Doenças Padrão de Herença

1 Escolher uma Doença com um Padrão de Herança Genética Selecionar uma doença que tenha um claro padrão de herança genética como autossômica dominante autossômica recessiva ligada ao X entre outros Vou sugerir algumas doenças conhecidas que se enquadram nesses padrões Autossômica Dominante Doença de Huntington Síndrome de Marfan Autossômica Recessiva Fibrose cística Anemia falciforme Ligada ao X Hemofilia Distrofia Muscular de Duchenne 2 Pesquisar Artigos Científicos Identificar e selecionar 3 ou 4 artigos científicos recentes sobre a doença escolhida 3 Analisar e Compilar Dados Ler os artigos e extrair os principais dados sobre a doença como Mecanismos genéticos e moleculares Sintomas e manifestações clínicas Métodos de diagnóstico Tratamentos e terapias atuais Dados epidemiológicos incidência prevalência 4 Estruturar o Trabalho Organizar o trabalho de forma clara e concisa Uma estrutura sugerida é Introdução Apresentar a doença e justificar a escolha Revisão da Literatura Compilar e discutir os dados extraídos dos artigos Discussão Comparar os achados dos diferentes artigos destacando concordâncias e divergências Conclusão Resumir os principais pontos e a relevância do estudo Instituto de Biologia Departamento de Genética Nome e Sobrenome do Aluno Doença de Huntington Uma revisão de literatura Cidade 2024 UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DO RIO DE JANEIRO INSTITUTO DE BIOLOGIA DEPARTAMENTO DE GENÉTICA Nome e Sobrenome do Aluno Doença de Huntington uma revisão de literatura Trabalho acadêmico apresentado ao professor xxxxxxxx da disciplina xxxx do Departamento de Genética da Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro como parte dos requisitos da disciplina xxxxxxx Aluna Nome e Sobrenome Professor Nome e Sobrenome Cidade 2024 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO 1 2 REVISÃO DE LITERATURA 2 21 A Doença de Huntington e seus mecanismos genéticos e moleculares 2 22 Sintoma e manifestações clínicas 3 23 Tratamentos e terapias atuais 4 24 Dados epidemiológicos 5 3 DISCUSSÃO 7 4 CONCLUSÃO 9 REFERÊNCIAS 10 1 1 INTRODUÇÃO Em genética temse como herança autossômica dominante aquela cuja ocorrência pode ser tanto em homozigose AA quanto em heterozigose Aa sendo a herança determinada pela presença do gene dominante A Sendo assim predominase sobre o gene recessivo a bastando estar presente para ser capaz de expressar a característica determinada por ele O estudo acerca de padrões de herança é sobretudo importante para o conhecimento e pesquisa acerca de doenças genéticas de forma que possam ser compreendidos os mecanismos genéticos e moleculares que a desencadeia bem como a probabilidade de ocorrência em indivíduos com histórico genético e heredograma conhecido Dentre as principais doenças autossômicas dominantes destacase a Doença de Huntington DH doença que afeta o movimento e capacidade cognitiva do indivíduo causando movimentos involuntários e arrítmicos Gonçalves 2013 O presente trabalho tem como objetivo realizar uma revisão de literatura sobre a doença questão abordando aspectos como seus mecanismos genéticos e moleculares sintomas e manifestações clínicas diagnóstico tratamento e terapias atuais bem como dados epidemiológicos 2 2 REVISÃO DE LITERATURA 21 A Doença de Huntington e seus mecanismos genéticos e moleculares Como apresentado a doença de Huntington tratase de uma doença autossômica dominante com 50 de probabilidade de ser transmitida a geração próxima É considerada uma doença neurodegenerativa de gânglios da base cerebral a qual afeta os movimentos cognição e aspectos psiquiátricos dos indivíduos portadores 1 4 Geneticamente todos os indivíduos possuem duas cópias do gene da Huntington HHT este codificador da proteína Huntingtina Htt Parte deste gene é composto por trinucleotídeos CAG cuja extensão pode variar entre indivíduos e diferentes gerações No entanto quando expandida a determinado comprimento produz sua proteína Htt de maneira alterada sendoa conhecida por proteína da Huntingtina mutante mHtt fazendo com que sua função no organismo também seja modificada Gonçalves 2013 Dessa