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Imunologia
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20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 118 Propriedades e Organização do Sistema Imune Imunologia 1 Introdução O termo Imunidade vem do Latim Immunitas que se referia à proteção contra perseguiçãoinquérito que os senadores romanos possuíam Historicamente imunidade significava proteção contra doenças infecções e esta visão gerou os conceitos de substâncias próprias e nãoprópriasestranhas ao organismo deste modo agentes infecciosos são estranhos ao organismo enquanto e por exemplo as células Beta do pâncreas pertencem à categoria do próprio Contudo existem situações em que o sistema imunológico reage contra aquilo que é considerado próprio tornandose a causa da doença Portanto é preciso expandir a definição do sistema imunológico como um sistema de manutenção da identidade individual coesão anatômica e funcional de organismos multicelulares As moléculas e células que são responsáveis pela imunidade constituem o sistema imunológico É a interação coletiva e coordenada entre estas moléculas e células do sistema imune que gera a resposta imunológica Portanto Imunologia é o estudo da resposta imunológica Para que possamos entender e assimilar melhor as definições de vários termos utilizados na Imunologia vamos começar pela sua história 2 História da Imunologia e conceitos iniciais Os dois maiores medos das primeiras civilizações eram as pragas e os venenos baseados neles surge a primeira definição de imunidade uma pessoa imune era aquela que havia sofrido uma vez de uma doença e depois não adoecia mais da mesma doença Tucídides em Atenas no ano 430 aC descreveu que pessoas que haviam sofrido com a praga ficavam com imunidade contra esta doença Apesar de correto faltava a compreensão de como esta imunidade ocorria e isto era devido aos conceitos primitivos sobre patogênese das doenças como os agentes patológicos agridem o organismo Como exemplos atribuíase influência das estrelas nos casos de gripe o vírus da gripe foi denominado influenza virus por este motivo e à má qualidade do ar ou ao mau cheiro dos pântanos o aparecimento de uma doença que levava as pessoas a ter febre a cada 3 ou 4 dias hoje sabemos que este malar ou malária é de fato a malária que acometia aquelas populações 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 218 Portanto conforme descrito os conceitos de patogênese eram primitivos e as formas de tratamento também eram Por exemplo no caso acima citado o tratamento para aquelas doenças era baseado em melhorar o cheiro do ar ou seja pela utilização de incensos Outros médicos acreditavam que nos doentes havia um desbalanço dos 4 tipos de humores líquidos do corpo sangue fleuma que são as secreções do sistema respiratório bile amarela e bile negra ambas referentes às cores da urina faltava para a definição moderna de imunidade 4 conceitos básicos agente etiológico transmissão da doença especificidade repetibilidade da doença e definições da relação parasita hospedeiro Estes conceitos só começaram a ser desvendados com os trabalhos realizados por Louis Pasteur e Robert Koch na segunda metade do século XIX final da década de 1880 Apesar de serem os mais famosos entre os pioneiros da ImunologiaMicrobiologia somamse aos seus esforços os trabalhos de Emil von Behring Shibasaburo Kitasato sim o Kitasato que você utilizou nas aulas práticas de outras disciplinas foi inventado por ele e Paul Ehrlich assim como os de Ilya mais tarde Elie Metchnikoff A primeira vista parece que estamos apenas citando nomes famosos dentro da história da Imunologia mas a relevância deles vai além Pasteur demonstrou a existência dos germes micro organismos como geradores das doenças Koch demonstrou como os microorganismos geram as doenças von Behring Kitasato e Ehrlich descobriram que parte da imunidade estava contida nos soros de animais imunizados dando origem à sorologia e a um dos conceitos utilizados na imunologia imunidade humoral que se refere à imunidade mediada pelas proteínas presentes nos líquidos corpóreos é com os trabalhos de Paul Ehrlich que se definem os conceitos de antígeno substância estranha presente no corpo e que é capaz de desencadear uma reação do sistema imune e de anticorpo proteína produzida pelo corpo para neutralizar o agente infeccioso e seus produtos e Metchnikoff com seu pequeno microscópio Zeiss observou as primeiras células a realizarem a fagocitose de onde sai outro conceito utilizado na imunologia imunidade celular que é a imunidade mediada por células Porém os eventos excitantes da história da imunologia não se restringem a estes acima descritos Você sabia Louis Pasteur Robert Koch e Paul Ehrlich foram todos ganhadores do prêmio Nobel Carlos Chagas que descobriu o protozoário causador da doença que leva seu nome Doença de Chagas assim como toda a forma de transmissão e ciclo de vida do parasita apesar de ter sido indicado ao prêmio Nobel em 1913 e 1920 não foi contemplado 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 318 Quando voltamos ao conceito primitivo de imunidade ou seja incapacidade de sucumbir duas vezes da mesma doença podem surgir indagações interessantes seria possível modular a resposta imune de um indivíduo ou seja expôlo à doença porém de maneira mais suave para protegêlo da forma letal Se desde a Grécia antiga esta definição de imunidade já era corrente será que não ocorreram tentativas de imunizar as pessoas antes mesmo da descoberta de vários dos mecanismos que geram a imunidade A resposta a estas perguntas poderia chocar muitas pessoas É difícil precisar quando tais tentativas ocorreram mas há relatos que os chineses utilizavam a inalação de pó de pústulas de pacientes em estágio de remissão da varíola para protegeremse contra a doença Entretanto como os detalhes destes procedimentos não foram documentados considerase que o primeiro evento da imunologia experimental na tentativa de proteger as pessoas contra uma doença ocorreu na Inglaterra Foi lá que o médico Edward Jenner fez seus primeiros experimentos contra a varíola doença que quando não levava ao óbito do paciente deixava sequelas terríveis como a cegueira e cicatrizes por todo o corpo Mas quais foram estes experimentos Edward Jenner quando caminhava pelos campos do interior da Inglaterra observou que entre as ordenhadeiras mulheres que retiravam o leite das vacas não havia indivíduos que tinham sinais de ter passado por uma infecção com varíola Ao conversar com elas descobriu que estas tinham tido uma forma mais branda da doença apenas umas pequenas pústulas apareceram após alguns dias de terem ordenhado vacas que também continham estas pústulas Após ouvir estes relatos Jenner levantou a seguinte hipótese a contaminação das ordenhadeiras com esta forma de varíola da vaca levou à proteção delas contra a varíola humana Para provar sua hipótese Jenner foi então a um orfanato injetou o líquido das pústulas de vaca em um garoto de 8 anos de idade e passados alguns dias injetou o líquido de pústulas de varíola humana Para surpresa de todos este garoto ficara protegido contra a varíola humana Este procedimento de imunização ficou conhecido como vacinação e foi realizado em 1796 já em 1798 os resultados de Jenner foram publicados e iniciaramse as campanhas de vacinação e em 1980 a varíola humana foi considerada extinta pela Organização Mundial de Saúde Neste ponto não só fica claro o conceito de vacinação mas também a relevância positiva que as vacinas têm na história contradizendo os movimentos antivacinação que têm sido responsáveis pelo retorno de diversas doenças que já poderiam ter sido extinguidas também mas isto já é assunto para uma outra aula Você sabia Pesquisadores como Louis Pasteur Robert Koch e Paul Ehrlich por trabalharem com micro organismos estão também diretamente relacionados à história da Microbiologia 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 418 É importante ressaltar também que este processo de indução de resposta imune a partir da injeção da vacina ou até mesmo após a infecção com um microorganismo é chamado de imunidade ativa Isto porque é o sistema imune deste organismo que vai ativamente montar uma resposta aos antígenos aos quais está sendo exposto Mas podemos adquirir imunidade sem que as nossas próprias células sejam ativadas Este tipo de imunidade é chamado de imunidade passiva e ocorre por exemplo quando recebemos anticorpos que são produzidos pelas nossas mães via placenta Com os sucessos obtidos no século XIX maiores