TSH se liga a receptor de membrana que é acoplado à adenilil ciclase por proteína Gs A ativação da adenilil ciclase gera AMPc que serve como segundo mensageiro para o TSH O TSH tem dois tipos de ações na glândula tireoide 1 Aumenta a síntese e a secreção dos hormônios da tireoide estimulando cada etapa da via biossintética captação e oxidação de I organificação de I2 em MIT e DIT acoplamento do MIT e DIT para formar de T4 e T3 endocitose e proteólise de tireoglobulina para liberar T4 e T3 para a secreção 2 TSH tem efeito trófico sobre a glândula tireoide Esse efeito trófico aparece quando os níveis de TSH são elevados por longo período de tempo e leva à hipertrofia e à hiperplasia das células foliculares da tireoide e aumento do fluxo sanguíneo à tireoide O receptor do TSH nas células da glândula tireoide também é ativado pelas imunoglobulinas estimulantes da tireoide que são anticorpos contra o receptor de TSH Imunoglobulinas estimulantes da tireoide são componentes da fração da imunoglobulina G IgG das proteínas plasmáticas Quando essas imunoglobulinas se ligam ao receptor de TSH produzem nas células da tireoide a mesma resposta que o TSH estimulação da síntese e da secreção de hormônios da tireoide e hipertrofia e hiperplasia das glândulas p ex hipertireoidismo A doença de Graves forma comum de hipertireoidismo é causada pelo aumento dos níveis circulantes de imunoglobulina estimulantes da tireoide Nesse distúrbio a glândula tireoide é intensamente estimulada pelos anticorpos fazendo com que os níveis circulantes dos hormônios tireoidianos aumentem Na doença de Graves os níveis de TSH estão realmente inferiores ao normal porque os altos níveis circulantes de hormônios tireoidianos inibem a secreção de TSH por retroalimentação negativa Ações dos Hormônios Tireóideos Os hormônios tireoidianos atuam sobre praticamente todos os órgãos no corpo humano Fig 920 Os hormônios tireoidianos atuam sinergisticamente com o hormônio do crescimento e as somatomedinas promovendo a formação óssea aumentam a taxa do metabolismo basal TMB produção de calor e consumo de oxigênio e alteram os sistemas cardiovascular e respiratório aumentando o fluxo sanguíneo e o fornecimento de oxigênio aos tecidos 749 FIGURA 920 Mecanismo de ação dos hormônios da tireoide Tiroxina T4 é convertida em triiodotironina T3 nos tecidosalvo As ações de T3 em vários sistemas de órgãos são apresentadas TMB Taxa metabólica basal SNC sistema nervoso central DNA ácido desoxirribonucleico RNAm ácido ribonucleico mensageiro A primeira etapa para a ação dos hormônios tireoidianos nos tecidosalvo é a conversão de T4 em T3 pela 5 iodinase Lembrese de que T4 é secretada em quantidades muito maiores do que o T3 mas também é muito menos ativa De forma alternativa T4 pode ser convertida em T3r que é fisiologicamente inativa Normalmente os tecidos produzem T3 e T3r em quantidades aproximadamente iguais T3 45 e T3r 55 No entanto em determinadas condições as quantidades relativas podem mudar Por exemplo a gravidez o jejum o estresse as insuficiências hepática e renal e os agentes bloqueadores βadrenérgicos diminuem a conversão de T4 em T3 e aumentam a conversão de T3r diminuindo assim a quantidade do hormônio ativo A obesidade aumenta a conversão de T4 em T3 aumentando a quantidade do hormônio ativo Quando a T3 é produzida no interior das célulasalvo ela entra no núcleo e se liga a receptor nuclear O complexo T3receptor então se liga a elemento regulador da 750 tireoide no DNA onde estimula a transcrição do DNA Os RNAm recentemente transcritos são traduzidos e novas proteínas são sintetizadas Essas novas proteínas são responsáveis pelas múltiplas ações dos hormônios da tireoide Outros receptores de T3 localizados nos ribossomas e mitocôndrias medeiam eventos pós transcricionais e póstranslacionais Grande variedade de novas proteínas é sintetizada sob a direção dos hormônios da tireoide incluindo a NaK ATPase proteínas de transporte receptores β adrenérgicos enzimas lisossômicas proteínas proteolíticas e proteínas estruturais A natureza da proteína induzida é específica do tecidoalvo Na maioria dos tecidos a síntese de NaK ATPase é induzida o que leva ao aumento do consumo de oxigênio da TMB e da produção de calor Nas células do miocárdio são induzidos miosina receptores β1adrenérgicos e Ca2ATPase sendo responsáveis pelo aumento induzido pelo hormônio da tireoide da frequência e da contratilidade cardíacas No fígado e no tecido adiposo as principais enzimas metabólicas são induzidas levando às alterações do metabolismo catabolismo dos carboidratos das gorduras e das proteínas Os efeitos do hormônio tireoidiano T3 em vários sistemas de órgãos são os seguintes Taxa Metabólica Basal TMB Um dos efeitos mais significativos e pronunciados do hormônio da tireoide é o aumento do consumo de oxigênio e consequente aumento da TMB e da temperatura corporal Os hormônios da tireoide aumentam o consumo de oxigênio em todos os tecidos exceto cérebro gônadas e baço por meio da indução da síntese e do aumento da atividade da NaK ATPase A NaK ATPase é responsável pelo transporte ativo primário de Na e K em todas as células essa atividade está altamente correlacionada a e é responsável por grande porcentagem do consumo total de oxigênio e da produção de calor no corpo Assim quando os hormônios tireoidianos aumentam a atividade da NaK ATPase eles também aumentam o consumo de oxigênio a TMB e a produção de calor Metabolismo Em última análise o aumento do consumo de oxigênio depende do aumento da disponibilidade de substratos para o metabolismo oxidativo Os hormônios da tireoide aumentam a absorção de glicose pelo trato gastrointestinal e potencializam os efeitos de outros hormônios p ex catecolaminas glucagon e hormônio do crescimento sobre a gliconeogênese lipólise e proteólise Os hormônios da tireoide aumentam tanto a síntese proteica como sua degradação mas no geral seu efeito é catabólico ie degradação efetiva que resulta em diminuição de massa muscular Esses efeitos metabólicos ocorrem porque os hormônios tireoidianos induzem a síntese das principais enzimas metabólicas como a citocromo oxidase NADPH citocromo C redutase αglicerofosfato desidrogenase enzima málica e várias enzimas proteolíticas Cardiovasculares e respiratórias Como os hormônios tireoidianos aumentam o consumo de O2 eles criam uma maior demanda de O2 nos tecidos O aumento da distribuição de O2 para os tecidos é possível porque os hormônios da tireoide produzem aumento do débito cardíaco e da ventilação O aumento do débito cardíaco é resultado da combinação do aumento da frequência cardíaca e do 751 aumento do débito sistólico aumento da contratilidade Esses efeitos cardíacos são explicados pelo fato de que os hormônios tireoidianos induzem a síntese de ie regulam para cima receptores β1adrenérgicos cardíacos Lembrese de que esses receptores β1 medeiam os efeitos do sistema nervoso simpático aumentando a frequência cardíaca e a contratilidade Assim quando os níveis de hormônio da tireoide estão altos o miocárdio tem aumento do número de receptores β1 e é mais sensível à estimulação pelo sistema nervoso simpático Em ações complementares os hormônios da tireoide também induzem a síntese de miosina cardíaca e Ca2 ATPase do retículo sarcoplasmático Crescimento O hormônio da tireoide é necessário para o crescimento até a estatura adulta Os hormônios tireoidianos agem sinergisticamente com o hormônio de crescimento e das somatomedinas promovendo a formação óssea Os hormônios tireoidianos promovem a ossificação e fusão de placas ósseas e maturação óssea No hipotireoidismo a idade óssea é menor que a idade cronológica Sistema nervoso central SNC Os hormônios da tireoide têm vários efeitos sobre o SNC e o impacto desses efeitos é dependente da idade No período perinatal o hormônio da tireoide é essencial para a maturação normal do SNC O hipotireoidismo no período perinatal causa retardo mental irreversível Por essa razão a triagem dos recémnascidos para detecção de hipotireoidismo é obrigatória se for detectado no recémnascido a reposição do hormônio da tireoide pode reverter os efeitos no SNC Em adultos o hipotireoidismo provoca apatia lentidão nos movimentos sonolência prejuízo da memória e diminuição da capacidade mental O hipertireoidismo causa hiperexcitabilidade hiperreflexia e irritabilidade Sistema nervoso autônomo Os hormônios tireoidianos interagem com o sistema nervoso simpático por meios que não são completamente compreendidos Muitos dos efeitos dos hormônios da tireoide sobre a TMB a produção de calor a frequência cardíaca e o débito sistólico são semelhantes aos produzidos pelas catecolaminas por meio dos receptores βadrenérgicos Os efeitos dos hormônios da tireoide e das catecolaminas na produção de calor no débito cardíaco na lipólise e na gliconeogênese parecem ser sinergísticos A importância desse sinergismo é ilustrada pela eficácia de agentes bloqueadores βadrenérgicos p ex propranolol no tratamento de muitos dos sintomas do hipertireoidismo Fisiopatologia do Hormônio da Tireoide As anormalidades endócrinas mais comuns são distúrbios dos hormônios tireoidianos A constelação de sinais e sintomas produzidos por excesso ou uma deficiência dos hormônios da tireoide são previsíveis com base nas ações fisiológicas do hormônio Assim distúrbios dos hormônios da tireoide afetarão o crescimento a função do SNC a TMB e a produção de calor o metabolismo de nutrientes e o sistema cardiovascular Os sintomas do hipertireoidismo e hipotireoidismo etiologias comuns níveis de TSH e os tratamentos são resumidos na Tabela 99 752 Tabela 99 Fisiopatologia dos Hormônios da Tireoide Hipertireoidismo Hipotireoidismo Sintomas Aumento do metabolismo basal Perda de peso Balanço negativo de nitrogênio Aumento da produção de calor Sudorese Aumento do débito cardíaco Dispneia falta de ar Tremor fraqueza muscular Exoftalmia Bócio Redução do metabolismo basal Ganho de peso Balanço positivo de nitrogênio Redução da produção de calor Sensibilidade ao frio Redução do débito cardíaco Hipoventilação Letargia lentidão mental Queda das pálpebras Mixedema Retardo do crescimento Retardo mental perinatal Bócio Causas Doença de Graves aumento das imunoglobulinas estimulantes da tireoide Neoplasia tireóidea Excesso de secreção de TSH T3 e T4 exógenas artificial Tireoidite tireoidite autoimune ou de Hashimoto Cirurgia para hipertireoidismo Deficiência de I Congênitas cretinismo Redução de TRH ou TSH Níveis de TSH Reduzida inibição por retroalimentação de T3 na adenohipófise Aumentados se o defeito for na adenohipófise Aumentados por retroalimentação negativa se defeito primário for glandular tireoide Reduzidos se o defeito for no hipotálamo ou adenohipófise Tratamento Propiltiouracil inibe enzima peroxidase e síntese de hormônio da tireoide Tireoidectomia 131I destrói tireoide Agentes bloqueadores βadrenérgicos Terapia de reposição hormonal da tireoide Hipertireoidismo A forma mais comum do hipertireoidismo é a doença de Graves distúrbio autoimune caracterizado pelo aumento dos níveis circulantes de imunoglobulinas estimulantes da tireoide Essas imunoglobulinas são anticorpos para os receptores de TSH nas células foliculares da tireoide Quando presentes os anticorpos estimulam intensamente a glândula tireoide resultando em aumento da secreção de hormônios da tireoide e hipertrofia da glândula Outras causas do hipertireoidismo são neoplasias da tireoide excesso de secreção de TRH ou de TSH e administração de quantidades excessivas de hormônios da tireoide exógenos O diagnóstico de hipertireoidismo é baseado nos sintomas e medida dos níveis aumentados de T3 e T4 Os níveis de TSH podem ser diminuídos ou aumentados dependendo da causa de hipertireoidismo Se a causa do hipertireoidismo for a doença de Graves neoplasia da tireoide ie o distúrbio está na glândula tireoide ou administração exógena de hormônios da tireoide hipertireoidismo artificial então os níveis de TSH estarão reduzidos por retroalimentação negativa pelos altos níveis de T3 753 na adenohipófise No entanto se a causa do hipertireoidismo for aumento da secreção de TRH ou de TSH ie o distúrbio é no hipotálamo ou na adenohipófise então os níveis de TSH estarão aumentados Os sintomas de hipertireoidismo são drásticos e incluem perda de peso acompanhada pelo aumento da ingestão de alimentos devido ao aumento da intensidade do metabolismo produção excessiva de calor e da transpiração secundária ao consumo aumentado de oxigênio frequência cardíaca rápida devido à regulação para cima dos receptores β1 no coração apneia de esforço e tremor nervosismo e fraqueza devido aos efeitos dos hormônios da tireoide no SNC O aumento da atividade da glândula tireoide faz com que ela aumente o chamado bócio O bócio pode comprimir o esôfago e causar dificuldade para engolir O tratamento do hipertireoidismo inclui a administração de fármacos como o propiltiouracil que inibem a síntese dos hormônios da tireoide remoção cirúrgica da glândula ou ablação radioativa da glândula tireoide com 131I Hipotireoidismo A causa mais comum do hipotireoidismo é a destruição autoimune da glândula tireoide tireoidite quando os anticorpos podem destruir literalmente a glândula ou podem bloquear a síntese de hormônio tireoidiano Outras causas de hipotireoidismo são a remoção cirúrgica da tireoide como tratamento do hipertireoidismo insuficiência hipotalâmica ou da hipófise e deficiência de I Raramente o hipotireoidismo é resultado de resistência do tecidoalvo causada por regulação para baixo dos receptores do hormônio da tireoide O diagnóstico de hipotireoidismo baseiase nos sintomas e em achado de diminuição dos níveis de T3 e T4 Dependendo da causa do hipotireoidismo os níveis de TSH podem ficar aumentados ou diminuídos Se o defeito for na glândula tireoide p ex tireoidite os níveis de TSH serão aumentados pela ausência de retroalimentação negativa os níveis baixos circulantes de T3 estimulam a secreção de TSH Se o defeito for no hipotálamo ou hipófise então os níveis de TSH estarão diminuídos Os sintomas do hipotireoidismo são opostos aos observados no hipertireoidismo e incluem a diminuição da intensidade do metabolismo ganho de peso sem aumento da ingestão alimentar diminuição da produção de calor e intolerância ao frio redução da frequência cardíaca lentificação do movimento fala arrastada atividade mental lenta letargia e sonolência inchaço periorbital obstipação perda de cabelo e disfunção menstrual Em alguns casos ocorre mixedema onde há aumento da filtração de líquido para fora dos capilares e edema decorrente do acúmulo de mucopolissacarídeos osmoticamente ativos no líquido intersticial Quando a causa do hipotireoidismo é defeito na tireoide desenvolvese bócio pela estimulação incessante da glândula tireoide pelos elevados níveis circulantes de TSH Por fim e de fundamental importância se o hipotireoidismo ocorrer durante o período perinatal e não for tratado resulta em forma irreversível de retardo mental e do crescimento denominada cretinismo O tratamento do hipotireoidismo envolve terapia de reposição do hormônio da 754 tireoide geralmente T4 Como o hormônio endógeno T4 exógeno é convertido em sua forma ativa T3 nos tecidosalvo Bócio O bócio ie hipertrofia da tireoide pode ser associado a certas causas de hipertiroidismo e também talvez surpreendentemente com certas causas de hipotiroidismo e eutiroideano Os termos do hipertireoidismo hipotireoidismo e eutireoidismo descrevem respectivamente os estados clínicos de excesso de hormônio da tireoide deficiência de tireoide hormonal e níveis normais de hormônio da tireoide Assim eles descrevem os níveis sanguíneos de hormônio da tiroide não o tamanho da glândula tireoide A presença ou ausência de bócio só pode ser compreendida através da análise da etiologia de várias doenças da tireoide O princípio central na compreensão do bócio é que os altos níveis de TSH e substâncias que agem como TSH p ex imunoglobulina estimulante da tireoide têm um efeito trófico crescimento sobre a tireoide o que causa o aumento de seu tamanho A doença de Graves Na doença de Graves a causa mais comum de hipertiroidismo os elevados níveis de imunoglobulinas estimulantes da tireoide conduzem ao excesso de secreção de T4 e T3 e também têm um efeito trófico sobre a glândula tireoide para produzir o bócio Embora os