Diretrizes Sanitárias para Registro de Saneantes: Importância na Determinação do Prazo de Validade de Produtos com Ação Antimicrobiana

TESE DE DOUTORADO DIRETRIZES SANITÁRIAS PARA REGISTRO DE SANEANTES A IMPORTÂNCIA NA DETERMINAÇÃO DO PRAZO DE VALIDADE DE PRODUTOS COM AÇÃO ANTIMICROBIANA Ubiracir Fernandes Lima Filho Programa de PósGraduação em Vigilância Sanitária Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde Fundação Oswaldo Cruz Orientadores Prof Dr Lúcio Mendes Cabral Faculdade de Farmácia UFRJ INCQSFiocruz Prof Dr Carlos Rangel Rodrigues Faculdade de Farmácia UFRJ Rio de Janeiro 2007 ii FOLHA DE APROVAÇÃO DIRETRIZES SANITÁRIAS PARA REGISTRO DE SANEANTES A IMPORTÂNCIA NA DETERMINAÇÃO DO PRAZO DE VALIDADE DE PRODUTOS COM AÇÃO ANTIMICROBIANA Ubiracir Fernandes Lima Filho Tese submetida à Comissão Examinadora composta pelo corpo docente do Programa de PósGraduação em Vigilância Sanitária do Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde da Fundação Oswaldo Cruz e por professores convidados de outras instituições como parte dos requisitos necessários à obtenção do grau de Doutor Aprovado Prof Marcelo de Padula Doutor Prof Marcos Tadeu Couto Doutor Profa Tereza Santos Doutora Orientadores Prof Dr Lúcio Mendes Cabral Prof Dr Carlos Rangel Rodrigues Rio de Janeiro 2007 iii FICHA CATALOGRÁFICA Lima Filho Ubiracir Fernandes Diretrizes Sanitárias para Registro de Saneantes A Importância na Determinação do Prazo de Validade de Produtos com Ação Antimicrobiana Ubiracir Fernandes Lima Filho Rio de Janeiro INCQS FIOCRUZ 2007 x 120 p il tab Dissertação em Vigilância Sanitária Prog PósGraduação em Vigilância Sanitária INCQS 2007 Orientadores Lucio Mendes Cabral e Carlos Rangel Rodrigues 1 Produtos Saneantes 2 Antimicrobianos 3 Estudo de Estabilidade 4 Prazo de Validade I Doutorado iv DEDICATÓRIA Dedico este trabalho àqueles que acompanharam mais de perto este doutorado Minha família Carlinha e João Pedro E àqueles que participam a mais tempo da preparação para esta etapa Birão Téia Kátia e Carlinho v AGRADECIMENTOS Aos meus amigos e orientadores Lúcio e Rangel À Tânia Pich que apoiou e participou amplamente deste projeto e vários outros que atuamos Aos amigos do INCQS e da Anvisa Ao pessoal da GGSAN Rosinha Alessandra Gracinha Jorge Cabeludo Hozilma Meire Dario Barbudinho Dedé Fernando Dani Igor Jana Chico Shammass Kilvão Mary Vera e Paulão Aos velhos irmãos Kung Galego Primo e Neves Aos novos irmãos Júnior e Andersem Aos novos companheiros de todo dia Neide Marcão Lore Marlene Lúcia Aluska e Fernando E àqueles que mantêm acesa chama do inconformismo vi RESUMO Até o presente trabalho não existia no Brasil uma legislação no seguimento de produtos saneantes que indicasse uma metodologia ou que disponibilizasse um guia para realização de estudos de estabilidade O objetivo deste trabalho consistiu na análise das legislações para registro de produtos saneantes de uso em assistência à saúde no Brasil comparando seus diferentes critérios de estudo com legislações internacionais e a proposta de um guia que permita garantir eficácia e segurança ao longo do prazo de validade indicado Verificouse que as legislações internacionais estudadas apresentam critérios mais rígidos tais como a avaliação das especificações de qualidade e segurança ao longo de todo o prazo de validade proposto a avaliação do comportamento da embalagem e informações da rotulagem o uso de uma metodologia de análise validada e quando aplicável um estudo que simule as variações do produto nas condições de uso como por exemplo diluições ou ativação para uso Após análise crítica das legislações chegouse à proposta de diretrizes para desenvolvimento de um guia adequado às realidades do setor produtivo brasileiro vii ABSTRACT Until the present work a legislation in the pursuing of household products did not exist in Brazil that indicates a methodology or that disponibilize one guides for accomplishment of stability studies The objective of this work was to analyze the law for register of saneantes products of use in assistance to the health in Brazil being compared its different criteria of study with international law and to consider a guide who allows to guarantee effectiveness and security to the long one of the considered stated period of validity One verified that the studied international law present more rigid criteria such as the evaluation of the quality specifications and security throughout all the considered stated period of validity the evaluation of the behavior of the packing and information of the label the use of a methodology of validated analysis when applicable e a study that simulates the variations of the product in the use conditions as for example dilutions or activation for use After critical analysis of the law arrived it the proposal of lines of direction for development of an adequate guide at the realities of the Brazilian productive sector viii LISTAS DE SIGLAS ASEAN Association of Southeast Asian Nations ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária FAO Food and Agriculture Organization FDA Food and Drugs Administration GGCOS Gerência Geral de Cosméticos GGSAN Gerência Geral de Saneantes GMC Grupo Mercado Comum HSE Health Safety Executive ICH International Conference on Harmonization INCQS Instituto Nacional de Controle da Qualidade em Saúde NAINT Núcleo de Assessoramento em Assuntos Internacionais RDC Resolução da Diretoria Colegiada RE Resolução Específica ix SUMÁRIO Página 1 Introdução 01 11 O que são Produtos Saneantes 01 12 Registro de produtos saneantes Critérios de segurança e eficácia 13 13 Prazo de validade 19 131 Conceitos técnicos 19 132 Prazo de validade de produtos cosméticos alimentos e medicamentos 20 133 Prazo de Validade de Saneantes 23 14 Estudos de Estabilidade 26 141 O que são Estudos de Estabilidade 26 142 Porque avaliar a estabilidade das formulações 33 143 Reações comuns de ocorrência nas substâncias ativas de produtos saneantes 34 144 Metodologias analíticas para avaliação do teor das substâncias ativas 38 2 Objetivo 39 3 Metodologia 40 31 Legislações vigentes no Brasil Mercosul Estados Unidos e Comunidade Européia e sua análise crítica 40 311 Definições utilizadas 41 312 Tipo de recipiente em que o estudo é conduzido 41 313 Metodologia analítica utilizada nos estudos 42 314 Número de lotes recomendado para fins de registro 42 315 Condições de temperatura e umidade indicadas para 42 316 Freqüência dos testes 42 317 Modelo indicado para apresentação de relatório de estudos de estabilidade 43 32 Determinação do impacto na saúde da população pelo uso de produtos saneantes registrados com prazo de validade inadequado e suas possíveis causas 43 x 33 Proposta de harmonização da legislação 44 4 Resultados e Discussão 45 41 Legislações adotadas pelos blocos de interesse 45 411 Legislações brasileiras 45 412 Bloco Mercosul 47 413 União Européia 48 414 Estados Unidos 56 42 Determinação do impacto na saúde da população pelo uso de produtos desinfetantes de uso em assistência à saúde e esterilizantes registrados com prazo de validade inadequado e suas possíveis causas 60 43 Proposta de harmonização da legislação 65 5 Conclusão 91 6 Referências bibliográficas 103 7 Publicações 118 1 1 INTRODUÇÃO 11 O que são Produtos saneantes Os produtos saneantes domissanitários são definidos pela Lei nº 6360 de 23 de setembro de 1976 como substâncias ou preparações destinadas a higienização desinfecção ou desinfestação domiciliar em ambientes coletivos e ou públicos em lugares de uso comum e no tratamento de água compreendendo os inseticidas raticidas desinfetantes e detergentes1 A origem desta terminologia saneantes domissanitários segundo o procurador geral da Agência Nacional de Vigilância Sanitária Dr Hélio Pereira Dias vem do latim onde domus significa lar e sanitários corresponde a limpeza Através do processo de aglutinação formouse domissanitários isto é limpeza do lar Entretanto estes são conhecidos como produtos de limpeza e afins destinados não somente para utilização em lar mas também para utilização em indústrias repartições públicas hospitais entre outros Com a evolução tecnológica a melhor avaliação dos riscos sanitários e a necessidade de tratamento específico para os diferentes produtos saneantes desenvolveramse também legislações que classificam estes produtos em novas categorias alem daquelas descritas na Lei 636076 A Portaria Nº 57 de 11 de julho de 19952 primeira atualização das normas e procedimentos referentes a registro de produtos saneantes classificou estes produtos quanto à finalidade de emprego como Produtos para limpeza geral Produtos com ação antimicrobiana 2 Produtos desinfestantes Produtos com outras finalidades afins Quatro anos depois houve uma nova atualização da legislação surgindo a resolução Nº 336 de 22 de julho de 1999 que além de considerar o processo de harmonização das legislações com os demais paises pertencentes ao Mercosul3 classificou os produtos saneantes como substâncias ou preparações destinadas à Higienização Desinfecção Desinfestação Desodorização odorização de ambientes domiciliares coletivos eou públicos Atualmente a resolução RDC 184 de 22 de outubro de 20014 associada ao informe Conheça novas classificações para produtos saneantes disponibilizado pela Anvisa em sua página da internet no dia 20 de agosto de 20035 apresentam novas conceituações sobre a classificação dos produtos saneantes de acordo com sua aplicação manipulação destinação e finalidade de emprego Quanto à aplicaçãomanipulação esta legislação apresenta duas classificações buscando além de especificar o nível de conhecimento técnico de quem irá aplicar o produto e quando associado à destinação de uso estabelece 3 também limites quantitativos para as embalagens de cada tipo de aplicaçãomanipulação Os produtos classificados como de Uso Profissional são aqueles que por sua forma de apresentação toxicidade ou uso específico devem ser aplicados ou manipulados exclusivamente por um profissional devidamente treinado capacitado ou por uma empresa especializada ou seja empresa autorizada pelo poder público para efetuar serviços com a utilização de produtos devidamente registrados no Ministério da Saúde Tais produtos devem apresentar destacado na sua rotulagem a seguinte expressão PRODUTO EXCLUSIVAMENTE DE USO PROFISSIONAL PROIBIDA A VENDA DIRETA AO PÚBLICO Já os produtos classificados como de Uso Não Profissional são aqueles que por suas formas de apresentação toxicidade ou usos específicos podem ser utilizados por qualquer pessoa Estes produtos geralmente são comercializados na diluição final para uso ou seja são produtos descritos para o usuário como de pronto uso Quanto à destinação de uso local em que determinado produto será aplicado a RDC 18401 descreve quatro situações a serem seguidas Produtos para uso Domiciliar São aqueles destinados ao uso em ambientes domiciliares ou similares utensílios objetos e superfícies inanimadas Produtos para uso Institucional São destinados ao uso em ambientes públicos eou coletivos em lugares de uso comum em objetos e superfícies inanimadas de instituições tais como escolas cinemas áreas comuns de condomínios entre outros Produtos para uso Industrial São destinados aos ambientes e equipamentos industriais excluindose as matériasprimas Incluemse nessa destinação os auxiliares de produção ou de processo com 4 finalidade saneante tais como os desinfetantes para indústria alimentícia os desincrustantes para indústria de laticínios entre outros Produtos destinados ao uso em ambientes de Assistência à saúde que podem ser aplicados em ambientes públicos eou coletivos em lugares de uso comum em objetos e superfícies inanimadas em instituições de assistência à saúde tais como hospitais clínicas lavanderias hospitalares consultórios entre outros Quanto aos limites quantitativos presentes nas embalagens estabelecidos a cada uma das categorias apresentadas são determinadas duas situações para cada destinação de uso em relação ao responsável pela aplicaçãomanipulação Para produtos de uso domiciliar manipulados por pessoa não profissional a embalagem do produto poderá ter um limite máximo quantitativo de 5 L ou 5 Kg Caso seja destinado à aplicação profissional este limite estará compreendido entre 1 a 200 L ou 1 a 200 Kg É observado um aumento no quantitativo permitido para comercialização quando um produto de manipulação não profissional passa a ser destinado a manipulação profissional Neste caso verificase a possibilidade de comercialização de quantitativos elevados uma vez que as empresas especializadas responsáveis por tais aplicadores possuem capacidade de armazenar e fracionar para aplicações de forma segura Caso o produto seja de uso institucional manipulado por pessoa não profissional a embalagem poderá ter um quantitativo compreendido entre 1 a 20 L ou 1 a 20 Kg Já na mesma destinação de uso com manipulação profissional o limite se elevará de 1 a 200 L ou 1 a 200 Kg Neste caso o aumento no quantitativo permitido para produtos destinados à manipulação profissional mantevese como na situação anterior É observado neste ponto um aumento no limite quantitativo permitido para produtos destinados ao uso institucional em relação aos produtos de uso domiciliar Este fato é decorrente da maior área a ser aplicada pelo produto nos ambientes classificados como institucional 5 Para os produtos destinados aos ambientes industriais observase um considerável aumento no valor quantitativo permitido mesmo para uso não profissional entre 5 a 200 L ou 5 a 200 kg e mantendo o mesmo conteúdo para uso profissional que aquele permitido para as categorias anteriores de 1 a 200 L ou 1 a 200 kg É importante mencionar que os produtos destinados à limpeza em ambientes industriais apresentam em sua formulação componentes quimicamente mais agressivos com maior potencial de risco uma vez que devem ser capazes de remoção de resíduos mais resistentes quando comparados por exemplo a resíduos domésticos ou institucionais Desta forma com o intuito de se evitar o desvio de uso para ambientes domésticos limitouse o conteúdo mínimo para 5 L ou 5 kg O aumento no conteúdo quantitativo é observado também para os produtos destinados à assistência à saúde até 200 L ou 200 kg para manipulação não profissional e de 1 a 200 L ou 1 a 200 kg no caso de manipulação profissional Neste caso devido à natureza dos resíduos presentes nestes ambientes as formulações também apresentam componentes de elevado potencial de risco Porém nestes ambientes artigos como bisturis cateteres entre outros utilizam pequenos volumes de produtos antimicrobianos no seu processo de limpeza o que não justificaria sua comercialização em volumes elevados Segue no quadro 1 o resumo disponibilizado pela Anvisa5 Destinação Não Profissional Profissional Domiciliar Até 5 litros ou quilogramas 1 a 200 litros ou quilogramas Institucional 1 a 20 litros ou quilogramas 1 a 200 litros ou quilogramas Industrial 5 a 200 litros ou quilogramas 1 a 200 litros ou quilogramas Assistência à saúde Até 200 litros ou quilogramas 1 a 200 litros ou quilogramas Quadro 1 Entendimento sobre os limites quantitativos 6 Quanto à finalidade de emprego que tratase da ação comprovada que se pretende para os produtos saneantes a Anvisa apresenta cinco categorias 1 Os classificados como produtos de limpeza são aqueles desenvolvidos para remover sujidades e para manter em estado de asseio os ambientes os utensílios os objetos e as superfícies e podem pertencer às seguintes categorias Alvejantes qualquer substância com ação química oxidante ou redutora que exerce ação branqueadora 6 Água Sanitária soluções aquosas à base de hipoclorito de sódio ou cálcio com teor de cloro ativo entre 20 a 25 pp durante o prazo de validade máximo de 6 meses Produto poderá conter apenas hidróxido de sódio ou cálcio cloreto de sódio ou de cálcio e carbonato de sódio ou de cálcio como estabilizante Pode ter ação como alvejante e de desinfetante de uso geral 6 Desincrustantes produtos comerciais com finalidade de uso de desincrustação de resíduos 7 Detergentes e seus congêneres são as substâncias que apresentam como finalidade a limpeza e conservação de superfícies inanimadas como por exemplo Detergentes Alvejantes Amaciante de Tecidos Antiferruginosos Ceras Desincrustantes Ácidos e Alcalinos Limpamóveis Limpaplásticos Limpapneus Limpavidros Polidores de Sapato Superfícies Metálicas Removedores Sabões Saponáceos e outros 6 Finalizadores amaciantes lustradores ceras para pisos facilitadores de passagem de roupas polidores engomadores de roupas acidulantes neutralizadores para lavagem de roupa 6 Neutralizadores de odores são formulações que têm na sua composição substâncias microbioestáticas capazes de controlar os odores 7 desagradáveis advindos do metabolismo microrgânico Não apresentam efeito letal sobre microrganismos mas inibem o seu crescimento e multiplicação São eles Desodorizante Ambiental para aparelhos sanitários e outros 6 Polidores de metais promovem a higienização de superfícies mediante a remoção de sujidades e outros materiais indesejáveis nela depositados 8 Sabões produto formado pela saponificação ou neutralização de óleos gorduras ceras breus ou seus ácidos com bases orgânicas ou inorgânicas 9 Saponáceos composto formulado essencialmente a base de sabões eou detergentes associados a abrasivos inorgânicos apresentados na forma de pó pasta barra ou líquido ou esponja com a finalidade de limpar utensílios domésticos 9 Esta categoria recebeu entendimentos complementares no início de 2007 com a publicação da resolução RDC 13 de 28 de fevereiro de 2007 10 Nesta resolução a Anvisa aprova o regulamento técnico para Produtos de Limpeza e afins com o intuito de harmonizar procedimentos regulatórios no âmbito do Mercosul Esta resolução revoga apenas ao disposto na resolução RN 01 de 25 de outubro de 1978 9 e apresenta as seguintes definições Abrasivo são partículas pequenas que se distinguem por sua dureza e contribuem à efetividade mecânica dos limpadores 1 Agente Tensoativo qualquer substância ou composto que seja capaz de reduzir a tensão superficial ao estar dissolvido em água ou que reduz a tensão interfacial por adsorção preferencial de uma interfase líquidovapor e outra interfase 1 8 Tensoativo anfótero é aquele que tem dois ou mais grupos funcionais que dependendo das condições do meio podem ser ionizados em solução aquosa e dão as características de surfactante aniônico ou catiônico 1 Tensoativo aniônico é aquele que em solução aquosa se ioniza produzindo íons orgânicos negativos os quais são responsáveis pela atividade superficial 1 Tensoativo catiônico é aquele que em solução aquosa se ioniza produzindo íons orgânicos positivos os quais são responsáveis pela atividade superficial 1 Tensoativo não iônico é aquele que não produz íons em solução aquosa A solubilidade em água desses tensoativos é devida à presença nas moléculas de grupos funcionais que têm uma forte afinidade com água 1 Engomador é um produto destinado a dar caimento e acabamento aos tecidos e que pode facilitar a ação de passar São incluídos nestes os amidos 1 Branqueador Óptico substância química que absorve radiações ultravioletas e emite radiações na região visível do espectro 1 BranqueadorAlvejante é um produto destinado a branquearalvejar superfícies tecidos etc por processos químicos eou físicos 1 CeraLustradorPolidor produto destinado a limpar eou polir eou proteger superfícies por ação física eou química 1 Desincrustante produto destinado a remover incrustrações por processo químico ou físico 9 1 Detergente é um produto destinado à limpeza de superfícies e tecidos através da diminuição da tensão superficial 1 Facilitador de passar roupas produto destinado a facilitar a ação de passar Sabão é um produto para lavagem e limpeza doméstica formulado à base de sais alcalinos de ácidos graxos associados ou não a outros tensoativos Limpador é um produto destinado à limpeza de superfícies inanimadas podendo ou não conter agentes tensoativos 1 Limpador abrasivoSaponáceo é um produto destinado à limpeza formulado à base de abrasivos associados ou não a sabões e outros tensoativos 1 Matéria AtivaPrincípio Ativo componente que na formulação é responsável por pelo menos uma determinada ação do produto 1 Neutralizador de odoresEliminador de odores produto que em sua composição apresenta substâncias capazes de neutralizareliminar odores desagradáveis por processos físicos químicos ou físicoquímicos podendo ou não deixar efeitos residuais eou odoríferos 1 Odorizante de ambientesAromatizante de ambientes é um produto que tem em sua composição substâncias capazes de mascarar os odores desagradáveis 1 Produto enzimático é aquele que contém como ingrediente ativo catalizadores biológicos que atuam por degradação específica de graxas 10 proteínas e outros fragmentando os mesmos de forma a promover o processo de limpeza 1 Produto póslavagem produto com a finalidade de ser utilizado depois da lavagem com o objetivo de completar a limpeza final 1 Produto para prélavagem é um produto destinado a ser utilizado antes da lavagem com objetivo de facilitar a limpeza final 1 Tiramanchas é um produto destinado à remoção de manchas de superfícies inanimadas e tecidos 1 Removedor produto com a finalidade de remover ceras e graxas por uma ação de solvência 1 SuavizanteAmaciante é um produto utilizado para tornar mais flexíveis os produtos têxteis e conseqüentemente obter uma determinada suavidade 2 Produtos para desinfestação são produtos com ação de matar ou repelir animais sinantrópicos que se encontram em ambientes objetos e superfícies inanimadas através de processos físicos ou químicos categorizados