investimentos na área de Imunologia ocorreram no século XX que levaram à melhor compreensão do sistema imune a partir de 1960 com os avanços tecnológicos culturas de células produção de anticorpos monoclonais ensaios imunoenzimáticos e histológicos cristalografia criação de animais geneticamente modificados a imunologia passou de descritiva para estrutural e mecanística Hoje a imunologia é uma ciência experimental na qual as explicações dos fenômenos imunológicos são baseadas nas observações e conclusões dos experimentos realizados Portanto há uma série de conceitos que estão presentes dentro da Imunologia que são fruto deste avanço e que estão ligados à sua história Vamos agora aprender um pouco mais sobre estes conceitos e propriedades nos próximos capítulos Você sabia No Brasil o médico e cientista Oswaldo Gonçalves Cruz nascido em São Luís do Paraitinga SP em 5 de agosto de 1972 pouco após os descobrimentos de Pasteur e Koch lutava contra as epidemias de peste bubônica e febre amarela na virada do século XIX ao XX Você sabia Graças às evoluções metodológicas na área de biologia molecular foi possível provar que a recombinação somática acontecia nas células T e B para a formação de receptores distintos na sua capacidade de reconhecer antígenos entre os clones de células T ou B A demonstração desta recombinação somática rendeu o prêmio Nobel ao cientista japonês Susumu Tonegawa em 1987 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 518 Louis Pasteur Robert Koch Foto de Emil von Behring Foto de Paul Ehrlich 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 618 Foto de Ilya Mechnikov Vacinação por Edward Jenner 3 As imunidades inata e adaptativa e suas propriedades Já vimos alguns dos conceitos básicos sobre o sistema imune Entretanto quais são os eventos que ocorrem logo após a primeira interação com um organismo estranho ao nosso corpo Durante a primeira interação com um organismo estranho a resposta imune começa com a ativação de células e mecanismos que já estão determinados desde o nascimento do indivíduo sem que estes sofram qualquer modificação em futuras exposições Esta imunidade é a chamada imunidade inata Ela é portanto responsável pela primeira defesa do organismo contra os agentes invasores podendo até mesmo controlar os processos infecciosos sem que mais danos ou sintomas sejam observados Contudo esta não é a única imunidade que temos dentro do organismo Após a ativação da imunidade inata são geradas as bases para a ativação de uma resposta imune específica para cada espécie de agente infeccioso e esta imunidade é chamada de imunidade adaptativa ou adquirida Para entendermos melhor cada uma destas imunidades vamos agora descrever suas características começando com a resposta imune inata Na resposta imune inata ou natural as células e moléculas que reagem contra os antígenos já se encontram no local da interação portanto a especificidade não é restrita a um único tipo de antígeno mas sim às estruturas que são comuns a uma série de patógenos ou produtos de degradação celular Por exemplo na imunidade inata algumas células possuem receptores 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 718 para o lipopolissacáride LPS que está presente em diversas espécies de bactérias todas Gramnegativas Ou seja o receptor é restrito a um tipo de bactérias Gramnegativas mas não é específico para uma das muitas espécies de bactérias Gramnegativas Como a diversidade de receptores na imunidade inata é restrita seus mecanismos de resposta são praticamente idênticos entre estimulações subsequentes não se observando o desenvolvimento de uma memória imunológica descrita com detalhes na imunidade adaptativa Fazem parte da imunidade inata as barreiras físicas e químicas do corpo por exemplo a pele e substâncias microbicidas por ela produzida células fagocíticas neutrófilos e macrófagos células Natural Killers ou Células NK ou ainda Células Assassinas Naturais proteínas presentes no sangue incluindo complemento e proteínas mediadoras da inflamação e citocinas Durante a resposta imune portanto temos inicialmente a ativação da imunidade inata e na sequência a ativação da imunidade adaptativa da qual podemos citar as seguintes características A resposta imune adaptativa é dividida em dois tipos imunidade humoral e imunidade celular A imunidade humoral é mediada pelos anticorpos sangue mucosas e outros tecidos que são produzidos pelas células B ou linfócitos B reagindo contra os antígenos para a eliminação de toxinas e para combater micróbios extracelulares por ativação do sistema complemento eou auxílio a fagocitose já a imunidade celular é mediada por células T e células apresentadoras de antígeno que têm um papel benéfico na eliminação de micróbios intracelulares virus e bactérias e células tumorais A resposta imune adaptativa tem como propriedades fundamentais 1 Especificidade e diversidade na resposta imunidade adaptativa as respostas são montadas contra uma pequena porção de uma proteína polissacarídeo ou macromolécula estas porções são denominadas epítopos ou determinantes antigênicos de um antígeno Neste caso há um receptor para cada epítopo indicando que as respostas agora são específicas para cada espécie de microorganismo Este maior número de receptores específicos é responsável pela diversidade de receptores que observamos na imunidade adaptativa e eles são únicos a cada linfócito T ou B que são as células da imunidade adaptativa discutidas mais adiante Ou seja cada linfócito ou célula T ou B tem um receptor e o conjunto de células T é denominado repertório de linfócitoscélulas T assim como o conjunto de células B é denominado repertório de linfócitoscélulas B Esta diversidade de célulaslinfócitos leva a duas vantagens a otimização da energia despendida e eficiência na resposta a diferentes patógenos 2 Memória imunológica na segunda exposição ao mesmo antígeno ocorre uma resposta imune que é mais rápida e de maior amplitude do que a resposta imune observada na primeira exposição ao antígeno Esta segunda ativação da resposta imune adaptativa é chamada de resposta imune secundária em contraposição a primeira ativação da resposta imune adaptativa é chamada de resposta imune primária Como a resposta secundária é mais rápida e maior gerase a impressão de que o sistema imune guardou uma memória do acontecimento passado Este aumento da velocidade e da quantidade de resposta produzida por exemplo aumento da 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 818 quantidade de anticorpos se deve a dois fatores primeiro à proliferação daquelas células que tinham receptores específicos para cada determinante antigênico do agente infeccioso Se cada célula é única dentro do seu repertório a proliferação deste clone no meio de tantos outros é responsável pela expansão clonal que observamos na ativação da resposta imune adaptativa No segundo encontro com o agente infeccioso não temos apenas um clone para responder contra ele mas sim milhares de células geradas pela expansão clonal em segundo lugar as células que vieram da proliferação das células e que encontraram pela primeira vez com o antígeno não precisam passar por todas as etapas que as primeiras células passaram para se tornarem ativadas Chamamos as células que entraram em contato com o agente infeccioso pela primeira vez de células virgem ou naïve e as células que se originaram da proliferação delas por expansão clonal de células de memória 3 Especialização na resposta imune adaptativa as respostas são montadas de acordo com o agente infeccioso ou seja ela será especializada para combater aquele microorganismo Tanto as respostas efetoras humorais e celulares serão especializadas para um determinado micróbio ou a diferentes etapas do ciclo de vida deste micróbio Esta especialização aumenta a eficiência da resposta imune adquirida 4 Contração e homeostase após a eliminação do agente infeccioso não há mais a estimulação das células linfócitos da imunidade adaptativa para proliferarem Neste momento várias células que estavam respondendo ao antígeno entram em apoptose morte celular induzida e ocorre o retorno dos números de linfócitos aos níveis basais encontrados antes da ativação da resposta imune adaptativa contração Neste momento voltase a homeostase do indivíduo Se tal controle não acontece ocorre ativação desenfreada do sistema imune que pode levar à morte do organismo 5 Tolerância aos próprios antígenos nãoresposta aos antígenos próprios mantida por diversos tipos de mecanismos como anergia deleção supressão etc falha nesta