forma a patogenia da doença é dada a partir dos mecanismos genéticos e moleculares de expansão trinucleotídica da sequência CAG no cromossomo 4 do gene HTT este localizado entre as regiões D4S127 e D4180 GilMohapel Rego 2011 gerando o dobramento e agregação inadequada da proteína Gonçalves 2013 apud Gusella 2006 A doença é manifestada quando a repetição CAG é superior a 39 ao passo que quando inferior a 28 a doença não se desenvolve Paiva et al 2022 Alelos contendo de 35 a 39 repetições são associados a ocorrência tardia da doença sendo possível observar casos onde não há sintomatologia ou sinas neurológicos GilMohapel Rego 2011 A transmissão da doença aos descendentes ocorre quando um indivíduo afetado herda a cópia do gene mutado mHTT de um de seus progenitores Uma vez que de Penetrância alta a presença do gene mHTT faz com que a doença ocorra independentemente do sexo do indivíduo Gonçalves 2013 No entanto sabese que uma maior instabilidade corre na espermatogênese quando comparada a oogénese e portanto os alelos herdados do pai possuem maior possibilidade de serem de maior repetição Gonçalves 2013 apud Kremer et al 1995 Raramente ocorrem casos provenientes de novas mutações onde nenhum dos progenitores possuem mais que 36 repetições bem como são raros os casos onde ambos os progenitores possuem HTT expandido o que faria com que a possiblidade de um filho com a doença aumentasse para 75 Gonçalves 2013 Sendo assim observase que o comprimento ou número de repetições está diretamente associada à progressão da doença sendo também determinante para a idade em que os primeiros sintomas se iniciam GilMohapel Rego 2011 3 A tabela abaixo mostra a classificação do risco de transmissão da doença baseado no número de repetições CAG Tabela 1 Número de repetições CAG e os respectivos riscos de transmissão aos descendentes Número de repetições CAG Risco de transmissão para os descendentes Manifestação da doença Inferior a 28 Não há transmissão Não há manifestação 28 a 35 Intermediário Não há manifestação 35 a 40 Penetrância incompleta Possibilidade de manifestação inicio tardio 40 a 50 Penetrância completa Doença manifestada na idade adulta Superior a 50 Penetrância completa Doença manifestada precocemente idade juvenil Fonte Adaptado de GilMohapel Rego 2011 22 Sintoma e manifestações clínicas De maneira geral a sintomatologia da doença ocorre por volta dos 30 a 50 anos de idade podendo aparecer em qualquer idade dependendo da transmissão da doença Inicialmente observamse alterações de personalidade cognição e aptidão física Gonçalves 2013 Ainda embora quase todos os indivíduos apresentem os mesmos sintomas é importante ressaltar que a instalação progressão e gravidade dos sintomas podem variar de forma significativa entre os indivíduos não sendo observada correlação entre sintomas psiquiátricos e tamanho da sequência CAG Gonçalves 2013 Como característica da doença observamse movimentos involuntários coreicos manifestados como inquietação movimentos não intencionais incoordenação movimentos oculares sacádicos lentos Ainda é comum a presença de rigidez movimentação distónica ou de torção gerando alterações posturais Gonçalves 2013 À medida que a doença progride as funções psicomotoras se tornam ainda mais comprometidas de forma que o indivíduo não exerça qualquer domínio sobre seu controle muscular e motor Além disso observamse alterações cognitivas estas podendo culminar em demência severa bem como comportamentos maníacodepressivos irritabilidade apatia distúrbios sexuais e perda de memória 3 4 Tanto os sintomas e sinais clínicos motores quanto cognitivos 4 podem ser explicados pela disfunção Nigroestriatal e toxidade de dopamina causada pela doença GilMohapel Rego 2011 conforme apresenta a Figura 1 As complicações da doença levam à fragilidade do organismo gerando incapacidade e óbito em razão de disfunções cardiovasculares e pneumonia sendo o tempo de vida do indivíduo estimado em 10 a 25 anos após o início da DH Paiva et al 2022 Figura 1 Degeneração progressiva de circuitos neuronais na DH Fonte GilMohapel Rego 2011 23 Tratamentos e terapias atuais A DH é uma doença sem cura