como Inseticidas são produtos desinfestantes destinados à aplicação em domicílios e suas áreas comuns no interior de instalações edifícios públicos ou coletivos e ambientes afins para controle de insetos e outros animais incômodos e nocivos à saúde 6 Jardinagem amadora são produtos destinados à aplicação em jardins ou plantas ornamentais cultivadas sem fins lucrativos para o controle de pragas e doenças e bem como aqueles destinados a revitalização e ao embelezamento das plantas 6 11 Moluscicidas são produtos destinados ao controle de moluscos de importância médico sanitária 11 Raticidas são produtos desinfestantes destinados à aplicação em domicílios e suas áreas comuns no interior de instalações edifícios públicos ou coletivos e ambientes afins para controle de roedores 6 Repelentes são produtos com ação repelente para insetos para aplicação em superfícies inanimadas e para volatilização em ambientes com liberação lenta e contínua do s ingrediente s ativo s por aquecimento elétrico ou outra forma de energia ou espontaneamente 6 3 Produtos antimicrobianos são aqueles capazes de destruir ou inibir o crescimento de microrganismos em ambientes nos objetos e superfícies inanimadas Algicidas são substâncias ou produtos destinados a matar algas 6 Desinfetantes são formulações que têm na sua composição substâncias microbicidas e apresentam efeito letal para microrganismos não esporulados São eles de uso geral para indústrias alimentícias para piscinas para lactários hospitalares para superfícies fixas e hospitalares para artigos semicríticos 6 Desodorizantes de superfícies e ambientes formulação que têm na sua composição substâncias microbicidas ou microbiostáticas capazes de controlar os odores desagradáveis advindos do metabolismo microrgânico Não apresentam efeito letal sobre microrganismos mas inibem o seu crescimento e multiplicação 12 12 Esterilizantes são formulações que têm na sua composição substâncias microbicidas e apresentam efeito letal para microrganismos esporulados e não esporulados 6 Fungicidas são substâncias ou produtos destinados a matar todas as formas de fungos 12 Germicida É um produto de ação letal sobre os microorganismos especialmente os patogênicos germes 13 Sanitizantes São agentesprodutos que reduzem o número de bactérias a níveis seguros de acordo com as normas de saúde 12 Potabilizadores desinfetantes de água para consumo humano são substâncias ou produtos destinados à desinfecção de água para beber 6 Os produtos com ação antimicrobiana a exemplo dos produtos de Limpeza e Afins tiveram sua regulamentação atualizada para harmonização com os demais países do bloco Mercosul A resolução RDC nº 14 de 28 de fevereiro de 2007 14 aprova o Regulamento Técnico para Produtos Saneantes com Ação Antimicrobiana harmonizado no âmbito do Mercosul através da Resolução GMC nº 5006 porém esta resolução não revoga integralmente a portaria n 15 de 23 de agosto de 1988 que regulamentava até então o procedimento de registro de todos os produtos com ação antimicrobiana permanecendo esta portaria como regulamento para registro de esterilizantes e desinfetantes destinados ao uso em áreas e artigos críticos e áreas e artigos semicríticos Desinfetante É um produto que mata todos os microrganismos patogênicos mas não necessariamente todas as formas microbianas esporuladas em objetos e superfícies inanimadas Sanitizante É um agenteproduto que reduz o número de bactérias a níveis seguros de acordo com as normas de saúde 13 Desodorizante Produto que tem em sua composição substância com atividade antimicrobiana capaz de controlar odores desagradáveis Fungicida É um produto letal para todas as formas de fungos Germicida É um produto de ação letal sobre os microrganismos especialmente os patogênicos germes 4 Produtos biológicos a base de microorganismos produtos à base de microorganismos viáveis para o tratamento de sistemas sépticos tubulações sanitárias de águas servidas e para outros locais com a finalidade de degradar matéria orgânica e reduzir os odores 6 5 Limpeza e antimicrobiano são produtos que tem a finalidade de limpeza com ação antimicrobiana 6 12 Registro de produtos saneantes Critérios de segurança e eficácia No Brasil as primeiras citações legais sobre os saneantes datam de 1967 por meio do Decreto Lei 212 que dispõe sobre medidas de segurança sanitária do País 15 Este decreto aborda a obrigatoriedade de se utilizar vasilhames destinados especificamente para uso em detergentes e outros saneantes solicitando que sejam desenvolvidos formatos distintos para as embalagens utilizadas em bebidas em geral ou como segunda opção gravando dizeres informativos no corpo destas embalagens informando a sua destinação de uso como para detergentes e outros saneantes ou para bebidas em geral 14 Já em 1970 com a publicação do Decreto 67112 16 são observadas exigências de registro para estes produtos onde são aprovadas normas técnicas especiais para o controle da fabricação e venda de produtos saneantes e congêneres É descrito no corpo desta norma a necessidade de se atender às especificações técnicas de eficácia e segurança para os produtos insumos e solventes permitidos na produção de saneantes e ainda seguir instruções relativas às condições das instalações e ao funcionamento dos estabelecimentos de fabricação Art 29 O órgão federal de saúde competente elaborará com a colaboração dos órgãos competentes do Ministério da Agricultura a relação das especificações referentes aos produtos saneantes insumos e solventes permitidos que constituirão os grupos dos preparados aceitos 1º A inclusão de substâncias de ação impediente letal sinérgica e outras na relação de que trata êste artigo poderá ser feita por solicitação do interessado ao órgão federal de saúde que ouvirá os órgãos competentes do Ministério da Agricultura 2º A solicitação será acompanhada de dados relativos à aplicação da substância de provas de eficiência e ensaios referentes à toxicidade aguda e crônica de sua identidade química dos respectivos antídotos e das medidas terapêuticas a serem adotadas em caso de acidente 3º A exclusão de qualquer substância da relação de especificações referida neste artigo implicará no cancelamento da licença do produto de cuja fórmula faça parte 15 Art 36 Poderá ser cancelada a licença ou registro de qualquer produto de que tratam estas Normas Técnicas Especiais desde que comprovada sua periculosidade ou ineficiência Ainda no contexto da segurança no uso dos produtos saneantes este decreto descreve uma série de informações que deverão constar obrigatoriamente nos dizeres de rotulagem Art 42 Os rótulos dos saneantes e congêneres deverão conter a número da licença ou do registro b razão social c endereço do fabricante d em vernáculo a composição qualitativa e quantitativa do produto e modo de aplicação f precauções e instruções para o caso de acidente g advertência de que a embalagem vazia não deverá ser aproveitada para outros fins h recomendações para conservação se for o caso 1º Os produtos sujeitos à perda de eficiência deverão ainda trazer impresso em destaque o prazo de validade de sua aplicação 16 2º Não serão permitidas com referência a produtos saneantes expressões tais como Não tóxico Inofensivo Inócuo 3º O uso de siglas abreviaturas marcas registradas e de qualquer identificação do componente de um produto será sempre acompanhado do respectivo nome químico oficial Atualmente o registro de produtos saneantes tratase da atividade principal pela qual a autoridade sanitária avalia os resultados das investigações realizadas pelos fabricantes dos produtos em questão em termos de sua segurança qualidade e de eficácia autorizando ou não sua comercialização detalhando ainda as condições de uso para o qual o produto está autorizado A Lei 636076 define como registro a Inscrição em livro próprio após despacho concessivo do dirigente do órgão do Ministério da Saúde sob número de ordem dos produtos que trata esta lei com indicação de nome fabricação procedência finalidade e dos outros elementos que os caracterizem Nesta Lei uma das importantes características associadas à qualidade e segurança tratase da necessidade de observar o prazo de validade atribuído aos produtos e sendo previstas ainda no corpo da norma algumas sanções legais 1 TÍTULO XIII Das Infrações e Penalidades Art 65 É proibida a colocação de novas datas ou o reacondicionamento em novas embalagens de produtos cujo prazo de validade haja expirado excetuados os soros terapêuticos que puderem ser redosados e refiltrados Art 67 Independentemente das previstas no DecretoLei número 785 de 25 de agosto de 1969 configuram infrações graves ou gravíssimas nos termos desta Lei as seguintes 17 práticas puníveis com as sanções indicadas naquele diploma legal III vender ou expor à venda produto cujo prazo de validade esteja expirado IV apor novas datas em produtos cujo prazo de validade haja expirado ou reacondicionálos em novas embalagens excetuados os soros terapêuticos que puderem ser redosados e refiltrados A resolução RDC 18401 abordando os processos de registro de produtos saneantes contemplou também a organização destes produtos em grupos de acordo com algumas características como as observadas na avaliação de risco onde são considerados 4 Toxicidade das substâncias e suas concentrações no produto Finalidade de uso dos produtos Condições de uso Ocorrência de problemas anteriores População provavelmente exposta Freqüência de exposição e a sua duração As formas de apresentação O resultado desta avaliação gerou dois grupos distintos onde para efeito de registro os saneantes foram classificados como de Risco I e Risco II 1 Os produtos de Risco I compreendem os sane antes domissanitários e afins em geral excetuandose os classificados como de Risco II Os produtos classificados de Risco I devem 18 atender ao disposto em legislações específicas e aos seguintes requisitos a Produtos formulados com substâncias que não apresentem efeitos comprovadamente mutagênicos teratogênicos ou carcinogênicos em mamíferos b Produtos com DL50 oral para ratos superiores a 2000mgkg de peso corpóreo para produtos líquidos e 500mgkg de peso corpóreo para produtos sólidos Será admitido o método de cálculo de DL50 estabelecido pela OMS c Produtos cujo valor de pH em solução a 1 pp à temperatura de 25º C vinte e cinco graus Celsius seja maior que 2 ou menor que 115 2 Os produtos de Risco II compreendem os sane antes domissanitários e afins que sejam cáusticos corrosivos os produtos cujo valor de pH em solução a 1 pp à temperatura de 25º C vinte e cinco graus Celsius seja igual ou menor que 2 e igual ou maior que 115 aqueles com atividade antimicrobiana os desinfestantes e os produtos biológicos à base de microorganismos Os produtos classificados de Risco II devem atender ao disposto em legislações específicas e aos seguintes requisitos a Produtos formulados com substâncias que não apresentem efeitos comprovadamente mutagênicos teratogênicos ou carcinogênicos em mamíferos a Produtos com DL50 oral para ratos superiores a 2000 mgkg de peso corpóreo para produtos líquidos e 500mgkg de peso corpóreo para produtos sólidos na diluição final de uso Será admitido o método de cálculo de DL50 estabelecido pela OMS 19 Entre outras informações técnicas previstas nesta legislação tanto para os produtos de Risco I quanto os de Risco II é contemplada a indicação da data de fabricação e a exemplo da Lei 636076 o prazo de validade atribuído aos produtos 13 Prazo de validade 131 Conceitos Técnicos Uma matéria quando exposta está sujeita à ação de agentes externos como luz calor e umidade e quando esta se trata de um composto compreendido por dois ou mais componentes somamse a estes agentes externos as interações químicas entre estes próprios componentes que possibilitam transformações químicas que vão desde aquelas nitidamente visíveis até aquelas transformações que mesmo sem percepção visual acarretam no comprometimento de algumas de suas características originais Uma vez que para matérias de diferentes composições são observadas interações com cinéticas distintas é esperado que o tempo decorrido para que estas interações resultem em alterações nas suas características também seja distinto Como conseqüência por critério de segurança todo material deve ser avaliado e a ele atribuído o período de tempo em que poderá ser utilizado para o fim a que se propõe sem qualquer modificação que comprometa sua função Este período é definido como prazo de validade e é citado no código de defesa do consumidor 17 aonde se afirma que os produtos cujo prazo de validade esteja vencido são impróprios para o uso e consumo Neste sentido verificase uma preocupação tanto das empresas como dos órgãos fiscalizadores competentes com o prazo de validade nos mais diversos tipos de materiais comercializados sejam eles cosméticos alimentos 20 medicamentos ou outros Notase também que independente da categoria dos produtos a empresa que se propõe a determinar um prazo de validade invariavelmente estará direcionada a avaliação dos critérios de eficácia e segurança de seus produtos 132 Prazo de validade de produtos cosméticos alimentos e medicamentos Para a determinação do prazo de validade para os produtos cosméticos a Gerência Geral de Cosméticos GGCOS responsável pelo registro destes produtos disponibilizou na página da ANVISA um extenso trabalho intitulado Guia de Estabilidade de Produtos Cosméticos 18 que se trata de uma ferramenta para orientar fabricantes e profissionais da área de cosméticos acerca de como assegurar a eficácia e a segurança dos seus produtos O roteiro disponibiliza orientações para testes que garantam a estabilidade dos produtos ou seja a manutenção de suas características físicoquímicas durante o período de validade do mesmo O objetivo deste guia segundo a própria GGCOS é assegurar a proteção à saúde da população e atender às necessidades das vigilâncias sanitárias federal estadual municipal e distrital Quanto aos produtos alimentícios o próprio conhecimento popular orienta que alimentos apresentando diferentes colorações das já conhecidas embalagens com deformações físicas e até presença odores desagradáveis são alertas de que estes não devem ser consumidos Nestes casos o alimento pode não ter sido armazenado nas condições adequadas preconizadas pelo fabricante ou o prazo de validade ter expirado Estas alterações têm origem nas transformações ocorridas na composição do alimento acompanhadas do crescimento de microrganismos nocivos ao organismo 21 Legalmente a resolução RDC nº 275 de 21 de outubro de 2002 que dispõe sobre o Regulamento Técnico de Procedimentos Operacionais Padronizados aplicados aos estabelecimentos produtores de Alimentos solicita que sejam segregados os produtos cujo prazo de validade esteja vencido 19 porém a Anvisa não disponibiliza nenhum guia que oriente como realizar estudos de estabilidade dos alimentos A área de medicamentos conta hoje possivelmente com o maior número de trabalhos científicos e legislações abordando o tema estabilidade 20 21 22 Além de livros específicos acerca deste tema uma série de artigos científicos incluindo revisões são publicados anualmente e dão uma dimensão da importância com que o tema é tratado por este segmento 23 24 25 26 A avaliação da estabilidade de formulações farmacêuticas com o intuito de se determinar o prazo de validade teve os primeiros trabalhos publicados no início na década de 50 período de intensas descobertas e lançamentos de novos medicamentos 27 Desde então a metodologia empregada consiste em expor as formulações a condições agressivas e em seguida verificar periodicamente a ocorrência de qualquer variação no teor das substâncias ativas ou outra característica que comprometa a eficácia ou a segurança do produto No Brasil com a criação da Anvisa a política dos medicamentos ganhou força culminando na publicação da Lei nº 9787 de 10 de fevereiro de 1999 e posteriormente a Resolução nº 391 de 9 de agosto de 1999 que tratam dos registros destes produtos 28 29 Nesta Resolução foi viabilizado um guia para a realização de estudos de estabilidade que teve como base a Resolução MERCOSULGMC nº 5396 30 acrescida da inclusão do estudo de estabilidade do fármaco em líquidos biológicos uma novidade em termos de estudo de estabilidade até então 22 Após dois anos a Resolução nº 39199 foi revogada pela resolução RDC nº 10 de 2 de janeiro de 2001 31 que trouxe um novo guia de estudos de estabilidade agora sem solicitar que fossem realizados estudos de estabilidade do fármaco em líquidos biológicos A resolução RDC nº 1001 foi revogada pela resolução RDC nº 84 de 19 de março de 2002 32 e que trata orienta o tema estabilidade de medicamentos para a Resolução RE nº 485 de 19 de março de 2002 um guia publicado à parte 33 A resolução RE nº 4852002 foi logo revogada pela resolução RE nº 560 de 02 de abril de 2002 34 com pequenas alterações em seu texto original como a redução do número de testes solicitados para análise de estudo de longa duração Este guia apresenta elementos de uma adaptação do guia Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A publicado pelo International Conference on Harmonization ICH grupo tripartite USA Japão e Comunidade Européia voltada para harmonização de procedimentos e registro de medicamentos 35 A resolução RE 56002 foi seguida pelo setor produtivo até o ano de 2004 quando após a publicação do guia Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV Q1F pelo ICH 36 que indicava uma condição de umidade relativa de 65 para realização de estudos de longa duração nas zonas climáticas III e IV em que o Brasil se encontra foi publicado pela Anvisa uma nova resolução a RE 398 de 12 de novembro de 2004 37 que seguiu as orientações internacionais em relação à condições climáticas para os testes e entre outras novidades incluiu a exigência do importante estudo de fotoestabilidade que avalia a estabilidade dos produtos quando expostos a diferentes fontes de radiação luminosa Esta resolução porém foi revogada em seguida pela resolução RE 1 de 29 de julho de 2005 20 que após uma série de discussões entre grupos de países pertencentes às zonas climáticas III e IV quanto às reais condições de umidade relativa aos quais os países estariam submetidos liderados pela Associação das Nacées do Sudeste Asiatico ASEAN adotou a condicao de 75 de umidade relativa Cabe ressaltar que mesmo apds a adequagao as condicoes climaticas devido a uma série de dificuldades quanto ao entendimento desta norma tanto por parte dos profissionais responsaveis pela preparagcao de documentos para peticionamento de registro quanto os servidores da Anvisa responsaveis pelo processo de avaliagao dessa documentagao a resolugao 0105 ja encontrase em processo de revisao com o intuito de buscar maior representatividade frente a realidade do parque industrial brasileiro que em 4 anos ja esteve sob orientagoes de 3 regulamentos distintos 133 Prazo de validade de saneantes O prazo de validade para produtos saneantes é descrito internacionalmente como sendo aquele em que o produto se mantém apropriado para uso durante todo o periodo de tempo definido pela empresa e a formulacao satisfaz os seguintes requisitos Nao sofre qualquer alteragao que resultaria em aumento do risco ao usuario Nao sofre qualquer redugao inaceitavel na eficacia bioldgica seja por queda excessiva no teor da substancia ativa ou por alteracgoes fisicas na formulaao Nao sofre nenhuma redugao inaceitavel na eficacia bioldgica devido a uma reducgao excessiva no conteudo do ingrediente ativo ou alteragao fisica na formulaao 23 24 No Brasil o prazo de validade é definido no Decreto no 3961 de 10 de outubro de 2001 como sendo o tempo durante o qual um produto poderá ser usado caracterizado como período de vida útil e fundamentada nos estudos de estabilidade específicos e define ainda data de vencimento como a data indicada pelo fabricante de maneira expressa que se baseia nos estudos de estabilidade do produto e depois da qual o produto não deve ser usado 40 A exigência legal para a determinação do prazo de validade dos saneantes está presente na Portaria no 327 de 30 de julho de 1997 41 que orienta as Boas Práticas de Fabricação e Controle especificamente para os produtos saneantes No roteiro de inspeção desta portaria é solicitado que sejam efetuados testes de estabilidade quando do lançamento dos produtos que são comercializados e esta portaria é complementada pelas legislações específicas das diferentes categorias de produtos saneantes que têm a determinação do prazo de validade descrita de formas distintas A Portaria nº 89 de 25 de agosto de 1994 que determina o registro dos produtos saneantes Água sanitária e Alvejante categoria congênere à detergente alvejante e desinfetante para uso geral solicita para os estes produtos a apresentação de um relatório técnico de estudo de estabilidade 42 Para os desinfestantes e produtos para jardinagem amadora regulamentados pela resolução RDC nº 326 de 09 de novembro de 2005 43 e pela Portaria nº 322 de 25 de julho de 1997 44 respectivamente é previsto a apresentação como um dos itens do relatório técnico dados que comprovem a estabilidade do produto pelo prazo de validade pretendido A Portaria nº 15 de 23 de agosto de 1988 que regulamenta o registro dos produtos desinfetantes no item Dados Gerais de seu relatório técnico exige da apresentação do prazo de validade proposto para o produto 12 25 Os Produtos Biológicos tem na Portaria nº 117 de 11 de junho de 2002 a exigência de um relatório técnico contendo dados dos ensaios de estabilidade incluindo a contagem total de microrganismos viáveis do produto preparado e no final do prazo de validade