níveis de TSH sejam reduzidos por retroalimentação negativa na doença de Graves o efeito trófico é devido ao efeito tipo TSH das imunoglobulinas Tumor secretor de TSH Tumores secretores de TSH são uma causa rara de hipertireoidismo O aumento dos níveis de TSH conduz a tireoide a secretar excesso de T4 e T3 e têm um efeito trófico sobre a glândula tireoide para produzir bócio Ingestão de T4 A ingestão de hormônios da tireoide exógenos ou hipertireoidismo artificial está associada ao aumento dos níveis de hormônio da tireoide da ingestão o que causa a diminuição dos níveis de TSH por retroalimentação negativa Como os níveis de TSH são baixos não há bócio na verdade com o tempo a glândula tireoide encolhe ou involui Tireoidite autoimune A tireoidite autoimune é uma causa comum de hipotireoidismo em que a síntese de hormônios da tireoide é prejudicada por anticorpos para peroxidase levando à diminuição da secreção de T4 e T3 Os níveis de TSH são aumentados por retroalimentação negativa e os resultantes altos níveis de TSH têm um efeito trófico sobre a glândula tireoide para produzir bócio É isso mesmo A glândula aumenta apesar de não sintetizar os hormônios da tireoide eficazmente Deficiência de TSH insuficiência da adenohipófise A deficiência de TSH é uma causa rara de hipotireoidismo em que os níveis diminuídos de TSH causam diminuição da secreção do hormônio da tireoide sem bócio Deficiência de I A deficiência de I leva à transitoria diminuição da síntese de T3 e T4 o que aumenta a secreção de TSH por retroalimentação negativa O aumento dos 755 níveis de TSH então tem um efeito trófico sobre a glândula causando o bócio A glândula hipertrofiada que é de outra maneira normal pode muitas vezes manter os níveis sanguíneos normais de hormônio da tireoide devido aos altos níveis de TSH e nesse caso o paciente vai ser considerado clinicamente eutireoidiana e assintomática Se a glândula não puder manter os níveis sanguíneos normais de hormônio da tireoide então o paciente vai ter clinicamente hipotireoidismo 756 Medula e córtex suprarrenal As glândulas suprarrenais estão localizadas na cavidade retroperitoneal acima de cada rim As glândulas suprarrenais são na verdade duas glândulas distintas a medula suprarrenal e o córtex suprarrenal cujas secreções são essenciais para a vida Quando corrigidas em função do peso essas glândulas recebem o maior fluxo de sangue de todos os órgãos do corpo A medula suprarrenal a zona interna da glândula compõe aproximadamente 20 do tecido A medula suprarrenal é de origem neuroectodérmica e secreta as catecolaminas epinefrina e norepinefrina Cap 2 O córtex suprarrenal a zona externa da glândula é de origem mesodérmica e tem três camadas distintas Ele compõe 80 do tecido suprarrenal e secreta hormônios esteroides adrenocorticais O córtex suprarrenal se diferencia por volta da 8a semana gestacional e é responsável pela produção de esteroides suprarrenais fetais em toda a vida intrauterina Cap 10 Logo após o nascimento o córtex suprarrenal fetal começa a involuir finalmente desaparece e é substituído pelo córtex suprarrenal adulto em três camadas Síntese de Hormônios Esteroides Adrenocorticais O córtex suprarrenal secreta três classes de hormônios esteroides glicocorticoides mineralocorticoides e androgênios A Figura 921 mostra as três camadas do córtex suprarrenal com relação à glândula suprarrenal A zona mais interna do córtex chamada zona reticular e a zona do meio e a mais larga chamada zona fasciculada sintetizam e secretam glicocorticoides e os androgênios suprarrenais A zona mais externa chamada zona glomerulosa secreta mineralocorticoides 757 FIGURA 921 Secreções da medula suprarrenal e córtex suprarrenal As zonas fasciculada e reticular secretam glicocorticoides e androgênios a zona glomerulosa secreta mineralocorticoides Estruturas dos Esteroides Adrenocorticais As estruturas dos principais esteroides adrenocorticais são mostradas na Figura 922 que devem ser usadas como referência em toda esta seção Todos os esteroides do córtex suprarrenal são modificações químicas do núcleo básico de esteroides que é ilustrado na estrutura do colesterol O núcleo básico é um arcabouço de carbono com os carbonos numerados de 1 a 21 e quatro anéis marcados A B C e D o colesterol é chamado portanto esteroide com 21 carbonos Os glicocorticoides representados pelo cortisol têm um grupo cetona no carbono 3 C3 e grupos hidroxila em C11 e C21 Os mineralocorticoides representados pela aldosterona têm um oxigênio de dupla ligação em C18 Os androgênios representados no córtex suprarrenal pela desidroepiandrosterona DHEA e pela androstenediona têm um oxigênio em ligação dupla em C17 androgênios não têm a cadeia lateral de C2021 presente nos glicocorticoides e mineralocorticoides Outro androgênio a testosterona não mostrada na Fig 922 é produzido principalmente nos testículos Os estrogênios não mostrados aromatizados no anel A e que não têm o C19 são produzidos principalmente pelos ovários 758 FIGURA 922 Estruturas dos esteroides adrenocorticais Na estrutura do colesterol os quatro anéis das moléculas esteroides são marcadas com A B C e D e os átomos de carbono são numerados Em resumo o colesterol a progesterona glicocorticoides e os mineralocorticoides são esteroides com 21 carbonos os androgênios são esteroides de 19 carbonos e os estrogênios produzidos principalmente nos ovários são esteroides de 18 carbonos Vias Biossintéticas no Córtex Suprarrenal A Figura 923 é um diagrama esquemático das vias de biossíntese dos esteroides adrenocorticais Como observado antes as camadas do córtex suprarrenal são especializadas em sintetizar e secretar especialmente hormônios esteroides tanto 759 glicocorticoides e androgênios quanto mineralocorticoides A base para essa especialização é a presença ou ausência de enzimas que catalisam várias modificações do núcleo esteroide Por exemplo a zona reticular e a zona fasciculada produzem esteroides androgênicos porque eles contêm 1720liase por outro lado a zona glomerulosa produz aldosterona pois contém aldosterona sintetase FIGURA 923 Vias biossintéticas para os glicocorticoides os mineralocorticoides e os androgênios no córtex suprarrenal ACTH Hormônio adrenocorticotrófico Os principais produtos de secreção do córtex suprarrenal são apresentados nos retângulos coloridos O precursor de todos os esteroides adrenocorticais é o colesterol A maior parte do colesterol é fornecida para o córtex suprarrenal pela circulação e pequenas quantidades são sintetizadas novas nas células suprarrenais corticais O colesterol circula ligado a lipoproteínas de baixa densidade Existem receptores para essas lipoproteínas nas membranas das células adrenocorticais o complexo lipoproteína colesterol se liga e é transferido para a célula por endocitose No interior das células o colesterol é esterificado e armazenado em vesículas citoplasmáticas até que seja 760 necessário para a síntese dos hormônios esteroides As enzimas que catalisam a conversão de colesterol em hormônios esteroides ativos exigem citocromo P450 oxigênio molecular e NADPH que serve como doador de hidrogênio para as etapas de redução A enzima flavoproteína chamada adrenoxina redutase e uma proteína que contém ferro chamada adrenoxina são intermediárias na transferência de hidrogênio do NADPH para as enzimas do citocromo P450 Para fins de ilustração todas as vias biossintéticas no córtex suprarrenal são mostradas na Figura 923 Lembrese porém de que nem todas as camadas do córtex contêm todas as etapas ao longo da via Cada camada tem a parte do caminho necessária para produzir seus hormônios primários ie glicocorticoides e androgênios ou mineralocorticoides O primeiro passo em cada via é a conversão de colesterol em pregnenolona catalisada pela colesterol desmolase Assim todas as camadas do córtex contêm colesterol desmolase A reação catalisada pela colesterol desmolase é a etapa limitante da biossíntese e é estimulada pelo ACTH veja discussão mais aprofundada sobre a regulação da secreção de cortisol Siga as vias para a síntese de cortisol aldosterona e DHEA e androstenediona Glicocorticoides cortisol O principal glicocorticoide produzido nos seres humanos é o cortisol hidrocortisona sintetizado na zona fasciculadareticular Assim a zona fasciculada contém todas as enzimas necessárias para converter o colesterol em cortisol colesterol desmolase que converte o colesterol em pregnenolona 17αhidroxilase que hidroxila pregnenolona para formar 17 hidroxipregnenolona 3βhidroxiesteroide desidrogenase que converte 17 hidroxipregnenolona em 17hidroxiprogesterona e 21βhidroxilase e 11β hidroxilase que hidroxilam em C11 e C21 produzindo o produto final o cortisol Curiosamente algumas etapas na via de biossíntese do cortisol podem ocorrer em ordem diferente por exemplo hidroxilação em C17 pode ocorrer antes ou depois da ação de 3βhidroxiesteroide desidrogenase O cortisol não é o único esteroide da via com atividade glicocorticoide a corticosterona também é glicocorticoide Por exemplo se a etapa de 17αhidroxilase for bloqueada a zona fasciculada ainda pode produzir corticosterona sem efeitos deletérios Assim o cortisol não é absolutamente necessário para sustentar a vida desde que a corticosterona esteja sendo sintetizada Bloqueios nas etapas da colesterol desmolase 3βhidroxiesteroide desidrogenase 21βhidroxilase ou 11β hidroxilase são devastadores por impedir a produção de cortisol e de corticosterona nesses casos ocorrerá morte sem terapia de reposição hormonal adequada Metirapona e cetoconazol são fármacos que inibem a biossíntese de glicocorticoides Metirapona inibe a 11βhidroxilase o último passo na síntese de cortisol Cetoconazol inibe várias etapas na via incluindo a colesterol desmolase a primeira etapa Androgênios suprarrenais DHEA e androstenediona DHEA e androstenediona são esteroides androgênicos produzidos pela região fasciculadareticular Esses compostos têm fraca atividade androgênica mas nos testículos são convertidos 761 em testosterona o androgênio mais potente Os precursores para os androgênios suprarrenais são a 17hidroxipregnenolona e a 17progesterona convertidos em androgênios por meio da remoção da cadeia lateral de C2021 Nos homens os androgênios suprarrenais têm pouca importância os testículos produzem sua própria testosterona a partir do colesterol e não requerem os precursores suprarrenais Cap 10 Nas mulheres entretanto o córtex suprarrenal é a principal fonte de compostos androgênicos Os androgênios suprarrenais têm grupo cetona em C17 que os distingue do cortisol da aldosterona e da testosterona Cortisol e aldosterona têm cadeias laterais em C17 A testosterona tem grupo hidroxila em C17 Assim os androgênios suprarrenais são chamados 17cetosteroides que podem ser dosados na urina A zona fasciculadareticular produz também pequenas quantidades de testosterona e 17βestradiol embora as principais fontes para esses hormônios sejam os testículos e ovários respectivamente ver Capítulo 10 Mineralocorticoides aldosterona O principal mineralocorticoide no corpo é a aldosterona sintetizada apenas na zona glomerulosa As etapas necessárias para converter colesterol em corticosterona são idênticas às da zona fasciculada e a adição de aldosterona sintase na zona glomerulosa converte a corticosterona em aldosterona A zona glomerulosa não produz glicocorticoides por duas razões 1 Corticosterona um glicocorticoide é convertido em aldosterona porque essa zona contém aldosterona sintase e 2 A zona glomerulosa não tem 17αhidroxilase e portanto é incapaz de produzir cortisol a partir de progesterona Aldosterona não é o único esteroide com atividade mineralocorticoide 11 desoxicorticosterona DOC e corticosterona também têm atividade mineralocorticoide Assim se a via dos mineralocorticoide estiver bloqueada abaixo do nível da DOC p ex ausência de 11βhidroxilase ou aldosterona sintase os mineralocorticoides continuarão a ser produzidos No entanto se a via estiver bloqueada acima do nível da DOC p ex ausência de 21βhidroxilase então nenhum mineralocorticoide será produzido Regulação da Secreção dos Esteroides Adrenocorticais Como discutido a síntese e a secreção de hormônios esteroides pelo córtex suprarrenal dependem da estimulação da colesterol desmolase primeira etapa pelo ACTH Na ausência de ACTH cessa a biossíntese de hormônios esteroides adrenocorticais Surgem duas questões portanto O que regula a secreção de ACTH Que fatores reguladores especiais controlam as funções das zonas reticular fasciculada e glomerulosa A zona fasciculadareticular que secreta glicocorticoides e androgênios está sob o controle exclusivo do eixo hipotálamohipofisário O hormônio hipotalâmico é o hormônio liberador de corticotropina CRH e o hormônio da adenohipófise é ACTH A zona glomerulosa que secreta mineralocorticoides depende de ACTH para a 762 primeira etapa na biossíntese de esteroides mas por outro lado é controlada separadamente pelo sistema reninaangiotensinaaldosterona O controle das zonas fasciculada e reticular será discutido em conjunto e o controle da zona glomerulosa será discutido separadamente Regulação da Secreção de Glicocorticoides e Androgênios Suprarrenais Característica impressionante da regulação da secreção do cortisol são a sua natureza pulsátil e seu padrão diurno diário Fig 924 O perfil diário dos níveis de cortisol no sangue é caracterizado por média de 10 surtos de secreção durante o período de 24 horas As mais baixas intensidades de secreção ocorrem durante as primeiras horas da noite e logo após adormecer p ex à meianoite e as maiores intensidades de secreção ocorrem somente antes de acordar pela manhã p ex 8 horas O maior surto de secreção de cortisol antes do despertar é responsável por metade da secreção diária total de cortisol Outros esteroides suprarrenais p ex os androgênios suprarrenais são secretados em padrões diurnos de surtos semelhantes A secreção de ACTH também apresenta o mesmo padrão diurno na verdade é o padrão da secreção de ACTH que orienta o padrão diurno de secreção de hormônios esteroides FIGURA 924 Padrão diurno da secreção de cortisol A secreção de glicocorticoides pela zona fasciculadareticular é regulada exclusivamente pelo eixo hipotálamohipofisário Fig 925 O CRH é secretado pelo hipotálamo e age nos corticotrofos da hipófise anterior provocando a secreção de ACTH Por sua vez o ACTH atua sobre as células do córtex suprarrenal para estimular a síntese e a secreção dos hormônios adrenocorticais 763 FIGURA 925 Regulação da secreção de cortisol ACTH Hormônio adrenocorticotrófico CRH hormônio liberador de corticotropina O CRH é polipeptídeo que contém 41 aminoácidos É secretado por células dos núcleos paraventriculares do hipotálamo Como outros hormônios hipotalâmicos que agem sobre a adenohipófise o CRH chega à hipófise pelo sangue porta hipotalâmicohipofisário No lobo anterior atua sobre os corticotrofos por meio do mecanismo de adenilil ciclaseAMPc que causa secreção de ACTH para a corrente sanguínea O ACTH o hormônio da adenohipófise tem vários efeitos sobre o córtex suprarrenal Os efeitos imediatos do ACTH são o de estimular a transferência do colesterol armazenado para a mitocôndria para estimular a ligação do colesterol ao citocromo P450 e para ativar a colesterol desmolase Os efeitos a longo prazo do ACTH incluem a estimulação da transcrição dos genes para o citocromo P450 e para adrenoxina e regulação para cima dos receptores de ACTH Os efeitos crônicos dos níveis elevados de ACTH incluem hipertrofia e hiperplasia das células corticais suprarrenais mediado por fatores de crescimento locais p ex IGF2 Como notado ACTH tem padrão secretor pulsátil e diurno que gera o padrão paralelo de secreção de cortisol O pico noturno de ACTH ie anterior ao despertar é produzido por sua vez pelo surto da secreção de CRH O relógio interno que determina o padrão diurno pode ser deslocado por alternância do ciclo sonovigília p ex variando o horário de dormir e de despertar O padrão diurno é abolido por coma cegueira ou exposição constante à luz ou ao escuro A retroalimentação negativa é exercida pelo cortisol em três pontos no eixo 764 hipotálamohipófise 1 O cortisol inibe diretamente a secreção de CRH do hipotálamo 2 O cortisol inibe indiretamente a secreção de CRH pelos efeitos sobre os neurônios do hipocampo que fazem sinapse no