Formação de Placas Senis - Beta-amiloide, Neurodegeneração e Vias de Clivagem da APP

FORMAÇÃO DAS PLACAS SENIS As placas senis ou também chamadas de placas neurolíticas são principalmente formadas por betaamiloide restos neuronais astrócitos e microglia ativada Astrocitos são um tipo de célula glial e uma das mais abundantes do sistema nervoso central que fornece suporte nutrientes e proteção aos neurônios Microglia são as células imunitárias do sistema nervoso central ativadas por danos infecções ou doenças mudam sua forma ramificada para um tipo ameboide e podem ser próinflamatórias ou antiinflamatórias Próinflamatório Liberta citocinas inflamatórias ex TNF α IL1β e esp écies reativas de oxigênio ROS que podem danificar os neurônios e o tecido neural Esse próinflamatório não está ligado diretamente à formação de placas de betaamiloide mas pode ajudar o seu desenvolvimento pois contribui para o aceleramento da neurodegeneração e potencialmente afeta a deposição das placas Antiinflamatório Neuroprotetor Liberta fatores neurotróficos que promovem o reparo e proteção dos neurônios suprimindo a inflamação e ajudando a restaurar as funções normais A formação das placas monômeros de A β d ímeros de A β olig ômeros de A β sol úveis protofibrilas de A β Aβ fibrilar insol úvel e após essa sequência se formam as placas Tudo começa com uma simples proteína chamada APP essa proteína já está dentro de nós quando nascemos nós a produzimos normalmente e essa proteína pode seguir dois caminhos diferentes onde acontece 1 Via não amiloidogênica a normal e protetora APP é clivada pela αsecretase E esse corte impede a forma ção do peptídeo betaamiloide liberando outro fragmento chamado sAPP α que tem fun ções protetoras e o fragmento C83 e esse sim fica ancorado na membrana 2 Via amiloidogênica a que leva ao problema APP é clivada primeiro pela βsecretase e isso libera o fragmento sAPPβ que fica ancorado na membrana e o fragmento C99 depois a γsecretase corta esse fragmento e assim que o corte acontece surge o pept ídeo βamiloide Aβ Esse peptídeo pode ter diferentes comprimentos os principais são A β40 e Aβ42 A β40 mais comum mas menos propenso a agregar pq A β42 mais pegajoso insol úvel e propenso a formar agregados pq Ou seja α amigo protege sem Aβ β γ bagun ça gera A β risco de Alzheimer E após esse processo surgem os monômeros Os monômeros de betaamiloide são peptídeos individuais pequena cadeia de aminoácidos o que forma a proteína eles constroem e reparam tecidos menores que uma proteína que se forma quando dois ou mais aminoácidos se ligam apos esse monomeros sao formados dimeros que apesar do monomero e do dimero serem hidrofobicos eles são desordenados sem estrutura fixa por isso ainda é solúvel e sao basicamente dois monomeros juntos ou moleculas similares mas porque os monomeros nao são toxicos mas os oligomeros sim isso deve ao fato que esses dois ainda podem ser limpados pelo nosso proprio organismo atraves da neprilisina e IDE enzima degradadora de insulina porem os dimeros sao o primeiro passo para os oligomeros Um dímero vira oligômero porque monômeros adicionais vão se encaixando na estrutura inicial guiados por interações de folha β elemento de estrutura secundária das proteínas formado por duas ou mais cadeias polipeptídicas alinhadas chamadas de βstrands que se estabilizam entre si por liga ções de hidrogênio nos esqueletos peptídicos O d ímero é como a semente que recruta mais monômeros até atingir o tamanho crítico em que o agregado fica estável e passa a existir como oligômero tóxico a regiao C é hidrofobica e a regiao N hidrofilica Paralela todas as fitas vão na mesma direção Antiparalela fitas alternam direções mais estável pois as ligações de H ficam alinhadas Os oligomeros sao heterogeneos ou seja tem formas ou substancias diferentes na sua composição quando essa folhas beta começam a crescer elas começam a ficar estaveis e isso faz com que regioes hidrofobicas fiquem expostas permitindo interações com Membranas neuronais Receptores sinápticos Proteínas do citoesqueleto ou seja a toxicidade surge quando o peptídeo deixa de ser apenas solúvel e desordenado monômero e passa a ter estrutura organizada suficiente para expor faces pegajosas que perturbam a célula Quando começa a formar dímerosoligômeros adota estruturas ricas em folhas β Esse arranjo é altamente estável e QUASE 100 insolúvel permitindo o crescimento em protofibrilas que ai sim se tornam totalmente insoluveis sao agregados riquissimos em folhas β com organização rigida Igualmente as fibrilas que são um complexo maior e totalmente organizado gerando as placas SENIS