pretendido que suportem a indicação do prazo de validade proposto para comercialização 45 É importante também destacar que todos os processos para registro de produtos saneantes devem apresentar um termo de responsabilidade assinado pelo responsável técnico e pelo representante legal da empresa declarando possuir dados que garantam que este produto mantém suas características até o prazo de validade proposto 46 A empresa devidamente autorizada pelo Ministério da SaúdeAgência Nacional de Vigilância Sanitária sob número neste ato representado pelo seu Representante Legal e pelo seu Responsável Técnico assume perante esse órgão que o produto atende aos regulamentos e outros dispositivos legais referentes ao controle de processo e de produto acabado e demais parâmetros técnicos relativos às boas normas de manufatura pertinentes á categoria do produto A empresa declara ainda que dispõe de dados comprobatórios que atestam a eficácia e a segurança de sua finalidade de uso e que este não constitui risco à saúde quando utilizado em conformidade com as instruções de uso e demais medidas constantes da embalagem de venda do produto durante seu período de validade Observase nestas legislações que apenas para os produtos categorizados como alvejantes água sanitária e produtos biológicos é solicitado como parte da documentação de registro um relatório técnico de um estudo de estabilidade que por definição tratase da descrição da metodologia seguida para determinação do prazo de validade Para as demais categorias há exigência da simples declaração 26 do tempo determinado como prazo de validade sem apresentação de qualquer procedimento técnico que o fundamente ou então é solicitada apresentação de dados para comprovação da estabilidade onde estes dados gerados a partir de um estudo de estabilidade inadequado 4748 indicam um prazo de validade que pode não representar aquele em que os produtos mantêm suas características originais de eficácia e segurança 14 Estudo de estabilidade 141 O que são estudos de estabilidade Os estudos de estabilidade são conjuntos de testes projetados para verificar as características físicas químicas biológicas e microbiológicas de um produto durante o prazo de validade esperado 27 Neste sentido são preconizados tecnicamente dois procedimentos 27 O Estudo de Estabilidade Acelerada e Estudo de Estabilidade de Longa Duração O Estudo de Estabilidade Acelerada se trata de uma abordagem baseada na cinética química que indica que a velocidade de uma reação será proporcional à concentração e à temperatura das espécies químicas presentes 27 49 Quanto à concentração temse que na adaptação para o estudo de estabilidade remetese à velocidade da reação V de consumo de uma substância ativa A frente à outra espécie presente na formulação R capaz de reagir com a substância ativa Equação 1 V α A R 1 27 e ainda aos fundamentos da cinética química onde esta velocidade de reação poderá ser expressa como a razão entre a redução da concentração da substância ativa e o período de tempo decorrido que seria o prazo de validade Equação 2 V dA dt 2 Substituindo o valor da velocidade da reação V da equação 1 na equação 2 obtémse a equação 3 Esta equação indica que a redução da concentração do ativo durante determinado período de tempo é proporcional às quantidades de certos componentes na formulação dA dt α A R 3 Ao se introduzir uma constante K como constante de velocidade da reação determinase uma igualdade entre os dois termos e chegase à chamada equação de segunda ordem onde a ordem da reação seria a soma dos expoentes de cada componente para este caso presentes da formulação dA dt K A R 4 Desta forma a velocidade de uma reação dependente da concentração de apenas um componente denominase reação de primeira ordem e é representada pela equação 5 já aquelas reações que sejam independentes da concentração dos componentes denominamse reações de ordem zero e representase pela equação 6 dA dt K A 5 dA dt K 6 28 Uma vez que a aplicação destes fundamentos da cinética química no estudo de estabilidade visa prever o tempo no qual uma formulação permanecerá adequada para o uso buscase trabalhar matematicamente estas equações isolar a variável tempo e então integrar estas equações diferenciais em função desta variável do momento zero ou seja tempo inicial até um determinado tempo supondo aquele em que a formulação chegaria ao limite final do prazo de validade Para reações que seguem o modelo de primeira ordem a separação das variáveis e a integração da equação 5 levam à obtenção das equações 7 8 e 9 respectivamente dA A K dt 7 A t A0 dA A K t0 dt 8 ln A ln A0 K t 9 A resolução da equação 9 admitindo um decréscimo de 10 para a substância ativa procedimento adotado para produtos farmacêuticos leva às equações 10 11 e 12 já atribuindo o índice 90 à variável t que correlaciona este ao limite de tempo em que o consumo da substância ativa atinge o valor máximo 10 portanto ainda disponível 90 da substância ativa na formulação ln 09Ao ln Ao K t90 10 t90 ln Ao ln 09 Ao K 11 t90 0105K 12 29 Já para reações que seguem o modelo de ordem zero seguindo a mesma metodologia de substituir valores de velocidade separar variáveis e integrar em função da variável tempo chegase às seguintes equações dA dt K 6 dA K dt 13 A t A0 dA K t0 dt 14 A A0 k t 15 E novamente trabalhandose com o limite de decréscimo de 10 permitido para a substância ativa obtêmse as equações finais 16 e 17 09A0 A0 K t 16 T90 01A K 17 De posse destas equações é necessário determinar o valor da constante K que será distinta para cada condição de temperatura e determinar a variável t90 que indicará o tempo em que ocorrerá redução de 10 no teor da substância ativa e portanto o prazo de validade do produto Utilizase a equação de Arrhenius que apresenta uma correlação exponencial entre a temperatura de armazenamento e a constante de velocidade K Neste procedimento observase a influência da temperatura sobre a velocidade das reações onde as velocidades reacionais são proporcionais ao número de colisões por unidade de tempo e esse número de colisões aumenta de acordo 30 com o aumento da temperatura A constante de velocidade reacional apresenta a dependência exponencial em relação à temperatura como é demonstrado pela equação de Arrhenius representada pelas equações 18 e 19 K A e EaRt 18 log K log A Ea2303 RT 19 aonde K velocidade específica A Fator de freqüência Coeficiente que mede a freqüência de choques entre as moléculas Ea Energia de ativação da reação química R Constante dos gases perfeitos 1987 kcalgrau1mol1 T Temperatura absoluta t C 273 C A equação de Arrhenius permite desta forma projetar o valor da constante de velocidade K a uma determinada temperatura a partir de valores de K medidos em temperaturas superiores e uma vez obtido o valor desta constante substitui se nas equações 12 ou 17 dependendo da ordem observada para a reação por fim determinar o prazo de validade esperado para o produto Este procedimento apresenta uma série de deficiências ao ser aplicado diretamente para produtos formulados Uma vez que as equações cinéticas foram desenvolvidas sob observações do comportamento de sistemas controlados o uso destas equações para fins de determinação do prazo de validade só deve ser empregado para o caso de soluções homogêneas binárias e diluídas situação que não se aplica para a grande maioria dos produtos formulados a não ser para 31 um detergente líquido diluído 27 apresentando em sua composição apenas água e um tensoativo Uma adaptação deste procedimento é praticada em guias para estudos de estabilidade de produtos farmacêuticos preconizando que após submeter uma amostra a condições de temperatura e umidade superiores àquelas previstas para armazenamento e utilização poderia se prever o seu comportamento durante o prazo de validade 20 30 36 Neste procedimento o produto deve ser armazenado em condições climáticas por exemplo 40C ou 50C e 75 ou 90 de umidade relativa com o intuito de elevar a velocidade das possíveis alterações nestes produtos e então projetar o prazo de validade em curto espaço de tempo 6 ou 3 meses dependendo das condições de temperatura e umidade que esses produtos foram armazenados Desta forma seria possível ao fabricante avaliar diversas formulações e materiais de embalagens quanto à estabilidade além de acelerar o processo de registro desses produtos junto aos órgãos sanitários competentes uma vez que não será necessário aguardar um período por exemplo de 24 meses para obter um resultado experimental para anexar à documentação de registro O Estudo de Estabilidade de Longa Duração prevê o armazenamento do produto nas condições climáticas de temperatura e umidade relativa em que esses produtos estarão submetidos durante sua comercialização e armazenamento em posse do usuário final Os resultados obtidos a partir destes estudos além de utilizados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade projetado podem também estabelecer as condições adequadas de estocagem e de transporte 32 Quanto aos conceitos técnicos são definidos dois tipos de estabilidade a serem estudadas que são a estabilidade técnica e a estabilidade química dos produtos A estabilidade física ou técnica tratase da resistência de uma dada formulação e da embalagem que a contém a sofrerem alterações das especificações técnicas durante o tempo em que se pretende comercializar o produto Como por exemplo a homogeneidade responsável pela resposta equivalente para qualquer alíquota do produto aplicado a viscosidade sem a qual um produto apresentaria dificuldade na sua aplicação como formulações semi sólidas de cupinicidas ou formicidas acondicionados em seringas a rotulagem sem a qual as informações de uso de descarte e de segurança estariam inacessíveis impossibilitando a utilização do produto a integridade da embalagem que tem por finalidade principal manter condições primárias de conservação do produto dentre outras A estabilidade química determina a resistência dos componentes excipientes e ativos a sofrerem alterações decorrentes de reações químicas em sua estrutura molecular durante o tempo em que se pretende comercializar o produto Tem como um dos objetivos a determinação de prazo de validade avaliando tempo em que se observa uma redução no teor da substância ativa declarado em rótulo garantindo que o produto mantém uma quantidade mínima de substâncias ativas responsáveis pela eficácia proposta para a formulação e garantindo que o produto mantém uma quantidade máxima de produtos provenientes da degradação de qualquer componente da formulação que poderiam ser responsáveis por qualquer atividade tóxica 33 142 Por que avaliar a estabilidade das formulações A conseqüência imediata na redução do teor da substância ativa durante o prazo de validade é justamente a queda na eficácia e segurança do uso do produto As deficiências geradas pela queda destes dois fatores têm importância acentuada quando são observadas nos produtos de Risco II uma vez que estes são por campo de aplicação mais dependentes da eficácia a que são propostos Observando mais especificamente os produtos categorizados como desinfetantes para assistência à saúde e os esterilizantes notase que uma perda na eficácia destes produtos eleva em potencial o risco de ocorrência das infecções e a ação desejada para tais categorias de produtos saneantes depende de diversas variáveis associadas à forma de aplicação bem como à natureza e concentração da substância ativa presente na formulação 50 51 Quando no desenvolvimento e registro das formulações dos desinfetantes e esterilizantes são necessários testes de eficácia para aprovação pela Anvisa obedecidos métodos e procedimentos adotados pelo Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde INCQS que alem de apresentarem resultados satisfatórios quanto à eliminação de microrganismos específicos estes resultados devem ser acompanhados do laudo da análise de teor para uma amostra da mesma formulação testada quanto à eficácia Esta exigência teoricamente assegura que a formulação que se demonstra eficaz apresenta concentração definida para a substância ativa 12 Tornase então evidente a importância de um estudo de estabilidade criterioso para determinação do prazo de validade uma vez que estas formulações são misturas de substâncias químicas que irão reagir espontaneamente levando a um possível consumo da substância ativa e consequentemente à formação de novas substâncias produtos de degradação que não foram avaliadas no processo de registro 34 Este estudo deverá ser capaz de determinar indiretamente a velocidade de tais reações determinando o tempo em que há redução no teor das substâncias ativas até níveis seguros para sua utilização 143 Reações comuns de ocorrência nas substâncias ativas de produtos saneantes As formulações de produtos saneantes como já mencionado neste trabalho são misturas de substâncias químicas que vão reagir entre seus componentes ou pela ação de agentes externos em espaços de tempo intrínsecos à estabilidade de cada produto e que são dependentes da constante de velocidade de cada reação 53 A determinação deste período compreende uma das formas de se atribuir o prazo de validade a um produto e portanto pode ser otimizado melhor avaliado entendendo os tipos de reações passíveis de ocorrência em cada formulação As substâncias empregadas como ativos nas formulações de produtos saneantes possuem uma grande variedade de estruturas contendo diversos grupamentos funcionais Excluindose os sais inorgânicos hipoclorito de sódio ou de cálcio responsáveis pela liberação de cloro como agente antimicrobiano a grande maioria das substâncias ativas são compostos orgânicos e portanto sensíveis às reações comuns de ocorrência em seus grupamentos funcionais50 Destas reações podese esperar que as mais freqüentes sejam as de hidrólise e oxidação devido à ocorrência natural de umidade e oxigênio na atmosfera Com base na reatividade dos grupos funcionais frente a estes dois tipos de reações podese especular as seguintes transformações em algumas das substâncias ativas empregadas como saneantes 35 a Hidrólise das carbonilas 53 presentes na estrutura do malation 1 que é uma substância ativa usada nas formulações de inseticida Neste modelo de reação observase a transformação do malation em seu derivado ácido dicarboxílico 2 e duas moléculas de etanol 3 b Oxidação e hidrólise da aletrina 4 que é utilizada como repelente O O O 4 O2 H2O OHC O O O CHO CH2O CH32CO 5a 5b 5c O OH O HO 6 7 O SP O O O O O O SP O O H O O H O H O 1 2 3 2 36 Na reação de oxidação as duas olefinas acíclicas podem ser convertidas em derivados carbonilados 5ª 5b e 5c 54 Já uma possível reação de hidrólise converteria o éster presente na molécula em seus respectivos álcool 6 e ácido carboxílico 7 c Hidrólise e redução do ácido peracético 8 55 56 que se trata de um agente esterilizante O O H O O H O O H O H 2 O m a t é r i a o r g â n i c a á c i d o p e r a c é t i c o 8 9 9 H O O H 1 0 m a t é r i a o r g â n i c a o x i d a d a O ácido peracético tem a particularidade de ser um agente oxidante enérgico possibilitando reação com a maioria dos componentes da formulação inclusive com os componentes da embalagem que o contém 37 d Oxidação das carbonilas do glutaraldeído 11 empregado como um desinfetante e esterilizante H H O O O2 HO OH O O glutaraldeído 1 1 1 2 Esta se trata de uma reação bastante comum nos compostos contendo o grupamento funcional aldeído 57 Observase nesta reação a formação de um ácido dicarboxílico 12 Como pode ser observado as substâncias ativas participarão de reações químicas que reduzirão o seu teor nas formulações e por conseqüência levarão à formação das novas substâncias que não foram avaliadas no processo de registro 144 Metodologias analíticas para avaliação do teor das substâncias ativas As amostras provenientes dos estudos de estabilidade para análise têm a particularidade de apresentar componentes formados durante o estudo os produtos de degradação que inicialmente não foram previstos no desenvolvimento do produto Este fato diferencia esta amostra daquela preparada para análise de controle e se faz então necessário um método analítico capaz de isolar as substâncias ativas de possíveis interferentes provenientes de reações na formulação que poderiam levar à estimativa errônea do conteúdo de substância ativa presente no produto 26 38 Esta interferência pode ocorrer tanto ao se empregar métodos químicos quanto métodos instrumentais Nos métodos químicos como as titulações com reações químicas para determinação do teor do ativo no seu ponto de equivalência a presença de um determinado produto de degradação gerado pela reação entre os componentes da formulação ou componentes das paredes internas da embalagem possuindo grupamentos funcionais equivalentes quimicamente à substância ativa possibilitará nova reação com a substância titulante ocorrendo um consumo excessivo desse titulante levando a um resultado que determina a soma do teor da substância ativa com a o teor da substância interferente Em métodos espectroscópicos simples como a espectrofotometria esse resultado equivocado pode ocorrer quando o produto de degradação absorve radiação no mesmo comprimento de onda da substância ativa Já em métodos cromatrográficos ao se utilizar sistemas de ultravioleta como detecção a escolha de sistemas de fase móvel e fase estacionária que não permitam resolução apreciável dessas substâncias também resultam em valor superestimado para o teor da substância ativa no momento em que se tem somado a esse o teor do produto de degradação Neste contexto verificase a necessidade de desenvolver metodologias analíticas específicas para estudos de estabilidade e validar criteriosamente estes métodos 58 2 OBJETIVO A liberação do uso de produtos saneantes pelos órgãos sanitários implica que este produto comercializado resulta de uma criteriosa avaliação de sua 39 eficácia e segurança não representando em momento algum um risco para a saúde Lacunas na legislação de registro pontos de fuga ou ainda a ausência de informações capazes de nortear procedimentos técnicos podem representar um risco irreparável à saúde da população O tema abordado foi eleito ao se atentar para o fato de que em nosso país os saneantes vêm sendo registrados apresentando dados frágeis quanto à determinação do prazo de validade em função da legislação vigente propiciar o registro sem um estudo de estabilidade apropriado que fundamente os prazos de validade determinados Este projeto teve como objetivo avaliar de forma mais profunda as definições e diretrizes estipuladas nacional e internacionalmente para o registro de produtos saneantes mais especificamente produtos enquadrados como desinfetantes para uso em assistência à saúde e esterilizantes e assim propor um guia para dar suporte às regulamentações existentes no intuito de padronizar um procedimento para os estudos de estabilidade melhorando a confiabilidade nos prazos de validade destes produtos minimizando o risco sanitário associado ao seu uso sem a segurança e eficácia desejada 3 METODOLOGIA 31 Legislações vigentes no Brasil Mercosul Estados Unidos e Comunidade Européia e sua análise crítica Foram analisadas legislações utilizadas para registro de saneantes no Brasil e no Mercosul por meio das resoluções disponibilizadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária Anvisa através da Gerência Geral de Saneantes GGSAN e do recém criado Núcleo de Assessoramento em Assuntos 40 Internacionais NAINT que substitui a Gerência Geral de Relações Internacionais GGREL com o mesmo corpo técnico e mesmas atribuições 59 60 61 Para registro nos Estados Unidos foi analisado o guia disponibilizado pelo órgão Food and Drugs Administration FDA Guidance for Industry and FDA Reviewers 510k 62 e para União Européia foram analisados os documentos Directive 988EC concerning the placing of biocidal products on the marke t 63 complementados pelo guia Guidance on Storage Stability Data Requirements for Nonagricultural Pesticides Producst da Health Safety Executive HSE 64 órgão responsável pela regulação de quase todos os produtos de riscos à saúde e à segurança na Grã Bretanha Nesta etapa buscouse identificar lacunas e deficiências na legislação atualmente vigente no Brasil avaliandose comparativamente em cada uma destas legislações internacionais principalmente os seguintes itens 311 Definições utilizadas Estudo de estabilidade de longa duração Estudo de estabilidade acelerada Prazo de validade A partir das definições empregadas por cada órgão verificouse o tratamento dado aos resultados obtidos para cada tipo de estudo de estabilidade 312 Tipo de recipiente em que o estudo é conduzido Embalagem primária original 41 Retirada de alíquotas para armazenamento em recipiente específico Neste item verificouse como é contemplada a avaliação de qualquer tipo de interação química entre a formulação e o material de embalagem Se a embalagem é capaz de manter a formulação sem vazamentos ou troca de atmosfera que eleve o teor de umidade ou oxigênio em seu interior E por fim verificado se são contempladas avaliações na rotulagem quanto à integridade informações técnicas necessárias para seu uso adequado até o final do prazo de validade 313 Metodologia analítica indicada para o estudo Determinouse a importância de uma metodologia desenvolvida adequadamente para realização do estudo e verificouse que pontos são contemplados no processo de validação da metodologia eleita 314 Número de lotes recomendados para fins de registro Avaliouse a existência de representatividade estatística nos resultados obtidos Se existe relação no tamanho do lote ou alguma variável a ser monitorada como