característica leva ao desenvolvimento de doenças autoimunes Vantagem manter a coesão multicelular A resposta imune adaptativa é composta por anticorpos citocinas linfócitos e células apresentadoras de antígeno Cada uma destas proteínascélulas será descrita a seguir 1 Linfócitos B expressam receptores antígenoespecíficos em sua membrana receptores da célula B ou BCRs que quando são encontrados na forma secretada são chamados anticorpos Os linfócitos B reagem diretamente contra os epítopos presentes nos antígenos e podem chegar a um estágio final de diferenciação tornandose plasmócitos que são células produtoras de grandes quantidades de anticorpos 2 Linfócitos T também expressam receptores antígenoespecíficos em sua membrana receptores da célula T ou TCRs mas não os secretam Estes receptores só reconhecem epítopos que foram previamente processados e apresentados por outras células que são chamadas células apresentadoras de antígeno APCs das quais vamos detalhar futuramente Existem várias populações de linfócitos T como os linfócitos T auxiliares helper que expressam na sua superfície a proteína CD4 os linfócitos T citotóxicos cytotoxic que expressam na sua superfície a proteína CD8 e os linfócitos T reguladores Tregs Algumas destas populações podem ainda ser divididas em subtipos de acordo com as suas funções e citocinas produzidas Por exemplo linfócitos T CD4 ou auxiliadores que secretam as citocinas IFNgama e TNFalfa são chamados de T helper Th do tipo 1 Th1 os que secretam IL4 IL5 IL13 Th2 os que secretam IL17 Th17 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 918 A ativação da resposta imune adaptativa leva à geração de mecanismos para eliminar os antígenos e as células que estão envolvidas nesta fase da resposta imunológica são denominadas células efetoras linfócitos fagócitos mononucleares e outros leucócitos Portanto aprendemos que para montar uma resposta imune eficiente é necessário poder gerar todos os tipos de células necessárias e responder a qualquer momento com os poucos clones de linfócitos naïve que foram produzidos e que vão passar pelo processo de expansão clonal Mas quando pensamos na fase efetora da resposta imune ou seja quando os mecanismos efetores de defesa do organismo entram em ação talvez seja necessário responder num local do corpo distinto da lesãointrodução inicial do antígeno Neste caso como esta resposta acontece Para que possamos entender isto inicialmente é necessário aprendermos a estrutura dos órgãos do sistema imune e quais as células que fazem parte dele Sistema imune adaptativo 4 Orgãos linfóides primários e secundários e tecidos linfóides O sistema imune é formado por dois grupos de órgãos o grupo onde as suas células são geradas órgãos linfoides primários e o grupo onde são armazenadas na eventual necessidade de uma ativação órgãos linfoides secundários Vamos aprender mais sobre estes órgãos a seguir Órgãos linfoides primários são a medula óssea e o timo mamíferos adultos Medula Óssea gera todas as células de origem hematopoiética As célulastronco hematopoiéticas CD34 e Sca1 dão origem aos progenitores mieloides e linfoides os progenitores mielóides dão origem às unidades formadoras de colônias eritróides de basófilos de eosinófilos e de granulócitosmonócitos as unidades formadoras de colônias de granulócitosmonócitos dão origem aos neutrófilos e monócitos os progenitores linfoides dão origem aos linfócitos e às células NK A maturação das células B ocorre por completo dentro da medula óssea enquanto que a maturação de linfócitos T ocorre dentro do timo a partir de um percursor linfoide comum que sai da medula e vai para o timo Esta proliferação diferenciação e maturação é mantida pelas citocinas produzidas por células do estroma da medula óssea por 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 1018 macrófagos residentes e por células T e macrófagos ativados Plasmócitos e células T de memória também se alojam na medula óssea Timo órgão bilobado onde ocorre a maturação de linfócitos T Localizado no mediastino anterior Cada lóbulo é dividido em lóbulos por septos fibrosos onde cada lóbulo contém uma região cortical e uma região medular O córtex contém uma densa quantidade de timócitos Tanto no córtex quanto na medula há células epiteliais tímicas macrófagos e células dendríticas Na medula corpúsculos de Hassal formados por espirais de células epiteliais compactadas estão presentes e podem ter um papel importante na geração de Tregs humanas O timo possui uma vasta rede de vasos sanguíneos e seus linfáticos eferentes sem linfáticos aferentes drenam para os linfonodos mediastinais É derivado de uma invaginação ectoderme da terceira fenda branquial embrionária Pacientes com Síndrome DiGeorge têm deficiência de células T porque têm uma deleção no cromossomo 22 região q112 45 genes que leva à aplasia ausência ou hipoplasia pouco tímica Em camundongos a deleção de um par de bases no gene Foxn1 leva a uma falha no desenvolvimento de células epiteliais tímicas TECs e à ausência de timo Na formação das células T inicialmente os progenitores linfoides comuns CLPs entram pelos vasos sanguíneos e começam sua diferenciação no córtex para terminar na medula tornandose células T maduras e saindo para a circulação Órgãos linfoides secundários são os linfonodos e o baço Os linfonodos são órgãos nodulares localizados entre os vasos linfáticos possuindo uma cápsula uma região cortical com folículos linfoides que podem conter ou não centros germinativos folículos linfoides secundários uma região paracortical entrecortex contendo fibras reticulares linfócitos células dendríticas e fagócitos mononucleares e a região medular contendo cordões medulares que drenam a um seio medular principal todos mantidos por fibroblastos reticulares o linfonodo contém também macrófagos células dendríticas linfócitos T e plasmócitos Este órgão é suprido de sangue por uma artéria que entra pela região do hilo dividindose em capilares que por sua vez reúnemse formando vênulas de endotélio alto ou High Endotelial Venules HEV que por sua vez se reúnem numa única veia que sai do órgão Células T e B naïve entram através das HEV As células T naïve e as células dendríticas expressam CCR7 um dos muitos receptores de quimiocinas do sistema imune que se liga à CCL19 e CCL21 duas quimiocinas Células B naïve expressam CXCR5 outro tipo de receptor de quimiocina que se liga à quimiocina CXCL13 produzida nos folículos O baço está na cavidade abdominal logo atrás do estômago Possui uma cápsula e pela região do hilo uma artéria única que se divide em ramos menores que são suportados por trabéculas fibrosas A polpa branca composta pelos leucócitos presentes possui uma artéria central rodeada por linfócitos T bainha linfoide periarteriolar Da artéria central saem ramos menores que se juntam no sino marginal Entre a bainha linfoide periarteriolar e o sino marginal localizamse os folículos linfoides contendo células B Fora do sino marginal localiza se a zona marginal contendo células B e macrófagos Estas células B são distintas das outras 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 1118 citadas anteriormente e são chamadas células B da zona marginal As mesmas quimiocinas descritas para o linfonodo são responsáveis pela distribuição celular do baço A função principal da polpa branca é responder aos antígenos presentes no sangue Estes podem chegar ao baço via células dendríticas presentes no sangue ou na forma solúvel e serem capturados por macrófagos da zona marginal Na polpa vermelha encontramos ramificações das arteríolas que chamamos sinusóides onde encontramse espalhados eritrócitos macrófagos células dendríticas alguns linfócitos e plasmócitos Finalmente os sinusóides formam as vênulas que se juntam para formar a veia esplênica que leva o sangue do baço até a circulação porta Macrófagos da polpa vermelha limpam o sangue de células mortas e micróbios Além dos órgãos linfoides há também acúmulos de células do sistema imune formando então os tecidos linfoides associados à pele e às mucosas sistema imune cutâneo contém células de Langerhans e células T intraepiteliais ambas localizadas na epiderme e macrófagos e linfócitos T ambos localizados na derme Células de Langerhans estão localizadas na porção suprabasal da epiderme e são células dendríticas imaturas formando uma rede abaixo da epiderme São ativadas via receptores que reconhecem padrões associados a patógenos perdendo a adesividade à epiderme migrando então via vasos linfáticos aferentes presentes na derme até a região paracortical do