mas que pode ser tratada de forma a reduzir a gravidade dos sintomas e sinais clínicos cuja abordagem leva em consideração os aspectos cognitivos psiquiátricos e sociais Gonçalves 2013 apud Singer 2012 Quanto ao tratamento farmacológico pode ser dispensada em casos onde os sintomas são brandos ou que não causam incômodos no indivíduo No entanto quando necessário a farmacoterapia é realizada a partir da administração de tetrabenazina amantadina e neurolépticos sendo necessário o acompanhamento médico junto ao psiquiatra ao decorrer da progressão da doença Gonçalves 2013 apud Walker 2007 A tetrabenazina teve sua comercialização aprovada em 2008 pela Food and Drugs Administration FDA sendo ela um inibidor de transporte de dopamina serotonina e noradrenalina demonstrando em único estudo a redução dos sintomas coreicos movimentos 5 incoordenados e involuntários Gonçalves 2013 No entanto outros estudos apontaram para a redução da capacidade cognitiva e alterações de sono e ocorrência de quadros depressivos e de ansiedade Gonçalves 2013 apud Mestre Ferreira 2011 Ainda podem ser usados medicamentos neurolépticos como sulpiride tiapride e clozapina bem como riluzole e canabióides esses sem comprovação do benefício 1 apud 69 Quando ocorrência de perturbações psiquiátricas ou psicose associada a depressão e ansiedade pode ser necessária a prescrição de antipsicóticos Gonçalves 2013 apud Nance 2012 No entanto não é possível determinar um tratamento específico e satisfatório para a DH ao passo que possui progressão e comprometimento significativo do funcionamento do organismo bem como a associação de diversos fatores responsáveis pela neurodegeneração causada pela patologia GilMohapel Rego 2011 Dessa forma a administração de medicamentos consiste no auxilio aos sintomas incômodos levando ao individuo melhor condição de vida além de prevenir a rápida progressão da DH Paiva et al 2022 Atualmente terapias vêm sendo desenvolvidas a fim de controlar a doença como a utilização de RNA de interferência no RNA RNAi o qual baseiase ta introdução de RNA gerado por RNase III uma endonuclease que ativa RNAi durante a quebra de RNA complementar este responsável pela produção da proteína toxica a fim de regular os níveis de Proteína Acida fibrilar glial e consequentemente aumentar a reparação neuronal Rodrigues et al 2022 Ainda usase como estratégia o método CRISPR o qual consiste em remover o gene do genoma do indivíduo metodologia conhecida como edição de genes No entanto os estudos acerca de tais terapias devem ser aprofundados de forma a serem aprimorados e se tornarem opções acessíveis Rodrigues et al 2022 24 Dados epidemiológicos Quanto aos aspectos epidemiológicos da DH em 2022 estimouse que a prevalência da doença é de em média 27 casos a cada 100 mil podendo essa média aumentar a 57 se considerado apenas os países da América do Norte Europa e Austrália Paiva et al 2022 No Brasil os dados epidemiológicos oficiais não estão disponíveis sendo então estimada média de 13 mil a 19 mil pessoas portadoras do gene da doença e 65 mil a 95 mil em grupo de risco Paiva et al 2022 apud Santos et al 2021 Segundo aponta 4 em um estudo feito em estados do sudeste do Brasil de 140 pessoas analisadas 35 apresentavam DH e outras 105 possuam familiares portadores Observouse que cerca de 70 não mais trabalhavam e 30 dependiam de ajuda de terceiros para realizarem 6 suas atividades básicas do dia a dia sendo 20 dependente de ajuda para sua higienização Paiva et al 2022 7 3 DISCUSSÃO A Doença de Huntington DH representa um desafio significativo no campo da genética e neurociência devido à sua natureza autossômica dominante e os impactos devastadores que tem sobre os indivíduos afetados A discussão sobre a DH envolve a compreensão dos seus mecanismos genéticos e moleculares a variabilidade na expressão clínica as limitações dos tratamentos atuais e as implicações epidemiológicas A DH é causada por uma mutação no gene HTT que resulta na expansão de repetição trinucleotídica CAG Esta expansão leva à produção da proteína Huntingtina mutante mHTT que se acumula de forma tóxica nos neurônios principalmente nos