Aula sobre Imunologia: Ativação e Ontogenia de Linfócitos

Prof Dr Anderson de Sá Nunes Departamento de Imunologia Instituto de Ciências Biomédicas Universidade de São Paulo Curso de Odontologia Disciplina BMI0277 Imunologia Ontogenia e Ativação de Linfócitos Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Receptores Antigênicos da Imunidade Adquirida Reconhecimento de Antígenos pelos Linfócitos e Conceito de Clonalidade Antígenos na conformação nativa são reconhecidos pelos linfócitos B Linfócitos T não reconhecem antígenos diretamente Os antígenos precisam ser processados e apresentados pelass células apresentadoras de antígenos Sequência Sinal de Recombinação RSS da Cadeia Pesada Adaptado de Janeway Travers Walport Imunobiologia 6a Edição 2007 Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Células Apresentadoras de Antígeno APC Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 MHC de classe I e II Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Processamento e Apresentação dos Antígenos Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Funções Efetoras das Células T Ativadas Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 1 Conhecer os estágios de desenvolvimento dos linfócitos a sequência de sinais e as moléculas que regulam cada estágio 2 Contextualizar o processo de geração de diversidade dos receptores nas fases de desenvolvimento dos linfócitos 3 Discutir os processos de seleção positiva e negativa dos linfócitos 4 Reconhecer os locais onde a ativação dos linfócitos T e B ocorrem 5 Conhecer as fases a sequência de sinais e as moléculas que participam da ativação dos linfócitos T e B Tópicos Essenciais da Aula Elementos Celulares do Sangue Abbas Lichtman Pillai 6a Edição 2008 IL7 David Vetter Bubble Boy 19711984 Distúrbios Congênitos da Imunidade Adaptativa Imunodeficiência Combinada Severa SCID Jimmy Bolha Jake Gyllenhaal 2001 O Menino da Bolha de Plástico John Travolta 1976 Distúrbios Congênitos da Imunidade Adaptativa Imunodeficiência Combinada Severa SCID Tipos Celulares Derivados do Progenitor Linfóide Comum Células NK Células T CD4 ou CD8 Células B1 ou B naturais Células B ou foliculares Células B da zona marginal ILC Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Órgãos Linfoides Primários ou Centrais Geradores Tizard Imunologia Veterinária SaudersElsevier 2009 Parham 3a Edição 2011 httpswwwgettyimagescomphotosfemur Estágios de Desenvolvimento dos Linfócitos Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Requerimentos para o desenvolvimento dos linfócitos 1 Recombinação de um receptor antigênico adequado 2 Capaz de reconhecer antígenos 3 Não reagir fortemente com os antígenos próprios expressos na medula óssea e periferia tolerância Eventos do Desenvolvimento dos Linfócitos Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Estágios do Desenvolvimento dos Linfócitos Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Papel das Células Estromais para o Desenvolvimento dos Linfócitos B Precursor linfóide comum Célula próB precoce Célula próB tardia Célula préB Célula B imatura Microscopia de Fluorescência de um corte transversal de fêmur Marcação para Transferase desoxinucleotidil Terminal TdT Precursor da célula B rearranja seus genes de imunoglobulinas Célula B imatura que se liga aos antígenos próprios com alta afinidade é removida do repertório Seleção Negativa Geração dos receptores e seleção positiva Seleção Positiva e Negativa dos Linfócitos B Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Linfócitos B seleção positiva e negativa Expressão de Expressão de Coexpressão de IgM e IgD Estágios de Desenvolvimento dos Linfócitos T Abbas Lichtman Pillai 8a Edição 2015 Anatomia do Timo Timo de camundongos 12 x 108 células totais 5 x 107 novas células diariamente 12 x 106 deixam o timo diariamente 24 do total Estágios de Desenvolvimento dos Timócitos Região subcapsular Córtex Junção córtico medular Medula Célula epitelial cortical Célula epitelial medular Célula dendrítica Macrófago Timócitos imaturos duplonegativos Timócitos imaturos duplopositivos Timócitos maduros Visão Geral do Desenvolvimento dos Linfócitos T Abbas Lichtman Pillai 8a Edição 2015 Imunodeficiências podem causar autoimundade httptherapiafennicafiwikiimages117TFA2007jpg httpdermatology s10cdliborg1603casepresentationsapschild1jpg Poliendocrinopatia autoimune associada à candidíase e distrofia ectodérmica APECED Mutações no gene AIRE Órgãos Linfóides secundários periféricos Polpa branca do baço Linfonodos Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Linfócitos T complexo TCR CD3 cadeia zeta Y X X LI X68 Y X X LI ITAM Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Ativação dos Linfócitos T nos Linfonodos Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Sequência de eventos nas respostas de células T Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Ligação MHCpeptídeos TCRCD4 ou CD8 C Cβ V Vβ C Cβ V Vβ TCR TCR CD4 CD8 MHC II MHC I PEPTÍDEO PEPTÍDEO TCR e Moléculas Acessórias Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Moléculas CoEstimuladoras 2 o sinal Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Mecanismos de coestimulação pelo CD28 Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Eventos Iniciais da Ativação dos Linfócitos Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Sinapse Imunológica Agregado de Ativação Supramolecular Abbas Lichtman Pillai 8a Edição 2015 Ativação de Fatores de Transcrição Abbas Lichtman Pillai 6a