linfonodo Os linfócitos T da derme estão presentes próximos aos vasos sistema imune de mucosas a maior parte dos antígenos que entramos em contato vem da mucosa gastrointestinal porém temos também a mucosa respiratória do qual ainda pouco se sabe Contudo parece que as características da resposta imune nas mucosas são similares Linfócitos intraepiteliais são encontrados na mucosa epitelial Já na lâmina própria os linfócitos T são em sua maioria CD4 e vários vêm dos linfonodos mesentéricos portanto têm um fenótipo de células T ativadas Há também linfócitos B plasmócitos macrófagos células dendríticas eosinófilos e mastócitos Finalmente ocorrem acúmulos de células do sistema imune na mucosa do intestino delgado que são as placas de Peyer Nas placas de Peyer encontramos um acúmulo de linfócitos B folículo no seu centro com linfócitos T maioria CD4 e células dendríticas nas regiões interfoliculares regiões entre e ao redor dos folículos É interessante observar que nas células epiteliais do intestino na região sobre as placas de Peyer encontramos células especializadas as células M que não possuem microvilos pinocitam ativamente e transportam macromoléculas entre a luz do intestino e a região subepitelial dele processo chamado de transcitose Outro exemplo deste acúmulo de células do sistema imune nas mucosas são as tonsilas faringeanas que também contêm folículos linfoides como as placas de Peyer Nas mucosas ocorre grande produção de IgA e muitas vezes tolerância ao invés de ativação das células T Ao chegarmos a este ponto podemos verificar que o sistema imune possui uma série de órgãos que são responsáveis pela geração de suas células órgãos linfoides primários ou centrais ou facilitam que as células do sistema imune adaptativo entrem em ação órgãos linfoides secundários ou 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 1218 periféricos Porém como os antígenos os micróbios que invadem o nosso organismo chegam até estes órgãos linfoides secundários Vamos compreender como isto acontece estudando o sistema de vasos linfáticos Sistema de vasos linfáticos é composto pelos vasos linfáticos e pela linfa que circula em seu interior Os tecidos periféricos contêm inúmeros capilares linfáticos e a linfa é formada pelo líquido intersticial absorvido Ela é drenada de capilares a vasos e estes convergem para vasos linfáticos aferentes que entram no linfonodo Os vasos que saem dos linfonodos são chamados eferentes O eferente de um nódulo pode se tornar o aferente de outro Após a reunião de todos estes linfáticos temos o duto torácico que desagua na veia cava superior Dois litros de linfa circulam pelo corpo por dia A maior função do sistema linfático é trazer a linfa contendo antígenos até o nódulo linfático mais próximo Estes antígenos podem viajar pela linfa na sua forma livre ou ser internalizados por células apresentadoras de antígeno como as células dendríticas Quimiocinas proteínas com atividade de atrair células para as proximidades da célula que as produziu também podem ser drenadas pelo sistema linfático até os linfonodos colaborando para que outras células cheguem até eles No seio subcapsular as células dendríticas entram no paracortex e apresentam antígeno as células T naïve No córtex do linfonodo existem canais que são delimitados por fibras colágenas reticulares matriz de membranas basais e fibroblastos reticulares Algumas células dendríticas estão próximas a estes conduítes A linfa tem portanto que passar por estes canais e seus antígenos serão capturados pelas células dendríticas aí presentes Estrutura básica de circulação no linfonodo Anatomia do baço 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 1318 Esquema de distribuição de vasos linfáticos e órgãos do sistema imune Esquema das circulações sanguínea e linfática 5 As células do sistema imune Até este momento algumas células do sistema imune já foram citadas Porém seus detalhes serão descritos a seguir Linfócitos são responsáveis por duas características da resposta imune adaptativa a especificidade e a memória Podem ser divididos em várias classes conforme descrito abaixo Os linfócitos B produzem anticorpos e receberam este nome por serem primeiramente descritos pelos pesquisadores que estudavam os linfócitos presentes na Bursa de Fabricius dos pássaros Posteriormente nos mamíferos verificouse que são formados na medula óssea As três maiores subclasses de linfócitos B são as células B foliculares as células B da zona marginal e as células B do tipo B1 Cada uma destas subclasses está localizada numa região anatômica distinta dos tecidos linfoides O receptor de antígeno das células B é chamado de BCR abreviação de B Cell Receptor Já os linfócitos T são mediadores da resposta imune celular e apesar de seus progenitores serem formados na medula óssea eles terminam sua maturação no timo As subclasses de linfócitos T são células T auxiliadoras helper que expressam na sua superfície a proteína CD4 e que têm como principal função auxiliar todas as células do sistema imune na sua ativação citotóxicas cytotoxic que expressam na sua superfície a proteína CD8 e que têm a função de matar células infectadas por vírus e células tumorais e gamadelta assim chamadas por terem seus receptores de antígenos formados por moléculas diferentes dos demais linfócitos T As células T CD4 ainda podem se diferenciar em células T reguladoras que têm a função de suprimir as respostas imunológicas contra nossos próprios antígenos O receptor de antígeno dos linfócitos T é chamado de TCR abreviação de T Cell Receptor 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 1418 É interessante ressaltar que cada célula T ou B tem vários TCRs ou BCRs respectivamente nas suas superfícies sendo todos idênticos naquela célula Porém os TCRs ou BCRs de uma célula reconhecem apenas um epítopo de um antígeno outros epítopos presentes na molécula antigênica são reconhecidos por outros TCRs ou BCRs de outros linfócitos Portanto cada célula T ou B é um clone único quando pensamos na sua capacidade de reconhecer apenas um epítopo do antígeno Quando um destes clones é ativado e prolifera temos a expansão clonal já descrita anteriormente Para que estes receptores com capacidade de reconhecer epítopos diferentes do antígeno sejam formados ocorre a recombinação somática do DNA durante a maturação das células T ou B Os linfócitos T e B também podem ser distinguidos pela sua história de encontros com antígenos podem ser células virgem ou naïves linfócitos maduros pequenos mas que nunca encontraram o antígeno que morrem dentro de 1 a 3 meses se não os encontrarem células efetoras de vida curta maiores também chamados de linfoblastos ou ainda de memória em repouso divisões celulares raras mantémse por anos mesmo após a eliminação dos antígenos Os linfócitos B ativados podem ainda se diferenciar em plasmócitos que podem permanecer nos linfonodos por um período curto ou migram deles para a medula óssea permanecendo por vários meses ou anos dentro do indivíduo Células NK possuem funções similares aos linfócitos T citotóxicos porém com receptores completamente distintos para induzir a morte das células infectadas por vírus ou células tumorais Fazem parte da imunidade inata Células apresentadoras de antígeno APCs são as células responsáveis por processar antígenos proteicos em peptídeos que são apresentados às células T via moléculas denominadas de MHC esta apresentação de antígeno e as moléculas envolvidas neste processo serão descritas em outros tópicos Há três células que são capazes de apresentar antígenos às células T as células dendríticas que são encontradas em diversos órgãos possuem projeções citoplasmáticas longas fazem pinocitose e fagocitose expressam receptores que reconhecem estruturas moleculares padrão de microrganismos e que após reconhecerem e internalizarem os antígenos migram para os órgãos linfoides secundários os macrófagos que também podem fagocitarpinocitar antígenos e que são ativados por linfócitos T para matar os micróbios e por fim as células B que por pinocitose internalizam os antígenos proteicos Há outras células que têm papel durante a resposta efetora da ativação do sistema imune e estas serão descritas quando estudarmos os tópicos referentes a respostas contra microorganismos ou contra os nossos próprios antígenos doenças autoimunes Portanto agora sabemos mais sobre a anatomia dos órgãos linfoides e sobre as características de algumas células do sistema imune incluindo os linfócitoscélulas T e B Falta agora entender como estas células saem de um determinado órgão