gânglios da base e no córtex cerebral A quantidade de repetições CAG é diretamente proporcional à gravidade e à idade de início dos sintomas A quantidade de repetições CAG é diretamente proporcional à gravidade e à idade de início dos sintomas Indivíduos com 40 ou mais repetições CAG apresentam a doença de forma inevitável enquanto aqueles com repetições entre 36 e 39 podem ter uma manifestação tardia e menos severa Esse entendimento destaca a importância dos estudos genéticos para o diagnóstico precoce e aconselhamento genético Embora os sintomas geralmente comecem entre os 30 e 50 anos casos juvenis e tardios não são raros Inicialmente os pacientes podem apresentar alterações de personalidade dificuldades cognitivas e motoras leves À medida que a doença progride surgem movimentos coreicos rigidez muscular distonia e dificuldades na coordenação motora Os sintomas psiquiátricos como depressão ansiedade e irritabilidade são comuns e agravam a carga da doença O tratamento da DH permanece paliativo Medicamentos como a tetrabenazina podem ajudar a controlar os movimentos involuntários mas frequentemente têm efeitos colaterais significativos incluindo depressão e sonolência Antipsicóticos e antidepressivos são usados para manejar os sintomas psiquiátricos A ausência de uma cura e os tratamentos limitados sublinham a necessidade urgente de pesquisa contínua em terapias genéticas e neuroprotetoras Ensaios clínicos estão explorando novas abordagens como a silenciamento de genes e a terapia gênica que oferecem esperança para intervenções mais eficazes no futuro No Brasil dados epidemiológicos precisos são escassos mas estimativas sugerem que milhares de indivíduos podem ser portadores do gene mutado Estudos regionais indicam que muitos pacientes perdem a capacidade de trabalhar e dependem de assistência para atividades diárias A falta de dados epidemiológicos abrangentes no Brasil destaca a necessidade de 8 melhores sistemas de monitoramento e coleta de dados para compreender plenamente a extensão da DH e orientar políticas de saúde pública adequadas 9 4 CONCLUSÃO A Doença de Huntington DH exemplifica uma desordem neurodegenerativa de grande impacto com uma base genética bem definida e uma apresentação clínica complexa e devastadora A mutação no gene HTT que resulta na expansão de repetição trinucleotídica CAG leva à produção da proteína Huntingtina mutante mHTT desencadeando uma série de processos neurotóxicos que afetam gravemente a qualidade de vida dos pacientes A compreensão detalhada dos mecanismos genéticos e moleculares da DH tem sido crucial para o desenvolvimento de testes diagnósticos precisos e para o aconselhamento genético No entanto a variabilidade na expressão clínica da doença e a falta de tratamentos curativos continuam sendo grandes desafios Os tratamentos disponíveis atualmente são paliativos e focam principalmente no alívio dos sintomas motores e psiquiátricos mas não conseguem deter a progressão da doença A epidemiologia da DH indica uma distribuição global variada com uma prevalência mais alta em populações de ascendência europeia e dados limitados em regiões como o Brasil Este cenário reforça a necessidade de melhorias nos sistemas de monitoramento e coleta de dados epidemiológicos para uma compreensão mais completa da doença e para a formulação de políticas de saúde pública eficazes O futuro da pesquisa sobre a DH é promissor com avanços contínuos em terapias gênicas e neuroprotetoras que oferecem esperança para intervenções mais eficazes Abordagens como o silenciamento de genes e a terapia gênica estão em desenvolvimento e podem representar um avanço significativo no tratamento da DH O silenciamento de genes pode ser futuramente uma intervenção promissora ao passo que ao se utilizar moléculas especializadas em desligar a mensagem expressadas pelos genes torna as células incapazes de produzir a proteína mHtt 10 REFERÊNCIAS GILMOHAPEL Joana M REGO Ana Cristina Doença de Huntington Uma revisão dos aspectos fisiopatológicos Rev Neurocienc 194 724734 2011 GONÇALVES Nuno Filipe de Carvalho Orientador Dra Maria Luiza Constante Rosado Doença de Huntington uma