hipotálamo 3 O cortisol inibe a ação do CRH na adenohipófise resultando em inibição da secreção de ACTH Assim a deficiência crônica de cortisol leva à estimulação do eixo CRH ACTH e a níveis aumentados de ACTH excesso crônico de cortisol leva à inibição supressão do eixo CRHACTH e diminuição dos níveis de ACTH O teste de supressão com dexametasona baseiase nos efeitos de retroalimentação negativa do cortisol sobre o eixo CRHACTH A dexametasona é glicocorticoide sintético com todas as ações do cortisol incluindo o efeito de feedback negativo sobre a secreção de ACTH Quando dose pequena de dexametasona é administrada a pessoa saudável ela inibe ou suprime a secreção de ACTH assim como o cortisol o glicocorticoide natural o faz O nível reduzido de ACTH então provoca redução da secreção de cortisol que é medida no teste O principal uso do teste de supressão com dexametasona é em pessoas com hipercortisolismo níveis elevados de cortisol O teste é usado para determinar se o hipercortisolismo é causado por tumor secretor de ACTH ou por tumor secretor de cortisol no córtex suprarrenal Se a causa do hipercortisolismo for tumor secretor de ACTH da adenohipófise dose baixa de dexametasona não suprime a secreção de cortisol mas dose elevada de dexametasona o faz A secreção de ACTH pelo tumor é menos sensível à retroalimentação negativa pelos glicocorticoides do que o tecido adenohipofisário normal Se a causa do hipercortisolismo for tumor cortical suprarrenal então nem a dose baixa nem a elevada de dexametasona suprime a secreção de cortisol A secreção de cortisol pelo tumor é autônoma e não é afetada por variações do nível de ACTH Além do controle por retroalimentação negativa do eixo CRHACTH outros fatores alteram a secreção de ACTH e cortisol Tabela 910 Muitos desses fatores alteram a secreção do ACTH por meio dos efeitos dos centros superiores cerebrais sobre o hipotálamo Tabela 910 Fatores Que Afetam a Secreção de ACTH Fatores Estimulantes Fatores Inibidores Redução dos níveis sanguíneos de cortisol Transição sonovigília Estresse hipoglicemia cirurgia traumatismo Distúrbios psiquiátricos ADH Agonistas αadrenérgicos Antagonistas βadrenérgicos Serotonina Aumento dos níveis de cortisol sanguíneo Opioides Somatostatina Regulação da Secreção da Aldosterona 765 A regulação da secreção de aldosterona pela zona glomerulosa é diferente da regulação da secreção de cortisol e dos androgênios suprarrenais Naturalmente o ACTH continua sendo essencial nesse processo porque estimula a colesterol desmolase a primeira etapa na via biossintética Assim o ACTH tem efeito tônico sobre a secreção de aldosterona Como os outros hormônios esteroides suprarrenais a aldosterona apresenta padrão diurno e os níveis mais baixos ocorrem à meianoite e os níveis mais altos ocorrem somente antes de acordar No entanto a regulação primária da secreção de aldosterona ocorre não pelo ACTH mas pelas variações do volume do LEC por meio do sistema reninaangiotensina IIaldosterona e pelas alterações dos níveis séricos de potássio K Reninaangiotensina IIaldosterona O principal controle da secreção de aldosterona é feito por meio do sistema reninaangiotensina IIaldosterona O mediador dessa regulação é a angiotensina II que aumenta a síntese e a secreção de aldosterona pela estimulação da colesterol desmolase e aldosterona sintase a primeira e a última etapa da via Fig 923 Na zona glomerulosa a angiotensina II se liga a receptores que são acoplados à fosfolipase C por proteína Gq Assim os segundos mensageiros para a ação da angiotensina II são IP3Ca2 A regulação do eixo reninaangiotensina IIaldosterona foi descrita no Capítulo 4 Resumidamente a diminuição do volume do LEC p ex devido à hemorragia ou à depleção de Na provoca diminuição da pressão de perfusão renal o que aumenta a secreção de renina pelas células justaglomerulares do rim A renina uma enzima catalisa a conversão do angiotensinogênio em angiotensina I que é inativa A enzima conversora de angiotensina ECA catalisa a conversão da angiotensina I em angiotensina II que então atua na zona glomerulosa para estimular a síntese de aldosterona Em face do papel que a aldosterona desempenha na manutenção do volume de LEC o controle da secreção de aldosterona pelo sistema reninaangiotensina II aldosterona é lógico Por exemplo reduções do volume do LEC estimulam a secreção de aldosterona e a aldosterona estimula a reabsorção de Na pelos rins para ajudar a restaurar o teor de Na no LEC e o volume de LEC K sérico O outro fator que controla a secreção de aldosterona é a concentração sérica de K Os aumentos da concentração sérica de K aumentam a secreção de aldosterona e as reduções na concentração sérica de K reduzem a secreção de aldosterona Por exemplo aumento da concentração sérica de K atua nas células suprarrenais despolarizandoas e abrindo canais de Ca2 sensíveis à voltagem Quando os canais de Ca2 se abrem a concentração de Ca2 intracelular aumenta e estimula a secreção de aldosterona Em face do papel importante que a aldosterona desempenha na manutenção do balanço do K o controle da secreção de aldosterona pela concentração sérica de K também é lógico Por exemplo aumentos no K sérico estimulam a secreção de aldosterona e a aldosterona aumenta a secreção de K pelo rim diminuindo assim o K sérico em direção ao normal 766 Ações dos Esteroides Adrenocorticais Os esteroides adrenocorticais têm diversas ações e as ações são classificadas como glicocorticoides cortisol mineralocorticoides aldosterona ou androgênicas DHEA e androstenediona Assim como os hormônios esteroides essas ações primeiro exigem a transcrição do DNA síntese de RNAm específicos e indução da síntese de novas proteínas Essas novas proteínas conferem especificidade às ações de hormônios esteroides nos tecidosalvo Tabela 911 Tabela 911 Ações dos Esteroides Adrenocorticais Ações dos Glicocorticoides Ações dos Mineralocorticoides Ações dos Androgênios Suprarrenais Aumentam gliconeogênese Aumentam proteólise catabólico Aumentam lipólise Reduzem a utilização de glicose Reduzem a sensibilidade à insulina Inibem a resposta inflamatória Suprimem a resposta imune Aumentam a reatividade vascular às catecolaminas Inibem a formação óssea Aumentam a TFG Reduzem o sono REM Aumentam a reabsorção de Na Aumentam a secreção de K Aumentam a secreção de H Mulheres estimulam crescimento de pelos pubianos e axilares estimulam a libido Homens o mesmo que a testosterona Ações dos Glicocorticoides Os glicocorticoides são essenciais para a vida Se o córtex suprarrenal for removido ou se não estiver funcionando glicocorticoides exógenos devem ser administrados ou ocorrerá morte As ações dos glicocorticoides p ex cortisol são essenciais para a gliconeogênese reatividade vascular às catecolaminas supressão das respostas inflamatórias e imunológicas e modulação da função do SNC Estimulação da gliconeogênese A ação importante do cortisol é a de promover a gliconeogênese e o armazenamento de glicogênio Em geral os efeitos do cortisol são catabólicos e diabetogênicos O cortisol afeta o metabolismo das proteínas das gorduras e dos carboidratos de modo coordenado aumentando a síntese da glicose como segue O cortisol aumenta o catabolismo proteico no músculo e diminui a síntese de novas proteínas proporcionando assim mais aminoácidos para o fígado para a gliconeogênese O cortisol aumenta a lipólise que fornece glicerol adicional para o fígado para a gliconeogênese Por fim o cortisol diminui a utilização da glicose pelos tecidos e diminui a sensibilidade à insulina do tecido adiposo Os glicocorticoides são essenciais para a sobrevida durante o jejum porque estimulam essas vias gliconeogênicas No hipocortisolismo p ex insuficiência suprarrenal primária doença de Addison ocorre hipoglicemia No hipercortisolismo p ex síndrome de Cushing ocorre hiperglicemia 767 Efeitos antiinflamatórios O cortisol tem três ações que interferem na resposta inflamatória do organismo aos traumatismos e irritantes 1 O cortisol induz a síntese de lipocortina um inibidor da enzima fosfolipase A2 A fosfolipase A2 libera ácido araquidônico dos fosfolipídios da membrana e fornece o precursor para as prostaglandinas e leucotrienos que medeiam a resposta inflamatória Portanto esse componente do efeito antiinflamatório do cortisol é baseado na inibição da síntese do precursor das prostaglandinas e leucotrienos 2 Cortisol inibe a produção de interleucina2 IL2 e a proliferação de linfócitos T 3 Cortisol inibe a liberação de histamina e serotonina pelos mastócitos e plaquetas Supressão da resposta imune Como observado acima o cortisol inibe a produção de IL2 e a proliferação dos linfócitos T que também são críticos para a imunidade celular Os glicorticoides exógenos podem ser administrados terapeuticamente para suprimir a resposta imune e prevenir a rejeição de órgãos transplantados Manutenção da reatividade vascular às catecolaminas O cortisol é necessário para a manutenção da pressão arterial normal e desempenha papel permissivo nas arteríolas regulando para cima os receptores α1adrenérgicos Dessa maneira o cortisol é necessário para a resposta vasoconstritora das arteríolas às catecolaminas No hipocortisolismo ocorre hipotensão no hipercortisolismo ocorre hipertensão Inibição da formação óssea O cortisol inibe a formação óssea pela diminuição da síntese do colágeno tipo I o principal componente da matriz óssea diminuindo a formação de novo tecido ósseo por osteoblastos e diminuindo a absorção intestinal de Ca2 Aumento da filtração glomerular TFG O cortisol aumenta a TFG causando vasodilatação das arteríolas aferentes aumentando assim o fluxo sanguíneo renal e a TFG Efeitos no SNC Os receptores de glicocorticoides são encontrados no cérebro particularmente no sistema límbico O cortisol diminui o sono REM aumenta o sono de ondas lentas e aumenta o tempo de vigília Lembrese de que os maiores surtos de ACTH e de cortisol ocorrem imediatamente antes de acordar Ações dos Mineralocorticoides As ações dos mineralocorticoides p ex aldosterona foram descritas em detalhes no Capítulo 6 Resumidamente a aldosterona tem três ações no túbulo distal final e nos ductos coletores do rim aumenta a reabsorção de Na aumenta a secreção de K e aumenta a secreção de H Seus efeitos sobre a reabsorção de Na e secreção de K são sobre as células principais e seus efeitos sobre a secreção de H são sobre as células α intercaladas Assim quando os níveis de aldosterona estão aumentados p ex devido a tumor secretor de aldosterona a reabsorção de Na a secreção de K e a secreção de H ficam aumentadas Essas alterações no transporte renal resultam em expansão do volume do LEC e hipertensão hipocalemia e alcalose metabólica Em contrapartida quando os níveis de aldosterona estão diminuídos p ex devido à insuficiência suprarrenal a reabsorção de Na a secreção de K e H ficam todas reduzidas Essas 768 variações produzem contração do volume do LEC e hipotensão hipercalemia e acidose metabólica Um problema interessante aparece no que diz respeito às ações dos mineralocorticoides em seus tecidosalvo ie final dos túbulos distais e ductos coletores do rim Isto é a afinidade dos receptores mineralocorticoides para o cortisol é surpreendentemente tão alta quanto sua afinidade pela aldosterona Como os níveis circulantes de cortisol são muito superiores aos níveis circulantes de aldosterona parece que o cortisol sobrepujaria e dominaria os receptores de mineralocorticoides Como os rins saberiam que ocorreu variação da concentração de aldosterona e que as ações mineralocorticoides são desejadas O problema é resolvido pelas próprias células renais Eles contêm a enzima 11βhidroxisteroide desidrogenase que converte o cortisol em cortisona que em comparação com o cortisol a cortisona tem afinidade baixa para os receptores de mineralocorticoides Dessa forma o cortisol é eficientemente inativado em tecidosalvo de mineralocorticoides Essa solução única possibilita que alterações nos níveis sanguíneos de aldosterona sejam detectadas pelas células renais e que não sejam ofuscadas pelos níveis circulantes elevados de cortisol Essa inativação do cortisol nos tecidosalvo de mineralocorticoides também explica por que quando os níveis circulantes de cortisol são elevados o cortisol tem apenas atividade mineralocorticoide fraca apesar da sua elevada afinidade pelos receptores mineralocorticoides Ações dos Androgênios Suprarrenais O córtex suprarrenal produz os compostos androgênicos DHEA e androstenediona convertidos em testosterona principalmente nos testículos Nos homens os androgênios suprarrenais desempenham apenas papel menor porque a síntese original de testosterona a partir do colesterol nos testículos é muito maior do que a síntese de testosterona a partir dos precursores androgênicos suprarrenais Nas mulheres no entanto os androgênios suprarrenais são os principais androgênios e eles são responsáveis pelo desenvolvimento dos pelos pubianos e axilares e pela libido Em condições como a síndrome adrenogenital em que ocorre aumento da síntese de androgênios suprarrenais os níveis elevados de DHEA e androstenediona levam à masculinização das mulheres desenvolvimento precoce de pelos pubianos e axilares e supressão da função gonádica em homens e mulheres Além disso nas síndromes adrenogenitais devido ao excesso da produção androgênios suprarrenais ocorrerá aumento nos níveis urinários de 17cetosteroides Fisiopatologia do Córtex Suprarrenal Os distúrbios envolvendo o córtex suprarrenal são caracterizados seja por excesso seja por deficiência de hormônios adrenocorticais Ao avaliar a fisiopatologia desses distúrbios é importante considerar as seguintes questões 1 Quais são os sinais e sintomas Os sinais e sintomas são compatíveis com excesso ou deficiência de um ou mais dos hormônios adrenocorticais Os efeitos fisiológicos normais de cada um dos hormônios adrenocorticais podem ser usados 769 para prever os efeitos do excesso ou da deficiência hormonal Tabela 911 Alguns exemplos são citados aqui O cortisol promove gliconeogênese e portanto os níveis de excesso de cortisol vão produzir hiperglicemia déficits de cortisol produzirão hipoglicemia em jejum Aldosterona causa aumento da secreção de K pelas células renais principais assim o excesso de aldosterona vai causar aumento da secreção de K e hipocalemia e deficiência de aldosterona vai causar redução da secreção de K e hipercalemia A aldosterona também causa aumento da reabsorção de Na pelas células principais assim o excesso de aldosterona provoca expansão do volume do LEC e hipertensão e deficiência de aldosterona provoca contração do volume do LEC e hipotensão Pelo fato dos androgênios suprarrenais produzirem efeitos semelhantes à testosterona a produção excessiva provoca masculinização das mulheres p ex hirsutismo déficits dos androgênios suprarrenais resultam em perda de pelos pubianos e axilares e diminuição da libido nas mulheres 2 Qual é a etiologia do distúrbio Distúrbios do córtex suprarrenal podem ser causados por defeito primário no córtex suprarrenal ou por defeito primário no eixo hipotálamohipofisário Ou no caso da aldosterona o defeito pode estar no eixo reninaangiotensina II Por exemplo os sintomas compatíveis com excesso de produção de hormônio suprarrenal p ex hipercortisolismo podem ser causados por defeito primário no córtex suprarrenal Ou os sintomas podem ser causados por defeito primário na adenohipófise ou no hipotálamo que então produz efeito secundário sobre o córtex suprarrenal A etiologia do distúrbio pode não ser deduzida até que os níveis circulantes de CRH e ACTH sejam medidos e a regulação por retroalimentação do eixo CRHACTH seja avaliada Para distúrbios causados por deficiências enzimáticas na via de biossíntese de hormônios esteroides as vias podem ser visualizadas para prever os efeitos de determinado bloqueio enzimático Fig 923 Por exemplo mulher com masculinização também tem sintomas compatíveis com a deficiência de aldosterona p ex hipercalemia e deficiência de cortisol hipoglicemia Essa constelação de sintomas sugere que exista bloqueio da enzima que impede a síntese de todos os mineralocorticoides e de todos os glicocorticoides p ex deficiência de 21β hidroxilase Devido ao bloqueio os intermediários esteroides são desviados para a produção de androgênios e o aumento dos níveis de androgênios