Edição 2008 IL2 citocina responsável pela proliferação Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Expressão de CD40 licenciamento Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Citocinas 3 o sinal Sinal 3 emitido pela APC Adaptado de Murphy Imunobiologia de Janeway 8a Edição 2014 Dinâmica das Respostas de Células T Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Sequência de eventos nas respostas de células T Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Memória Imunológica hipóteses Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Órgãos Linfóides secundários periféricos Polpa branca do baço Linfonodos Abbas Lichtman Pillai 9a Edição 2019 Abbas Lichtman Pillai 8a Edição 2015 Linfócitos B complexo BCR Ig Igb Fases da Resposta de Linfócitos B Abbas Lichtman Pillai 8a Edição 2015 1 único linfócito B gera 5000 clones em 1 semana Esses clones produzem 1012 moléculas de anticorpos por dia naive Vias de acesso do antígeno a células B foliculares Abbas Lichtman Pillai 8a Edição 2015 Células dendríticas foliculares e estroma folicular produzem CXCL13 liga CXCR5 Antígenos solúveis menores que 70 kDa alcançam folículos diretamente Antígenos grandes ou microorganismos capturados por outras células Subpopulações de Linfócitos B são Ativados de Maneiras Diferentes Abbas Lichtman Pillai 8a Edição 2015 Ativação Tindependente e Tdependente Tizard Imunologia Veterinária 9a Edição 2014 Ativação Tindependente dos Linfócitos B Ativação de linfócitos B leva a diferentes vias de sinalização intracelular Abbas Lichtman Pillai 8a Edição 2015 Papel do Complemento na Ativação dos Linfócitos B CR2 CD21 receptor de CD3d Complexo CD19CD21CD81 coreceptor Ligação de CD3d ao antígeno aumenta em pelo menos 1000 vezes a imunogenicidade do antígeno Defeitos em CD21 CD19 ou CD81 resulta em defeitos na produção de anticorpos Abbas Lichtman Pillai 8a Edição 2015 Papel do TLR na Ativação dos Linfócitos B Abbas Lichtman Pillai 8a Edição 2015 Abbas Lichtman Pillai 8a Edição 2015 Ativação Tdependente dos Linfócitos B naive Importância das Quimiocinas para as Interações BT Abbas Lichtman Pillai 8a Edição 2015 CXCL13 liga CXCR5 CCL19 e CCL21 ligam CCR7 Apresentação de Antígenos pelos Linfócitos B Abbas Lichtman Pillai 8a Edição 2015 Formação de alça Formação de alça Recombinação da região de troca Recombinação da região de troca Troca de isotipo switch de classe Mudanças de Isotipo da Cadeia Pesada Abbas Lichtman Pillai 8a Edição 2015 Hipermutações somáticas Abbas Lichtman Pillai 8a Edição 2015 Seleção de Células B nos Centros Germinativos Abbas Lichtman Pillai 8a Edição 2015 IgM Pentâmero e Hexâmero monômero na membrana cadeia pesada m concentração serica 052 mgmL receptor de células B virgens naïve 1º isotipo secretado Funções neutralização agregação ativação do complemento Anticorpos isotipos Anticorpos isotipos IgD monômero não secretado cadeia pesada d concentração sérica 004 mgmL receptor de células B virgens naïve IgG Monômero IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 cadeia pesada g 1 a 4 IFN g e IL4 concentração sérica 816 mgmL secretado em respostas secundárias Funções opsonização ativação do complemento citotoxicidade celular dependente de anticorpo ADCC imunidade neonatal inibição por feedback das células B Anticorpos isotipos Anticorpos isotipos Subclasses de IgG Anticorpos isotipos IgA monômero dímero trímero IgA1 IgA2 cadeia pesada 1 ou 2 TGFb BAFF e outras concentração sérica 14 mgmL fluídos biológicos imunidade mucosa Ligação de IgA ao receptor na membrana basolateral da célula epitelial Liberação do dímero de IgA na membrana apical da célula epitelial Transporte para a membrana apical da célula epitelial Endocitose junção Lumen Dímero de IgA componente secretor Lâmina própria membrana basal cadeia J Célula secretora de IgA célula epitelial receptor poliIg Secreção de IgA Concentrações Relativas de Imunoglobulinas Tizard Imunologia Veterinária 9a Edição 2014 Transição de Anticorpos Maternos e Produção Própria Tizard Imunologia Veterinária 9a Edição 2014 IgE monômero cadeia pesada e IL4 concentração sérica 10400 ngmL imunidade contra parasitas hipersensibilidade imediata Anticorpos isotipos Regulação da ativação pelo FcgRIIB Abbas Lichtman Pillai 8a Edição 2015 Propriedades dos Antígenos TimoDependentes e TimoIndependentes Adaptado de Abbas Lichtman Pillai 8a Edição 2015 Respostas Timo Independentes Respostas Timo Dependentes Natureza química do antígeno Antígenos poliméricos especialmente polissacarídeos também glicolipídeos e ácidos nucleicos Proteínas Troca de isotipo do anticorpo Pouca ou nenhuma Sim IgG IgE e IgA Maturação de afinidade do anticorpo Não Sim Resposta de memória de células B Pouca ou nenhuma observada apenas com alguns antígenos polissacarídicos Sim Dinâmica das Respostas Primárias e Secundárias nos Linfócitos B Abbas Lichtman Pillai 8a Edição 2015 Frequência de Linfócitos durante a Resposta a frequencia de linfócitos naïve específicos para qualquer antígeno é estimado entre 1 em 10000 e 1 em 1000000 Exemplo Frequência de linfócitos B de camundongos que produzem anticorpos anti hemácias de carneiro Animais nãoimunizados 1 em cada 26300 linfócitos B produzem IgM linfócitos B que produzem IgG não detectáveis 1 em um milhão Animais imunizados 1 em 219 linfócitos B produzem IgM 5 dias pi 1 em 112 linfócitos B produzem IgG 12 dias pi 1 em 3030 linfócitos B produzem IgG 180 dias pi MartínezMaza et al Scand J Immunol 1983 Abbas Lichtman Pillai 6a Edição 2008