por exemplo diferentes lotes de matériaprima utilizada na produção do lote em estudo 315 Condições de temperatura e umidade indicadas para Estudo de estabilidade acelerada Estudo de estabilidade de longa duração 42 Verificaramse as condições climáticas indicadas para os estudos e se representam adequadamente aquelas em que os produtos serão submetidos quando armazenados ou em uso e suas particularidades quanto às zonas climáticas regionais Verificouse também se são contemplados estudos envolvendo variação climática durante o transporte no processo de distribuição 316 Freqüência dos testes Em estudos acelerados Em estudos de longa duração Avaliouse a importância de acompanhar alterações químicas ou físicas ocorridas durante o estudo e quais os procedimentos adotados caso algum teste intermediário apresentar resultado não satisfatório 317 Modelo indicado para apresentação de relatório de estudos de estabilidade Avaliaramse os modelos apresentados e a possibilidade de determinar um modelo apropriado para apresentação de um relatório técnico para estudos de estabilidade no Brasil 32 Determinação do impacto na saúde da população pelo uso de produtos saneantes registrados com prazo de validade inadequado e suas possíveis causas 43 Buscouse relacionar aos desinfetantes e esterilizantes às questões relacionadas ao uso adequado mecanismos de ação e limitações do uso dessa categoria de produtos Foram realizados também levantamentos das ocorrências indesejadas no uso dos produtos registrados na ANVISA a partir de notificações destas ocorrências no Brasil através de programas como o Projeto Hospital Sentinela que notifica eventos adversos e queixas técnicas de produtos para a saúde na ANVISA 65 órgãos como o Instituto Nacional de Metrologia Normalização e Qualidade Industrial INMETRO e Instituto Brasileiro de Defesa do Consumidor IDEC buscandose verificar 1 Quanto ao tipo de produto a Qual a substância ativa utilizada b O produto requer diluição antes do uso c O produto requer algum tipo de ativação antes do uso 2 Quanto ao motivo da ocorrência a Queda no teor b Perda da eficácia c Ocorrência de precipitado d Vazamento de produto estabilidade da embalagem e Dificuldade de leitura da rotulagem Foram levantados os principais componentes da formulação embalagem e condições determinadas para armazenamento e para o uso e traçado um paralelo entre as ocorrências e uma possível falha no processo de registro no tocante à determinação do prazo de validade buscandose com 44 estas informações revelar deficiências que poderiam ser evitadas realizando um estudo de estabilidade adequado 33 Proposta de harmonização da legislação Após análise crítica comparativa da legislação nacional e internacional sobre o tema em estudo confrontandose ainda as mesmas com artigos científicos buscouse propor uma legislação que possa tornar o processo de registro para produtos saneantes mais eficiente mais aplicável e eficaz frente à realidade do mercado nacional 4 RESULTADOS E DISCUSSÃO 41 Legislações adotadas pelos blocos de interesse 411 Legislações brasileiras Uma vez que não existe no Brasil uma legislação específica para produtos saneantes que indique uma metodologia ou que disponibilize um guia para realização de estudos de estabilidade a Gerência Geral de Laboratórios em Saúde Pública GGLAS da ANVISA tornouse responsável pela habilitação de laboratórios de controle de qualidade para realização desses estudos baseado na resolução RDC nº 32 de 05 de fevereiro de 2002 59 A Gerência Geral de Saneantes GGSAN somente aceitará quando da concessão de notificação e registro de produtos e suas alterações os testes habilitados exigidos por legislações específicas que forem executados por laboratórios que façam parte da Rede Brasileira de Laboratórios Analíticos de Saúde REBLAS da GerênciaGeral de 45 Laboratórios em Saúde Pública GGLAS da Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA O método habilitado pela GGLAS para determinação do prazo de validade dos saneantes tratase do Screening Test for Thermal Stability and Stability in Air Accelerad storage test disponibilizado pela Organization for Economic Co operation and Development OECD 47 organização mundial que conta com diversos paises membros organizações não governamentais e a sociedade civil teste esse baseado no estudo de estabilidade acelerado descrito pela CIPAC A finalidade desse método é gerar uma avaliação preliminar acerca da estabilidade térmica e ao ar de uma substância com o intuito de fornecer orientações quanto ao desempenho frente a outros testes e são aplicáveis às substâncias sólidas ou líquidas homogêneas e às misturas destes Nesse teste uma alíquota da amostra é transferida para um frasco de vidro selado e submetido à temperatura de 54 ºC durante 14 dias com objetivo de aumentar a cinética de degradação e prever o prazo de validade em condições de armazenamento A interpretação dos resultados sugere que a substância seja considerada estável à temperatura ambiente quando o ponto de fusão ou outra propriedade característica se mantiver constante ou quando o conteúdo da substância reduzir não mais do que 5 De posse destes resultados a empresa anexa à documentação de registro atribuindo para o produto prazo de validade de no máximo 24 meses Observouse neste guia ausência dos principais itens propostos para avaliação deste trabalho Uma vez que não há qualquer definição acerca dos diferentes tipos de estudo de estabilidade ficou estabelecido que apenas um estudo com condições forçadas de armazenamento 54C durante um curto p eríodo de tempo duas 46 semanas seriam suficientes para atribuição de um prazo de validade de 24 meses sem a comprovação real de que as formulações testadas apresentariam os critérios preconizados de segurança e eficácia decorridos esse período quando armazenados em condições de temperatura e umidade ambiente Como o estudo é conduzido em recipiente distinto do preconizado para comercialização perdese qualquer informação acerca de possíveis interações da formulação com as paredes internas da embalagem que uma vez passíveis de ocorrência reduziriam sensivelmente o prazo de validade do produto Ainda neste contexto não se pode monitorar a capacidade do material de rotulagem manter indeléveis as informações nela contidas Também não é indicada qualquer metodologia analítica para avaliação da estabilidade sendo contemplado porém um limite máximo de 5 para redução do teor da substância ativa mas sem qualquer indicação de validação da metodologia eleita para tal tarefa Outro item ausente neste procedimento tratase do número de lotes indicados para condução do estudo consequentemente até por critérios de custos operacionais as empresas produtoras anexam ao processo de registro o resultado de apenas um lote para representar todo o universo de lotes produzidos para comercialização Neste guia foi contemplado apenas o estudo de estabilidade acelerado e uma vez que também não há qualquer menção ao controle da umidade relativa tornase um modelo que não possibilita avaliar o comportamento dos produtos frente às condições reais que este será submetido durante o seu prazo de validade Para este teste são preconizadas apenas análises do teor da substância ativa antes de submeter o produto às condições aceleradas e ao término do período previsto e não é indicado nenhum modelo para apresentação desses 47 resultados desta forma a única informação presente nos laudos é a variação do teor da substância ativa durante o estudo 412 Bloco Mercosul Para os países pertencentes ao bloco do Mercosul foram propostas duas resoluções para tratar do tema saneantes MERCOSURGMCRES N 2802 para registro de produtos com ação antimicrobiana já harmonizada entre os países porém ainda não internalizada 61 ou seja ainda não transformada em resolução no Brasil e MERCOSURGMCRES N 4999 para registr o de produtos desinfestantes internalizada no Brasil como a resolução RDC 32605 43 Estas resoluções apesar de se tratarem de uma evolução no sentido de buscar a livre circulação de bens serviços e fatores produtivos entre os países não apresentam ou indicam a exemplo das demais normas para registro de saneantes no Brasil qualquer orientação ou guia para realização de estudos de estabilidade é contemplado apenas que seja atribuído um prazo de validade avaliado por dados de estabilidade No Brasil conforme já discutido é seguido o guia n 113 da OECD Os demais países pertencentes ao grupo Mercosul Argentina Paraguai Uruguai e atualmente Venezuela não apresentam um modelo a ser seguido Desta forma são aceitos procedimentos adotados pela própria empresa sem que haja qualquer interferência do órgão regulador 413 União Européia A Comunidade Européia disponibilizou em 1998 a diretiva 988EC 63 diretriz orientadora dos produtos biocidas que harmoniza as regras para registro 48 destes produtos tendo como objetivo remover as barreiras do comércio entre estados membros e assegurar um nível elevado de qualidade e segurança Este guia contempla a apresentação de uma série de informações relacionada à rastreabilidade segurança e eficácia destes produtos Registrante Identidade do produto Propriedades físicoquímicas Método de identificação e análise Destinação de uso e comprovação da eficácia Dados toxicológicos Dados de ecotoxicidade Informações de segurança humana animal e ambiental Classificação embalagem e rotulagem Quanto ao requerimento das propriedades físicoquímicas é explicitada ainda a necessidade de avaliação das seguintes características Aparência estado físico cor Propriedades explosivas Propriedades oxidantes 49 Flashpoint e outras indicações sobre inflamabilidade ou ignição espontânea Acidezalcalinidade e caso necessário valor de pH 1 em água Densidade relativa Estabilidade e prazo de validade Efeitos da luz temperatura e umidade nas características técnicas do produto reatividade frente ao material de embalagem adotado durante o prazo de validade Características técnicas umidade espuma residual fluidez friabilidade Compatibilidade física e química com outros produtos inclusive outros biocidas quando autorizadas associações Neste guia também são exigidas informações para as substâncias ativas quanto à presença de produtos de degradação relevantes inclusive aqueles provenientes da fototransformações Outro documento mais específico para estudos de estabilidade tratase do guia disponibilizado pela HSE Este guia tem objetivo de amplificar os requerimentos básicos acerca dos dados químicos para a estabilidade durante a estocagem dos produtos formulados e antes da apresentação de conceitos técnicos é disponibilizada uma série de justificativas para a realização de estudos de estabilidade As informações sobre as características físicas e químicas de um produto são diretamente utilizadas na avaliação dos perigos associados à formulação 50 O objetivo do teste de estabilidade é evidenciar de que forma a qualidade de um produto varia com o tempo sob influencia de fatores ambientais como a temperatura umidade e luz As evidências reveladas por tal estudo indicarão o efeito desses fatores na qualidade segurança e eficácia dos produtos O objetivo principal será determinar por quanto tempo o produto manterá certo percentual de substância ativa em sua embalagem Estudos de estabilidade avaliam alterações na composição do produto durante certo tempo Se algum componente se decompõe sob condições de alta ou baixa temperatura e umidade então outras novas substâncias podem ser formadas de forma que pode ser necessário considerar sua toxicidade Os resultados são utilizados para estabelecer as condições de estocagem e determinar um prazo de validade adequado Adicionalmente as embalagens têm um importante efeito sobre o prazo de validade Se o produto for corrosivo estas embalagens podem ser danificadas com o tempo causando vazamentos durante a estocagem transporte manipulação ou uso A rotulagem também pode se tornar ilegível ou danificada Nestas circunstâncias é necessário avaliar os efeitos da formulação sobre a embalagem Ressaltase no documento que a não apresentação de algumas exigências podem ser justificadas por meio da apresentação de documentos baseados em trabalhos científicos São exigidos 3 modelos de testes para avaliação da estabilidade durante o prazo de validade 51 Teste acelerado somente para aprovação provisória Teste em temperatura ambiente ou Testes em baixa temperatura Teste para verificação da reatividade entre formulação e o material de embalagem O estudo acelerado é utilizado para indicar a estabilidade de um produto em temperaturas elevadas O método indicado para realização deste teste tratase do procedimento disponibilizado pelo Collaborative International Pesticides Analytical Council CIPAC MT 463 que estuda amostras estocadas a 54C durante um período de 2 semanas Para formulações instáveis nesta temperatura são disponibilizadas condições alternativas 4 semanas a 50C 6 semanas a 45C 8 semanas a 40C 12 semanas a 35C 18 semanas a 30C Estas condições alternativas para o teste acelerado são indicadas caso seja verificada redução significativa no teor da substância ativa por meio de reações à temperatura de 54C ou quando estas condições não representarem realisticamente aquelas em que o produto será estocado ou utilizado como por exemplo a relação Reino UnidoFrança É importante notar que uma adaptação direta dessas condições não representaria a realidade climática para comercialização e uso no território 52 brasileiro uma vez que o HSE ao seguir o disposto no documento do CIPAC determina que um estudo de 18 semanas a 30C seria adequado para projetar um prazo de validade de 24 meses utilizando os critérios para estabilidade acelerada porém o Brasil se encontra na zona climática IV quente e úmida com condições climáticas ambiente de 30C e 75 de umidade relati va Desta forma este estudo acelerado de 18 semanas preconizado pelo HSE seria adequado para apenas 18 semanas no Brasil uma vez que a condição de 30C re presenta para o Brasil condições de temperatura ambiente Em todos os estudos as amostras devem ser analisadas antes e após o teste utilizando o mesmo lote A HSE aponta ainda que os dados provenientes de um estudo acelerado podem oferecer uma indicação da estabilidade de um produto porém deve ser notado que os produtos podem apresentar resultados satisfatórios neste teste e ainda assim ser insatisfatório em campo Por esse motivo os estudos acelerados somente suportam aprovação provisória São necessários estudos em temperatura ambiente para aprovação definitiva Estudos de estabilidade em temperatura ambiente são preconizados testes de 2 anos devendo ser conduzidos em temperatura ambiente ou 20C 25 C ou 30C dependendo da região em que o produto será com ercializado A temperatura ambiente deve refletir o valor máximo e mínimo esperado para o local de armazenamento onde os dados de temperatura e umidade devem ser monitorados como parte do estudo como por exemplo a temperatura média mensal e os extremos de temperatura durante o período Para estudos de longa duração além das análises antes e após o término do estudo são previstas análises intermediárias por exemplo de 3 e 6 meses Neste estudo também se utiliza a embalagem comercial contemplando avaliação 53 das interações com a formulação e variações aceitáveis no teor da substância ativa dependem do teor inicial na formulação e as recomendações são adaptadas do Manual for Development of FAO and WHO Specifications for Pesticides 66 primeira edição QUANTIDADE DECLARADA DO COMPONENTE VARIAÇÃO ACEITÁVEL Maior ou Igual que 50 25 Maior ou Igual que 25 e menor que 50 5 Maior ou Igual que 10 e menor que 25 6 Maior ou Igual que 25 e menor que 10 10 Menor que 25 15 Quadro 2 Variação aceitável para substância ativa Os produtos que após 2 anos de armazenamento à temperatura ambiente apresentarem variações maiores que as listadas na tabela são consideradas insatisfatórias no estudo de estabilidade e portanto não estão aptas a receber aprovação definitiva quanto ao prazo de validade Estudos de estabilidade a baixas temperaturas visam garantir que propriedades da formulação não são adversamente afetadas pela estocagem por períodos de frio extremo Se um produto deve ser armazenado sob condições refrigeradas eou possui algum componente capaz de cristalizar ocorrer separações de fases deve ser realizado um estudo na temperatura de 0C ou menor 54 Quanto à reatividade da formulação frente ao material de embalagem são solicitados dados descrevendo a estabilidade para metais ou íons metálicos caso o produto apresente características corrosivas ou exista probabilidade de contato do produto com metais durante a estocagem ou o uso Esses dados não são requeridos caso uma explanação a respeito da falta do corrosividade for submetida e considerada aceitável por exemplo faixa de pH não alcalina ou ácida ao extremo ou alternativamente informação da experiência no uso eou a estrutura química indicarem desnecessário testes mais específicos O guia HSE descreve ainda uma série de orientações quanto à apresentação dos dados obtidos no estudo de estabilidade e que devem ser detalhados suficientemente para uma avaliação científica tais como A metodologia usada em cada teste que deve ser completamente descrita ou caso o estudo seja conduzido seguindo um protocolo internacional reconhecido sem desvio significativo uma referência a este método O tipo de estudo conduzido acelerado eou de longa duração descrevendo detalhadamente as condições climáticas empregadas temperatura e umidade O nome do produto número HSE para produtos já registrados porém que diferem em pequeno grau nas formulações por exemplo corantes ou outros que entram na formulação em pequenas quantidades A embalagem utilizada tipo spray frasco sachet e material de construção metal vidro plástico são admitidos estudos em embalagens de menor volume em escala desde que sigam o mesmo tipo e material de construção e caso o produto seja comercializado em diferentes ambalagens cada tipo deve fazer parte do estudo 55 As inspeções visuais incluindo inspeções no interior das embalagens com o intuito de verificar sinais de corrosão Em alguns casos podem ser necessários cortar a embalagem com o intuito de verificar sinais internos de corrosão ou outras reações Essas inspeções devem ser realizadas em comparação com uma amostra recém preparada e qualquer alteração na cor odor transparência ou textura devem ser reportadas A Temperatura para a condução do estudo deve ser a esperada para armazenamento do produto Se não houver nenhuma temperatura especificada do armazenamento o estudo pode ser conduzido sob variações normais de temperatura porém estas variações devem ser registradas em intervalos regulares apresentadas no relatório do estudo Recomendase apresentar a temperatura média mensal e a umidade média mensal ou os valores mensais de máximomínimo As freqüências de testes indicados são nos intervalos de 3 6 e 24 meses para testes de longa duração O tempo de cada amostragem deve ser registrado em semanas O número de lotes testados pode ser admitido apenas um Método analítico que deve ser validado Dados gerais dos testes nome do produto variação na massa em porcentagem teor das substâncias ativas resultados e conclusões Quando apropriado tabelas e figuras todos os cálculos utilizados principalmente na avaliação do teor da substância ativa conclusões e discussões e referências utilizadas 56 414 Estados Unidos Nos Estados Unidos o FDA regulamenta a introdução de dispositivos médicos no comércio e descreve que uma empresa que pretende introduzir no mercado um desinfetante líquido de alto nível ou esterilizante para o uso em artigos semicríticos ou críticos termosensíveis deve submeter uma notificação de précomercialização 510k ao FDA antes de sua comercialização O guia 510k alerta que o uso eficaz desses produtos tratase de uma ferramenta importante na prevenção de infecções nosocomiais estando diretamente relacionado com a segurança e eficácia uma avaliação criteriosa baseada em dados cientificamente detalhados quanto à sua qualidade e neste sentido o FDA reconhece a importância em fornecer ao setor produtivo informações quanto aos critérios adotados para submissão de dados para registro e reconhecendo que esse guia facilita a montagem desses dados mantém a consistência das revisões para um processo regulatório mais eficiente Dentre uma série de definições e informações quanto aos processos de desinfecção e esterilização este guia contempla a submissão de dados de estudos de estabilidade que comprovem o prazo de validade proposto para o produto devendo a empresa submeter os dados obtidos sob as condições recomendadas para armazenamento e de uso especificados na rotulagem para suportar as indicações de prazo de validade do produto lacrado período de uso após abertura da embalagem eou ativação do produto e período para reutilização de um produto com essas indicações de rótulo E uma vez que muitos produtos dessa categoria são instáveis a temperaturas elevadas pode não ser apropriada a realização de um estudo acelerado e consequentemente os estudos de estabilidade devem ser conduzidos em tempo real sob condições especificadas no rótulo Entre as considerações gerais acerca do estudo de estabilidade o FDA preconiza os seguintes procedimentos 57 Avaliar a composição química e as propriedades físicas do produto tais como cor odor transparência e a conformidade da embalagem Avaliar o pH e a porcentagem de cada substância ativa e demais componentes presentes no produto e na solução ativada em cada análise quanto às especificações do produto Determinar a presença de impurezas presentes inicialmente e durante o prazo de validade ou após ativação