revisão Dissertação mestrado em medicina Universidade da Beira Interior Covilhã jun 2013 PAIVA Débora Patrícia Lima de DA SILVA E SILVA Josinete QUARESMA Maria Luiza Pimentel SANTANNA Carla de Castro Características gerais da doença de Huntington e os desafios com a vida cotidiana uma revisão de literatura J Health Biol Sci 101 111 2022 RODRIGUES João Victor Medeiros ARAÚJO Ítalo Ronny Sales OLIVEIRA Camila Portela Paz de SILVA Rogério Cortez da BATISTA Nelson Jorge Carvalho Terapia do silenciamento gênico na doença de Huntington revisão integrativa de literatura Revista Científica Multidisciplinar v3 n1 2022 Instituto de Biologia Departamento de Genética Nome e Sobrenome do Aluno Doença de Huntington Uma revisão de literatura Cidade 2024 UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DO RIO DE JANEIRO INSTITUTO DE BIOLOGIA DEPARTAMENTO DE GENÉTICA Nome e Sobrenome do Aluno Doença de Huntington uma revisão de literatura Trabalho acadêmico apresentado ao professor xxxxxxxx da disciplina xxxx do Departamento de Genética da Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro como parte dos requisitos da disciplina xxxxxxx Aluna Nome e Sobrenome Professor Nome e Sobrenome Cidade 2024 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO1 2 REVISÃO DE LITERATURA2 21 A Doença de Huntington e seus mecanismos genéticos e moleculares2 22 Sintoma e manifestações clínicas3 23 Tratamentos e terapias atuais4 24 Dados epidemiológicos5 3 DISCUSSÃO7 4 CONCLUSÃO9 REFERÊNCIAS10 1 1 INTRODUÇÃO Em genética temse como herança autossômica dominante aquela cuja ocorrência pode ser tanto em homozigose AA quanto em heterozigose Aa sendo a herança determinada pela presença do gene dominante A Sendo assim predominase sobre o gene recessivo a bastando estar presente para ser capaz de expressar a característica determinada por ele O estudo acerca de padrões de herança é sobretudo importante para o conhecimento e pesquisa acerca de doenças genéticas de forma que possam ser compreendidos os mecanismos genéticos e moleculares que a desencadeia bem como a probabilidade de ocorrência em indivíduos com histórico genético e heredograma conhecido Dentre as principais doenças autossômicas dominantes destacase a Doença de Huntington DH doença que afeta o movimento e capacidade cognitiva do indivíduo causando movimentos involuntários e arrítmicos Gonçalves 2013 O presente trabalho tem como objetivo realizar uma revisão de literatura sobre a doença questão abordando aspectos como seus mecanismos genéticos e moleculares sintomas e manifestações clínicas diagnóstico tratamento e terapias atuais bem como dados epidemiológicos 2 2 REVISÃO DE LITERATURA 21 A Doença de Huntington e seus mecanismos genéticos e moleculares Como apresentado a doença de Huntington tratase de uma doença autossômica dominante com 50 de probabilidade de ser transmitida a geração próxima É considerada uma doença neurodegenerativa de gânglios da base cerebral a qual afeta os movimentos cognição e aspectos psiquiátricos dos indivíduos portadores 1 4 Geneticamente todos os indivíduos possuem duas cópias do gene da Huntington HHT este codificador da proteína Huntingtina Htt Parte deste gene é composto por trinucleotídeos CAG cuja extensão pode variar entre indivíduos e diferentes gerações No entanto quando expandida a determinado comprimento produz sua proteína Htt de maneira alterada sendoa conhecida por proteína da Huntingtina mutante mHtt fazendo com que sua função no organismo também seja modificada Gonçalves 2013 Dessa forma a patogenia da doença é dada a partir dos mecanismos genéticos e moleculares de expansão trinucleotídica da sequência CAG no cromossomo 4 do gene HTT este localizado entre as regiões D4S127 e D4180 GilMohapel Rego 2011 gerando o dobramento e agregação inadequada da proteína Gonçalves 2013 apud Gusella 2006 A doença é manifestada quando a repetição CAG é superior a 39 ao passo que quando inferior a 28 a doença não se desenvolve Paiva et al 2022 Alelos contendo de 35 a 39 repetições são associados a ocorrência tardia da doença sendo possível observar casos onde não há sintomatologia ou sinas neurológicos