e chegam até outro órgãotecido Por exemplo como um linfócito T virgem recémformado no timo sai deste pelos vasos sanguíneos e chega até um linfonodo Esta migração de linfócitos para locais específicos do organismo é chamada de homing que vamos descrever sucintamente nesta última parte deste Tópico 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 1518 Origem das células do sistema imune Funções básics das células T e B Fagocitose 6 Circulação linfocitária Os linfócitos precisam ser direcionados e redirecionados pelo corpo aumentando as chances de encontro entre as APCs e os linfócitos T ou dos antígenos com os linfócitos B e para que a resposta imune montada contra um determinado micróbio não fique restrita apenas à região onde ocorreu a primeira interação com ele Este endereçamento ocorre de maneira diferenciada entre linfócitos T virgem efetores ou de memória assim como para linfócitos B Abaixo descrevemos cada um destes padrões de endereçamento Endereçamento homing de células T virgens para os linfonodos após saírem do timo e caírem na circulação estas células entram nos linfonodos nas vênulas que possuem células endoteliais de formato cúbico denominadas de vênulas de endotélio alto ou HEV do inglês High Endothelial Venules Estes linfócitos passam da luz do vaso sanguíneo para o tecido do linfonodo no espaço que se abre entre duas células endoteliais Todo processo é determinado 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 1618 por receptores presentes nas superfícies dos linfócitos T virgens que reconhecem proteínas que estão expressas nas superfícies das células endoteliais ou que são secretadas por elas Uma vez dentro do linfonodo estas células T virgens podem permanecer nele ou migraram via vaso linfático eferente Esta decisão por parte das células T virgens acontece de acordo com sua capacidade de responder a uma proteína denominada Esfingosina1fostato ou S1P Esta proteína está presente em grande concentração na linfa e no sangue ou seja quando o linfócito T virgem entra no linfonodo todos os seus receptores para S1P que são chamados de receptores 1 de esfingosina1fosfato ou S1P1 estão ligados a esta proteína e ele não vai ser atraído por ela é neste período de tempo em que o linfócito T virgem fica retido no linfonodo que pode ocorrer o encontro com uma APC apresentando o epítopo do antígeno ao qual ele reconhece se este reconhecimento não acontecer e passado algum tempo ocorre a reciclagem da membrana celular do linfócito T virgem e novos receptores S1P1 surgirem na sua superfície neste segundo momento o linfócito T virgem vai migrar para a região onde há muita concentração de S1P que é a luz do vaso linfático eferente Uma vez lá ele será empurrado com a linfa até chegar ao próximo vaso linfático novamente com todos os receptores S1P1 cheios de S1P e até que se limpe destas S1P ele permanecerá neste novo linfonodo Endereçamento homing de células T efetoras na presença do antígeno as células T virgens são ativadas e se tornam células T efetoras Durante este processo de ativação e proliferação da célula T a expressão de S1P1 é reduzida e por este motivo as células T recémativadas permanecem no linfonodo Entretanto as células T efetoras que foram geradas destes linfócitos T ativados voltam a expressar S1P1 e migram para o linfático eferente da mesma forma que descrevemos acima para as células T virgens Entretanto no caso das células T efetoras quando estas retornam à corrente circulatória juntamente com a linfa que chega até o ducto torácico e desagua na veia cava superior elas possuem receptores que as direcionam não para as HEV dos linfonodos mas sim para responder às proteínas que estão expressas nas superfícies das células endoteliais de tecidos inflamados Deste modo fica garantido que células T efetoras sejam direcionadas para os locais onde elas são necessárias para exercer a sua função Endereçamento homing de células T de memória as células T de memória podem ser divididas em dois tipos memória central e memória efetora Há marcadores que definem cada um destes dois tipos mas sabemos que as células T de memória central são guardadas pelo sistema imune por mais tempo enquanto que as células T de memória efetora duram um tempo menor mas são rapidamente ativadas caso necessário Quando observamos seus padrões de migração verificamos que as células T de memória central possuem um padrão de migração similar às células T virgens ou seja para os linfonodos enquanto que as células T de memória efetora migram para os tecidos periféricos similar às células T efetoras Endereçamento homing de células B da medula óssea para o baço células B maduras entram no baço através dos sinusóides da polpa vermelha perto da polpa branca Então elas migram para a região folicular ou para a zona marginal dependendo do tipo de célula B que 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 1718 elas sejam Uma vez nos folículos estas células B passarão a expressar receptores semelhantes àqueles das células T virgens e neste momento podem migrar do baço para os linfonodos através do sangue da mesma maneira descrita para linfócitos T virgens Obviamente por se tratarem de um outro tipo celular as células B possuem receptores que são exclusivamente expressos por elas e que fazem com que ocupem posições diferentes dos linfócitos T virgens quando chegam aos linfonodos Endereçamento homing de plasmócitos para outros tecidos as células B que sofreram ativação podem se tornar células B de memória e passar pelos mesmos processos de homing dos linfócitos T de memória ou se diferenciarem em plasmócitos que são células dedicadas a uma única função secretar grandes quantidades de anticorpo O que foi observado é que plasmócitos que secretam uma determinada classe de anticorpo vamos aprender sobre classes de anticorpos em outros tópicos são direcionados para regiões onde esta classe será útil Ou seja plasmócitos que secretam IgG migram para a medula óssea lá permanecendo por muito tempo secretando a IgG que cai na corrente circulatória e se espalha por todos os tecidos do corpo fornecendo proteção contra microrganismos Eles podem também migrar diretamente para os tecidos onde ocorreu a entrada do microorganismo secretando a IgG que vai combatê lo Já os plasmócitos que secretam IgA migram para as mucosas e este anticorpo acaba fazendo parte dos líquidos presentes naquela mucosa protegendo contra infecções principalmente aquelas geradas por vírus 7 Conclusão Neste Tópico aprendemos vários conceitos que são utilizados dentro da Imunologia muitos deles do seu ponto de vista histórico Estes conceitos vão permitir que os próximos tópicos sejam assimilados com maior facilidade e que o aprofundamento do aprendizado ocorra de forma gradual para que ao final da disciplina você seja capaz de entender o funcionamento básico do sistema imunológico 8 Referências ABBAS A K LICHTMAN A H H PILLAI S Imunologia Celular e Molecular 8a Edição ed sl Elsevier Inc 2015 SILVERSTEIN A A History of Immunology 2nd editio ed sl Elsevier Inc 2009 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 1818
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20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 118 Propriedades e Organização do Sistema Imune Imunologia 1 Introdução O termo Imunidade vem do Latim Immunitas que se referia à proteção contra perseguiçãoinquérito que os senadores romanos possuíam Historicamente imunidade significava proteção contra doenças infecções e esta visão gerou os conceitos de substâncias próprias e nãoprópriasestranhas ao organismo deste modo agentes infecciosos são estranhos ao organismo enquanto e por exemplo as células Beta do pâncreas pertencem à categoria do próprio Contudo existem situações em que o sistema imunológico reage contra aquilo que é considerado próprio tornandose a causa da doença Portanto é preciso expandir a definição do sistema imunológico como um sistema de manutenção da identidade individual coesão anatômica e funcional de organismos multicelulares As moléculas e células que são responsáveis pela imunidade constituem o sistema imunológico É a interação coletiva e coordenada entre estas moléculas e células do sistema imune que gera a resposta imunológica Portanto Imunologia é o estudo da resposta imunológica Para que possamos entender e assimilar melhor as definições de vários termos utilizados na Imunologia vamos começar pela sua história 2 História da Imunologia e conceitos iniciais Os dois maiores medos das primeiras civilizações eram as pragas e os venenos baseados neles surge