do produto Avaliar os efeitos de fatores fisicoquímicos como flutuações de temperatura umidade e luz sobre a estabilidade do produto e como estes fatores podem ser controlados Para estudos de estabilidade que suportem prazo de validade de embalagens lacradas armazenar as amostras sob as condições indicadas na rotulagem e analisar amostras do produto ativado e inativado Para estudo de estabilidade que suportem o uso do produto após abertura da embalagem armazenar frascos lacrados sob as condições indicadas na rotulagem Seguindo a análise inicial armazenar o frasco que foi aberto até o final do tempo proposto para utilização sob as condições recomendadas e a forma de manipulação que deve simular as condições de uso do produto Por exemplo as condições de armazenamento devem refletir a sensibilidade do produto e exposição às condições ambientais quando a embalagem é acessada repetidamente durante o uso para remoção da solução Para estudos de estabilidade que suportem o período de uso de um produto ativado sem indicação de reuso armazenar embalagens lacradas até o final do prazo de validade proposto Se aplicável então armazenar a embalagem após 58 abertura e terminado o período proposto para uso analisar esta amostra e comparar com o resultado de uma amostra proveniente de um frasco lacrado Para estudos de estabilidade que suportem o período de uso de um produto ativado com indicação de reuso armazenar embalagens lacradas até o final do prazo de validade proposto Em seguida analisar as amostras do produto ativado e não ativado estressar o produto ativado pelo período indicado para reuso Armazenar e manipular o produto ativado nas condições indicadas em rótulo e então reanalisar as amostras Avaliar a estabilidade para cada tipo de embalagem proposta para comercialização estabelecendo a compatibilidade dessas embalagens com a formulação Para produtos contendo uma substância preservante deve ser avaliado no plano de estudo de estabilidade e eficácia dessa substância utilizando um teste de desafio semelhante ao teste Antimicrobial Preservative Effectiveness proposto pela United State Pharmacopeia USP ou realizando análise de teor dessa substância Caso seja utilizada análise química de teor em lugar do teste de eficácia em uma base de acompanhamento deve ser fornecido um teste de eficácia correlacionando com o resultado de teor obtido ao final do prazo de validade O Guia 510k fornece também planos para amostragem e freqüências de testes durante o estudo de estabilidade cobrindo as seguintes recomendações Estabelecer um plano de amostragem incluindo justificativa para o tamanho e o método escolhido Para representar a variabilidade lotealote selecionar embalagens dos 3 últimos produzidos em diferentes momentos da produção 59 Amostrar com freqüência suficiente para que toda degradação possa ser caracterizada adequadamente e a natureza da degradação possa ser determinada com garantia razoável Por exemplo para se determinar a vida útil analisar amostras a cada 3 meses no primeiro ano a cada 6 meses no segundo ano e então anualmente até o final do prazo de validade Este período de análises deve ser encurtado caso se espere uma alta cinética de degradação ou no caso de pouca informação disponível para suportar a estabilidade do produto Para um novo ativo ainda não comercializado fornecer todos os dados de estabilidade disponíveis que possam suportar o prazo de validade desejado Providenciar detalhadamente as informações acerca da data de análise duração do estudo cálculos e análises estatísticas gráficos e qualquer informação obtida durante o desenvolvimento da formulação ou de literatura científica publicada 42 Determinação do impacto na saúde da população pelo uso de produtos desinfetantes de uso em assistência à saúde e esterilizantes registrados com prazo de validade inadequado e suas possíveis causas Evidências científicas de que o ambiente pode funcionar como reservatório e disseminador de infecção e que os patógenos podem persistir e crescer nas superfícies inanimadas dão o suporte para as práticas de processamento de todo o instrumental utilizado na assistência à saúde bem como para as superfícies destes ambientes 67 Uma das importantes medidas na prevenção destas enfermidades tratase da aplicação adequada das técnicas de limpeza 60 desinfecção e esterilização dos materiais de uso em assistência à saúde onde a utilização correta destas técnicas depende fundamentalmente do conhecimento técnico dos profissionais responsáveis pela aquisição e manipulação das características de qualidade dos produtos empregados e dos procedimentos adequados para a manipulação e aplicação destes produtos Ressaltase ainda que uma falha em qualquer etapa deste procedimento além de não evitar o problema de infecção pode favorecer o surgimento de microrganismos com baixa susceptibilidade ou resistência microbiana aos produtos antimicrobianos 68 69 70 72 A infecção hospitalar é definida na Anvisa como infecções adquiridas após internação do paciente e que se manifesta durante este período ou após a alta quando puder ser relacionada com os procedimentos ali realizados ou com a internação 73 75 Esta forma de infecção tratase de um problema significativo para a saúde pública mundial destacandose entre as principais causas de morte e aumento de morbidade entre pacientes hospitalizados A Organização Mundial de Saúde OMS 75 que contempla em sua definição as infecções ocupacionais de ocorrência nos profissionais da saúde ou mesmo nos visitantes preconiza uma taxa máxima aceitável de infecções hospitalares de 57 em relação ao número de internações Nos Estados Unidos e na Europa esses valores variam de 5 a 10 e 35 a 100 respectivamente Já no Brasil a ocorrência tem uma taxa de 131 de pacientes admitidos nos hospitais do Sistema Único de Saúde SUS 67 Neste sentido a preocupação com os efeitos indesejados aliados à ausência de conhecimento dos perigos inerentes ao uso inadequado dos saneantes levou a publicação de regulamentações indispensáveis à segurança e eficácia dos mesmos No Brasil a partir das décadas de 60 e 70 teve início o controle dos saneantes com a publicação do DecretoLei 21267 e do Decreto 6711270 tornando obrigatório o registro desses produtos Com a criação do Projeto 61 Hospitais Sentinela a ANVISA vem atuando diretamente nos serviços de saúde em relação a esses produtos orientando os profissionais sobre o uso dos mesmos e as possíveis ocorrências indesejáveis a eles relacionadas 65 Desde então os hospitais foram cadastrados para acesso ao formulário de notificação de efeitos indesejáveis relacionados a produtos saneantes contemplando as informações da tabela abaixo De sistemas Enviado em Para Comunicado de Ocorrências Indesejadas de Saneantes Assunto Email proveniente do Formulário de Comunicação de Ocorrências indesejadas Relacionadas ao uso de Produtos Saneantes Login do Usuário Data do Comunicado Número A Dados do produto 1Nome do produto e marca 2 Registro no Ministério da Saúde 3 Fabricado em 4 Lote 5 Validade 6 Informações adicionais sobre o produto B Dados do Fabricante ou importador 7 Razão SocialNome 8 CNPJ 9 AutFuncionamento AFEMS 10 Endereço completo 11 Município 62 12 UF C Ocorrência 13 pessoas acidentadas informe nº 14Faixa Etária 15Sexo 16 Descrição do ocorrido E Dados do Comunicante para contato e retorno de informações 17 Nome do comunicante 18 Forma de contato email telefone FAX endereço etc 19 CPF RG ou nº de inscrição profissional 20 Nome da Instituição 21 Endereço da Instituição 22 Município 23UF 24 CEP Observações ou informações adicionais Quadro 3 formulário de notificação de efeitos indesejáveis relacionados a produtos saneantes Com o recebimento das notificações oriundas dos hospitais sentinela observase que apesar das legislações existentes aliadas à fiscalização sanitária realizada pelas Visas Estaduais existem sérios problemas ligados diretamente aos saneantes tais como Uso indiscriminado dos produtos saneantes nos serviços de saúde Falta ou número insuficiente do profissional Farmacêutico Químico ou Biólogo no serviço de limpeza 63 Capacitação deficiente dos profissionais envolvidos com a escolha e aquisição desses produtos Falta de conhecimento das categorias indicação e modo de utilização dos produtos saneantes Falta de conhecimento quanto à conservação do produto antes e após diluição Existência e uso pelos Serviços de Saúde de produtos clandestinos para os quais não existe controle de qualidade ou de qualidade duvidosa No ano de 2002 ocorreram 13112 acidentes individuais com saneantes e 20240 acidentes individuais com medicamentos registrados pelo Sistema Nacional de Informações TóxicoFarmacológico sendo as mulheres até 19 anos as mais atingidas Portanto podese considerar os acidentes com produtos saneantes um problema de saúde pública tornando imprescindível um maior controle sobre o seu uso As notificações têm gerado ações de vigilância como a orientação sobre registro notificação dos produtos saneantes Inspeção e análise do produto auto de Infração e penalidades previstas na legislação além de aperfeiçoar os métodos de avaliação de registronoticação dos produtos Por outro lado considerase importante o treinamento dos profissionais ligados à área de escolha aquisição e uso de produtos saneantes nos hospitais sentinela Desde a implantação do projeto em 2001 foram analisados 62 formulários das ocorrências sobre efeitos indesejáveis relacionados a produtos saneantes 64 recebidos dos hospitais sentinelas aonde as categorias notificadas foram sabões álcool desinfetante de uso geral desinfetante hospitalar para artigos semicríticos desinfetantes de uso geral esterilizantes água sanitária detergentes enzimáticos entre outros As principais queixas foram referentes à concentração do produto presença de corpo estranho ausência da indicação de uso reações alérgicas ausência do número de registro do produto e prazo de validade e perda de rótulo ou dificuldade em acessar as informações contidas na rotulagem Apesar de se ter consciência de que o número das notificações está sub notificado constatase a necessidade de uma maior divulgação sobre os problemas advindos do uso inadequado dos produtos Atividades Afetadas pelo problema na área da Assistência Hospitalar qualidade da assistência Resolutividade das ações assistenciais Custos hospitalares Prevenção e controle de resistência bacteriana Segundo a responsável pelo projeto Hospitais Sentinela na área de sanenates Dra Rosa Aires Borba Mesiano ao se implantar medidas de padronização e controle seria possível reduzir significativamente o consumo e gastos excessivos com tais tipos de práticas Tal economia poderia ser revertida na criação e qualificação de laboratórios de controle de qualidade e microbiologia contratação de profissionais habilitados cujo resultado beneficiaria o paciente o 65 orçamento do serviço de saúde e finalmente ao Sistema Único de Saúde SUS 43 Proposta de harmonização da legislação A análise comparativa das legislações revelou os pontos críticos que são distintos em cada documento A ausência de definições quanto aos tipos de estudo de estabilidade acelerado e de longa duração abre margem para interpretações errôneas acerca do objetivo do estudo de estabilidade Esse fato é verificado no estudo habilitado no Brasil e nas propostas para o Mercosul onde é previsto apenas o teste acelerado permitindo que esse seja suficiente para determinação do prazo de validade Os demais documentos por revelarem que o teste acelerado permite apenas uma avaliação superficial e a determinação de um prazo de validade provisório já contemplam o estudo em tempo real ou estudo de longa duração Outro fator relevante tratase da realização do estudo utilizando amostra em sua embalagem original procedimento que permite avaliar a interação da formulação com as paredes internas da embalagem de comercialização e também as características da rotulagem em manter informações técnicas indeléveis Um grande avanço observado nos documentos internacionais foi determinar o uso de metodologias analíticas adequadas e validadas e contemplar a avaliação dos produtos de degradação formados pela interação química entre os componentes da formulação e com as paredes internas das embalagens O ponto considerado de maior teor crítico tratase da determinação do prazo de validade de soluções esterilizantes após sua manipulação para uso É recomendado em muitos casos e inclusive como parte de protocolos de serviços 66 de saúde a transferência para recipientes diversos A questão tornase evidente quando observarmos que por mecanismo de ação 76 77 estes produtos dependem do teor das substâncias ativas e que teoricamente este teor será reduzido sensivelmente quando expostos à ambiente externo à embalagem original e quando em contato com novos materiais recipientes adotados pelos serviços de saúde os quais não foram testados quanto à compatibilidade química com o ativo 7879 De posse destes dados chegouse à proposta de diretrizes para desenvolvimento de um guia para os estudos de estabilidade que permita tornar mais eficiente e aplicável ao processo de registro de produtos saneantes frente às características do parque industrial brasileiro Este documento foi apresentado à GGSAN e amplamente discutido com o setor produtivo desde junho de 2004 quando mediante convite representantes de várias empresas deste setor compareceram à sede da ANVISA em Brasília para uma discussão sobre o tema estabilidade contando com a abertura de uma apresentação intitulada Estudos de estabilidade de produtos saneantes Determinação do prazo de validade onde foram apresentados fundamentos do estudo de estabilidade e também apresentados alguns guias internacionais abordando o tema A partir desta discussão se apresentou ao setor produtivo algumas diretrizes nas quais o tema passaria a ser tratado na GGSAN e iniciouse um processo de reuniões periódicas no primeiro momento com membros das associações que representam as indústrias de saneantes Associação Brasileira de Aerossóis e Saneantes ABAS Associação Brasileira de Produtos de Limpeza e Afins ABIPLA e Associação Brasileira dos Defensivos Genéricos AENDA que culminou na apresentação de uma proposta de regulamentação em dezembro de 2004 agora realizado em São Paulo à convite da associação ABAS com o intuito de contar com a presença de representantes do maior número possível de 67 empresas produtoras de saneantes uma vez que aquele estado abriga a maioria das empresas deste setor Em maio de 2005 o projeto de resolução foi disponibilizado na página da Anvisa na internet como Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade de Produtos Saneantes Este guia teve objetivo de acrescentar ferramentas à garantia da qualidade apresentando diretrizes e procedimentos para realização do estudo de estabilidade dos produtos saneantes e também gerar informações acerca da segurança e eficácia dos produtos visando definir prazo de validade consistente Neste momento o seu uso foi optativo porém teve como objetivo complementar adaptação técnica do setor produtivo quanto à capacitação de pessoal e aquisição de equipamentos 80 Passado o período de adaptação de quase um ano o projeto de resolução foi disponibilizado como consulta pública CP No 16 de 15 de março de 2006 81 para manifestação oficial do setor produtivo e foi mais uma vez discutido no estado de São Paulo agora na sede do Conselho Regional de Química 4ª Região em duas oportunidades nos meses de julho e agosto de 2006 e nesta ocasião contando com o auxílio daquele Conselho na divulgação para participação expressiva de representantes das empresas 82 Após este período de apresentação adaptação e discussão o projeto foi publicado como resolução RE nº 3169 de 22 de setembro de 200683 apresentando a seguinte redação O Diretor da Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária no uso das atribuições que lhe conferem o Decreto de nomeação de 11 de novembro de 2003 do Presidente da República o inciso VIII do art 15 e o inciso I e o 1º do art 55 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria nº 354 da ANVISA de 11 de agosto de 2006 republicada no DOU de 21 de 68 agosto de 2006 e a Portaria nº 368 da ANVISA de 24 de agosto de 2006 considerando a necessidade do constante aperfeiçoamento das ações de controle sanitário na área de Saneantes visando à proteção da saúde da população considerando que a Vigilância Sanitária tem como missão precípua a prevenção de agravos à saúde a ação reguladora de garantia de qualidade de produtos e serviços que inclui a aprovação de regulamentos e suas atualizações bem como a fiscalização de sua aplicação considerando que a Anvisa tem por finalidade institucional promover a proteção da saúde da população por intermédio do controle sanitário da produção e da comercialização de produtos e serviços submetidos à vigilância sanitária inclusive dos ambientes dos processos dos insumos e das tecnologias a eles relacionados bem como o controle de portos aeroportos e de fronteiras considerando as Leis nos 6360 de 23 de setembro de 1976 6437 de 20 de agosto de 1977 e 9782 de 26 de janeiro de 1999 e o Decreto no 79094 de 5 de janeiro de 1977 e devidas atualizações considerando que o inciso III do artigo 7º e o anexo III a da Resolução nº 184 de 22 de outubro de 2001 estatuem para registro dos saneantes a exigência de dados de estabilidade e a garantia por parte do registrante da conservação da eficácia durante o prazo de validade do produto considerando o anexo I II 14 e anexo II 1020 da Portaria nº 327 de 30 de julho de 1997 que determina a todos os estabelecimentos produtores de Saneantes Domissanitários o cumprimento das 69 diretrizes estabelecidas pelos Regulamentos Técnicos Boas Práticas de Fabricação e Controle BPF e C considerando que se faz necessário minimizar os riscos decorrentes do uso de produtos saneantes registrados nesta Anvisa sobretudo para aqueles cuja manutenção da eficácia é imprescindível considerando que se faz mister evidenciar e assegurar a manutenção ou não de propriedades do produto aos fins propostos em relação ao informado quando da concessão do registro considerando a necessidade de gerenciar o risco à saúde do usuário considerando a Lei nº 808090 considerando que a matéria foi submetida à apreciação da Diretoria Colegiada que a aprovou em reunião realizada em 18 de setembro de 2006 resolve Art 1º Aprovar o Regulamento constante do anexo desta Resolução com o objetivo de acrescentar ferramentas à garantia da qualidade apresentando diretrizes e procedimentos para realização do estudo de estabilidade de produtos saneantes objetivando outrossim gerar informações acerca da segurança e eficácia dos produtos visando definir prazo de validade consistente Este artigo dimensiona a importância do estudo de estabilidade ao relacionálo aos critérios de segurança e eficácia dos produtos saneantes Proporciona também um a reflexão quanto à necessidade de se desenvolver no parque industrial o sistema e um setor específico para coordenar as ações da garantia da qualidade uma vez que a presença desse sistema já é preconizado na Portaria 32797 que regulamenta os procedimentos de Boas Práticas de 70 Fabricação e Controle constando inclusive a necessidade de existência de um programa escrito de estudo de estabilidade 41 Art 2º Os processos protocolizados antes deste Regulamento entrar em vigor serão analisados de acordo com as normas vigentes na época do protocolo Tratase de um artigo solicitado pelo setor produtivo durante as reuniões para avaliação das manifestações sobre Consulta Pública 1606 e tem o intuito de garantir que até a entrada em vigor da RE 316906 conforme o Artigo 4º 180 dias após a sua publicação a GGSAN receberá e aprovará após avaliação estudos baseados no guia n 113 da OECD Art 3º As situações em desacordo com o disposto nesta Resolução constituem infração sanitária sujeitando o infrator às penalidades previstas na Lei no 6437 de 20 de agosto de 1977 no DecretoLei nº 2848 de 7 de dezembro de 1940 demais regulamentos cabíveis e devidas atualizações Art 4º Esta Resolução entra em vigor 180 dias após a data de sua publicação VICTOR HUGO COSTA TRAVASSOS DA ROSA ANEXO GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE PRODUTOS SANEANTES A estabilidade de produtos saneantes depende de fatores ambientais como temperatura umidade e luz e de outros inerentes ao produto como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e dos demais componentes da 71 formulação forma de apresentação tipo e propriedades dos materiais de embalagem Nesta breve introdução buscouse esclarecer que diferente do praticado atualmente ao seguir o guia n 113 da OECD além da temperatura outros fatores como a umidade e a luz podem interferir na estabilidade do produto e ainda que todos os componentes da formulação incluindo os da construção do material de embalagem devem ser levados em consideração e portanto fazer parte do estudo para determinar o prazo de validade APLICABILIDADE Orientações para realização de testes de estabilidade em produtos saneantes classificados como de risco II a fim de determinar prever ou acompanhar o seu prazo de validade Neste primeiro momento optouse por contemplar os produtos de risco II que são produtos de maior risco associado à sua utilização uma vez que estes apresentam maior sensibilidade quanto à segurança e eficácia atrelada à um prazo de validade determinado de forma não criteriosa e que contemplam os produtos saneantes com ação antimicrobiana objetos deste trabalho 1 DEFINIÇÕES Conforme discutido neste trabalho a presença de definições se faz importante uma vez que o setor produtivo trabalhava até o momento avaliando resultados