GilMohapel Rego 2011 A transmissão da doença aos descendentes ocorre quando um indivíduo afetado herda a cópia do gene mutado mHTT de um de seus progenitores Uma vez que de Penetrância alta a presença do gene mHTT faz com que a doença ocorra independentemente do sexo do indivíduo Gonçalves 2013 No entanto sabese que uma maior instabilidade corre na espermatogênese quando comparada a oogénese e portanto os alelos herdados do pai possuem maior possibilidade de serem de maior repetição Gonçalves 2013 apud Kremer et al 1995 Raramente ocorrem casos provenientes de novas mutações onde nenhum dos progenitores possuem mais que 36 repetições bem como são raros os casos onde ambos os progenitores possuem HTT expandido o que faria com que a possiblidade de um filho com a 3 doença aumentasse para 75 Gonçalves 2013 Sendo assim observase que o comprimento ou número de repetições está diretamente associada à progressão da doença sendo também determinante para a idade em que os primeiros sintomas se iniciam Gil Mohapel Rego 2011 A tabela abaixo mostra a classificação do risco de transmissão da doença baseado no número de repetições CAG Tabela 1 Número de repetições CAG e os respectivos riscos de transmissão aos descendentes Número de repetições CAG Risco de transmissão para os descendentes Manifestação da doença Inferior a 28 Não há transmissão Não há manifestação 28 a 35 Intermediário Não há manifestação 35 a 40 Penetrância incompleta Possibilidade de manifestação inicio tardio 40 a 50 Penetrância completa Doença manifestada na idade adulta Superior a 50 Penetrância completa Doença manifestada precocemente idade juvenil Fonte Adaptado de GilMohapel Rego 2011 22 Sintoma e manifestações clínicas De maneira geral a sintomatologia da doença ocorre por volta dos 30 a 50 anos de idade podendo aparecer em qualquer idade dependendo da transmissão da doença Inicialmente observamse alterações de personalidade cognição e aptidão física Gonçalves 2013 Ainda embora quase todos os indivíduos apresentem os mesmos sintomas é importante ressaltar que a instalação progressão e gravidade dos sintomas podem variar de forma significativa entre os indivíduos não sendo observada correlação entre sintomas psiquiátricos e tamanho da sequência CAG Gonçalves 2013 Como característica da doença observamse movimentos involuntários coreicos manifestados como inquietação movimentos não intencionais incoordenação movimentos oculares sacádicos lentos Ainda é comum a presença de rigidez movimentação distónica ou de torção gerando alterações posturais Gonçalves 2013 À medida que a doença progride as funções psicomotoras se tornam ainda mais comprometidas de forma que o indivíduo não exerça qualquer domínio sobre seu controle muscular e motor 4 Além disso observamse alterações cognitivas estas podendo culminar em demência severa bem como comportamentos maníacodepressivos irritabilidade apatia distúrbios sexuais e perda de memória 3 4 Tanto os sintomas e sinais clínicos motores quanto cognitivos podem ser explicados pela disfunção Nigroestriatal e toxidade de dopamina causada pela doença GilMohapel Rego 2011 conforme apresenta a Figura 1 As complicações da doença levam à fragilidade do organismo gerando incapacidade e óbito em razão de disfunções cardiovasculares e pneumonia sendo o tempo de vida do indivíduo estimado em 10 a 25 anos após o início da DH Paiva et al 2022 Figura 1 Degeneração progressiva de circuitos neuronais na DH Fonte GilMohapel Rego 2011 23 Tratamentos e terapias atuais A DH é uma doença sem cura mas que pode ser tratada de forma a reduzir a gravidade dos sintomas e sinais clínicos cuja abordagem leva em consideração os aspectos cognitivos psiquiátricos e sociais Gonçalves 2013 apud Singer 2012 Quanto ao tratamento farmacológico pode ser dispensada em casos onde os sintomas são brandos ou que não causam incômodos no indivíduo No entanto quando necessário a farmacoterapia é realizada a partir da administração de tetrabenazina amantadina e neurolépticos sendo necessário o acompanhamento médico junto ao psiquiatra ao decorrer da progressão da doença Gonçalves 2013 apud Walker 2007 5 A tetrabenazina teve