a primeira definição de imunidade uma pessoa imune era aquela que havia sofrido uma vez de uma doença e depois não adoecia mais da mesma doença Tucídides em Atenas no ano 430 aC descreveu que pessoas que haviam sofrido com a praga ficavam com imunidade contra esta doença Apesar de correto faltava a compreensão de como esta imunidade ocorria e isto era devido aos conceitos primitivos sobre patogênese das doenças como os agentes patológicos agridem o organismo Como exemplos atribuíase influência das estrelas nos casos de gripe o vírus da gripe foi denominado influenza virus por este motivo e à má qualidade do ar ou ao mau cheiro dos pântanos o aparecimento de uma doença que levava as pessoas a ter febre a cada 3 ou 4 dias hoje sabemos que este malar ou malária é de fato a malária que acometia aquelas populações 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 218 Portanto conforme descrito os conceitos de patogênese eram primitivos e as formas de tratamento também eram Por exemplo no caso acima citado o tratamento para aquelas doenças era baseado em melhorar o cheiro do ar ou seja pela utilização de incensos Outros médicos acreditavam que nos doentes havia um desbalanço dos 4 tipos de humores líquidos do corpo sangue fleuma que são as secreções do sistema respiratório bile amarela e bile negra ambas referentes às cores da urina faltava para a definição moderna de imunidade 4 conceitos básicos agente etiológico transmissão da doença especificidade repetibilidade da doença e definições da relação parasita hospedeiro Estes conceitos só começaram a ser desvendados com os trabalhos realizados por Louis Pasteur e Robert Koch na segunda metade do século XIX final da década de 1880 Apesar de serem os mais famosos entre os pioneiros da ImunologiaMicrobiologia somamse aos seus esforços os trabalhos de Emil von Behring Shibasaburo Kitasato sim o Kitasato que você utilizou nas aulas práticas de outras disciplinas foi inventado por ele e Paul Ehrlich assim como os de Ilya mais tarde Elie Metchnikoff A primeira vista parece que estamos apenas citando nomes famosos dentro da história da Imunologia mas a relevância deles vai além Pasteur demonstrou a existência dos germes micro organismos como geradores das doenças Koch demonstrou como os microorganismos geram as doenças von Behring Kitasato e Ehrlich descobriram que parte da imunidade estava contida nos soros de animais imunizados dando origem à sorologia e a um dos conceitos utilizados na imunologia imunidade humoral que se refere à imunidade mediada pelas proteínas presentes nos líquidos corpóreos é com os trabalhos de Paul Ehrlich que se definem os conceitos de antígeno substância estranha presente no corpo e que é capaz de desencadear uma reação do sistema imune e de anticorpo proteína produzida pelo corpo para neutralizar o agente infeccioso e seus produtos e Metchnikoff com seu pequeno microscópio Zeiss observou as primeiras células a realizarem a fagocitose de onde sai outro conceito utilizado na imunologia imunidade celular que é a imunidade mediada por células Porém os eventos excitantes da história da imunologia não se restringem a estes acima descritos Você sabia Louis Pasteur Robert Koch e Paul Ehrlich foram todos ganhadores do prêmio Nobel Carlos Chagas que descobriu o protozoário causador da doença que leva seu nome Doença de Chagas assim como toda a forma de transmissão e ciclo de vida do parasita apesar de ter sido indicado ao prêmio Nobel em 1913 e 1920 não foi contemplado 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 318 Quando voltamos ao conceito primitivo de imunidade ou seja incapacidade de sucumbir duas vezes da mesma doença podem surgir indagações interessantes seria possível modular a resposta imune de um indivíduo ou seja expôlo à doença porém de maneira mais suave para protegêlo da forma letal Se desde a Grécia antiga esta definição de imunidade já era corrente será que não ocorreram tentativas de imunizar as pessoas antes mesmo da descoberta de vários dos mecanismos que geram a imunidade A resposta a estas perguntas poderia chocar muitas pessoas É difícil precisar quando tais tentativas ocorreram mas há relatos que os chineses utilizavam a inalação de pó de pústulas de pacientes em estágio de remissão da varíola para protegeremse contra a doença Entretanto como os detalhes destes procedimentos não foram documentados considerase que o primeiro evento da imunologia experimental na tentativa de proteger as pessoas contra uma doença ocorreu na Inglaterra Foi lá que o médico Edward Jenner fez seus primeiros experimentos contra a varíola doença que quando não levava ao óbito do paciente deixava sequelas terríveis como a cegueira e cicatrizes por todo o corpo Mas quais foram estes experimentos Edward Jenner quando caminhava pelos campos do interior da Inglaterra observou que entre as ordenhadeiras mulheres que retiravam o leite das vacas não havia indivíduos que tinham sinais de ter passado por uma infecção com varíola Ao conversar com elas descobriu que estas tinham tido uma forma mais branda da doença apenas umas pequenas pústulas apareceram após alguns dias de terem ordenhado vacas que também continham estas pústulas Após ouvir estes relatos Jenner levantou a seguinte hipótese a contaminação das ordenhadeiras com esta forma de varíola da vaca levou à proteção delas contra a varíola humana Para provar sua hipótese Jenner foi então a um orfanato injetou o líquido das pústulas de vaca em um garoto de 8 anos de idade e passados alguns dias injetou o líquido de pústulas de varíola humana Para surpresa de todos este garoto ficara protegido contra a varíola humana Este procedimento de imunização ficou conhecido como vacinação e foi realizado em 1796 já em 1798 os resultados de Jenner foram publicados e iniciaramse as campanhas de vacinação e em 1980 a varíola humana foi considerada extinta pela Organização Mundial de Saúde Neste ponto não só fica claro o conceito de vacinação mas também a relevância positiva que as vacinas têm na história contradizendo os movimentos antivacinação que têm sido responsáveis pelo retorno de diversas doenças que já poderiam ter sido extinguidas também mas isto já é assunto para uma outra aula Você sabia Pesquisadores como Louis Pasteur Robert Koch e Paul Ehrlich por trabalharem com micro organismos estão também diretamente relacionados à história da Microbiologia 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 418 É importante ressaltar também que este processo de indução de resposta imune a partir da injeção da vacina ou até mesmo após a infecção com um microorganismo é chamado de imunidade ativa Isto porque é o sistema imune deste organismo que vai ativamente montar uma resposta aos antígenos aos quais está sendo exposto Mas podemos adquirir imunidade sem que as nossas próprias células sejam ativadas Este tipo de imunidade é chamado de imunidade passiva e ocorre por exemplo quando recebemos anticorpos que são produzidos pelas nossas mães via placenta Com os sucessos obtidos no século XIX maiores investimentos na área de Imunologia ocorreram no século XX que levaram à melhor compreensão do sistema imune a partir de 1960 com os avanços tecnológicos culturas de células produção de anticorpos monoclonais ensaios imunoenzimáticos e histológicos cristalografia criação de animais geneticamente modificados a imunologia passou de descritiva para estrutural e mecanística Hoje a imunologia é uma ciência experimental na qual as explicações dos fenômenos imunológicos são baseadas nas observações e conclusões dos experimentos realizados Portanto há uma série de conceitos que estão presentes dentro da Imunologia que são fruto deste avanço e que estão ligados à sua história Vamos agora aprender um pouco mais sobre estes conceitos e propriedades nos próximos capítulos Você sabia No Brasil o médico e cientista Oswaldo Gonçalves Cruz nascido em São Luís do Paraitinga SP em 5 de agosto de 1972 pouco após os descobrimentos de Pasteur e Koch lutava contra as epidemias de peste bubônica e febre amarela na virada do século XIX ao XX Você sabia Graças às evoluções metodológicas na área de biologia molecular foi possível provar que a recombinação somática acontecia nas células T e B para a formação de receptores distintos na sua capacidade de reconhecer antígenos entre os clones de células T ou B A demonstração desta recombinação somática rendeu o prêmio Nobel ao cientista japonês Susumu Tonegawa em 1987 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 518 Louis Pasteur Robert Koch Foto de Emil von Behring