de um estudo acelerado sem qualquer procedimento que comprovasse os resultados obtidos por esses estudos A presença das demais definições além de esclarecer o significado de termos utilizados no corpo da norma propicia ao setor no inicio da leitura contato com uma série de critérios que deverão ser 72 observados ao longo do estudo e tratase também do cumprimento da função educativa da vigilância sanitária a EMBALAGEM PRIMÁRIA Acondicionamento que está em contato direto com o produto e que pode se constituir em recipiente envoltório ou qualquer outra forma de proteção removível ou não destinado a envasar ou manter cobrir ou empacotar matériasprimas produtos semielaborados ou produtos acabados b ESTUDOS DE ESTABILIDADE Conjunto de testes realizados para obter informações sobre a estabilidade de produtos quanto aos limites previamente especificados visando definir seu prazo de validade e período de utilização em embalagem e condições de estocagem determinadas c ESTUDOS DE ESTABILIDADE ACELERADA Estudos realizados sob condições que favoreçam a degradação química ou mudanças físicas de um produto saneante em condições de estocagem forçadas Os dados assim obtidos combinados com aqueles dos estudos de longa duração podem ser usados para avaliar alterações a longo prazo em condições não aceleradas e para avaliar o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas em rotulagem d ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO Estudos realizados para verificação das características físicas químicas biológicas e microbiológicas de um produto saneante durante o prazo de validade preconizado sendo usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade projetado e estabelecer as recomendações para as condições de estocagem 73 e ESPECIFICAÇÃO conjunto de dados químicos físico químicos eou organolépticos estabelecidos pelo fabricante f LIMITES DE ESPECIFICAÇÃO Variação permitida para o teor de ingredientesubstânciaprincípio ativo e para propriedades físicoquimicas eou organolépticas da formulação estabelecidas pelo fabricante desde que obedecida a legislação vigente que assegura as características de segurança e de eficácia durante do prazo de validade preconizado Contemplouse neste item a avaliação da estabilidade técnica do produto como parte integrante do estudo de estabilidade buscando revelar possíveis alterações que comprometam a eficácia do produto g LOTE Quantidade de um produto obtido em um ciclo de produção de etapas contínuas e que se caracteriza por sua homogeneidade h LOTE PILOTO experimental lote produzido em pequena escala que possa ser reproduzido em escala industrial e atenda todos os itens especificados Ao contrário do preconizado no guia brasileiro para estudos de estabilidade de medicamentos RE 0105 em nenhum documento para registro de saneantes ou mesmo guia para estudos de estabilidade disponibilizados pelos países estudados apresentam um tamanho mínimo de lote a ser utilizado para condução dos estudos Desta forma buscouse nestes dois itens enfatizar a necessidade de que o lote escolhido deva ser capaz de representar as condições de manipulação ao se aumentar a escala uma vez que fatores como a homogeneidade e a compactação do produto final que são dependentes do processo produtivo utilizado e representam a distribuição espacial dos componentes na formulação 74 influenciariam diretamente no comportamento desta formulação ao longo do tempo e portanto no prazo de validade do produto i PERÍODO DE UTILIZAÇÃO Período de tempo durante o qual um produto pode ser usado após preparado conforme instruções indicadas na rotulagem Segue o procedimento preconizado pelo guia 510k onde deve ser levado em consideração que uma nova manipulação e o armazenamento em recipientes com materiais de construção diferentes da embalagem comercial invariavelmente acarretará em um novo comportamento cinético resultando em prazos de validade distintos e que devem ser estudados e declarados em rótulo j PRAZO DE VALIDADE Período de tempo durante o qual um produto poderá ser usado caracterizado como período de vida útil e fundamentado em estudos de estabilidade Pressupõese ao explicitar esta definição que o prazo de validade só poderá se proposto quando gerado a partir de um estudo que deverá cobrir todo o período desejado como o prazo de validade e não apenas um estudo acelerado E ainda corrobora a necessidade de se realizar um estudo para determinar o período de utilização k PRODUTOS DE RISCO II Compreendem os saneantes e afins cujo valor de pH em solução aquosa a 1 mm à temperatura de 25º C vinte e cinco graus Celsius seja igual ou menor que 20 dois ou igual ou maior que 115 onze e meio aqueles com atividade antimicrobiana os desinfestantes e os produtos biológicos à base de microorganismos viáveis 75 Este item define a gama de produtos que serão abrangidos por esta norma Neste caso são todos os produtos para os quais no momento do registro é solicitada apresentação de estudos que comprovem a eficácia para qual se destinam e critérios de segurança uma vez que estes parâmetros são intrínsecos às formulações e que estes podem variar durante o prazo de validade proposto 2 DISPOSIÇÕES GERAIS 21 O estudo de estabilidade acelerada permite projetar um prazo de validade que deve ser confirmado através de um estudo de estabilidade de longa duração Neste item confirmase a necessidade de avaliar as especificações pertinentes ao estudo de estabilidade durante todo o prazo de validade proposto e que o estudo de estabilidade acelerado isolado não é capaz de determinar com segurança um prazo de validade definitivo 22 Fica estabelecido que o prazo de validade embasado no estudo de estabilidade acelerado é de no máximo 24 vinte e quatro meses quando nenhum parâmetro exceder os limites especificados para a formulação Seguiuse o procedimento atualmente adotado estudos de estabilidade para saneantes e que também é descrito nos guias para estudo de estabilidade de medicamentos Este procedimento permite à empresa solicitar registro para comercialização de seus produtos em curto período de tempo após ter desenvolvido uma formulação É baseado nos fundamentos da cinética química onde a equação de Arrhenius que estabelece uma relação exponencial entre a cinética de reação e a temperatura possibilita especular o comportamento futuro da amostra ao submetêla a condições elevadas de temperatura visando acelerar 76 esta cinética das reações e portanto acelerar o processo de envelhecimento da amostra simulando antecipar as condições que esta amostra alcançaria na data do prazo de validade Para produtos saneantes a variação permitida para o teor das substâncias ativas será aquela prevista no guia HSE e na RDC 18494 Para os demais parâmetros a variação será determinada pelo fabricante baseado nos critérios de segurança e eficácia 221 O fabricante dará continuidade aos estudos de longa duração até atingir o prazo de validade proposto e os resultados obtidos devem ser apresentados no momento da primeira revalidação do registro ou quando exigidos pela Autoridade Sanitária Competente De acordo com o disposto neste trabalho o estudo de estabilidade acelerado não é suficiente para determinar o prazo de validade de um produto e sim especular um prazo de validade provisório que poderá fazer parte da documentação enviada para registro Uma vez avaliado o comportamento do produto mediante realização do estudo de estabilidade de longa duração e verificado que os resultados obtidos no estudo acelerado foram reproduzidos a empresa terá posse de um documento que confirmará o prazo de validade proposto ou revelará a necessidade de alteração deste É importante ressaltar que dois procedimentos podem ser adotados pela empresa ao final do estudo de longa duração No caso de validação dos resultados obtidos pelo estudo acelerado a empresa poderá confirmar o prazo de validade de 24 meses e continuar os estudos de longa duração com o intuito de estender este prazo de validade Este procedimento deverá ser efetivado por iniciativa da empresa apenas no momento da revalidação do registro momento 77 em que a empresa já protocolizará uma série de informações na Anvisa e a partir desta resolução também incluirá os resultados definitivos do estudo de estabilidade Ainda com resultados que corroborem os estudos acelerados a empresa poderá dar continuidade ao estudo de longa duração e mantendose os resultados na faixa de especificação a empresa poderá pleitear extensão do prazo de validade Caso os resultados do estudo de longa duração revelem qualquer parâmetro fora dos limites especificados a empresa deverá comunicar imediatamente à autoridade sanitária competente solicitar redução do prazo de validade e providenciar ações imediatas para recolhimento do produto no mercado e evitar incorrer em infração sanitária e estar sujeito às penalidades previstas na Lei 6437 de 20 de agosto de 1977 84 222 No ato da solicitação do pleito de modificação de fórmula do produto deve ser apresentado o teste de estabilidade acelerada e no momento da próxima revalidação o estudo de longa duração desde que atingido o prazo de validade proposto para a nova fórmula Em acordo com os fundamentos do estudo de estabilidade onde é preconizado que a cinética das reações e portanto o prazo de validade é intrínseco à natureza e abundância dos componentes presentes na formulação Desta forma apesar de as legislações para registro de produtos saneantes contemplarem o pleito de alteração de formulação mantendose o mesmo número de registro e nomenclatura comercial adotada pela empresa serão solicitados novos estudos de estabilidade para comprovar o prazo de validade seguindo a coerência aos já solicitados novos testes de eficácia e toxicológicos quando nas referidas alterações 4 85 78 223 Para os produtos registrados que estejam em comercialização e que já tenham sido alteradas suas formulações a empresa fabricante fica responsável pela continuidade da realização do estudo de longa duração até o prazo de validade do referido produto ficando a cargo da Autoridade Sanitária Competente a necessidade da apresentação dos mesmos Caso uma empresa tenha interesse em alterar a formulação de um produto antes de completar os 24 meses contemplados como prazo de validade provisório ao apresentar resultados satisfatórios para estudos de estabilidade acelerado esta empresa deverá dar continuidade aos seus estudos de longa duração uma vez que há possibilidade de encontrar amostras deste produto em comercialização ou em posse do consumidor e que estaria ainda sob responsabilidade do fabricante E em consonância com o item anterior ao verificar qualquer resultado que reprove o prazo de validade aposto a empresa deverá imediatamente tomar as providências cabíveis 224 Os resultados dos estudos de longa duração podem embasar pedido de revisão do prazo de validade proposto e eventuais desvios encontrados durante esses estudos devem ser analisados e justificados bem como informados imediatamente à Autoridade Sanitária Competente para providências cabíveis Conforme discutido no item 221 existe a possibilidade de a empresa solicitar a manutenção redução ou extensão do prazo de validade provisório de acordo com os resultados obtidos pelo estudo de longa duração Confirmase aqui a necessidade de haver uma avaliação crítica quanto aos resultados obtidos durante o estudo uma vez que desvios como resultados de teor em primeiro momento decrescente e em momento seguinte crescente podem ser decorrentes de uniformidade de conteúdo entre amostras do mesmo lote Estas avaliações devem ser discutidas com as Autoridades Sanitárias Competentes e ao final do 79 estudo registradas e anexadas ao relatório do estudo que fará parte da documentação para registro 23 O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto em sua embalagem primária original ou em outra com a mesma composição química e em escala Em sintonia com o disposto nos documentos disponibilizados pelo HSE e pelo FDA o tipo e a natureza do material de construção da embalagem têm influência direta na estabilidade das formulações Uma vez que a composição química das paredes internas das embalagens apresenta componentes que estarão em contato direto com os diversos componentes do produto estes poderão reagir tanto como catalisar possíveis reações entre os componentes da formulação É disposto inclusive nos documentos internacionais a necessidade de uma inspeção visual buscandose detectar pontos de corrosão favorecidos por características agressivas da formulação Outro fator de influência direta no prazo de validade das formulações trata se tipo de embalagem adotado para comercialização Tanto o tamanho quanto outras características de construção são responsáveis pela presença de agentes externos como por exemplo o volume morto em uma determinada embalagem que detém certa quantidade de ar atmosférico com cerca de 19 de oxigênio que está em contato com a camada superior do produto proporcionando um ambiente oxidante à formulação Desta forma quanto maior for a quantidade de ar presente no volume morto maior será a quantidade deste oxigênio capaz de oxidar o produto Neste fato reside a exigência caso haja necessidade de reduzir o tamanho da embalagem para armazenamento em estufas que esta redução represente em escala o volume morto e consequentemente a proporcionalidade no conteúdo de oxigênio presente 80 Outro fator de relevante quanto ao tipo de embalagem tratase da permeabilidade a gases e à umidade ambiental que possibilitaria troca na atmosfera presente no volume morto e mesmo da presença de luminosidade no caso de embalagens translúcida Neste caso o estudo deverá avaliar variações provenientes de processo de fotoestabilidade 231 Para produtos que apresentem componentes eou embalagens comprovadamente sensíveis às temperaturas preconizadas para o estudo de estabilidade acelerada serão aceitos estudos de estabilidade de longa duração de 6 seis ou 12 doze meses que projetariam respectivamente 12 doze ou 24 vinte e quatro meses de prazo de validade provisório Em primeiro momento objetivouse contemplar aquelas formulações termo sensíveis pela natureza de suas substâncias ativas com a possibilidade de iniciar o seu processo de comercialização mediante aprovação da documentação de registro que contenha um estudo de estabilidade já iniciado Porém utilizandose do mesmo princípio já praticado pela área de medicamentos desde a resolução RE 39804 para vitaminas aminoácidos oligoelementos formulações semi sólidas ou cápsulas gelatinosas contemplouse também formulações de saneantes em embalagens comprovadamente instáveis em temperaturas elevadas como os aerossóis Nestes casos uma vez que o estudo de longa duração terá pelo menos seis meses de resultados antes iniciado o processo de registro caso alguma formulação venha porventura apresentar resultados insatisfatórios para qualquer parâmetro avaliado e que invalide o prazo de validade projetado temse que qualquer lote que esteja em comercialização terá sido produzido pelo menos seis meses após o lote estudado para registro desta forma a empresa terá tempo suficiente para informar a Autoridade Sanitária Competente e tomar providências cabíveis para recolhimento deste produto do mercado 81 24 O estudo de estabilidade de responsabilidade do detentor do registro deve contemplar avaliações físicas químicas físicoquímicas e microbiológicas quando for o caso utilizandose metodologia validada quanto à repetibilidade à reprodutibilidade e à linearidade na faixa de especificação Seguindo novamente o critério de qualidade adotado pelos órgãos internacionais e ainda pelo setor de registro de medicamentos da Anvisa 56 exigiu se para métodos analíticos desenvolvidos para avaliação de parâmetros de estabilidade de produtos saneantes que sejam realizados procedimentos de mínimos de validação uma vez que é de conhecimento que amostras provenientes de estudos de estabilidade estão sujeitas a apresentar substâncias que não estavam presentes no desenvolvimento do método analítico para análise de controle da formulação e que foram geradas a partir da reação dos componentes originais da formulação portanto sujeitos também a apresentar estruturas químicas semelhantes Desta forma estes novos compostos chamados de produtos de degradação são potenciais interferentes nos métodos analíticos usuais acarretando em resultados equivocados principalmente quanto à determinação do teor das substâncias ativas Neste contexto podese exemplificar a situação em que na análise por espectrometria de ultravioleta um determinado produto de degradação apresenta comprimento de onda máximo de absorção λmáx próximo ao apresentado pela substância ativa Neste caso mesmo em uma redução acentuada no teor da substância ativa esta queda será compensada na detecção do método analítico pela presença do produto de degradação Outro exemplo se caracteriza em uma análise cromatográfica utilizando sistema de detecção por ultravioleta para produtos de degradação que apresentem o mesmo tempo de retenção da substância ativa e dependendo do coeficiente de absorção molar do produto de degradação este resultado pode 82 apresentar novamente valores que admitem até um aumento do teor da substância ativa E mesmo em uma análise por via úmida o processo de validação se faz necessário pois por exemplo em um método baseado em titulação a solução titulante deverá exercer qualquer ação frente à solução titulada no caso a formulação Nesta situação a presença de qualquer novo componente o produto de degradação que tenha capacidade de interagir com a solução titulante levará a um consumo excessivo desta solução acarretando em resposta equivocada quanto ao teor da substância ativa presente no produto 3 SELEÇÃO DE LOTES 31 Para fins de registro ou modificação de fórmula no mínimo um lote ou lote pilotoexperimental 32 Para fins de registro de produtos esterilizantes ou modificação de fórmula no mínimo 3 três lotes ou lotes pilotoexperimental Atualmente o procedimento adotado pelas empresas fabricantes de produtos saneantes e o método habilitado pela GGLAS para realização de estudos de estabilidade não preconiza um número mínimo de lotes a ser estudado Desta forma todos os processos de registro para comercialização contam com o resultado proveniente do estudo de apenas 1 lote que deverá representar a homogeneidade do processo produtivo de todos os demais lotes fabricados enquanto o registro estiver válido na GGSAN Este item teve ampla discussão com representantes das empresas durante o desenvolvimento deste trabalho e mesmo no período oficial de Consulta Pública em que se discutiram novamente todos os itens desta norma A 83 justificativa apresentada pelo setor produtivo baseouse nos parâmetro de custos que seriam elevados para empresas de pequeno porte hoje em maioria no parque industrial brasileiro E ao contrário do que imaginouse inicialmente estes custos não recairiam na produção destes lotes utilizados no estudo de estabilidade já que é admitido uso de lotes experimentais mas na contratação de um laboratório habilitado na rede Reblas como é exigido pela RDC 3202 para a realização de mais de um estudo Alertouse nestas discussões que o número de 3 lotes seria o mínimo possível para se alcançar um resultado estatístico e que já se adota este procedimento para estudo de estabilidade de produtos farmacêuticos inclusive limitando tamanho dos lotes a 1 lote piloto com capacidade de 10 do lote industrial e mais 2 lotes com um número mínimo de unidades que dependerá da forma técnica produzida 20 Desta forma adotouse nesta primeira etapa ao se trabalhar neste regulamento a possibilidade de estudo de apenas 1 lote com a projeção de em futuro próximo reavaliar também este item no processo de revisão desta norma e para a categoria de esterilizantes por critérios de risco associado à destinação de uso adotouse a exigência de no mínimo 3 lotes para comprovação do prazo de validade 33 A cada dois anos o detentor do registro ou o fabricante deve realizar análise para fins de acompanhamento de uma amostra de retenção ao final do prazo de validade de pelo menos um lote de cada produto comercializado Buscouse neste item minimizar as perdas estatísticas ocasionadas ao se realizar o estudo de estabilidade utilizando apenas 1 lote Neste sentido adaptouse o procedimento adotado pelo setor farmacêutico o estudo de estabilidade de acompanhamento 20 que preconiza que após 84 concluídos os estudos de estabilidade de longa duração um novo estudo se iniciará onde a cada 12 meses deverão ser realizados todos os testes de um relatório de estudo de estabilidade relatório que deve ser disponibilizado no momento da inspeção Para este teste a empresa deverá seguir o seguinte plano de amostragem a Um lote anual para produção acima de 15 lotesano b Um lote a cada 2 anos produção abaixo ou igual de 15 lotesano c Para produtos com diferentes concentrações e formulações proporcionais poderá ser utilizado como critério de escolha aquele que apresentar o maior número de lotes produzidos ao ano Para produtos saneantes apesar de não se tratar de um estudo acompanhando periodicamente possíveis alterações ocorridas optouse por solicitar apenas uma análise ao final do prazo de validade e seguir a mesma estratégia de possibilitar ao setor produtivo adaptação gradativa à nova realidade portanto prevendo a introdução da avaliação periódica para uma revisão desta norma Cabe ressaltar que este procedimento busca corroborar também os resultados da validação do processo produtivo no tocante aos parâmetros de estabilidade já contemplando variações nas condições climáticas desvios nas macroestruturas das formulações e inclusive variações nas