suprarrenais causa masculinização Para entender a fisiopatologia do córtex suprarrenal use a via biossintética mostrada na Figura 923 em combinação com as ações dos hormônios esteroides resumidos na Tabela 911 As características de cada distúrbio são resumidas na Tabela 912 770 Tabela 912 Fisiopatologia do Córtex Suprarrenal Doença Manifestações Clínicas Níveis de ACTH Tratamento Doença de Addison insuficiência adrenocortical primária Hipoglicemia Anorexia perda de peso náuseas vômitos Fraqueza Hipotensão Hipercalemia Acidose metabólica Redução dos pelos pubianos e axilares nas mulheres Hiperpigmentação Aumentados efeito de retroalimentação negativa da redução de cortisol Reposição de glicocorticoides e mineralocorticoides Síndrome de Cushing p ex hiperplasia suprarrenal primária Hiperglicemia Perda muscular Obesidade central Face redonda gordura supraclavicular giba de búfalo Osteoporose Estrias Virilização e distúrbios menstruais nas mulheres Hipertensão Reduzidos efeito de retroalimentação negativa do aumento do cortisol Cetoconazol Metirapona Doença de Cushing excesso de ACTH O mesmo para síndrome de Cushing veja acima Aumentados Remoção cirúrgica do tumor secretor de ACTH Síndrome de Conn tumor secretor de aldosterona Hipertensão Hipocalemia Alcalose metabólica Redução dos níveis de renina Antagonista da aldosterona p ex espironolactona Cirurgia Deficiência de 21βhidroxilase Virilização nas mulheres Aceleração precoce do crescimento linear Surgimento precoce de pelos pubianos e axilares Sintomas de deficiência de glicocorticoides e mineralocorticoides Aumentados efeito de retroalimentação negativa da redução de cortisol Reposição de glicocorticoides e mineralocorticoides Deficiência de 17ahidroxilase Ausência de pelos pubianos e axilares nas mulheres Sintomas de deficiência de glicocorticoides Sintomas de excesso de mineralocorticoides Aumentados efeito de retroalimentação negativa da redução de cortisol Reposição de glicocorticoides Antagonista da aldosterona p ex espironolactona Doença de Addison Comumente a doença de Addison ou insuficiência adrenocortical primária é causada por destruição autoimune de todas as zonas do córtex suprarrenal Quadro 92 Nessa doença ocorre diminuição da síntese de todos os hormônios adrenocorticais 771 resultando na diminuição dos níveis circulantes de cortisol aldosterona e androgênios suprarrenais Os sintomas da doença de Addison podem ser previstos com base nos efeitos fisiológicos conhecidos desses hormônios A perda de glicocorticoides cortisol produz hipoglicemia anorexia perda de peso náuseas vômitos e fraqueza A perda de mineralocorticoides aldosterona produz hipercalemia acidose metabólica e hipotensão devido à diminuição do volume do LEC Nas mulheres a perda dos androgênios suprarrenais DHEA e androstenediona resulta em diminuição dos pelos pubianos e axilares e diminuição da libido Quadro 92 F isiologia C línica D oença de A ddison Descrição do caso Mulher de 45 anos de idade é admitida ao hospital com história de fraqueza progressiva e perda de peso náuseas ocasionais e escurecimento da pigmentação da pele Ao exame físico é magra tem rugas de pele escura e apresenta poucos pelos pubianos e axilares Sua pressão arterial é de 12080 na posição supina e 10650 quando de pé Sua frequência de pulso é 100minuto quando supina e 120minuto quando de pé Os exames laboratoriais apresentam os seguintes valores Soro Urina Na 120 mEqL Na aumentado K 58 mEqL K reduzido HCO3 120 mEqL pH aumentado Osmolaridade 254 mOsmL Osmolaridade 450 mOsmL A gasometria arterial é compatível com acidose metabólica Ureia e creatinina sérica estão aumentadas Sua concentração de glicose no sangue está baixanormal e ela fica hipoglicêmica em jejum Os níveis séricos de ACTH são elevados O teste de estimulação com ACTH mostra resposta plana ao cortisol ie o córtex suprarrenal não respondeu ao ACTH A mulher é tratada com cortisol duas vezes ao dia no início da manhã e no final da tarde e com fludrocortisona um mineralocorticoide sintético Explicação do caso A paciente tem insuficiência adrenocortical primária doença de Addison na qual todas as camadas do córtex suprarrenal foram destruídas Nenhum dos hormônios adrenocorticais glicocorticoides mineralocorticoides e androgênios suprarrenais são secretados em quantidades adequadas Níveis sanguíneos reduzidos de cortisol pelos mecanismos de retroalimentação negativa causam aumento da secreção de ACTH pelo lobo anterior da hipófise Os valores anormais no soro e urina da paciente a hipotensão ortostática a hipoglicemia a diminuição dos pelos do corpo e a hiperpigmentação podem ser explicados pela diminuição dos níveis circulantes de esteroides adrenocorticais da seguinte maneira 772 A paciente tem aumento da K sérico hipercalemia e acidose metabólica Simultaneamente a excreção urinária do K é reduzida e o pH da urina é aumentado Esses distúrbios do K e do equilíbrio acidobásico são causados pela perda do hormônio adrenocortical aldosterona Normalmente a aldosterona estimula a secreção do K e do H no túbulo renal distal e no ducto coletor Portanto quando existe deficiência de aldosterona o rim secreta quantidades inadequadas de K e H elevando seus respectivos níveis de sangue e causando hipercalemia e acidose metabólica Assim a excreção de K e H na urina está reduzida Quando a paciente se move da posição supina para a de pé a pressão arterial diminui e a frequência de pulso aumenta Hipotensão ortostática diminuição da pressão arterial na posição de pé é explicada por deficiências da aldosterona e do cortisol Além de seus efeitos sobre a secreção de K e H a aldosterona estimula a reabsorção renal de Na Quando existe deficiência de aldosterona a reabsorção renal de Na é inadequada que resulta em redução do teor de Na corporal diminuição do volume do LEC e do volume sanguíneo e diminuição da pressão arterial especialmente quando de pé A falta de cortisol contribui para a hipotensão arterial ao reduzir sua reatividade vascular às catecolaminas O aumento da frequência do pulso na posição de pé reflete a resposta do reflexo barorreceptor para essa diminuição ortostática da pressão arterial Componente da resposta do reflexo barorreceptor é o aumento da frequência cardíaca que tenta restaurar a pressão arterial ao normal A ureia e a creatinina sérica elevadas da paciente refletem a diminuição da TFG o que é compatível com a diminuição do volume de LEC ie azotemia prérenal Os valores séricos reduzidos da Na e da osmolaridade sérica são secundários à contração de volume do LEC Quando o volume do LEC diminui em 10 ou mais a secreção de ADH é estimulada ADH circula para o rim estimulando a reabsorção de água como refletido na urina hiperosmótica A água reabsorvida é adicionada aos líquidos corporais diluindoos como refletido na diminuição da Na e da osmolaridade O ADH secretado em tais condições hipovolêmicas é bastante apropriado para o estado de seu volume mas inadequado para sua osmolaridade sérica Hipoglicemia náuseas perda de peso e fraqueza são causadas pela deficiência de glicocorticoides A diminuição do teor de Na do corpo e a diminuição do volume do LEC também contribuem para a perda de peso porque grande porcentagem do peso corporal é água A hiperpigmentação resultou de ausência de retroalimentação negativa sobre a adenohipófise pelo baixo nível de cortisol circulante A diminuição dos níveis de cortisol estimula a secreção de ACTH que contém o fragmento αMSH Quando os níveis circulantes de ACTH estão elevados como na doença de Addison o componente αMSH da molécula produz o escurecimento da pigmentação da pele A mulher tem poucos pelos pubianos e axilares devido à perda dos androgênios suprarrenais DHEA e androstenediona Nas mulheres os androgênios suprarrenais são a principal fonte de androgênios 773 Tratamento O tratamento dessa paciente consiste na reposição dos hormônios esteroides adrenocorticais que faltam e que são necessários para a vida Ela recebeu mineralocorticoide sintético fludrocortisona e glicocorticoide cortisol O cortisol é administrado duas vezes ao dia dose grande no início da manhã e dose menor no final da tarde para simular o padrão diurno normal da secreção de cortisol A doença de Addison também é caracterizada por hiperpigmentação da pele principalmente dos cotovelos joelhos leitos ungueais mamilos aréolas mamárias e cicatrizes recentes A hiperpigmentação resulta do aumento dos níveis de ACTH que contém o fragmento de αMSH Hiperpigmentação portanto fornece pista importante sobre a etiologia da doença de Addison níveis de ACTH devem ser altos não baixos e a causa do hipocortisolismo não deve ser defeito primário da secreção do ACTH pela hipófise anterior Em vez disso o hipocortisolismo da doença de Addison tem de ser causado por defeito primário do córtex suprarrenal em si ie insuficiência suprarrenal primária e os baixos níveis de cortisol então causam o aumento da secreção de ACTH por retroalimentação negativa Fig 925 O tratamento da doença de Addison inclui glicocorticoides e mineralocorticoides Insuficiência Suprarrenal Secundária As condições de insuficiência adrenocortical secundária ocorrem quando o CRH é insuficiente pouco frequente ou ACTH é insuficiente resultante da falta de corticotrofos na hipófise anterior para secretar ACTH Em um ou outro caso ocorre diminuição do ACTH que diminui a secreção de cortisol pelo córtex suprarrenal A deficiência de cortisol então produz muitos dos sintomas que ocorrem na insuficiência adrenocortical primária p ex hipoglicemia Existem no entanto várias distinções entre a insuficiência adrenocortical primária e a secundária 1 Na insuficiência suprarrenal secundária os níveis de ACTH são baixos e não altos 2 Na insuficiência adrenocortical secundária os níveis de aldosterona geralmente estão normais porque a síntese de aldosterona pela zona glomerulosa requer apenas níveis tônicos de ACTH Se os níveis de aldosterona forem normais hipercalemia acidose metabólica e contração do volume de LEC não estarão presentes 3 Na insuficiência adrenocortical secundária não ocorre hiperpigmentação porque os níveis de ACTH que contêm fragmento de αMSH estão baixos e não altos como ocorre na doença de Addison Síndrome de Cushing A síndrome de Cushing é resultado de excesso crônico de glicocorticoides Ela pode ser causada por excesso da produção espontânea de cortisol pelo córtex suprarrenal ou devido à administração de doses farmacológicas de glicocorticoides exógenos A doença de Cushing é entidade distinta também caracterizada por excesso de glicocorticoides em que a causa é a hipersecreção de ACTH por adenoma da hipófise 774 que então aciona o córtex suprarrenal para secretar cortisol em excesso Os sintomas da síndrome de Cushing ou da doença de Cushing são resultado do uso excessivo de glicocorticoides e dos androgênios suprarrenais Fig 926 O excesso de cortisol causa hiperglicemia aumento da proteólise e perda de massa muscular obesidade central rosto redondo gordura supraclavicular giba de búfalo má cicatrização de feridas osteoporose e estrias causadas por perda de tecido conjuntivo A hipertensão ocorre porque o cortisol tem atividade mineralocorticoide fraca e por aumentar a reatividade das arteríolas às catecolaminas pela regulação para cima dos receptores α1 O excesso de androgênios causa virilização e distúrbios menstruais em mulheres 775 FIGURA 926 Desenho de mulher com doença de Cushing Observe a obesidade central a giba de búfalo a atrofia muscular e as estrias A síndrome de Cushing e a doença de Cushing apresentam características clínicas semelhantes mas diferem nos níveis circulantes de ACTH Na síndrome de Cushing o defeito primário é no córtex suprarrenal que está produzindo cortisol em excesso Assim os níveis de ACTH são baixos porque os altos níveis de cortisol exercem retroalimentação sobre a hipófise anterior e inibem a secreção do ACTH Na doença de Cushing o defeito primário está na adenohipófise que está produzindo ACTH em excesso os níveis de ACTH são elevados Como já foi descrito o teste de supressão com dexametasona em que glicocorticoide sintético é administrado pode distinguir entre os dois distúrbios Na síndrome de Cushing defeito suprarrenal primário com eixo CRHACTH normal pelo fato de o tumor suprarrenal funcionar de maneira autônoma a secreção de cortisol não é suprimida por dose baixa ou elevada de 776 dexametasona Na doença de Cushing a secreção de ACTH e cortisol é suprimida por dose alta de dexametasona mas não por dose baixa O tratamento da síndrome de Cushing inclui a administração de fármacos como o cetoconazoI ou metirapona que bloqueiam a biossíntese dos hormônios esteroides Se o tratamento farmacológico for ineficaz então pode ser necessária adrenalectomia bilateral associada à reposição dos hormônios esteroides Devido à sua etiologia diferente o tratamento da doença de Cushing envolve a remoção cirúrgica do tumor secretor de ACTH Síndrome de Conn A síndrome de Conn ou hiperaldosteronismo primário é causada por tumor secretor de aldosterona Os sintomas da síndrome de Conn são explicáveis pelas ações fisiológicas conhecidas da aldosterona reabsorção de Na secreção de K e secreção de H Os efeitos do excesso de aldosterona são aumento do volume do LEC e hipertensão devido ao aumento da reabsorção de Na hipocalemia devido ao aumento da secreção de K e alcalose metabólica devido ao aumento da secreção de H Na síndrome de Conn níveis circulantes de renina serão reduzidos porque o volume aumentado de LEC causado por níveis elevados de aldosterona aumenta a pressão de perfusão renal o que inibe a secreção de renina O tratamento da síndrome de Conn consiste na administração de antagonista da aldosterona como a espironolactona seguida pela remoção cirúrgica do tumor secretor de aldosterona Deficiência de 21βHidroxilase Várias anormalidades congênitas estão associadas a defeitos enzimáticos nas vias biossintéticas do hormônio esteroide O defeito enzimático mais comum é a deficiência de 21βhidroxilase que pertence ao grupo de distúrbios chamados síndrome adrenogenital Revise a Figura 923 para compreender as consequências dessa deficiência enzimática Sem 21βhidroxilase o córtex suprarrenal é incapaz de converter a progesterona em 11desoxicorticosterona DOC ou de converter a 17 hidroxiprogesterona em 11deoxicortisol Em outras palavras o córtex suprarrenal não sintetiza mineralocorticoides ou glicocorticoides resultando em sintomas previsíveis como discutido antes Os intermediários esteroides vão se acumular acima do bloco de enzimas e serão desviados para a produção dos androgênios suprarrenais DHEA e androstenediona que causam virilização nas mulheres Ocorrerá aumento nos níveis urinários de 17cetosteroides Se o defeito estiver presente in utero em feto do sexo feminino o excesso de androgênios causa masculinização dos órgãos genitais externos com clitóris semelhante ao pênis e lábios semelhantes ao escroto Se não for tratado na infância o excesso de androgênios causará aceleração do crescimento linear aparecimento precoce de pelos pubianos e axilares e supressão da função gonádica Os níveis de ACTH estarão elevados devido à retroalimentação negativa na adenohipófise pelos baixos níveis de cortisol e esses níveis elevados de ACTH exercerão efeito trófico sobre o córtex suprarrenal e causarão hiperplasia adrenocortical Assim o outro nome para esse grupo de distúrbios é hiperplasia suprarrenal congênita O tratamento da 777 deficiência de 21βhidroxilase consiste na reposição de glicocorticoides e de mineralocorticoides Deficiência 17αHidroxilase Anormalidade congênita menos comum da via biossintética dos hormônios esteroides é a deficiência de 17αhidroxilase As consequências desse defeito diferem das da deficiência de 21βhidroxilase O exame da Figura 923 mostra que sem 17α hidroxilase a pregnenolona não pode ser convertida em 17hidroxipregnenolona e a progesterona não pode ser convertida em 17hidroxiprogesterona Como resultado nem glicocorticoides nem androgênios suprarrenais serão produzidos pelo córtex suprarrenal A ausência do cortisol vai causar efeitos previsíveis p ex hipoglicemia e a ausência de androgênios suprarrenais vai resultar na falta de pelos pubianos e axilares nas mulheres Nesse distúrbio os intermediários de esteroides se acumulam à esquerda do bloco de enzimas e serão desviados em direção