Foto de Paul Ehrlich 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 618 Foto de Ilya Mechnikov Vacinação por Edward Jenner 3 As imunidades inata e adaptativa e suas propriedades Já vimos alguns dos conceitos básicos sobre o sistema imune Entretanto quais são os eventos que ocorrem logo após a primeira interação com um organismo estranho ao nosso corpo Durante a primeira interação com um organismo estranho a resposta imune começa com a ativação de células e mecanismos que já estão determinados desde o nascimento do indivíduo sem que estes sofram qualquer modificação em futuras exposições Esta imunidade é a chamada imunidade inata Ela é portanto responsável pela primeira defesa do organismo contra os agentes invasores podendo até mesmo controlar os processos infecciosos sem que mais danos ou sintomas sejam observados Contudo esta não é a única imunidade que temos dentro do organismo Após a ativação da imunidade inata são geradas as bases para a ativação de uma resposta imune específica para cada espécie de agente infeccioso e esta imunidade é chamada de imunidade adaptativa ou adquirida Para entendermos melhor cada uma destas imunidades vamos agora descrever suas características começando com a resposta imune inata Na resposta imune inata ou natural as células e moléculas que reagem contra os antígenos já se encontram no local da interação portanto a especificidade não é restrita a um único tipo de antígeno mas sim às estruturas que são comuns a uma série de patógenos ou produtos de degradação celular Por exemplo na imunidade inata algumas células possuem receptores 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 718 para o lipopolissacáride LPS que está presente em diversas espécies de bactérias todas Gramnegativas Ou seja o receptor é restrito a um tipo de bactérias Gramnegativas mas não é específico para uma das muitas espécies de bactérias Gramnegativas Como a diversidade de receptores na imunidade inata é restrita seus mecanismos de resposta são praticamente idênticos entre estimulações subsequentes não se observando o desenvolvimento de uma memória imunológica descrita com detalhes na imunidade adaptativa Fazem parte da imunidade inata as barreiras físicas e químicas do corpo por exemplo a pele e substâncias microbicidas por ela produzida células fagocíticas neutrófilos e macrófagos células Natural Killers ou Células NK ou ainda Células Assassinas Naturais proteínas presentes no sangue incluindo complemento e proteínas mediadoras da inflamação e citocinas Durante a resposta imune portanto temos inicialmente a ativação da imunidade inata e na sequência a ativação da imunidade adaptativa da qual podemos citar as seguintes características A resposta imune adaptativa é dividida em dois tipos imunidade humoral e imunidade celular A imunidade humoral é mediada pelos anticorpos sangue mucosas e outros tecidos que são produzidos pelas células B ou linfócitos B reagindo contra os antígenos para a eliminação de toxinas e para combater micróbios extracelulares por ativação do sistema complemento eou auxílio a fagocitose já a imunidade celular é mediada por células T e células apresentadoras de antígeno que têm um papel benéfico na eliminação de micróbios intracelulares virus e bactérias e células tumorais A resposta imune adaptativa tem como propriedades fundamentais 1 Especificidade e diversidade na resposta imunidade adaptativa as respostas são montadas contra uma pequena porção de uma proteína polissacarídeo ou macromolécula estas porções são denominadas epítopos ou determinantes antigênicos de um antígeno Neste caso há um receptor para cada epítopo indicando que as respostas agora são específicas para cada espécie de microorganismo Este maior número de receptores específicos é responsável pela diversidade de receptores que observamos na imunidade adaptativa e eles são únicos a cada linfócito T ou B que são as células da imunidade adaptativa discutidas mais adiante Ou seja cada linfócito ou célula T ou B tem um receptor e o conjunto de células T é denominado repertório de linfócitoscélulas T assim como o conjunto de células B é denominado repertório de linfócitoscélulas B Esta diversidade de célulaslinfócitos leva a duas vantagens a otimização da energia despendida e eficiência na resposta a diferentes patógenos 2 Memória imunológica na segunda exposição ao mesmo antígeno ocorre uma resposta imune que é mais rápida e de maior amplitude do que a resposta imune observada na primeira exposição ao antígeno Esta segunda ativação da resposta imune adaptativa é chamada de resposta imune secundária em contraposição a primeira ativação da resposta imune adaptativa é chamada de resposta imune primária Como a resposta secundária é mais rápida e maior gerase a impressão de que o sistema imune guardou uma memória do acontecimento passado Este aumento da velocidade e da quantidade de resposta produzida por exemplo aumento da 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 818 quantidade de anticorpos se deve a dois fatores primeiro à proliferação daquelas células que tinham receptores específicos para cada determinante antigênico do agente infeccioso Se cada célula é única dentro do seu repertório a proliferação deste clone no meio de tantos outros é responsável pela expansão clonal que observamos na ativação da resposta imune adaptativa No segundo encontro com o agente infeccioso não temos apenas um clone para responder contra ele mas sim milhares de células geradas pela expansão clonal em segundo lugar as células que vieram da proliferação das células e que encontraram pela primeira vez com o antígeno não precisam passar por todas as etapas que as primeiras células passaram para se tornarem ativadas Chamamos as células que entraram em contato com o agente infeccioso pela primeira vez de células virgem ou naïve e as células que se originaram da proliferação delas por expansão clonal de células de memória 3 Especialização na resposta imune adaptativa as respostas são montadas de acordo com o agente infeccioso ou seja ela será especializada para combater aquele microorganismo Tanto as respostas efetoras humorais e celulares serão especializadas para um determinado micróbio ou a diferentes etapas do ciclo de vida deste micróbio Esta especialização aumenta a eficiência da resposta imune adquirida 4 Contração e homeostase após a eliminação do agente infeccioso não há mais a estimulação das células linfócitos da imunidade adaptativa para proliferarem Neste momento várias células que estavam respondendo ao antígeno entram em apoptose morte celular induzida e ocorre o retorno dos números de linfócitos aos níveis basais encontrados antes da ativação da resposta imune adaptativa contração Neste momento voltase a homeostase do indivíduo Se tal controle não acontece ocorre ativação desenfreada do sistema imune que pode levar à morte do organismo 5 Tolerância aos próprios antígenos nãoresposta aos antígenos próprios mantida por diversos tipos de mecanismos como anergia deleção supressão etc falha nesta característica leva ao desenvolvimento de doenças autoimunes Vantagem manter a coesão multicelular A resposta imune adaptativa é composta por anticorpos citocinas linfócitos e células apresentadoras de antígeno Cada uma destas proteínascélulas será descrita a seguir 1 Linfócitos B expressam receptores antígenoespecíficos em sua membrana receptores da célula B ou BCRs que quando são encontrados na forma secretada são chamados anticorpos Os linfócitos B reagem diretamente contra os epítopos presentes nos antígenos e podem chegar a um estágio final de diferenciação tornandose plasmócitos que são células produtoras de grandes quantidades de anticorpos 2 Linfócitos T também expressam receptores antígenoespecíficos em sua membrana receptores da célula T ou TCRs mas não os secretam Estes receptores só reconhecem epítopos que foram previamente processados e apresentados por outras células que são chamadas células apresentadoras de antígeno APCs das quais vamos detalhar futuramente Existem várias populações de linfócitos T como os linfócitos T auxiliares helper que expressam na sua superfície a proteína CD4 os linfócitos T citotóxicos cytotoxic que expressam na sua superfície a proteína CD8 e os linfócitos T reguladores Tregs Algumas destas populações podem ainda ser divididas em subtipos de acordo com as suas funções e citocinas produzidas Por exemplo linfócitos T CD4 ou auxiliadores que secretam as citocinas IFNgama e TNFalfa são chamados de T helper Th do tipo 1 Th1 os que secretam IL4 IL5 IL13 Th2 os que secretam