sua comercialização aprovada em 2008 pela Food and Drugs Administration FDA sendo ela um inibidor de transporte de dopamina serotonina e noradrenalina demonstrando em único estudo a redução dos sintomas coreicos movimentos incoordenados e involuntários Gonçalves 2013 No entanto outros estudos apontaram para a redução da capacidade cognitiva e alterações de sono e ocorrência de quadros depressivos e de ansiedade Gonçalves 2013 apud Mestre Ferreira 2011 Ainda podem ser usados medicamentos neurolépticos como sulpiride tiapride e clozapina bem como riluzole e canabióides esses sem comprovação do benefício 1 apud 69 Quando ocorrência de perturbações psiquiátricas ou psicose associada a depressão e ansiedade pode ser necessária a prescrição de antipsicóticos Gonçalves 2013 apud Nance 2012 No entanto não é possível determinar um tratamento específico e satisfatório para a DH ao passo que possui progressão e comprometimento significativo do funcionamento do organismo bem como a associação de diversos fatores responsáveis pela neurodegeneração causada pela patologia GilMohapel Rego 2011 Dessa forma a administração de medicamentos consiste no auxilio aos sintomas incômodos levando ao individuo melhor condição de vida além de prevenir a rápida progressão da DH Paiva et al 2022 Atualmente terapias vêm sendo desenvolvidas a fim de controlar a doença como a utilização de RNA de interferência no RNA RNAi o qual baseiase ta introdução de RNA gerado por RNase III uma endonuclease que ativa RNAi durante a quebra de RNA complementar este responsável pela produção da proteína toxica a fim de regular os níveis de Proteína Acida fibrilar glial e consequentemente aumentar a reparação neuronal Rodrigues et al 2022 Ainda usase como estratégia o método CRISPR o qual consiste em remover o gene do genoma do indivíduo metodologia conhecida como edição de genes No entanto os estudos acerca de tais terapias devem ser aprofundados de forma a serem aprimorados e se tornarem opções acessíveis Rodrigues et al 2022 24 Dados epidemiológicos Quanto aos aspectos epidemiológicos da DH em 2022 estimouse que a prevalência da doença é de em média 27 casos a cada 100 mil podendo essa média aumentar a 57 se considerado apenas os países da América do Norte Europa e Austrália Paiva et al 2022 No Brasil os dados epidemiológicos oficiais não estão disponíveis sendo então estimada média de 13 mil a 19 mil pessoas portadoras do gene da doença e 65 mil a 95 mil em grupo de risco Paiva et al 2022 apud Santos et al 2021 6 Segundo aponta 4 em um estudo feito em estados do sudeste do Brasil de 140 pessoas analisadas 35 apresentavam DH e outras 105 possuam familiares portadores Observouse que cerca de 70 não mais trabalhavam e 30 dependiam de ajuda de terceiros para realizarem suas atividades básicas do dia a dia sendo 20 dependente de ajuda para sua higienização Paiva et al 2022 7 3 DISCUSSÃO A Doença de Huntington DH representa um desafio significativo no campo da genética e neurociência devido à sua natureza autossômica dominante e os impactos devastadores que tem sobre os indivíduos afetados A discussão sobre a DH envolve a compreensão dos seus mecanismos genéticos e moleculares a variabilidade na expressão clínica as limitações dos tratamentos atuais e as implicações epidemiológicas A DH é causada por uma mutação no gene HTT que resulta na expansão de repetição trinucleotídica CAG Esta expansão leva à produção da proteína Huntingtina mutante mHTT que se acumula de forma tóxica nos neurônios principalmente nos gânglios da base e no córtex cerebral A quantidade de repetições CAG é diretamente proporcional à gravidade e à idade de início dos sintomas A quantidade de repetições CAG é diretamente proporcional à gravidade e à idade de início dos sintomas Indivíduos com 40 ou mais repetições CAG apresentam a doença de forma inevitável enquanto aqueles com repetições entre 36 e 39 podem ter uma manifestação tardia e menos severa Esse entendimento destaca a importância dos estudos genéticos para o diagnóstico precoce e aconselhamento genético Embora os sintomas geralmente comecem entre os 30 e 50 anos casos juvenis e tardios