aos mineralocorticoides haverá excesso de produção de 11desoxicorticosterona e de corticosterona e ambas têm atividade mineralocorticoide Os níveis elevados resultantes dos mineralocorticoides então causam hipertensão hipocalemia e alcalose metabólica Curiosamente os níveis de aldosterona em si estão na verdade reduzidos na deficiência da 17αhidroxilase Por que isso seria assim se os intermediários esteroides são desviados para a produção de mineralocorticoides A resposta está na regulação por retroalimentação do sistema reninaangiotensina IIaldosterona O aumento dos níveis de 11desoxicorticosterona e de corticosterona provoca sintomas de excesso de mineralocorticoide hipertensão alcalose metabólica e hipocalemia A hipertensão inibe a secreção de renina levando assim à diminuição dos níveis de angiotensina II e de aldosterona a hipocalemia também inibe diretamente a secreção de aldosterona Pâncreas endócrino O pâncreas secreta dois hormônios peptídicos importantes a insulina e o glucagon cujas funções coordenadas regulam o metabolismo da glicose dos ácidos graxos e dos aminoácidos O pâncreas endócrino também secreta somatostatina e polipeptídeo pancreático cujas funções são menos bem estabelecidas As células endócrinas do pâncreas são organizadas em aglomerados chamados ilhotas pancreáticas ilhotas de Langerhans que representam 1 a 2 da massa pancreática Existe cerca de 1 milhão de ilhotas pancreáticas cada uma contendo cerca de 2500 células As ilhotas contêm quatro tipos de células e cada célula secreta hormônio ou peptídeo diferente Fig 927 As células β compõem 65 da ilhota e secretam insulina As células a compõem 20 da ilhota e secretam glucagon As células delta δ compõem 10 da ilhota e secretam somatostatina As células remanescentes não mostradas na Fig 927 secretam polipeptídeo pancreático ou outros peptídeos 778 FIGURA 927 Desenho esquemático mostrando a disposição dos tipos de células e os hormônios que secretam em ilhota pancreática O núcleo central da ilhota pancreática contém principalmente células β e as células α são distribuídas ao redor da borda externa As células δ são interpostas entre as células α e β e seu contato íntimo com os outros tipos de células sugere função parácrina Há três maneiras pelas quais as células das ilhotas pancreáticas se comunicam umas com as outras e assim alteram a secreção umas das outras ie mecanismos parácrinos 1 As junções comunicantes conectam células α umas às outras células β umas às outras e células α a células β Essas junções comunicantes possibilitam a rápida comunicação entre as células pelo fluxo de corrente iônica ou pela transferência de moléculas até peso molecular de 1000 2 As ilhotas recebem cerca de 10 do fluxo sanguíneo pancreático total O suprimento sanguíneo do pâncreas endócrino é organizado de modo que o sangue venoso de um tipo de célula banhe os outros tipos celulares Pequenas artérias entram no núcleo da ilhota distribuindo sangue por malha de capilares fenestrados e convergentes em vênulas que transportam o sangue para a borda da ilhota Assim o sangue venoso das células β transporta a insulina para as células α e δ 3 As ilhotas são inervadas por neurônios adrenérgicos colinérgicos e peptidérgicos As células δ têm até mesmo aparência neuronal e enviam processos semelhantes a dendritos para as células β sugerindo comunicação neural intrailhota Insulina 779 A insulina que é sintetizada e secretada pelas células β apresenta variedade impressionante de primeiros Foi o primeiro hormônio a ser isolado de fontes animais em forma que poderia ser administrada terapeuticamente em humanos o primeiro hormônio a ter sua estrutura primária e terciária determinada o primeiro hormônio a ter seu mecanismo de ação elucidado o primeiro hormônio a ser medido por radioimunoensaio o primeiro hormônio conhecido por ser sintetizado de precursor maior próhormônio e o primeiro hormônio a ser sintetizado com a tecnologia do DNA recombinante Estrutura e Síntese de Insulina A insulina é um hormônio peptídico consistindo de duas cadeias lineares a cadeia A 21 aminoácidos e a cadeia B 30 aminoácidos Duas pontes dissulfeto ligam a cadeia A à cadeia B e a terceira ponte dissulfeto está situada na cadeia A A síntese da insulina é orientada por gene no cromossoma 11 membro da superfamília de genes que codifica os fatores de crescimento relacionados O RNAm orienta a síntese ribossômica de prépróinsulina com quatro peptídeos o peptídeo de sinalização as cadeias A e B de insulina e o peptídeo de conexão peptídeo C O peptídeo de sinalização é clivado cedo no processo da biossíntese enquanto as cadeias peptídicas ainda estão sendo montadas produzindo a próinsulina Fig 928 A pró insulina é então levada para o retículo endoplasmático onde com o peptídeo de conexão ainda anexado se formam as pontes dissulfeto produzindo a forma dobrada de insulina A próinsulina é concentrada em grânulos secretores no complexo de Golgi Durante esse processo de concentração proteases clivam o peptídeo de conexão produzindo a insulina 780 FIGURA 928 Estrutura de próinsulina porcina O peptídeo de conexão peptídeo C é clivado para formar a insulina Modificado de Shaw WN Chance RR Effect of Porcine Proinsulin In Vitro on Adipose Tissue and Diaphragm of the Normal Rat Diabetes 17737 1968 A insulina e o peptídeo de conexão clivado são acumulados em grânulos secretores e quando a célula β é estimulada eles são liberados em quantidades equimolares no sangue A secreção do peptídeo de conexão peptídeo C é a base do teste para a função das células β em pessoas com diabetes mellitus tipo I que estão sob tratamento com injeções de insulina exógena Nessas pessoas os níveis séricos de insulina não refletem as intensidades da secreção endógena A insulina é metabolizada no fígado e nos rins pelas enzimas que rompem as ligações dissulfeto As cadeias A e B são liberadas agora inativas e são excretadas na urina Regulação da Secreção de Insulina A Tabela 913 resume os fatores que influenciam a secreção de insulina pelas células β Destes fatores o mais importante é a glicose O aumento da concentração de glicose no sangue rapidamente estimula a secreção de insulina Devido à proeminência da glicose como estimulante ela é usada para descrever o mecanismo de secreção de insulina pela célula β como ilustrado na Figura 929 Os números circulados na figura correlacionamse às etapas descritas a seguir 781 Tabela 913 Fatores Que Afetam a Secreção de Insulina Fatores Estimulantes Fatores Inibidores Aumento da concentração de glicose Aumento da concentração de aminoácidos Aumento da concentração de ácidos graxos e cetoácidos Glucagon Cortisol Peptídeo insulinotrópico glicosedependente GIP Potássio Estimulação vagal acetilcolina Fármacos sulfonilureia p ex tolbutamida gliburida Obesidade Redução da glicemia Jejum Exercícios Somatostatina Agonistas αadrenérgicos Diazóxido 782 FIGURA 929 Mecanismo de secreção da insulina pelas células β pancreáticas estimuladas pela glicose Veja o texto para explicação dos números circulados ATP Adenosina trifosfato GLUT 2 transportador de glicose 1 Transporte de glicose na célula β A membrana da célula β contém GLUT 2 transportador específico para a glicose que move a glicose do sangue para a célula por difusão facilitada Etapa 1 2 Metabolismo da glicose no interior da célula β Uma vez na célula a glicose é fosforilada a glicose6fosfato pela glicocinase Etapa 2 e a glicose6fosfato é posteriormente oxidada Etapa 3 ATP um dos produtos dessa etapa de oxidação parece ser o fator principal que regula a secreção de insulina 3 ATP fecha os canais de K sensíveis ao ATP Os canais de K na membrana da célula 783 β são regulados ie abertos ou fechados por variações dos níveis de ATP Quando os níveis de ATP da célula β aumentam os canais de K se fecham Etapa 4 o que despolariza a membrana da célula β Etapa 5 Consulte o Capítulo 1 para a discussão completa sobre por que o fechamento dos canais de K despolariza a célula Resumidamente quando os canais de K se fecham a condutância do K diminui e o potencial de membrana se distancia do potencial de equilíbrio de K e é despolarizado 4 Despolarização abre os canais de Ca2 sensíveis à voltagem Os canais de Ca2 também na membrana da célula β são regulados por variações da voltagem eles são abertos por despolarização e fechados por hiperpolarização A despolarização causada pelo ATP abre esses canais de Ca2 Etapa 6 O Ca2 flui para dentro da célula β até seu gradiente eletroquímico e a concentração intracelular de Ca2 aumentarem Etapa 7 5 Aumento do Ca2 intracelular provoca a secreção de insulina O aumento da concentração intracelular de Ca2 provoca exocitose dos grânulos secretores contendo insulina Etapa 8 A insulina é secretada para o sangue venoso do pâncreas e em seguida distribuída para a circulação sistêmica O peptídeo C é secretado em quantidades equimolares com a insulina e é excretado sem alterações na urina Portanto a intensidade da excreção do peptídeo C pode ser usada para avaliar e monitorar a função da célula β endógena Lembrese do Capítulo 8 que a glicose oral é um estimulante mais potente para a secreção de insulina do que a glicose intravenosa A razão para essa diferença é que a glicose oral estimula a secreção de peptídeo insulinotrópico dependente de glicose GIP hormônio gastrointestinal que tem efeito estimulante independente sobre a secreção de insulina aumentando o efeito direto da glicose nas células β A glicose intravenosa não causa liberação de GIP e portanto age apenas diretamente Muitos dos outros fatores que afetam a secreção de insulina o fazem alterando uma ou mais etapas desse mecanismo básico Por exemplo os efeitos estimuladores dos aminoácidos e dos ácidos graxos sobre a secreção de insulina utilizam vias metabólicas paralelas às utilizadas pela glicose O glucagon ativa uma proteína Gq acoplada à fosfolipase C que leva a aumento do Ca2 intracelular ie IP3Ca2 causando exocitose da insulina A somatostatina inibe o mecanismo que o glucagon estimula Os fármacos sulfonilureias p ex tolbutamida gliburida que são usados para tratar diabetes do tipo II não insulino dependentes estimulam a liberação de insulina a partir das células β fechando os canais de K dependentes de ATP despolarizando a célula e mimetizando a despolarização induzida pela glicose Mecanismo de Ação da Insulina A ação da insulina nas célulasalvo começa quando o hormônio se liga a seu receptor na membrana da célula O receptor de insulina é um tetrâmero composto por duas subunidades α e duas subunidades β Fig 930 As subunidades α ficam no domínio extracelular e as subunidades β atravessam a membrana celular A ligação dissulfeto liga as duas subunidades α e cada subunidade α está ligada a uma subunidade β por 784 ligação dissulfeto As subunidades β têm atividade de tirosinocinase FIGURA 930 Estrutura do receptor de insulina As duas subunidades α são ligadas por pontes dissulfeto cada subunidade α está ligada a uma subunidade β por ligação dissulfeto As subunidades β têm atividade de tirosinocinase A insulina age sobre as célulasalvo como descrito nas seguintes etapas 1 A insulina se liga a uma das subunidades α do receptor tetramérico de insulina produzindo alteração conformacional nesse receptor A alteração conformacional ativa a tirosinocinase na subunidade β que se fosforila em presença de ATP Em outras palavras a subunidade se autofosforila 2 A tirosinocinase ativada fosforila diversas outras proteínas ou enzimas envolvidas nas ações fisiológicas da insulina como proteinocinases fosfatases fosfolipases e proteínas G A fosforilação ativa ou inibe essas proteínas produzindo as várias ações metabólicas da insulina 3 O complexo insulinareceptor é internalizado ie captado por sua célulaalvo por endocitose O receptor de insulina é degradado pelas proteases intracelulares armazenado ou reciclado para que a membrana celular seja novamente usada A insulina regula para baixo seu próprio receptor diminuindo sua síntese e aumentando a degradação do receptor A regulação para baixo do receptor de insulina é em parte responsável pela diminuição da sensibilidade à insulina nos tecidosalvo na obesidade e no diabetes mellitus tipo II Além das ações descritas antes a insulina também se liga aos elementos no núcleo no complexo de Golgi e no retículo endoplasmático Assim a insulina estimula a transcrição de genes de modo semelhante às ações das somatomedinas IGF1 e IGF2 Ações da Insulina A insulina é conhecida como o hormônio da abundância ou fartura Quando a disponibilidade de nutrientes excede as demandas do organismo a insulina assegura 785 que o excesso de nutrientes seja armazenado como glicogênio no fígado como gordura no tecido adiposo e como proteína no músculo Esses nutrientes armazenados ficam então disponíveis durante os períodos subsequentes de jejum para manter a distribuição da glicose para o cérebro músculos e outros órgãos Os efeitos da insulina sobre o fluxo de nutrientes e as mudanças resultantes nos níveis sanguíneos são resumidos na Tabela 914 e mostrados na Figura 931 A insulina tem as seguintes ações no fígado músculo e tecido adiposo Tabela 914 Principais Ações da Insulina e o Efeito nos Níveis Sanguíneos Ação da Insulina Efeito no Nível Sanguíneo Aumenta captação de glicose pelas células Aumenta formação de glicogênio Reduz glicogenólise Reduz gliconeogênese Reduz glicemia Aumenta síntese proteica anabólica Reduz aminoácidos sanguíneos Aumenta deposição de gordura Reduz ácidos graxos sanguíneos Reduz lipólise Reduz cetoácidos sanguíneos Aumenta captação de K pelas células Reduz K sanguíneo 786 FIGURA 931 Efeito da insulina sobre o fluxo de nutrientes no músculo no fígado e no tecido adiposo e os efeitos resultantes sobre os níveis sanguíneos de nutrientes Setas contínuas indicam que a etapa é estimulada setas tracejadas indicam que a etapa é inibida Diminui a concentração de glicose no sangue A ação hipoglicêmica da insulina pode ser descrita de duas maneiras a insulina provoca franca diminuição da concentração sanguínea de glicose e limita o aumento da glicemia que ocorre após a ingestão de carboidratos A ação hipoglicemiante da insulina é resultado de respostas coordenadas que simultaneamente estimulam a oxidação da glicose e inibem a gliconeogênese da maneira a seguir 1 A insulina aumenta o transporte da glicose para as célulasalvo como as musculares e adiposas provocando a inserção de transportadores de glicose GLUT 4 nas membranas celulares À medida que a glicose entra nas células a concentração de glicose no sangue diminui 2 A insulina promove a formação de glicogênio a partir da glicose no fígado e no músculo e ao mesmo tempo inibe a glicogenólise quebra do glicogênio 3 A insulina inibe a gliconeogênese síntese de glicose aumentando a produção de frutose 26bifosfato que aumenta a atividade da fosfofructocinase Com efeito os substratos são dirigidos para longe da formação de glicose Diminui concentrações de ácidos graxos e cetoácidos no sangue O efeito global de insulina no metabolismo de gordura é o de inibir a mobilização e a oxidação dos ácidos graxos e simultaneamente aumentar seu armazenamento Como resultado a insulina diminui os níveis circulantes de ácidos graxos e cetoácidos No tecido adiposo a insulina estimula a deposição de gordura e inibe a lipólise Simultaneamente a insulina inibe a formação de cetoácido ácido βhidroxibutírico e ácido acetoacético no fígado porque a redução da degradação dos ácidos graxos 787 significa que menos acetil coenzima A acetil CoA estará disponível para a formação de cetoácidos Diminui a concentração de aminoácidos no sangue O efeito global da insulina no metabolismo da proteína é anabólico A insulina aumenta a captação de aminoácidos e proteínas pelos tecidos diminuindo assim os níveis sanguíneos de aminoácidos A insulina estimula a captação de aminoácidos pelas célulasalvo p ex músculo aumenta a síntese proteica e inibe a degradação proteica Outras ações Além das ações importantes no metabolismo dos carboidratos da gordura e da proteína a insulina tem vários efeitos adicionais A insulina promove a captação de K pelas células ao mesmo tempo em que promove a absorção de glicose aumentando a atividade da NaK ATPase Essa ação da insulina pode ser observada como proteção contra o aumento da concentração sérica de K Quando K é ingerido na dieta a