especificações dos insumos utilizados 331 Essa análise deve contemplar todos os testes descritos na especificação de cada produto ficando a cargo da Autoridade Sanitária Competente a necessidade da apresentação dos mesmos 85 Neste caso vislumbrouse que tanto inspetores quanto especialistas em assuntos regulatórios estes últimos responsáveis pela avaliação dos documentos enviados pelas empresas para registros podem solicitar os resultados destas análises com o intuito de avaliar a uniformidade do processo produtivo 4 CONDIÇÕES DE ESTOCAGEM DAS AMOSTRAS 41 O estudo de estabilidade acelerada deve ser realizado a 40ºC quarenta graus Celsius 2ºC mais ou menos dois graus Celsius ou 50ºC cinqüenta graus Celsius 2ºC mais ou menos dois graus Celsius Inicialmente buscouse implementar a condução dos estudos sob condições controladas de temperatura e umidade relativa Após uma série de discussões com representantes das indústrias de saneantes optouse mais uma vez em avançar progressivamente nos critérios para realização dos estudos de estabilidade Ressaltase que no procedimento atualmente adotado para o Brasil e mesmos nos guias internacionais não há previsão de controle da umidade relativa e somase a este fato o alto custo das câmaras dotadas de controle da umidade relativa 42 O estudo de estabilidade de longa duração deve ser realizado na temperatura ambiente De forma coerente com o item anterior estabeleceuse que para estudos de estabilidade de longa duração as amostras poderiam ser armazenadas em ambientes adequados sem a necessidade de controle de temperatura porém com monitoramento constante Destacase que o número de embalagens e o 86 tempo que estas permanecem armazenadas para este estudo é sigficativamente maior que o previsto para o estudo de estabilidade acelerada Desta forma haveria necessidade de um número bem maior de estufas para manutenção desta amostras sob temperatura controlada ou mesmo salas climatizadas como ocorre hoje com o setor farmacêutico 5 FREQÜÊNCIA DOS TESTES 51 Estudos acelerados a 40ºC quarenta graus Celsius 2ºC mais ou menos dois graus Celsius Devem ser realizados todos os testes descritos na especificação de cada produto em 0 3 e 6 meses Os documentos internacionais avaliados apresentam características distintas ao preconizar estudos de estabilidade aceleradas O HSE apesar de preconizar a realização deste estudo contempla apenas uma análise no inicio do estudo e outra ao final do tempo estipulado para armazenamento 14 dias já o guia 510K do FDA apesar de mencionar a possibilidade de um estudo acelerado não apresenta qualquer indicação da periodicidade das amostragens Desta forma optouse por seguir as orientações dos guias para realização de estudos de estabilidade de medicamentos prevendo pelo menos uma avaliação intermediária ao conduzir o estudo acelerado de 40 C b 50ºC cinqüenta graus Celsius 2ºC mais ou menos dois graus Celsius Devem ser realizados todos os testes descritos na especificação de cada produto em 0 e 3 meses O mesmo princípio foi utilizado para estudos acelerados de 50 C Neste caso o guia disponibilizado pelo HSE preconiza a variação do tempo de estudo 87 em função da temperatura adotada porém ainda sem orientar quanto à periodicidade de amostragem 52 Estudos de longa duração Devem ser realizados todos os testes descritos na especificação de cada produto em 0 6 e 12 meses e anualmente após o primeiro ano até o prazo de validade declarado no registro Adotouse uma freqüência de amostragem intermediária entre os documentos disponibilizados pelo HSE e pelo FDA O HSE preconiza amostragens em 3 6 e 24 meses para realização de análises já o FDA recomenda a retirada de amostras para análises em 3 6 9 12 18 24 e 36 meses Ao recordar que este estudo visando acompanhar o comportamento do produto durante o prazo de validade proposto não é praticado atualmente no Brasil adotouse novamente a possibilidade de disponibilizar tempo para adaptação e havendo necessidade reduzirse o intervalo de tempo entre as amostragens caso algumas análises revelem resultados muito discrepantes entre duas amostragens consecutivas 53 Para produtos que preconizem período de uso após preparação devem ser realizados todos os testes descritos nas especificações do produto no inicio e no fim deste período Tratase de uma exigência de grande importância para a saúde pública Conforme discutido anteriormente cada componente de uma dada formulação apresentará comportamentos distintos frente aos estudos de estabilidade de acordo com a natureza química dos demais componentes que fazem parte deste produto e uma vez que uma nova solução será preparada tornase óbvio que o prazo de validade desta nova solução deverá ser distinto do prazo de validade 88 determinado para misturas antes da preparação para uso final e portanto deverá ser estudado criteriosamente para então recomendar o tempo em que esta solução poderá ser armazenada e em quais condições Ainda neste contexto outro fator crítico que deve ser avaliado é o que trata dos recipientes recomendados e adotados pelo usuário para manipulação aplicação e armazenamento destes produtos após preparado para uso É importante lembrar que dependendo da natureza dos componentes das paredes internas dos recipientes estes podem interferir diretamente no prazo de validade dos produtos reagindo ou catalisando reações que levam ao consumo da substância ativa ou mesmo a possibilidade de interação com radiações luminosas que também podem catalisar diversas reações prejudiciais à formulação 6 RELATÓRIO DE ESTABILIDADE 61 O relatório de estabilidade deve apresentar detalhes do estudo bem como resultados e conclusões Os resultados devem ser apresentados em tabela consoante subanexo e em gráfico 62 No relatório devem constar também a Nome do produto ou código b Identificação do lote c Tamanho do lote d Data de fabricação do lote e Condições de armazenamento 89 f Limites de especificação g Tipo e composição do material de acondicionamento h Resultados dos testes i Conclusões j Data assinatura do responsável técnico da empresa e número de registro no Conselho Profissional São dados mínimos que ao serem informados permitirão tanto ao responsável pela avaliação dos dados para registro quanto ao responsável por liberar o estudo na empresa rastrear e avaliar criticamente os resultados alcançados 7 VIDA DE PRATELEIRA E CONDIÇÕES DE ESTOCAGEM RECOMENDADAS 71 Depois de avaliada a estabilidade as recomendações de estocagem devem ser indicadas na embalagem do produto 711 Informações adicionais como proteger da luz manter em lugar seco e outras devem ser incluídas quando necessário Alem de reforçar a necessidade de realização de estudos de estabilidade para só então determinar prazo de validade corrobora também a importância de se proceder estes estudos na sua embalagem original permitindo a avaliação da estabilidade das informações contidas na rotulagem 90 8 CONSIDERAÇÕES ADICIONAIS 81 Em caso de produtos que requeiram preparação para uso deve constar no rótulo o prazo máximo para utilização depois de preparado baseado em estudos de estabilidade realizados nas condições declaradas para aplicação e armazenamento Ratificase a necessidade de avaliar a validade de soluções preparadas para uso e que estas informações devam ser geradas a partir de um estudo de estabilidade e este prazo deva constar nos dizeres de rotulagem 82 Condições diferentes das apresentadas neste Regulamento devem ser justificadas tecnicamente e previamente acordadas com a Autoridade Sanitária Competente Em reuniões realizadas para discussão destes procedimentos alguns representantes de empresas principalmente multinacionais declararam já possuírem procedimentos para estudos de estabilidade e questionaram a possibilidade de utilizar estes estudos na determinação do prazo de validade de seus produtos e então enviálos como parte da documentação de registro na GGSAN Desta forma condicionouse aceitar estes novos procedimentos à uma avaliação prévia dos procedimentos mediante comprovação de similaridade quanto aos critérios adotados 91 SUBANEXO MODELO ORIENTATIVO DE TABELA PARA APRESENTAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE HISTÓRICO DE TESTES DE ESTABILIDADE PRODUTO TAMANHO DO LOTE FABRICAÇÃO LOTE EMBALAGEM DATA DE ACONDICIONAMENTO OBJETIVO DO TESTE ESPECIFICAÇÃO INICIO DO TESTE TEMPO E CONDIÇÕES 50ºC 2ºC 40ºC 2ºC Temperatura ambiente TESTES ESPECIFICAÇÃO ANÁLISE INICIAL 03M 03M 06M 06M 12M 24M Aspecto Cor Odor pH Viscosidade Teor Ativo A Ativo B OBSERVAÇÕES CONCLUSÃO RESPONSÁVEL TÉCNICO NÚMERO DE REGISTRO NO CONSELHO PROFISSIONAL DATA 5 Conclusão Com os resultados obtidos neste trabalho foi possível se verificar que os estudos de estabilidade para determinação do prazo de validade de produtos saneantes realizados até a conclusão deste estudo não eram suficientes para gerar informações capazes de garantir segurança e eficácia durante o tempo em que se pretende comercializar tais produtos 92 Desta forma a elaboração e publicação da resolução RE 316906 pela Anvisa como conseqüência desta tese agregou valor às ações executadas pelos profissionais envolvidos com a produção e regulamentação de produtos saneantes no gerenciamento do risco associado ao uso de produtos saneantes no Brasil E uma vez que o avanço tecnológico e o melhor entendimento quanto aos mecanismos de ação e toxicidade intrínsecos às formulações de saneantes foi proposto à Anvisa e ao setor produtivo que em um prazo máximo de cinco anos estes dois setores voltariam a se reunir para avaliação desta norma e revisão da RE 316906 com o objetivo de somar ao preconizado pela lei 808090 lei orgânica da saúde ou seja disponibilizar nova ferramenta ao conjunto de ações capaz de eliminar diminuir ou prevenir riscos à saúde e de intervir nos problemas sanitários decorrentes do meio ambiente da produção e circulação de bens e da prestação de serviços de interesse da saúde 93 6 Referências bibliográficas 1 BRASIL Lei no 6360 de 23 de setembro de 1976 Dispõe sobre a vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos as drogas os insumos farmacêuticos e correlatos cosméticos saneantes e outros produtos e dá outras providências DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 24 de setembro de 1976 Disponível em httpelegisbvsbrleisrefpublicshowActphpid178 Acesso em 23 de nov 2004 2 BRASIL Portaria nº 57 de 11 de julho de 1995 O Registro de Produtos Saneantes Domissanitários e Afins de Uso Doméstico institucional e Profissional será efetuado levandose em conta a avaliação e o gerenciamento do risco DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 26 de julho de 1995 Disponível em httpe legisbvsbrleisrefpublicshowActphpid718word Acesso em 09 de mar 2005 3 BRASIL Resolução nº 336 de 22 de julho de 1999 Revisão da Portaria nº 57 de 11 de julho de 1995 DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 30 de jul 1999 Disponível em httpe legisbvsbrleisrefpublicshowActphpid4122word Acesso em 09 de mar 2005 4 BRASIL Resolução RDC no 184 de 22 de outubro de 2001 Ministério da Saúde ANVISA DOU Diário Oficial da União 23 de out 2001 Disponível em httpelegisbvsbrleisrefpublicshowActphpid1673 Acesso em 23 de nov 2004 94 5 ANVISA Notícias da ANVISA Conheça novas classificações para os produtos saneantes Brasília 20 de agosto de 2003 Disponível em httpwwwanvisagovbrdivulganoticias2003200803htm 6 ANVISA Gerência Geral de Saneantes Conceitos técnicos Disponível em httpwwwanvisagovbrsaneantesconceitohtm Acesso em 02 de mar 2005 7 BRASIL Portaria 113 de 22 de novembro de 1993 Plano de Limpeza e Desinfecção PLD DOU Diário Oficial da União Poder Executivo 24 de nov 1993 Disponível em httpe legisbvsbrleisrefpublicshowActphpid287 Acesso em 03 de mar 2005 8 BRASIL Portaria Nº 07 de 01 de setembro de 1980 Considera abrangida pela Lei no 636076 e Decreto no 7909477 as ceras e polidores para assoalhos móveis metais automóveis etc DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 04 de setembro de 1980 Disponível em httpe legisbvsbrleisrefpublicshowActphpid281word Acesso em 09 de mar 2005 9 Resolução Normativa nº 1 de 25 de outubro de 1978 Aprova as normas a serem obedecidas pelos detergentes e seus congêneres DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 27 de novembro de 1978 Disponível em httpelegisbvsbrleisrefpublicshowActphpid353 Acesso em 09 de mar 2005 10 BRASIL Resolução RDC nº 13 de 28 de fevereiro de 2007 Aprova o Regulamento técnico para Produtos de Limpeza e Afins harmonizado no âmbito do Mercosul através da Resolução GMC nº 1004 que consta em anexo à presente Resolução DOU Diário Oficial da União 05 de março de 2007 Disponível em httpe 95 legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid25958word Acesso em 12 de abril 2007 11 BRASIL Portaria nº 380MS DE 26 DE ABRIL 1999 Determina que para o registro dos produtos moluscicidas de importância médicosanitária deverão ser atendidos os dispositivos da Portaria SVSMS nº 321 de 280797 DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 29 de abril de 1999 Disponível em httpelegisbvsbrleisrefpublicshowActphpid296word Acesso em 10 de mar 2005 12 BRASIL Portaria n 15 de 23 de agosto de 1988 Determinar que o registro de produtos saneantes domissanitários com finalidade antimicrobiana seja procedido de acordo com as normas regulamentares anexas à presente DOU Diário Oficial da União 05 de set 1988 Disponível em httpe legisbvsbrleisrefpublicshowActphpid286 Acesso em 03 mar 2004 13 MERCOSURGMCRES Nº 2696 Aprobar el documento DEFINICIONES Y GLOSARIO PARA PRODUCTOS DOMISANITARIOS que consta como Anexo I y forma parte de la presente Resolución Disponible em httpwwwanvisagovbrlegisresolmercosulsaneantes2696htm Acesso em 11 de mar 2005 14 BRASIL Resolução RDC nº 14 de 28 de fevereiro de 2007 Aprova o Regulamento Técnico para Produtos Saneantes com Ação Antimicrobiana harmonizado no âmbito do Mercosul através da Resolução GMC nº 5006 DOU Diário Oficial da União 05 de março de 2007 Disponível em httpe legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid25959word Acesso em 12 de abril 2007 96 15 BRASIL DecretoLei Nº 212 de 27 de fevereiro de 1967 Dispõe sôbre medidas de segurança sanitária do País Disponível em httpwwwtsenadogovbrnetacginph brsexesect2NJURNEWLs2DEL5BTNOR5Ds32200021222s4 1967s5s1l20u2Flegbras2Fp1r1fsdNJUR Acesso em 23 de nov 2004 16 BRASIL Decreto Nº 67112 de 26 de agosto de 1970 Aprova Normas Técnicas Especiais para controle da fabricação e venda de produtos sanentes e congêneres Diário Oficial da União 27 de ago 1970 Disponível emhttpwwwtsenadogovbrnetacginphbrsexesect2NJURNEWLs2DE C5BTNOR5Ds32206711222s41970s5s1l20u2Flegbr as2Fp1r1fsdNJUR Acesso em 23 de nov 2004 17 BRASIL Lei Nº 8078 de 11 de setembro de 1990 Dispõe sobre a proteção do consumidor e dá outras providências Disponível em httpwwwmjgovbrDPDCservicoslegislacaocdchtm Acesso em 08 de mar 2005 18 ANVISA Guia de Estabilidade de Produtos Cosméticos Disponível em httpwwwanvisagovbrdivulgapublicseriescosmeticospdf Acesso em 08 de mar 2005 19 BRASIL Resolução RDC nº 275 de 21 de outubro de 2002 Dispõe sobre o Regulamento Técnico de Procedimentos Operacionais Padronizados aplicados aos Estabelecimentos ProdutoresIndustrializadores de Alimentos e a Lista de Verificação das Boas Práticas de Fabricação em Estabelecimentos ProdutoresIndustrializadores de Alimentos DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 23 de outubro de 2003 Disponível em httpe legisbvsbrleisrefpublicshowActphpid8134 Acesso em 08 de mar 2005 97 20 BRASIL Resolução RE nº 01 de 29 de julho de 2005 Determina a publicação do Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 11 de agosto de 2005 Disponível em httpe legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid18109word Acesso em 25 de ago 2005 21 Stability Testing of New Drug Substances and Products Second Revision ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE Disponível em httpwwwichorgMediaServerjserID419MODEGLB Acesso em 09 de mar 2005 22 Guidelines for stability testing of pharmaceutical products containing well established drug substances in conventional dosage forms World Health Organization WHO Technical Report Series No 863 1996 Disponível em httpwwwwhointmedicinesorganizationqsmstrategyqualitysafetyannex 5trs863doc Acesso em 09 de mar 2005 23 Connors KA Amidon GL Kennon L Chemical Stability of Pharmaceuticals A Handbook for Pharmacists New York John Wiley Sons 1979 24 Carstensen JT Drug Stability principles and practices Marcel DEKKER Inc 1995 25 Yoshioka S Stella VJ Stability of Drugs and Dosage forms Kluwer Academic Publishers 2000 26 Bakshi M Singh S Development of validated stabilityindicating assay methodscritical review J of Pharma and Biom Anal 2002 28 10111040 98 27 Moretto LM A estabilidade de fármacos e medicamentos Pharmaceutical Technology v 3 p 4648 ago 1999 28 BRASIL Lei nº 9787 de 10 de fevereiro de 1999 Altera a Lei no 6360 de 23 de setembro de 1976 que dispõe sobre a vigilância sanitária estabelece o medicamento genérico dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dá outras providências DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 11 de fevereiro de 1999 Disponível em httpe legisbvsbrleisrefpublicshowActphpid245word Acesso em 11 de mar 2005 29 BRASIL Resolução nº 391 de 09 de agosto de 1999 Aprova o Regulamento Técnico para Medicamentos Genéricos DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 10 de agosto de 1999 Disponível em httpe legisbvsbrleisrefpublicshowActphpid251word Acesso em 11 de mar 2005 30 MERCOSURGMCRES Nº 5396 Aprobar el Reglamento técnico denominado Estabilidad de productos farmacéuticos para la aplicación de la Resolución GMC Nº 2395 que consta como Anexo I y forma parte de la presente Resolución Disponivel em httpwwwcancilleriagovarcomerciomercosurnormativaresolucion1996re s5396html Acesso em 11 de mar 2005 31 BRASIL Resolução RDC nº 10 de 02 de janeiro de 2001 Versão Republicada 15012001 DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 04 de janeiro de 2001 Disponíve em httpe legisbvsbrleisrefpublicshowActphpid15014word Acesso em 11 de mar 2005 99 32 Brasil Resolução RDC nº 84 de 19 de março de 2002 Aprova o Regulamento Técnico para Medicamentos Genéricos DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 20 de março de 2002 Disponível em httpe legisbvsbrleisrefpublicshowActphpid1692word Acesso em 11 de mar 2005 33 BRASIL Resolução RE nº 485 de 19 de março de 2002 Determina a publicação do Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 20 de março de 2002 Disponível em httpelegisbvsbrleisrefpublicshowActphpid5384word Acesso em 11 de mar 2005 34 BRASIL Resolução RE nº 560 de 02 de abril de 2002 Determina publicação do Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 03 de abril de 2002 Disponível em httpe legisbvsbrleisrefpublicshowActphpid7245word Acesso em 11 de mar 2005 35 International Conference on Harmonization ICH Disponível em httpwwwichorgcachecompo2762541html Acesso em 11 mar 2005 36 Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV ICH Disponível em httpwwwichorgLOBmediaMEDIA3124pdf Acesso em 03 nov 2006 37 BRASIL Resolução RE nº 398 de 12 de novembro de 2004 Determina a publicação do Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 16 de novembro de 2004 Disponível em httpelegisbvsbrleisrefpublicshowActphp Acesso em 11 de mar 2005 100 38 ASEAN Guideline on Stability Study of Drug Product Disponível em httpwwwhsagovsgdocsGuidelinesforDrugProductStabilityStudyadoptedf romASEANGuidelinesApr05pdf Acesso em 03 nov 2006 39 Options for Ensuring Quality Stored Pesticides Products Technical Monograph n10 CropLife International Disponível em httpwwwcroplifeorglibrarydocumentsTechnical20MonographsTechnica l20Monograph20NC2B0102020January201985pdf Acesso em 23 de nov 2004 40 BRASIL Decreto no 3961 de 10 de outubro de 2001 Altera o Decreto no 79094 de 5 de janeiro de 1977 que regulamenta a Lei no 6360 de 23 de setembro de 1976 Disponível em httpe legisbvsbrleisrefpublicshowActphpid239word Acesso em 04 de nov 2004 41 BRASIL Portaria no 327 de 30 de julho de 1997 Determina a todos os estabelecimentos produtores de Saneantes Domissanitários o cumprimento das diretrizes estabelecidas pelos Regulamentos Técnicos Boas Práticas de Fabricação e Controle BPF e C e revoga a Portaria n 58 de 12 de julho de 1995 DOU Diário Oficial da União 07 de agosto de 1997 Disponível em httpelegisbvsbrleisrefpublicsearchphp Acesso em 03 mar 2004 42 BRASIL Portaria nº 89 de 25 de agosto de 1994 Determina que o registro dos Produtos Saneantes Domissanitários Água sanitária e Alvejante categoria Congênere a Detergente Alvejante e Desinfetante para uso geral seja procedido de acordo com as normas regulamentares anexas a presente DOU Diário Oficial da União 26 de agosto de 1994 Disponível em 101 httpelegisbvsbrleisrefpublicshowActphpid329 Acesso em 04 de nov 2004 43 BRASIL Resolução RDC nº 326 de 09 de novembro de 2005 Aprova o Regulamento técnico para produtos Desinfestantes Domissanitários harmonizado no âmbito do Mercosul através da Resolução GMC nº 4999 DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 14 de novembro de 2005 Disponível em httpe legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid19641word Acesso em 03 mar 2006 44 BRASIL Portaria no 322 de 25 de julho de 1997 Aprova as Normas Gerais para Produtos para Jardinagem Amadora DOU Diário Oficial da União 08 de agosto de 1997 DOU Diário Oficial da União 08 de ago 1997 Disponível em httpelegisbvsbrleisrefpublicshowActphpid293 Acesso em Acesso em 03 mar 2004 45 BRASIL Resolução RDC nº 117 de 11 de junho de 2001 Republica a Norma Geral para Produtos Biológicos de Uso Domissanitário elaborada pela Comissão