não são raros Inicialmente os pacientes podem apresentar alterações de personalidade dificuldades cognitivas e motoras leves À medida que a doença progride surgem movimentos coreicos rigidez muscular distonia e dificuldades na coordenação motora Os sintomas psiquiátricos como depressão ansiedade e irritabilidade são comuns e agravam a carga da doença O tratamento da DH permanece paliativo Medicamentos como a tetrabenazina podem ajudar a controlar os movimentos involuntários mas frequentemente têm efeitos colaterais significativos incluindo depressão e sonolência Antipsicóticos e antidepressivos são usados para manejar os sintomas psiquiátricos A ausência de uma cura e os tratamentos limitados sublinham a necessidade urgente de pesquisa contínua em terapias genéticas e neuroprotetoras Ensaios clínicos estão explorando novas abordagens como a silenciamento de genes e a terapia gênica que oferecem esperança para intervenções mais eficazes no futuro No Brasil dados epidemiológicos precisos são escassos mas estimativas sugerem que milhares de indivíduos podem ser portadores do gene mutado Estudos regionais indicam que muitos pacientes perdem a capacidade de trabalhar e dependem de assistência para atividades 8 diárias A falta de dados epidemiológicos abrangentes no Brasil destaca a necessidade de melhores sistemas de monitoramento e coleta de dados para compreender plenamente a extensão da DH e orientar políticas de saúde pública adequadas 9 4 CONCLUSÃO A Doença de Huntington DH exemplifica uma desordem neurodegenerativa de grande impacto com uma base genética bem definida e uma apresentação clínica complexa e devastadora A mutação no gene HTT que resulta na expansão de repetição trinucleotídica CAG leva à produção da proteína Huntingtina mutante mHTT desencadeando uma série de processos neurotóxicos que afetam gravemente a qualidade de vida dos pacientes A compreensão detalhada dos mecanismos genéticos e moleculares da DH tem sido crucial para o desenvolvimento de testes diagnósticos precisos e para o aconselhamento genético No entanto a variabilidade na expressão clínica da doença e a falta de tratamentos curativos continuam sendo grandes desafios Os tratamentos disponíveis atualmente são paliativos e focam principalmente no alívio dos sintomas motores e psiquiátricos mas não conseguem deter a progressão da doença A epidemiologia da DH indica uma distribuição global variada com uma prevalência mais alta em populações de ascendência europeia e dados limitados em regiões como o Brasil Este cenário reforça a necessidade de melhorias nos sistemas de monitoramento e coleta de dados epidemiológicos para uma compreensão mais completa da doença e para a formulação de políticas de saúde pública eficazes O futuro da pesquisa sobre a DH é promissor com avanços contínuos em terapias gênicas e neuroprotetoras que oferecem esperança para intervenções mais eficazes Abordagens como o silenciamento de genes e a terapia gênica estão em desenvolvimento e podem representar um avanço significativo no tratamento da DH O silenciamento de genes pode ser futuramente uma intervenção promissora ao passo que ao se utilizar moléculas especializadas em desligar a mensagem expressadas pelos genes torna as células incapazes de produzir a proteína mHtt 10 REFERÊNCIAS GILMOHAPEL Joana M REGO Ana Cristina Doença de Huntington Uma revisão dos aspectos fisiopatológicos Rev Neurocienc 194 724734 2011 GONÇALVES Nuno Filipe de Carvalho Orientador Dra Maria Luiza Constante Rosado Doença de Huntington uma revisão Dissertação mestrado em medicina Universidade da Beira Interior Covilhã jun 2013 PAIVA Débora Patrícia Lima de DA SILVA E SILVA Josinete QUARESMA Maria Luiza Pimentel SANTANNA Carla de Castro Características gerais da doença de Huntington e os desafios com a vida cotidiana uma revisão de literatura J Health Biol Sci 101 111 2022 RODRIGUES João Victor Medeiros ARAÚJO Ítalo Ronny Sales OLIVEIRA Camila Portela Paz de SILVA Rogério Cortez da BATISTA Nelson Jorge Carvalho Terapia do silenciamento gênico na doença de Huntington revisão integrativa de literatura Revista Científica Multidisciplinar v3 n1 2022