insulina garante que o K ingerido será levado para as células com glicose e outros nutrientes A insulina também parece ter efeito direto sobre o centro hipotalâmico da saciedade independente das mudanças que produz da concentração de glicose no sangue Fisiopatologia da Insulina O principal distúrbio que envolve a insulina é o diabetes mellitus Na forma do diabetes mellitus tipo I ocorre secreção inadequada de insulina na outra forma tipo II existe resistência à insulina nos tecidosalvo Diabetes mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus tipo I é causado pela destruição das células β frequentemente como resultado de processo autoimune Quando as células β do pâncreas não secretam quantidades suficientes de insulina ocorrem consequências metabólicas graves o metabolismo dos carboidratos da gordura e das proteínas será perturbado O diabetes mellitus tipo I é caracterizado pelas seguintes alterações aumento da concentração de glicose no sangue decorrente de diminuição da absorção de glicose nas células diminuição da utilização de glicose e aumento da gliconeogênese aumento da concentração de ácidos graxos no sangue e da concentração de cetoácidos decorrente de aumento da lipólise de gordura aumento da conversão de ácidos graxos em cetoácidos e menor utilização dos cetoácidos pelos tecidos e aumento da concentração sanguínea de aminoácidos decorrente do aumento da degradação das proteínas em aminoácidos Ocorre também perda de massa magra ie estado catabólico e perda de tecido adiposo Distúrbios do equilíbrio hidreletrolítico estão presentes no diabetes mellitus tipo I O aumento dos níveis de cetoácidos causa a forma de acidose metabólica chamada cetoacidose diabética DKA O aumento da concentração de glicose no sangue resulta em aumento da carga filtrada de glicose que excede a capacidade de reabsorção do túbulo proximal A glicose não reabsorvida então age como soluto osmótico na urina produzindo uma diurese osmótica poliúria e sede A poliúria produz contração do volume do LEC e hipotensão A falta de insulina também provoca o deslocamento de K para fora das células lembrese de que a insulina 788 promove a captação de K resultando em hipercalemia O tratamento do diabetes mellitus tipo I consiste em terapia de reposição de insulina que restaura a capacidade do organismo de armazenar carboidratos lipídios e proteínas e retorna os valores sanguíneos de nutrientes e eletrólitos ao normal Diabetes mellitus não insulinodependente ou diabetes mellitus tipo II é frequentemente associado à obesidade Exibe algumas mas não todas as alterações metabólicas observadas no diabetes mellitus tipo I O diabetes mellitus tipo II é causado pela regulação para baixo dos receptores de insulina nos tecidos alvo e resistência à insulina A insulina normalmente é secretada pelas células β mas em concentrações normais não pode ativar seus receptores no músculo no fígado e no tecido adiposo assim a insulina é incapaz de produzir seus efeitos metabólicos habituais Tipicamente a concentração de glicose no sangue está elevada tanto no jejum como nos estados pósprandiais após as refeições O tratamento do diabetes mellitus tipo II inclui restrição calórica e redução de peso tratamento com fármacos sulfonilureias p ex tolbutamida ou gliburida que estimulam a secreção pancreática de insulina e tratamento com fármacos biguanida p ex metformina que regulam para cima os receptores de insulina nos tecidosalvo Glucagon O glucagon é sintetizado e secretado pelas células α das ilhotas pancreáticas Na maioria dos aspectos ie regulação da secreção ações e efeitos sobre os níveis sanguíneos o glucagon é a imagem especular da insulina Assim enquanto a insulina é o hormônio da abundância o glucagon é o hormônio da fome Ao contrário da insulina que promove o armazenamento de combustíveis metabólicos o glucagon promove sua mobilização e utilização Estrutura e Síntese de Glucagon O glucagon é polipeptídeo de cadeia linear simples com 29 aminoácidos É membro da família de peptídeos que inclui os hormônios gastrointestinais secretina e peptídeo inibidor gástrico GIP ou peptídeo insulinotrópico glicosedependente Todos os peptídeos da família partilham de características estruturais e sobreposição de suas ações fisiológicas Cap 8 Fig 86 Como acontece com outros hormônios peptídicos o glucagon é sintetizado como prépróglucagon O peptídeo de sinalização e outras sequências peptídicas são removidos para a produção do glucagon que depois é armazenado em grânulos densos até ser secretado pelas células α Tanto a glicose como a insulina inibem a síntese do glucagon elementos sensíveis à insulina e ao AMPc estão presentes no gene para o prépróglucagon Regulação da Secreção de Glucagon 789 As ações do glucagon são coordenadas para aumentar e manter a concentração de glicose no sangue Assim os fatores causadores da estimulação da secreção de glucagon são os que informam às células α que ocorreu diminuição da glicose no sangue Tabela 915 Tabela 915 Fatores Que Afetam a Secreção de Glucagon Fatores Estimulantes Fatores Inibidores Jejum Redução da concentração de glicose Aumento da concentração de aminoácidos especialmente arginina Colecistocinina CCK Agonistas βadrenérgicos Acetilcolina Insulina Somatostatina Aumento da concentração de ácidos graxos e cetoácidos O principal fator estimulante da secreção de glucagon é a diminuição da concentração de glicose no sangue A coordenação com esse efeito estimulatório de glicose baixa no sangue é a ação inibitória distinta da insulina Assim a presença de insulina diminui ou modula o efeito da baixa concentração de glicose no sangue estimulando a secreção do glucagon Na ausência de insulina ie diabetes mellitus tipo I contudo a resposta do glucagon à hipoglicemia está reduzida e pode levar à perpetuação da hipoglicemia grave A secreção de glucagon também é estimulada pela ingestão de proteínas especificamente dos aminoácidos arginina e alanina A resposta das células α aos aminoácidos é amortecida caso a glicose seja administrada simultaneamente mediada em parte pelo efeito inibitório da insulina sobre a secreção de glucagon Assim a glicose e os aminoácidos têm efeitos compensadores ou opostos sobre a secreção de glucagon em contraste com seus efeitos sobre a secreção de insulina que são complementares Outros fatores estimulantes da secreção de glucagon são a colecistocinina CCK secretada pelo trato gastrointestinal quando proteína ou gordura é ingerida e jejum e esforço intenso Alguns dos efeitos da estimulação sobre a secreção de glucagon são mediados pela ativação de receptores αadrenérgicos simpáticos Ações do Glucagon O mecanismo de ação do glucagon sobre as célulasalvo começa com o hormônio se ligando a receptor da membrana celular acoplado a adenilil ciclase por uma proteína Gs O segundo mensageiro é o AMPc que ativa proteinocinases que fosforilam várias enzimas as enzimas fosforiladas então medeiam as ações fisiológicas do glucagon Como o hormônio da fome o glucagon promove a mobilização e a utilização dos nutrientes armazenados para manter a glicemia em jejum As principais ações do glucagon são no fígado em contraste com a insulina que age sobre o fígado tecido 790 adiposo e tecido muscular Os efeitos do glucagon sobre o fluxo de nutrientes são ilustrados na Figura 932 O glucagon tem os seguintes efeitos sobre os níveis sanguíneos resumidos na Tabela 916 e descritos da seguinte maneira Tabela 916 Principais Ações do Glucagon e Efeito nos Níveis Sanguíneos Ação do Glucagon Efeito no Nível Sanguíneo Aumenta glicogenólise Aumenta glicemia Aumenta gliconeogênese Aumenta lipólise Aumenta ácidos graxos sanguíneos Aumenta formação dos cetoácidos Aumenta cetoácidos sanguíneos FIGURA 932 Efeitos do glucagon sobre o fluxo de nutrientes no fígado e no tecido adiposo e efeitos resultantes nos níveis sanguíneos de nutrientes Setas contínuas indicam que a etapa é estimulada setas tracejadas indicam que a etapa é inibida Aumenta a concentração de glicose no sangue O glucagon aumenta a concentração de glicose no sangue por meio das seguintes ações coordenadas 1 Estimula a glicogenólise e simultaneamente inibe a formação de glicogênio a partir da glicose 2 Aumenta a gliconeogênese diminuindo a produção de frutose 26 bifosfato que diminui a atividade da fosfofructocinase Assim o substrato é 791 direcionado para a formação de glicose Os aminoácidos são utilizados para a gliconeogênese e os grupos amino resultantes são incorporados à ureia Aumenta a concentração de ácidos graxos e dos cetoácidos no sangue O glucagon aumenta a lipólise e inibe a síntese dos ácidos graxos o que também desvia substratos para a gliconeogênese Os cetoácidos ácido β hidroxibutírico e ácido acetoacético são produzidos a partir dos ácidos graxos Somatostatina A somatostatina pancreática polipeptídeo com 14 aminoácidos é secretada pelas células δ das ilhotas O equivalente gastrointestinal da somatostatina tem 28 aminoácidos e compartilha de muitas das ações fisiológicas do hormônio pancreático A secreção de somatostatina é estimulada pela ingestão de todas as formas de nutrientes ie glicose aminoácidos e ácidos graxos por vários hormônios gastrointestinais pelo glucagon e pelos agonistas βadrenérgicos A secreção de somatostatina é inibida pela insulina por um mecanismo parácrino intrailhota A somatostatina pancreática inibe a secreção de insulina e de glucagon por ações parácrinas nas células α e β Assim a somatostatina é secretada pelas células δ em resposta à refeição difunde para as células α e β próximas e inibe a secreção de seus respectivos hormônios Aparentemente a função da somatostatina é de modular ou limitar as respostas da insulina e do glucagon à ingestão de alimentos Regulação do metabolismo de cálcio e fosfato Formas de Ca2 no Sangue A concentração total de Ca2 no sangue é nas condições normais de 10 mgdL Fig 933 Do Ca2 total 40 estão ligados às proteínas plasmáticas principalmente albumina Os 60 restantes que não estão ligados às proteínas são ultrafiltráveis O componente ultrafiltrável inclui pequena fração que forma complexos com ânions p ex fosfato sulfato e citrato e Ca2 livre ionizado O Ca2 livre ionizado chega a 50 do total ie 5 mgdL e é a única forma de Ca2 que é biologicamente ativa 792 FIGURA 933 Formas de Ca2 no sangue Porcentagens são o percentual de concentração de Ca2 total em cada forma Apenas Ca2 livre ionizado é fisiologicamente ativo A hipocalcemia é a diminuição da concentração de Ca2 plasmático Os sintomas da hipocalcemia são hiperreflexia espasmos espontâneos câimbras musculares formigamento e dormência Os indicadores específicos da hipocalcemia incluem o sinal de Chvostek ou espasmos dos músculos faciais desencadeados por tapinhas no nervo facial e o sinal de Trousseau que é o espasmo carpopédico que ocorre quando da insuflação de manguito para medida da pressão sanguínea Pode ser surpreendente saber que a hipocalcemia provoca espasmos e câimbras do músculo esquelético pois o Ca2 é necessário para a ciclagem das pontes cruzadas na contração muscular Entretanto o Ca2 que inicia o ciclo das pontes cruzadas na contração do músculo esquelético é o Ca2 intracelular Essa discussão sobre os efeitos da hipocalcemia se refere ao Ca2 extracelular diminuído A redução do Ca2 extracelular provoca aumento da excitabilidade das células excitáveis inclusive dos nervos motores e sensoriais e dos músculos A diminuição do Ca2 extracelular reduz torna mais negativo o potencial limiar diminuindo o potencial limiar menos corrente de influxo é necessária para despolarizar até o limiar e para disparar os potenciais de ação Assim a hipocalcemia produz formigamento e dormência os efeitos sobre os nervos sensoriais e contrações musculares espontâneas efeitos sobre os motoneurônios e o próprio músculo A hipercalcemia é o aumento da concentração plasmática de Ca2 Manifestações de hipercalcemia incluem constipação poliúria polidipsia e sinais neurológicos de hiporreflexia letargia coma e morte As alterações da concentração plasmática de proteínas alterações da concentração do ânion complexante e distúrbios acidobásicos podem alterar as formas de Ca2 no plasma No entanto essas variações só serão fisiologicamente significativas se alterarem a concentração de Ca2 ionizado uma vez que é a forma com atividade biológica 793 Alterações da concentração de proteínas plasmáticas alteram a concentração total de Ca2 na mesma direção que a concentração de proteína assim aumentos da concentração de proteína são associados aos aumentos da concentração de Ca2 total e reduções da concentração de proteínas são associadas às reduções da concentração do Ca2 total Pelo fato de as alterações da concentração de proteínas plasmáticas serem em geral crônicas e se desenvolverem lentamente ao longo do tempo elas não causam variação paralela da concentração de Ca2 ionizado Mecanismos de regulação como os que envolvem o paratormônio veja adiante detectam qualquer alteração transitória na concentração de Ca2 ionizado e têm tempo para fazer a correção adequada Variações da concentração de ânions alteram a concentração do Ca2 ionizado modificando a fração de Ca2 complexado com ânions Por exemplo se a concentração plasmática de fosfato aumenta a fração de Ca2 complexado aumenta diminuindo assim a concentração de Ca2 ionizado Se a concentração plasmática de fosfato diminui o Ca2 complexado diminui e o Ca2 ionizado aumenta Anormalidades acidobásicas alteram a concentração de Ca2 ionizado ao alterar a fração de Ca2 ligada à albumina plasmática como ilustrado na Figura 934 A albumina tem locais com carga negativa que podem ligar íons H ou íons Ca2 Na acidemia ocorre excesso de H no sangue portanto mais H se liga à albumina deixando menos locais para o Ca2 se ligar Na acidemia a concentração de Ca2 ionizado livre aumenta porque menos Ca2 está ligado à albumina Na alcalemia existe déficit de H no sangue e menos H será ligado à albumina deixando mais locais para o Ca2 se ligar Assim na alcalemia p ex alcalose respiratória aguda a concentração de Ca2 livre ionizado diminui muitas vezes acompanhado por sintomas de hipocalcemia 794 FIGURA 934 Efeitos dos distúrbios acidobásicos na ligação do Ca2 às proteínas plasmáticas e a concentração de Ca2 ionizado no sangue Homeostasia Geral do Cálcio A homeostasia do Ca2 envolve a interação coordenada de três sistemas de órgãos ossos rins e intestino e de três hormônios paratormônio calcitonina e vitamina D A relação entre os sistemas de órgãos e os hormônios na manutenção do balanço de Ca2 é mostrada na Figura 935 795 FIGURA 935 Homeostasia do Ca2 em adulto que ingere 1000 mgdia de Ca2 elementar São mostrados os efeitos hormonais de absorção de Ca2 pelo trato gastrointestinal na remodelagem óssea e na reabsorção de Ca2 no rim PTH Paratormônio Para ilustrar dizse que a pessoa mostrada na Figura 935 está em equilíbrio de Ca2 Nessa pessoa a excreção efetiva de Ca2 pelo rim é igual à absorção efetiva de Ca2 no trato gastrointestinal Se a pessoa ingerir 1000 mg de Ca2 elementar por dia cerca de 350 mg são absorvidos no trato gastrointestinal processo que é estimulado pela forma ativa da vitamina D 125dihidroxicolecalciferol No entanto cerca de 150 mgdia são secretados para o trato gastrointestinal nos líquidos salivares pancreáticos e intestinais Assim a absorção efetiva de Ca2 é de 200 mgdia 350 mg 150 mg e os 800 mgdia restantes dos 1000 mg ingeridos são excretados nas fezes O Ca2 absorvido entra no reservatório de Ca2 no LEC Supõese que a pessoa representada na Figura 935 não tem qualquer ganho ou perda líquida de Ca2 pelo osso Entretanto ocorre contínua remodelação óssea onde novo osso é formado depositado e osso velho é reabsorvido A reabsorção óssea é estimulada pelo paratormônio e pelo 125dihidroxicolecalciferol e é inibida pela calcitonina Por fim para manter o balanço de Ca2 os rins devem excretar a mesma quantidade de Ca2 que é absorvida pelo trato gastrointestinal ou nesse caso 200 mgdia Os mecanismos renais discutidos no Capítulo 6 incluem a filtração de Ca2 seguida por reabsorção extensa 796 Paratormônio O papel do paratormônio PTH é o de regular a concentração de Ca2 no LEC ie plasma ou soro Quando a concentração plasmática de Ca2 diminui o PTH é secretado pelas glândulas paratireoides Por sua vez o PTH tem ações fisiológicas no osso nos rins e no intestino