Técnica de Assessoramento na Área de Saneantes Domissanitários CTAS aprovada pela Portaria nº 719 de 10 de setembro de 1998 republicada no Diário Oficial da União de 17 de setembro de 1998 e demais alterações pertinentes estendendo a destinação para uso domiciliar DOU Diário Oficial da União 13 de jun 2001 Disponível em httpelegisbvsbrleisrefpublicshowActphpid340 Acesso em 11 de maio de 2004 46 ANVISA Termo de responsabilidade Disponível em httpwwwanvisagovbrsaneantestermorespondoc Acesso em 07 de mar 2005 102 47 Organization for Economic Cooperation and Development OECD Guideline for Testing of Chemicals Screening Test for Thermal Stability and Stability in Air Guideline nº 113 1981 48 Colaborative International Pesticide Analytical Council CIPAC Accelerated Storage Procedure MT463 2000 49 LOWRY TH RICHARDSON KS Mechanism and Theory in Organic Chemistry 3 ed Harper Row Publishers New York 1987 p 190203 50 Draft Guideline for Disinfection and Sterilization in Healthcare Facilities William A Rutala PhD MPH David J Weber MD MPH and the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee Fev de 2002 Disponível em httpwwwpremierinccomallsafetyresourcesguidelinesdownloads12draft dsguideaccessible02pdf Acesso em 03 mar 2004 51 BLOCK SS Disinfection Sterilization and Preservation 5 ed Pennsylvania Williams Wilkins 2000 p 3144 52 BLOCK SS Disinfection Sterilization and Preservation 5 ed Pennsylvania Williams Wilkins 2000 p 135414 53 MARCH J Advanced Organic Chemistry Reactions Mechanisms and Structure 3 ed J Wiley Sons 1985 p292 54 MARCH J Advanced Organic Chemistry Reactions Mechanisms and Structure 3 ed J Wiley Sons 1985 p738 55 MARCH J Advanced Organic Chemistry Reactions Mechanisms and Structure 3 ed J Wiley Sons 1985 p1090 103 56 MARCH J Advanced Organic Chemistry Reactions Mechanisms and Structure 3 ed J Wiley Sons 1985 p735 57 ALLINGER NL e col Química Orgânica 2 ed Ed Guanabara Dois 1976 p459 58 BRASIL Resolução RE nº 899 de 29 de maio de 2003 Determina a publicação do Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos fica revogada a Resolução RE nº 475 de 19 de março de 2002 DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 02 de junho de 2003 Disponível em httpelegisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid15132word Acesso em 23 nov 2005 59 Brasil Resolução RDC nº 32 de 05 de fevereiro de 2002 A Gerência Geral de Saneantes GGSAN somente aceitará quando da concessão de notificação e registro de produtos e suas alterações os testes habilitados exigidos por legislações específicas que forem executados por laboratórios que façam parte da Rede Brasileira de Laboratórios Analíticos de Saúde REBLAS da GerênciaGeral de Laboratórios em Saúde Pública GGLAS da Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA DOU Diário Oficial da União 07 fev 2002 Disponível em httpelegisbvsbrleisrefpublicshowActphpid1671word Acesso em 11 de maio 2004 60 ANVISA GGSAN Legislação específica da área por assunto Disponível em httpwwwanvisagovbrsaneanteslegisindexhtm Acesso em 12 de out 2006 61 ANVISA RELAÇÕES INTERNACIONAIS Resoluções do Mercosul Internalizadas Comissão de Produtos Para a Saúde Saneantes Disponível 104 em httpwwwanvisagovbrrelgruposaneanteshtm Acesso em 12 de out 2006 62 FDA Food and Drug Administration Guidance for Industry and FDA Reviewers Content and Format of Premarket Notification 510k Submissions for Liquid Chemical Sterilants High Level Disinfectants Disponível em httpwwwfdagovcdrhode397htmlToc472478075 Acesso em 11 de maio de 2004 63 DIRECTIVE 988EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL Official Journal of the European Communities Disponível em httpecbjrcitlegislation1998L0008ECpdf Acesso em 10 de out 2006 64 HSE Health and Safety Executive Guidance on the Storage Stability Data Requirements for Nonagricultural Pesticide Products Disponível em http2132127720pesticidesstorstabilpdf Acesso em 10 de out 2006 65 ANVISA Serviços de Saúde Rede Sentinela Apresentação Disponível em 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resistance J App Microb Symposium Supp 2002 92 65S71S 73 AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA Curso básico de controle de infecção hospitalar Epidemiologia para o controle de infecção hospitalar Brasília p 177 2000 74 BRASIL Portaria nº 2616 de 12 de maio de 1998 Expede na forma dos anexos I II III IV e V diretrizes e normas para a prevenção e o controle das infecções hospitalares DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 13 de maio de 1998 Disponível em httpe legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid482 Acesso em 04 jan 2006 75 World Health Organization Prevention of hospitalacquired infections A practical guide 2nd edition 2002 76 Walsh C Molecular mechanisms that confer antibacterial drug resistance Nature 2000 406 775 781 106 77 Maillard JY Bacterial targts sites for biocides action J App MicrobSymposium Supp 2002 92 16S27S 78 Grobe KJ Zahller J Stewart PS Role of dose concentration in biocide efficacy against Pseudomonas aeruginosa biofilms J of Ind Microbiol Biotechnol 2002 29 1015 79 Russel AD MacDonnell G Concentration a major factor in studying biocidal action J Hosp Infect 2000 44 13 80 Anvisa Gerência Geral de Sanentes Publicações Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade de Produtos Saneantes Disponível em httpwwwanvisagovbrdivulgapublicsaneantesguiaestabilidadepdf Acesso em 04 jun 2005 81 Anvisa Consulta Pública nº 16 de 15 de março de 2006 DOU de 17032006 Disponível em httpwww4anvisagovbrbasevisadocCPCP1415810PDF Acesso em 20 mar 2006 82 Conselho Regional de Química 4ª Região Boletim informativo Edição JulhoAgosto de 2006 Disponível em httpwwwcrq4orgbrinformativoagosto2006pagina13php Acesso em 06 ago 2006 83 Brasil Resolução RE nº 3169 de 22 de setembro de 2006 Aprova o Regulamento desta Resolução com o objetivo de acrescentar ferramentas à garantia da qualidade apresentando diretrizes e procedimentos para realização do estudo de estabilidade de produtos saneantes objetivando outrossim gerar informações acerca da segurança e eficácia dos produtos 107 visando definir prazo de validade consistente DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 25 de setembro de 2006 Disponível em httpe legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid24039wordestabilidade2 0de20saneantes Acesso em 27 de set 2006 84 BRASIL Lei nº 6437 de 20 de agosto de 1977 Configura infrações à legislação sanitária federal estabelece as sanções respectivas e dá outras providências DOU Diário Oficial da União Poder Executivo de 24 de agosto Disponível em httpwwwanvisagovbrlegisleis643777htm Acesso em 02 de jun 2005 85 Anvisa Serviços Atendimento e Arrecadação Eletrônicos Consulta de assuntos Disponível em httpswwwanvisagovbrpeticionamentosatConsultasConsultaAssuntoCheckLis taspdescricaoModificação20de20Fórmula20de20Produto20de20Ri sco202codigo330assuntoSaneantes Acesso em 15 jun 2005 108 7 Publicações Este trabalho foi apresentado à comunidade científica no II simpósio Brasileiro de Vigilância Sanitária Anexo I e resultou na publicação da resolução RE 316906 da Anvisa Anexo II Anexo I ESTUDOS DE ESTABILIDADE A DETERMINAÇÃO DO PRAZO DE VALIDADE E SUA IMPORTÂNCIA NOS PRODUTOS SANEANTES Autores Ubiracir Fernandes Lima Filho12 Tânia Costa Pich1 Carlos Rangel Rodrigues3 e Lucio Mendes Cabral3 1 Gerência Geral de Saneantes ANVISA 2 INCQS Fiocruz RJ 3 Faculdade de Farmácia UFRJ I INTRODUÇÃO A Lei no 636076 dispõe sobre os parâmetros de vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos as drogas os insumos farmacêuticos e correlatos cosméticos saneantes e outros produtos Esta Lei define os produtos saneantes como sendo as substâncias ou preparações destinadas à higienização desinfecção ou desinfestação domiciliar em ambientes coletivos eou públicos em lugares de uso comum e no tratamento da água compreendendo os desinfetantes raticidas inseticidas e detergentes As demais legislações específicas para estes produtos mencionam a necessidade de anexar ao processo de registro dados que comprovem a estabilidade das formulações pelo prazo de validade pretendido porém tais 109 documentos não apresentam quaisquer guias ou indicativos de dados comprovadores da estabilidade indicada II OBJETIVO O objeto deste trabalho é através de literaturas disponíveis avaliar e disponibilizar informações que permitam redação de um guia que auxilie o registro destes produtos focando os requisitos necessários para garantir qualidade avaliandose desde a rotulagem até os estudos de estabilidade da formulação III MÉTODO Este trabalho será conduzido através da revisão das legislações revelando suas características técnicosanitárias fundamentando as críticas e sugestões posteriores na comparação de princípios que suportam as necessidades de cada formulação baseados na análise de risco decorrente de eficácia e toxicidade e as solicitações de registro de produtoadequação às BPF enviados à ANVISA Serão avaliados os guias propostos pelos órgãos internacionais que regulam produtos como pesticidas pesticidas nãoagricolas e biocidas IV RESULTADOS E CONCLUSÃO Neste contexto disponibilizaramse questões para a discussão e posterior elaboração do guia a nortear este estudo de importância na prevenção do risco no uso dos produtos saneantes indicando a deficiência técnica desta categoria de produtos em especial no que tange a estabilidade dos mesmos durante seu prazo de validade 17 Tecnologias Desenvolvimento Incorporação e Avaliação 110 Anexo II Legislação em Vigilância Sanitária RESOLUÇÃO RE Nº 3169 DE 22 DE SETEMBRO DE 2006 O Diretor da Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária no uso das atribuições que lhe conferem o Decreto de moneação de 11 de novembro de 2003 do Presidente da República o inciso VIII do art 15 e o inciso I e o 1º do art 55 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria nº 354 da ANVISA de 11 de agosto de 2006 republicada no DOU de 21 de agosto de 2006 e a Portaria nº 368 da ANVISA de 24 de agosto de 2006 considerando a necessidade do constante aperfeiçoamento das ações de controle sanitário na área de Saneantes visando à proteção da saúde da população considerando que a Vigilância Sanitária tem como missão precípua a prevenção de agravos à saúde a ação reguladora de garantia de qualidade de produtos e serviços que inclui a aprovação de regulamentos e suas atualizações bem como a fiscalização de sua aplicação considerando que a Anvisa tem por finalidade institucional promover a proteção da saúde da população por intermédio do controle sanitário da produção e da comercialização de produtos e serviços submetidos à vigilância sanitária inclusive dos ambientes dos processos dos insumos e das tecnologias a eles relacionados bem como o controle de portos aeroportos e de fronteiras 111 considerando as Leis nos 6360 de 23 de setembro de 1976 6437 de 20 de agosto de 1977 e 9782 de 26 de janeiro de 1999 e o Decreto no 79094 de 5 de janeiro de 1977 e devidas atualizações considerando que o inciso III do artigo 7º e o anexo III a da Resolução nº 184 de 22 de outubro de 2001 estatuem para registro dos saneantes a exigência de dados de estabilidade e a garantia por parte do registrante da conservação da eficácia durante o prazo de validade do produto considerando o anexo I II 14 e anexo II 1020 da Portaria nº 327 de 30 de julho de 1997 que determina a todos os estabelecimentos produtores de Saneantes Domissanitários o cumprimento das diretrizes estabelecidas pelos Regulamentos Técnicos Boas Práticas de Fabricação e Controle BPF e C considerando que se faz necessário minimizar os riscos decorrentes do uso de produtos saneantes registrados nesta Anvisa sobretudo para aqueles cuja manutenção da eficácia é imprescindível considerando que se faz mister evidenciar e assegurar a manutenção ou não de propriedades do produto aos fins propostos em relação ao informado quando da concessão do registro considerando a necessidade de gerenciar o risco à saúde do usuário considerando a Lei nº 808090 considerando que a matéria foi submetida à apreciação da Diretoria Colegiada que a aprovou em reunião realizada em 18 de setembro de 2006 resolve Art 1º Aprovar o Regulamento constante do anexo desta Resolução com o objetivo de acrescentar ferramentas à garantia da qualidade apresentando 112 diretrizes e procedimentos para realização do estudo de estabilidade de produtos saneantes objetivando outrossim gerar informações acerca da segurança e eficácia dos produtos visando definir prazo de validade consistente Art 2º Os processos protocolizados antes deste Regulamento entrar em vigor serão analisados de acordo com as normas vigentes na época do protocolo Art 3º As situações em desacordo com o disposto nesta Resolução constituem infração sanitária sujeitando o infrator às penalidades previstas na Lei no 6437 de 20 de agosto de 1977 no DecretoLei nº 2848 de 7 de dezembro de 1940 demais regulamentos cabíveis e devidas atualizações Art 4º Esta Resolução entra em vigor 180 dias após a data de sua publicação VICTOR HUGO COSTA TRAVASSOS DA ROSA ANEXO GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE PRODUTOS SANEANTES A estabilidade de produtos saneantes depende de fatores ambientais como temperatura umidade e luz e de outros inerentes ao produto como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e dos demais componentes da formulação forma de apresentação tipo e propriedades dos materiais de embalagem APLICABILIDADE Orientações para realização de testes de estabilidade em produtos saneantes 113 classificados como de risco II a fim de determinar prever ou acompanhar o seu prazo de validade 1 DEFINIÇÕES a EMBALAGEM PRIMÁRIA Acondicionamento que está em contato direto com o produto e que pode se constituir em recipiente envoltório ou qualquer outra forma de proteção removível ou não destinado a envasar ou manter cobrir ou empacotar matériasprimas produtos semielaborados ou produtos acabados b ESTUDOS DE ESTABILIDADE Conjunto de testes realizados para obter informações sobre a estabilidade de produtos quanto aos limites previamente especificados visando definir seu prazo de validade e período de utilização em embalagem e condições de estocagem determinadas c ESTUDOS DE ESTABILIDADE ACELERADA Estudos realizados sob condições que favoreçam a degradação química ou mudanças físicas de um produto saneante em condições de estocagem forçadas Os dados assim obtidos combinados com aqueles dos estudos de longa duração podem ser usados para avaliar alterações a longo prazo em condições não aceleradas e para avaliar o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas em rotulagem d ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO Estudos realizados para verificação das características físicas químicas biológicas e microbiológicas de um produto saneante durante o prazo de validade preconizado sendo usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade projetado e estabelecer as recomendações para as condições de estocagem e ESPECIFICAÇÃO conjunto de dados químicos físicoquímicos eou organolépticos estabelecidos pelo fabricante 114 f LIMITES DE ESPECIFICAÇÃO Variação permitida para o teor de ingredientesubstânciaprincípio ativo e para propriedades físicoquimicas eou organolépticas da formulação estabelecidas pelo fabricante desde que obedecida a legislação vigente que assegura as características de segurança e de eficácia durante do prazo de validade preconizado g LOTE Quantidade de um produto obtido em um ciclo de produção de etapas contínuas e que se caracteriza por sua homogeneidade h LOTE PILOTO experimental lote produzido em pequena escala que possa ser reproduzido em escala industrial e atenda todos os itens especificados i PERÍODO DE UTILIZAÇÃO Período de tempo durante o qual um produto pode ser usado após preparado conforme instruções indicadas na rotulagem j PRAZO DE VALIDADE Período de tempo durante o qual um produto poderá ser usado caracterizado como período de vida útil e fundamentado em estudos de estabilidade k PRODUTOS DE RISCO II Compreendem os saneantes e afins cujo valor de pH em solução aquosa a 1 mm à temperatura de 25º C vinte e cinco graus Celsius seja igual ou menor que 20 dois ou igual ou maior que 115 onze e meio aqueles com atividade antimicrobiana os desinfestantes e os produtos biológicos à base de microorganismos viáveis 2 DISPOSIÇÕES GERAIS 21 O estudo de estabilidade acelerada permite projetar um prazo de validade que deve ser confirmado através de um estudo de estabilidade de longa duração 115 22 Fica estabelecido que o prazo de validade embasado no estudo de estabilidade acelerado é de no máximo 24 vinte e quatro meses quando nenhum parâmetro exceder os limites especificados para a formulação 221 O fabricante dará continuidade aos estudos de longa duração até atingir o prazo de validade proposto e os resultados obtidos devem ser apresentados no momento da primeira revalidação do registro ou quando exigidos pela Autoridade Sanitária Competente 222 No ato da solicitação do pleito de modificação de fórmula do produto deve ser apresentado o teste de estabilidade acelerada e no momento da próxima revalidação o estudo de longa duração desde que atingido o prazo de validade proposto para a nova fórmula 223 Para os produtos registrados que estejam em comercialização e que já tenham sido alteradas suas formulações a empresa fabricante fica responsável pela continuidade da realização do estudo de longa duração até o prazo de validade do referido produto ficando a cargo da Autoridade Sanitária Competente a necessidade da apresentação dos mesmos 224 Os resultados dos estudos de longa duração podem embasar pedido de revisão do prazo de validade proposto e eventuais desvios encontrados durante esses estudos devem ser analisados e justificados bem como informados imediatamente à Autoridade Sanitária Competente para providências cabíveis 23 O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto em sua embalagem primária original ou em outra com a mesma composição química e em escala 231 Para produtos que apresentem componentes eou embalagens 116 comprovadamente sensíveis às temperaturas preconizadas para o estudo de estabilidade acelerada serão aceitos estudos de estabilidade de longa duração de 6 seis ou 12 doze meses que projetariam respectivamente12 doze ou 24 vinte e quatro meses de prazo de validade provisório 24 O estudo de estabilidade de responsabilidade do detentor do registro deve contemplar avaliações físicas químicas físicoquímicas e microbiológicas quando for o caso utilizandose metodologia validada quanto à repetibilidade à reprodutibilidade e à linearidade na faixa de especificação 3 SELEÇÃO DE LOTES 31 Para fins de registro ou modificação de fórmula no mínimo um lote ou lote pilotoexperimental 32 Para fins de registro de produtos esterilizantes ou modificação de fórmula no mínimo 3 três lotes ou lotes pilotoexperimental 33 A cada dois anos o detentor do registro ou o fabricante deve realizar análise para fins de acompanhamento de uma amostra de retenção ao final do prazo de validade de pelo menos um lote de cada produto comercializado 331 Essa análise deve contemplar todos os testes descritos na especificação de cada produto ficando a cargo da Autoridade Sanitária Competente a necessidade da apresentação dos mesmos 4 CONDIÇÕES DE ESTOCAGEM DAS AMOSTRAS 41 O estudo de estabilidade acelerada deve ser realizado a 40ºC quarenta 117 graus Celsius 2ºC mais ou menos dois graus Celsius ou 50ºC cinqüenta graus Celsius 2ºC mais ou menos dois graus Celsius 42 O estudo de estabilidade de longa duração deve ser realizado na temperatura ambiente 5 FREQÜÊNCIA DOS TESTES 51 Estudos acelerados a 40ºC quarenta graus Celsius 2ºC mais ou menos dois graus Celsius Devem ser realizados todos os testes descritos na especificação de cada produto em 0 3 e 6 meses b 50ºC cinqüenta graus Celsius 2ºC mais ou menos dois graus Celsius Devem ser realizados todos os testes descritos na especificação de cada produto em 0 e 3 meses 52 Estudos de longa duração Devem ser realizados todos os testes descritos na especificação de cada produto em 0 6 e 12 meses e anualmente após o primeiro ano até o prazo de validade declarado no registro 53 Para produtos que preconizem período de uso após preparação devem ser realizados todos os testes descritos nas especificações do produto no inicio e no fim deste período 6 RELATÓRIO DE ESTABILIDADE 61 O relatório de estabilidade deve apresentar detalhes do estudo bem como 118 resultados e conclusões Os resultados devem ser apresentados em tabela consoante subanexo e em gráfico 62 No relatório devem constar também a Nome do produto ou código b Identificação do lote c Tamanho do lote d Data de fabricação do lote e Condições de armazenamento f Limites de especificação g Tipo e composição do material de acondicionamento h Resultados dos testes i Conclusões j Data assinatura do responsável técnico da empresa e número de registro no Conselho Profissional 7 VIDA DE PRATELEIRA E CONDIÇÕES DE ESTOCAGEM RECOMENDADAS 71 Depois de avaliada a estabilidade as recomendações de estocagem devem ser indicadas na embalagem do produto 119 711 Informações adicionais como proteger da luz manter em lugar seco e outras devem ser incluídas quando necessário 8 CONSIDERAÇÕES ADICIONAIS 81 Em caso de produtos que requeiram preparação para uso deve constar no rótulo o prazo máximo para utilização depois de preparado baseado em estudos de estabilidade realizados nas condições declaradas para aplicação e armazenamento 82 Condições diferentes das apresentadas neste Regulamento devem ser justificadas tecnicamente e previamente acordadas com a Autoridade Sanitária Competente