coordenadas para aumentar a concentração plasmática de Ca2 de volta ao normal Estrutura do Paratormônio Existem quatro glândulas paratireoides no ser humano localizadas no pescoço atrás da glândula tireoide As células principais das glândulas paratireoides sintetizam e secretam PTH polipeptídeo de cadeia única com 84 aminoácidos A atividade da molécula biológica reside inteiramente nos 34 aminoácidos do terminal N O PTH é sintetizado nos ribossomas como prépróPTH com 115 aminoácidos A sequência de peptídeos de sinalização com 25 aminoácidos é clivada enquanto a síntese da molécula está sendo concluída nos ribossomas O próPTH com 90 aminoácidos é então transportado para o complexo de Golgi onde mais seis aminoácidos são clivados gerando a forma ácida final com os 84 aminoácidos do hormônio O PTH é armazenado em grânulos secretores para liberação subsequente Regulação da Secreção de Paratormônio A secreção de PTH é regulada pela concentração plasmática de Ca2 Como mostrado na Figura 936 quando a concentração total de Ca2 está na faixa normal ie 10 mgdL ou mais alta o PTH é secretado em níveis baixos basal No entanto quando a concentração plasmática de Ca2 diminui para menos de 10 mgdL a secreção de PTH é estimulada chegando às intensidades máximas quando a concentração de Ca2 é de 75 mgdL A relação entre a concentração total de Ca2 e a secreção de PTH é mostrada na Figura 936 embora na verdade seja a concentração de Ca2 ionizado que regula a secreção pelas glândulas paratireoides A resposta das glândulas paratireoides à diminuição da concentração de Ca2 ionizado é muito imediata ocorrendo em período de segundos Além disso quanto mais rápida a redução do Ca2 ionizado maior será a resposta secretória do PTH 797 FIGURA 936 Relação entre a concentração plasmática de Ca2 e a secreção de paratormônio PTH Pode parecer paradoxal que as células principais secretem PTH em resposta à diminuição da concentração de Ca2 uma vez que muitas das glândulas endócrinas secretam seus hormônios em resposta a aumento na concentração intracelular de Ca2 Na verdade isso não é paradoxal pois o que é detectado pelas células principais é a diminuição da concentração extracelular de Ca2 e não a diminuição do Ca2 intracelular O mecanismo da secreção de PTH é explicado da seguinte maneira a membrana celular da paratireoide contém receptores detectores de Ca2 ligados por meio de proteína G Gq à fosfolipase C Quando a concentração de Ca2 extracelular é aumentada o Ca2 se liga ao receptor e ativa a fosfolipase C A ativação da fosfolipase C leva a aumento dos níveis de IP3Ca2 o que inibe a secreção de PTH Quando o Ca2 extracelular é reduzido diminui a ligação de Ca2 ao receptor o que estimula a secreção de PTH Além dessas alterações agudas rápidas da secreção de PTH mudanças crônicas longo prazo da concentração plasmática de Ca2 alteram a transcrição do gene para o prépróPTH para a síntese e para o armazenamento do PTH e para o crescimento das glândulas paratireoides Assim hipocalcemia crônica diminuição da concentração plasmática de Ca2 causa hiperparatireoidismo secundário caracterizado por aumento da síntese e do armazenamento de PTH e hiperplasia das glândulas paratireoides Por outro lado a hipercalcemia crônica aumento da concentração plasmática de Ca2 provoca diminuição da síntese e do armazenamento de PTH aumento da degradação do PTH armazenado e liberação de fragmentos do PTH inativos na circulação O magnésio Mg2 tem efeitos paralelos embora menos importantes sobre a secreção de PTH Assim como a hipocalcemia a hipomagnesemia estimula a secreção de PTH e a hipermagnesemia inibe a secreção de PTH Exceção é o caso de hipomagnesemia grave associada à depleção crônica de Mg2 p ex alcoolismo hipomagnesemia grave inibe a síntese o armazenamento e a secreção de PTH pelas glândulas paratireoides 798 Ações do Paratormônio O PTH tem ações sobre os ossos os rins e o intestino e todas são coordenadas para produzir aumento da concentração plasmática de Ca2 As ações sobre os ossos e os rins são diretas e são mediadas pelo AMPc a ação no intestino é indireta pela ativação da vitamina D O mecanismo de ação do PTH sobre o osso e o rim tem início quando o PTH se liga a seu receptor na membrana das células do tecidoalvo O receptor para o PTH é acoplado por proteína Gs à adenilil ciclase como ilustrado por uma das suas ações a inibição da reabsorção renal de fosfato na Figura 937 Os números circulados nessa figura se correlacionam às etapas descritas a seguir a ação do PTH no túbulo renal proximal começa na membrana basolateral onde o hormônio se liga o seu receptor O receptor é acoplado por meio de proteína Gs à adenilil ciclase Etapa 1 Quando ativada a adenilil ciclase catalisa a conversão de ATP em AMPc Etapa 2 o que ativa série de proteinocinases Etapa 3 As proteinocinases ativadas fosforilam proteínas intracelulares Etapa 4 levando à ação fisiológica final na membrana luminal a inibição do cotransporte de Nafosfato Etapa 5 A inibição do cotransporte de Na fosfato resulta na diminuição da reabsorção de fosfato e fosfatúria aumento da excreção de fosfato FIGURA 937 Mecanismo de ação do PTH no túbulo renal proximal Veja o texto para explicação dos números circulados AC Adenilil ciclase ATP trifosfato de adenosina AMPc monofosfato cíclico de adenosina Gs proteína G estimulante PTH paratormônio R receptor para PTH As ações do PTH no osso nos rins e no intestino estão resumidas na Figura 938 e 799 são descritas como segue FIGURA 938 Regulação de secreção de PTH e ações de PTH no osso rim e intestino AMPc Monofosfato cíclico de adenosina PTH paratormônio Osso O PTH tem várias ações no osso algumas diretas e outras indiretas No osso os receptores de PTH estão localizados nos osteoblastos mas não nos osteoclastos Inicial e transitoriamente PTH provoca um aumento da formação de osso por meio de ação direta sobre os osteoblastos Essa breve ação é a base para a utilização da administração intermitente de PTH sintético no tratamento da osteoporose Em sua segunda ação de longa duração nos osteoclastos o PTH provoca aumento da reabsorção óssea Essa segunda ação sobre os osteoclastos é indireta e mediada por citocinas liberadas pelos osteoblastos essas citocinas então aumentam o número e a atividade de osteoclastos de reabsorção óssea Assim as células formadoras de osso os osteoblastos são necessárias para a ação da reabsorção óssea do PTH sobre os osteoclastos Quando os níveis de PTH estão cronicamente elevados como no hiperparatireoidismo a intensidade da reabsorção óssea fica persistentemente elevada o que aumenta a concentração sérica de Ca2 O efeito global do PTH no osso é o de promover a reabsorção óssea fornecendo tanto Ca2 como fosfato do LEC A hidroxiprolina liberada da matriz óssea é excretada na urina Isoladamente os efeitos do PTH sobre o osso não podem ser responsáveis por sua ação global de aumentar a concentração plasmática de Ca2 ionizado O fosfato 800 liberado pelo osso vai se complexar com o Ca2 no LEC e limitar o aumento da concentração de Ca2 ionizado Assim um mecanismo adicional deve se coordenar com o efeito do PTH no osso para fazer com que a concentração plasmática de Ca2 ionizado aumente Esse mecanismo adicional é a ação fosfatúrica de PTH Rim O PTH tem duas ações sobre o rim 1 Ele inibe a reabsorção de fosfato inibindo o cotransporte de Nafosfato pelo túbulo convoluto proximal Como resultado dessa ação o PTH provoca fosfatúria aumento da excreção de fosfato na urina O AMPc gerado nas células do túbulo proximal é excretado na urina e é chamado de AMPc urinário ou nefrogênico A ação fosfatúrica do PTH é crítica porque o fosfato reabsorvido dos ossos é excretado na urina esse fosfato seria de outro modo complexado com Ca2 no LEC A excreção de fosfato na urina possibilita que a concentração plasmática de Ca2 ionizado aumente 2 PTH estimula a reabsorção de Ca2 Essa segunda ação renal do PTH ocorre no túbulo convoluto distal e complementa o aumento da concentração plasmática de Ca2 que resultou da combinação da reabsorção óssea com a fosfatúria Intestino delgado O PTH não tem ações diretas sobre o intestino delgado embora indiretamente estimule a absorção intestinal de Ca2 pela ativação da vitamina D O PTH estimula a 1αhidroxilase renal a enzima que converte 25 hidroxicolecalciferol à forma ativa 125dihidroxicolecalciferol Por sua vez o 125 dihidroxicolecalciferol estimula a absorção intestinal de Ca2 Fisiopatologia do Paratormônio A fisiopatologia do sistema PTH pode envolver o excesso de PTH a deficiência de PTH ou a resistência do tecidoalvo ao PTH Distúrbios associados ao PTH estão resumidos na Tabela 917 801 Tabela 917 Fisiopatologia do Paratormônio Distúrbio PTH 125di hidroxicolecalciferol Osso Urina Cálcio Sérico Fosfato Hiperparatireoidismo Primário efeito do PTH na 1α hidroxilase Reabsorção Fosfato urinário fosfatúria Ca2 urinário devido à alta carga filtrada AMPc urinário Hipoparatireoidismo Cirúrgico efeito PTH em 1α hidroxilase Reabsorção Fosfato urinário AMPc urinário Pseudohipopara tireoidismo Reabsorção Gs defeituosa Fosfato urinário AMPc urinário Gs defeituosa Hipercalcemia Humoral de Neoplasia Maligna PTHrp Reabsorção Fosfato urinário fosfatúria Ca2 urinário devido à alta carga filtrada AMPc urinário Insuficiência Renal Crônica secundário Osteomalacia devido a de 125di hidroxico lecalciferol Reabsorção devido a PTH Fosfato urinário devido a TFG devido a de 125di hidroxicolecalciferol devido a Eventos ou distúrbios primários Hiperparatireoidismo primário Hiperparatireoidismo primário é mais comumente causado por adenomas da paratireoide tumores que secretam quantidades excessivas de PTH Quadro 93 As consequências do paratireoidismo primário são previsíveis pelas ações fisiológicas conhecidas do PTH no osso nos rins e no intestino aumento dos níveis circulantes de PTH hipercalcemia e hipofosfatemia A hipercalcemia resulta do aumento da reabsorção óssea do aumento da absorção renal de Ca2 e do aumento da absorção intestinal de Ca2 802 Hipofosfatemia resulta da diminuição da reabsorção renal de fosfato e da fosfatúria Quadro 93 F isiologia C línica H iperparatireoidismo P rimário Descrição do caso Mulher de 52 anos de idade relata que sofre de sintomas de fraqueza generalizada fácil cansaço perda de apetite e vômitos ocasionais Além disso relata que seu débito urinário é maior do que o normal e que ela sente sede incomum Os exames laboratoriais apresentam hipercalcemia aumento sérico de Ca2 hipofosfatemia concentração sérica de fosfato diminuída e fosfatúria aumento da excreção urinária de fosfato Suspeitando que a mulher pudesse ter distúrbio das glândulas paratireoides seu médico solicitou exames dos níveis de PTH que estavam significativamente elevados A mulher foi submetida a cirurgia e foi localizado e removido adenoma de paratireoide Os valores sanguíneos e urinários da paciente retornaram ao normal Ela recupera sua força e relata estar se sentindo bem Explicação do caso A mulher tem hiperparatireoidismo primário causado por um adenoma da paratireoide lesão benigna O tumor secreta grandes quantidades de PTH quimicamente idênticos ao hormônio secretado pelas glândulas paratireoides normais Esse excesso de PTH age diretamente sobre os ossos e os rins e indiretamente no intestino causando hipercalcemia e hipofosfatemia Sua hipercalcemia resulta dos efeitos do PTH de aumentar a reabsorção óssea a reabsorção renal de Ca2 e a absorção intestinal de Ca2 pela ativação de vitamina D a 125dihidroxicolecalciferol Sua hipofosfatemia é causada pelo efeito do PTH de diminuir a reabsorção de fosfato renal e produzir fosfatúria A maioria dos sintomas da mulher incluindo hiporreflexia fraqueza perda de apetite e vômitos é causada pela hipercalcemia Sua poliúria e polidipsia resultam da deposição de Ca2 na zona interna da medula do rim onde ADH atua sobre os dutos coletores Alto teor de Ca2 na zona interna da medula inibe a ação do ADH nos ductos coletores causando forma de diabetes insípido nefrogênico Tratamento A cirurgia foi curativa para essa paciente Pessoas com hiperparatireoidismo primário excretam quantidades excessivas de fosfato de AMPc e de Ca2 na urina O aumento do Ca2 urinário hipercalciúria pode se precipitar na urina como cálculos pedras de Ca2fosfato ou cálculos de Ca2 oxalato A presença de hipercalciúria pode parecer surpreendente uma vez 803 que o efeito direto do PTH no túbulo renal é o de aumentar a reabsorção de Ca2 diminuindo assim a excreção de Ca2 A presença de hipercalciúria é explicada no entanto porque a alta concentração plasmática de Ca2 no hiperparatiroidismo primário resulta em alta carga filtrada de Ca2 que supera a capacidade de reabsorção do néfron o Ca2 que não é reabsorvido é vazado na urina Dizse que as pessoas com hiperparatireoidismo primário têm cálculos ossos e gemidos cálculos decorrentes de hipercalciúria ossos decorrentes do aumento da reabsorção óssea e gemidos decorrentes da obstipação O tratamento do hiperparatireoidismo primário em geral é a paratireoidectomia remoção cirúrgica das glândulas paratireoides Hiperparatireoidismo secundário As causas do hiperparatireoidismo secundário são diferentes das causas de hiperparatireoidismo primário No hiperparatireoidismo primário o distúrbio é na glândula paratireoide que está secretando PTH em excesso No hiperparatireoidismo secundário as glândulas paratireoides são normais mas são estimuladas a secretar PTH excessivo secundário à hipocalcemia que pode ser causada por deficiência de vitamina D ou por insuficiência renal crônica No hiperparatireoidismo secundário os níveis circulantes de PTH estão elevados e os níveis sanguíneos de Ca2 são baixos ou normais mas nunca elevados Hipoparatireoidismo O hipoparatireoidismo é consequência relativamente comum inadvertida da cirurgia da tireoide para tratamento do câncer da tireoide ou da doença de Graves ou da cirurgia da paratireoide para o tratamento do hiperparatireoidismo O hipoparatireoidismo autoimune e o congênito são menos comuns As características do hipoparatireoidismo são previsíveis baixos níveis circulantes de PTH hipocalcemia e hiperfosfatemia A hipocalcemia resulta da diminuição da reabsorção óssea da diminuição da reabsorção renal de Ca2 e da diminuição da absorção intestinal de Ca2 A hiperfosfatemia resulta do aumento da reabsorção de fosfato Esse distúrbio geralmente é tratado com a combinação de suplemento oral de Ca2 e a forma ativa da vitamina D 125di hidroxicolecalciferol Pseudohipoparatireoidismo Pacientes com pseudohipoparatireoidismo tipo Ia foram descritos no início dos anos de 1940 pelo médico endocrinologista Fuller Albright do seguinte modo tiveram hipocalcemia hiperfosfatemia e fenótipo típico que consiste em baixa estatura pescoço curto obesidade calcificação subcutânea e encurtamento dos quartos metatarsos e quartos metacarpos Posteriormente esse fenótipo foi chamado osteodistrofia hereditária de Albright Como no hipoparatireoidismo os pacientes com pseudohipoparatireoidismo têm hipocalcemia e hiperfosfatemia No entanto no pseudohipoparatireoidismo os níveis circulantes de PTH estão aumentados e não reduzidos e a administração de PTH exógeno não produz resposta fosfatúrica nem aumento do AMPc urinário Sabese atualmente que o pseudohipoparatireoidismo é doença hereditária autossômica dominante onde a proteína Gs para o PTH no rim e no osso é defeituosa Quando o PTH se liga a seu receptor nesses tecidos não ativa a adenilil ciclase ou não produz suas ações fisiológicas usuais Como resultado se 804 desenvolvem hipocalcemia e hiperfosfatemia Hipercalcemia humoral das neoplasias malignas Alguns tumores malignos p ex do pulmão mama secretam o peptídeo relacionado ao PTH PTHrp estruturalmente homólogo ao PTH secretado pelas glândulas paratireoides O PTH rp não apenas é estruturalmente semelhante mas tem todas as ações fisiológicas do PTH incluindo o aumento da reabsorção óssea a inibição da reabsorção de fosfato renal e o aumento da absorção renal de Ca2 Juntos os efeitos do PTHrp no osso e no rim causam hipercalcemia e hipofosfatemia perfil sanguíneo semelhante ao observado no hiperparatireoidismo primário No entanto na hipercalcemia humoral das neoplasias malignas os níveis circulantes de PTH estão baixos e não altos como ocorreria no hiperparatireoidismo primário a secreção de PTH pelas glândulas paratireoides que são normais é suprimida pela hipercalcemia A hipercalcemia humoral das neoplasias malignas é tratada com furosemida que inibe a reabsorção renal de Ca2 e aumenta a excreção de Ca2 e inibidores da reabsorção óssea como etidronato Hipercalcemia familiar hipocalciúrica FHH Esse distúrbio autossômico dominante é caracterizado pela diminuição da excreção urinária de Ca2 e aumento da concentração sérica de Ca2 É causada por mutações que inativam os receptores sensíveis a Ca2 nas glândulas paratireoides que regulam a secreção de PTH e nos receptores de Ca2 no ramo ascendente espesso do nefron renal que medeiam a reabsorção Ca2 Quando os receptores renais são defeituosos a alta concentração sérica de Ca2 é incorretamente detectada como normal e a reabsorção de Ca2 é aumentada levando à redução da concentração urinária de Ca2 hipocalciúria e aumento da concentração sérica de Ca2 Pelo fato de os receptores de Ca2 nas glândulas paratireoides também serem defeituosos eles detectam incorretamente o aumento sérico de Ca2 como normal e a secreção de PTH não é inibida como nas pessoas normais Calcitonina A calcitonina é um peptídeo de cadeia linear com 32 aminoácidos É sintetizada e secretada pelas células parafoliculares ou C C para calcitonina da glândula tireoide O gene da calcitonina dirige a síntese do préprócalcitonina e o peptídeo de sinalização é clivado produzindo prócalcitonina outras sequências peptídicas são então removidas e o hormônio final calcitonina é armazenado em grânulos secretores para posterior liberação O principal estímulo para a secreção de calcitonina é o aumento da concentração plasmática de Ca2 compare isso com o estímulo para a secreção de PTH diminuição da concentração plasmática de Ca2 A principal ação da calcitonina é a de inibir a reabsorção óssea osteoclástica o que diminui a concentração plasmática de Ca2 Ao contrário do PTH a calcitonina não participa na regulação minuto a minuto da concentração plasmática de Ca2 nos seres humanos Na verdade papel fisiológico para a calcitonina em seres humanos é incerto porque nem a tireoidectomia com os níveis de calcitonina reduzidos nem os tumores da tireoide com níveis aumentados 805 de calcitonina causam distúrbio do metabolismo de Ca2 como seria de se esperar se a calcitonina tivesse importantes funções reguladoras Vitamina D A vitamina D em conjunto com o PTH é o segundo maior hormônio regulador do Ca2 e do metabolismo de fosfato Os papéis do PTH e da vitamina D podem ser distinguidos da seguinte maneira O papel do PTH é o de manter a concentração plasmática de Ca2 e suas ações são coordenadas para aumentar a concentração de Ca2 ionizado em direção à normal O papel da vitamina D é o de promover a mineralização do novo osso e suas ações são coordenadas para aumentar tanto a concentração de Ca2 quanto a de fosfato no plasma de modo que esses elementos possam ser depositados na matriz óssea mineral do osso novo Síntese de Vitamina D A vitamina D colecalciferol é fornecida na dieta e é produzida na pele a partir do colesterol A vitamina D tem status formal de hormônio porque o colecalciferol em si é inativo e deve ser sucessivamente hidroxilado até o metabólito ativo A hidroxilação do colecalciferol é regulada por mecanismos de retroalimentação negativa As vias para o metabolismo da vitamina D são mostradas na Figura 939 FIGURA 939 Etapas da síntese de 125dihidroxicolecalciferol UV Ultravioleta PTH paratormônio UV ultravioleta Existem duas fontes de colecalciferol no corpo é ingerido na dieta ou é sintetizado 806 na pele a partir do 7desidrocolesterol em presença de luz ultravioleta Como notado o colecalciferol em si é fisiologicamente inativo Ele é hidroxilado no fígado para formar o 25hidroxicolecalciferol que também é inativo Essa etapa de hidroxilação ocorre no retículo endoplasmático e requer NADPH O2 e Mg2 mas não o citocromo P 450 O 25hidroxicolecalciferol é ligado à αglobulina no plasma e esta é a principal forma de circulação de vitamina D No rim o 25hidroxicolecalciferol passa por uma de duas vias de hidroxilação pode ser hidroxilada na posição C1 produzindo 125dihidroxicolecalciferol que é a forma fisiologicamente ativa ou pode ser hidroxilado em C24 produzindo 2425di hidroxicolecalciferol que é inativo A hidroxilação de C1 é catalisada pela enzima 1α hidroxilase que é regulada por vários fatores incluindo a concentração plasmática de Ca2 e PTH A hidroxilação em C1 ocorre nas mitocôndrias renais e requer NADPH O2 Mg2 e citocromo P450 Regulação da Síntese de Vitamina D A produção pelas células renais de 125dihidroxicolecalciferol o metabólito ativo ou de 2425dihidroxicolecalciferol o metabólito inativo depende do status do Ca2 no organismo Quando o Ca2 é suficiente com ingestão dietética adequada de Ca2 e concentração plasmática de Ca2 normal ou aumentada o metabólito inativo é sintetizado preferencialmente porque não existe necessidade de mais Ca2 Quando o Ca2 é insuficiente com baixa ingestão dietética de Ca2 e redução da concentração plasmática de Ca2 o metabólito ativo é preferencialmente sintetizado para garantir que Ca2 adicional seja absorvido pelo trato gastrointestinal A produção do metabólito ativo 125dihidroxicolecalciferol é regulada para alteração da atividade da enzima 1αhidroxilase Fig 939 A atividade da 1α hidroxilase é aumentada por cada um dos seguintes três fatores diminuição da concentração plasmática de Ca2 aumento dos níveis circulantes de PTH e diminuição da concentração plasmática de fosfato Ações da Vitamina D O papel global da vitamina D 125dihidroxicolecalciferol é o de aumentar as concentrações plasmáticas tanto de Ca2 como de fosfato e aumentar o produto Ca2 fosfato para promover a mineralização do osso novo Para aumentar as concentrações plasmáticas de Ca2 e de fosfato a vitamina D tem ações coordenadas no intestino no rim e nos ossos Pelo fato do 125dihidroxicolecalciferol ser hormônio esteroide seu mecanismo de ação envolve a estimulação da transcrição de genes e a síntese de novas proteínas com as seguintes ações fisiológicas Intestino As principais ações do 125dihidroxicolecalciferol são no intestino Nesse local o 125dihidroxicolecalciferol aumenta a absorção de Ca2 e de fosfato embora muito mais se saiba sobre seu efeito na absorção de Ca2 No intestino o 125dihidroxicolecalciferol induz a síntese de proteína dependente da vitamina D de ligação ao Ca2 chamada calbindina D28 K proteína citosólica que pode ligar 807 quatro íons de Ca2 O mecanismo de absorção de Ca2 nas células do epitélio intestinal é ilustrado na Figura 940 O Ca2 se difunde do lúmen até a célula por seu gradiente eletroquímico Etapa 1 É ligado na célula à calbindina D28K Etapa 2 e posteriormente é bombeado através da membrana basolateral pela Ca2 ATPase Etapa 3 O papel exato da calbindina D28K na promoção da absorção pelas células epiteliais intestinais é incerto Pode funcionar como transportador que desloca Ca2 através da célula da luz para o sangue ou pode agir como tampão de Ca2 para manter Ca2 livre intracelular baixo mantendo assim o gradiente de concentração para a difusão de Ca2 através da membrana luminal FIGURA 940 Papel da calbindina D28K na absorção intestinal de Ca2 125 dihidroxicolecalciferol induz a síntese de calbindina D28K Veja o texto para explicação dos números circulados ATP Adenosina trifosfato Rim As ações do 125dihidroxicolecalciferol no rim são paralelas às suas ações no intestino ele estimula a reabsorção de Ca2 e de fosfato No rim as ações do 125 dihidroxicolecalciferol são claramente distinguíveis das do PTH O PTH estimula a reabsorção de Ca2 e inibe a reabsorção de fosfato e o 125dihidroxicolecalciferol estimula a reabsorção dos dois íons Osso No osso o 125dihidroxicolecalciferol age sinergisticamente com o PTH estimulando a atividade dos osteoclastos e a reabsorção óssea Essa ação pode parecer paradoxal uma vez que a ação global do di hidroxicolecalciferol é a de 808 promover a mineralização óssea No entanto osso velho mineralizado é reabsorvido fornecendo mais Ca2 e fosfato para o LEC de modo que o osso novo pode ser mineralizado remodelagem óssea Fisiopatologia da Vitamina D Em crianças a deficiência de vitamina D causa raquitismo condição em que quantidades insuficientes de Ca2 e fosfato estão disponíveis para a mineralização dos ossos em crescimento O raquitismo é caracterizado pela falha de crescimento e por deformidades esqueléticas Essa condição é rara em áreas do mundo onde a vitamina D é suplementada e quando existe exposição adequada à luz solar Nos adultos a deficiência de vitamina D resulta em osteomalacia na qual o osso novo não mineraliza resultando em curvatura e amolecimento dos ossos sustentadores de peso Ocorre a resistência à vitamina D quando o rim é incapaz de produzir o metabólito ativo 125dihidroxicolecalciferol Essa condição é chamada resistente porque independentemente da quantidade de vitamina D que é suplementada na dieta ela será inativa porque a etapa de hidroxilação em C1 no rim é ausente ou está inibida A resistência à vitamina D pode ser causada pela ausência congênita de 1αhidroxilase ou mais comumente por insuficiência renal crônica A insuficiência renal crônica está associada à constelação de anormalidades ósseas como osteomalacia em consequência da incapacidade do tecido renal doente de produzir 125di hidroxicolecalciferol a forma ativa da vitamina D Resumo As glândulas endócrinas sintetizam e secretam hormônios que circulam para seus tecidosalvo Quimicamente os hormônios podem ser classificados como peptídeos esteroides ou aminas Os níveis hormonais são medidos por radioimunoensaio Os hormônios peptídeos são sintetizados pela transcrição de genes nos RNAm e tradução dos RNAm em prépróhormônios Os peptídeos de sinalização e outras sequências de peptídeos são clivados a partir de prépróhormônios formando os hormônios peptídeos que são concentrados nos grânulos secretores Os hormônios esteroides são sintetizados a partir do colesterol no córtex suprarrenal nos testículos nos ovários e na placenta Os hormônios amina são derivados da tirosina A síntese e a secreção hormonal são reguladas por mecanismos de retroalimentação positiva e negativa A retroalimentação negativa é autolimitante a retroalimentação positiva é autoaumentadora Os receptores hormonais também são regulados pelo aumento regulação para cima ou diminuição regulação para baixo do seu número ou atividade Os mecanismos de ação hormonal e seus segundos mensageiros incluem a adenilil ciclase AMPc fosfolipase C IP3Ca2 o mecanismo dos hormônios esteroides e o mecanismo da tirosinocinase 809 A conexão entre o hipotálamo e o lobo posterior da hipófise é neuronal Os corpos celulares ficam no hipotálamo e os hormônios são secretados pelos terminais nervosos no lobo posterior da hipófise O hipotálamo é conectado ao lobo anterior da hipófise pelos vasos sanguíneos porta hipotalâmicoshipofisários Os hormônios do lobo anterior são TSH FSH LH ACTH hormônio do crescimento e prolactina Os hormônios do lobo posterior são ADH e ocitocina O hormônio do crescimento é necessário para o crescimento até a estatura normal e tem ações no metabolismo dos carboidratos na síntese de proteínas no crescimento de órgãos e no crescimento ósseo Muitas das ações do hormônio do crescimento são mediadas pelas somatomedinas Em crianças a deficiência do hormônio do crescimento causa retardo no crescimento O excesso de hormônio de crescimento em adultos provoca acromegalia A prolactina é responsável pelo desenvolvimento das mamas e a lactogênese A secreção de prolactina está sob inibição tônica mediada pela dopamina no hipotálamo O excesso da secreção de prolactina p ex prolactinoma causa galactorreia que pode ser tratada com agonistas da dopamina p ex bromocriptina O ADH é responsável pela osmorregulação aumentando a reabsorção de água pelas células principais do rim A secreção do ADH é estimulada pelo aumento da osmolaridade sérica e pela diminuição do volume do LEC A deficiência de ADH provoca diabetes insípido o excesso de ADH provoca SIADH A secreção de ocitocina é estimulada pelo ato de mamar sucção e é responsável pela ejeção do leite da mama na lactante Os hormônios da tireoide são sintetizados pelas células foliculares da tireoide As tirosinas da tireoglobulina são iodadas produzindo MIT e DIT O acoplamento dos MIT e DIT produz T3 e T4 A T4 é ativada a T3 nos tecidosalvo As ações dos hormônios da tireoide incluem aumento da NaK ATPase o aumento do consumo de oxigênio e da TMB e aumento do débito cardíaco O hipertireoidismo é comumente causado por imunoglobulinas estimulantes da tireoide doença de Graves e produz perda de peso aumento da TMB produção de calor excessivo frequência cardíaca acelerada e nervosismo O hipotireoidismo produz ganho de peso diminuição da TMB intolerância ao frio movimentos lentos e letargia Os hormônios esteroides adrenocorticais são os glicocorticoides os mineralocorticoides e os androgênios suprarrenais todos sintetizados a partir do colesterol Os glicocorticoides estimulam a gliconeogênese e têm ações anti inflamatórias e imunossupressoras Os mineralocorticoides estimulam a reabsorção de Na e secreção de K e H pelo rim A doença de Addison é a insuficiência suprarrenal primária A síndrome de Cushing é a superprodução de glicocorticoides A síndrome de Conn é excesso de produção de mineralocorticoides As ilhotas pancreáticas têm três tipos de células α que secretam glucagon β que secretam insulina e δ que secretam somatostatina A insulina é o hormônio da abundância e promove o armazenamento de glicose como glicogênio armazenamento de ácidos graxos no tecido adiposo e armazenamento de 810 aminoácidos como proteína A deficiência de insulina é diabetes mellitus tipo I a resistência à insulina dos tecidosalvo é diabetes mellitus tipo II O glucagon é o hormônio da fome e promove a utilização dos nutrientes armazenados A homeostasia do Ca2 é controlada pela interação dos ossos rins e intestino e as ações dos hormônios PTH calcitonina e vitamina D A função do PTH é a de aumentar a concentração sérica de Ca2 ionizado aumentando a reabsorção óssea aumentando a absorção intestinal de Ca2 aumentando a reabsorção renal de Ca2 e diminuindo a reabsorção renal de fosfato O hiperparatireoidismo está associado à hipercalcemia e hipofosfatemia Hipoparatireoidismo está associado à hipocalcemia e hiperfosfatemia A vitamina D é convertida a sua forma ativa 125 dihidroxicolecalciferol no rim A função da vitamina D é a de promover a mineralização óssea aumentando as concentrações de Ca2 e de fosfato no LEC Suas ações são aumentar a absorção intestinal e renal de Ca2 e de fosfato e aumentar a reabsorção óssea A deficiência de vitamina D causa raquitismo nas crianças e osteomalacia em adultos D esafie a S i M esmo Cada questão numerada começa com um distúrbio endócrino ou uma perturbação do sistema endócrino O distúrbio ou perturbação é seguido por lista de parâmetros p ex nível sanguíneo de várias substâncias Para cada parâmetro preveja se ele é aumentado reduzido ou inalterado 1 Doença de Addison Cortisol ACTH Glicemia 2 Diabetes Insípido Nefrogênico ADH Osmolaridade da urina 3 Síndrome de Conn K sérico Pressão arterial Renina 4 Doença de Cushing ACTH Cortisol Glicemia 5 Hipoparatireoidismo Cirúrgico Ca2 sérico Fosfato sérico AMP cíclico urinário 6 Acidente Automobilístico Que Rompe a Haste HipotálamoHipófise Prolactina ADH Osmolaridade sérica 811 PTH 7 Destruição Autoimune da Tireoide T4 TSH Metabolismo basal Captação de T3 em resina 8 Deficiência de 21βHidroxilase ACTH Cortisol Desoxicorticosterona DOC Aldosterona Desidroepiandrosterona DHEA 17cetosteroides urinários 9 Administração de Glicocorticoide Sintético Dexametasona em Pessoa Normal ACTH Cortisol 10 Câncer de Pulmão Produtor de Peptídeo Relacionado ao Paratormônio PTHrp Ca2 PTH 11 Deficiência de 17αHidroxilase Pressão arterial Glicemia DHEA Aldosterona Leituras Selecionadas Bell G I Pictet R L Rutter W J et al Sequence of Human Insulin Gene Nature 1980 28426 DeGroot L J Endocrinology 3rd ed Philadelphia WB Saunders 1994 Gharib S D Wierman M E Shupnik M A et al Molecular Biology of the Pituitary Gonadotropins Endocr Rev 1990 11177 Gilman A G Guanine Nucleotidebinding Regulatory Proteins and Dual Control of Adenylate Cyclase J Clin 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