IL17 Th17 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 918 A ativação da resposta imune adaptativa leva à geração de mecanismos para eliminar os antígenos e as células que estão envolvidas nesta fase da resposta imunológica são denominadas células efetoras linfócitos fagócitos mononucleares e outros leucócitos Portanto aprendemos que para montar uma resposta imune eficiente é necessário poder gerar todos os tipos de células necessárias e responder a qualquer momento com os poucos clones de linfócitos naïve que foram produzidos e que vão passar pelo processo de expansão clonal Mas quando pensamos na fase efetora da resposta imune ou seja quando os mecanismos efetores de defesa do organismo entram em ação talvez seja necessário responder num local do corpo distinto da lesãointrodução inicial do antígeno Neste caso como esta resposta acontece Para que possamos entender isto inicialmente é necessário aprendermos a estrutura dos órgãos do sistema imune e quais as células que fazem parte dele Sistema imune adaptativo 4 Orgãos linfóides primários e secundários e tecidos linfóides O sistema imune é formado por dois grupos de órgãos o grupo onde as suas células são geradas órgãos linfoides primários e o grupo onde são armazenadas na eventual necessidade de uma ativação órgãos linfoides secundários Vamos aprender mais sobre estes órgãos a seguir Órgãos linfoides primários são a medula óssea e o timo mamíferos adultos Medula Óssea gera todas as células de origem hematopoiética As célulastronco hematopoiéticas CD34 e Sca1 dão origem aos progenitores mieloides e linfoides os progenitores mielóides dão origem às unidades formadoras de colônias eritróides de basófilos de eosinófilos e de granulócitosmonócitos as unidades formadoras de colônias de granulócitosmonócitos dão origem aos neutrófilos e monócitos os progenitores linfoides dão origem aos linfócitos e às células NK A maturação das células B ocorre por completo dentro da medula óssea enquanto que a maturação de linfócitos T ocorre dentro do timo a partir de um percursor linfoide comum que sai da medula e vai para o timo Esta proliferação diferenciação e maturação é mantida pelas citocinas produzidas por células do estroma da medula óssea por 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 1018 macrófagos residentes e por células T e macrófagos ativados Plasmócitos e células T de memória também se alojam na medula óssea Timo órgão bilobado onde ocorre a maturação de linfócitos T Localizado no mediastino anterior Cada lóbulo é dividido em lóbulos por septos fibrosos onde cada lóbulo contém uma região cortical e uma região medular O córtex contém uma densa quantidade de timócitos Tanto no córtex quanto na medula há células epiteliais tímicas macrófagos e células dendríticas Na medula corpúsculos de Hassal formados por espirais de células epiteliais compactadas estão presentes e podem ter um papel importante na geração de Tregs humanas O timo possui uma vasta rede de vasos sanguíneos e seus linfáticos eferentes sem linfáticos aferentes drenam para os linfonodos mediastinais É derivado de uma invaginação ectoderme da terceira fenda branquial embrionária Pacientes com Síndrome DiGeorge têm deficiência de células T porque têm uma deleção no cromossomo 22 região q112 45 genes que leva à aplasia ausência ou hipoplasia pouco tímica Em camundongos a deleção de um par de bases no gene Foxn1 leva a uma falha no desenvolvimento de células epiteliais tímicas TECs e à ausência de timo Na formação das células T inicialmente os progenitores linfoides comuns CLPs entram pelos vasos sanguíneos e começam sua diferenciação no córtex para terminar na medula tornandose células T maduras e saindo para a circulação Órgãos linfoides secundários são os linfonodos e o baço Os linfonodos são órgãos nodulares localizados entre os vasos linfáticos possuindo uma cápsula uma região cortical com folículos linfoides que podem conter ou não centros germinativos folículos linfoides secundários uma região paracortical entrecortex contendo fibras reticulares linfócitos células dendríticas e fagócitos mononucleares e a região medular contendo cordões medulares que drenam a um seio medular principal todos mantidos por fibroblastos reticulares o linfonodo contém também macrófagos células dendríticas linfócitos T e plasmócitos Este órgão é suprido de sangue por uma artéria que entra pela região do hilo dividindose em capilares que por sua vez reúnemse formando vênulas de endotélio alto ou High Endotelial Venules HEV que por sua vez se reúnem numa única veia que sai do órgão Células T e B naïve entram através das HEV As células T naïve e as células dendríticas expressam CCR7 um dos muitos receptores de quimiocinas do sistema imune que se liga à CCL19 e CCL21 duas quimiocinas Células B naïve expressam CXCR5 outro tipo de receptor de quimiocina que se liga à quimiocina CXCL13 produzida nos folículos O baço está na cavidade abdominal logo atrás do estômago Possui uma cápsula e pela região do hilo uma artéria única que se divide em ramos menores que são suportados por trabéculas fibrosas A polpa branca composta pelos leucócitos presentes possui uma artéria central rodeada por linfócitos T bainha linfoide periarteriolar Da artéria central saem ramos menores que se juntam no sino marginal Entre a bainha linfoide periarteriolar e o sino marginal localizamse os folículos linfoides contendo células B Fora do sino marginal localiza se a zona marginal contendo células B e macrófagos Estas células B são distintas das outras 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 1118 citadas anteriormente e são chamadas células B da zona marginal As mesmas quimiocinas descritas para o linfonodo são responsáveis pela distribuição celular do baço A função principal da polpa branca é responder aos antígenos presentes no sangue Estes podem chegar ao baço via células dendríticas presentes no sangue ou na forma solúvel e serem capturados por macrófagos da zona marginal Na polpa vermelha encontramos ramificações das arteríolas que chamamos sinusóides onde encontramse espalhados eritrócitos macrófagos células dendríticas alguns linfócitos e plasmócitos Finalmente os sinusóides formam as vênulas que se juntam para formar a veia esplênica que leva o sangue do baço até a circulação porta Macrófagos da polpa vermelha limpam o sangue de células mortas e micróbios Além dos órgãos linfoides há também acúmulos de células do sistema imune formando então os tecidos linfoides associados à pele e às mucosas sistema imune cutâneo contém células de Langerhans e células T intraepiteliais ambas localizadas na epiderme e macrófagos e linfócitos T ambos localizados na derme Células de Langerhans estão localizadas na porção suprabasal da epiderme e são células dendríticas imaturas formando uma rede abaixo da epiderme São ativadas via receptores que reconhecem padrões associados a patógenos perdendo a adesividade à epiderme migrando então via vasos linfáticos aferentes presentes na derme até a região paracortical do linfonodo Os linfócitos T da derme estão presentes próximos aos vasos sistema imune de mucosas a maior parte dos antígenos que entramos em contato vem da mucosa gastrointestinal porém temos também a mucosa respiratória do qual ainda pouco se sabe Contudo parece que as características da resposta imune nas mucosas são similares Linfócitos intraepiteliais são encontrados na mucosa epitelial Já na lâmina própria os linfócitos T são em sua maioria CD4 e vários vêm dos linfonodos mesentéricos portanto têm um fenótipo de células T ativadas Há também linfócitos B plasmócitos macrófagos células dendríticas eosinófilos e mastócitos Finalmente ocorrem acúmulos de células do sistema imune na mucosa do intestino delgado que são as placas de Peyer Nas placas de Peyer encontramos um acúmulo de linfócitos B folículo no seu centro com linfócitos T maioria CD4 e células dendríticas nas regiões interfoliculares regiões entre e ao redor dos folículos É interessante observar que nas células epiteliais do intestino na região sobre as placas de Peyer encontramos células especializadas as células M que não possuem microvilos pinocitam ativamente e transportam macromoléculas entre a luz do intestino e a região subepitelial dele processo chamado de transcitose Outro exemplo deste acúmulo de células do sistema imune nas mucosas são as tonsilas faringeanas que também contêm folículos linfoides como as placas de Peyer Nas mucosas ocorre grande produção de IgA e muitas vezes tolerância ao invés de ativação das células T Ao chegarmos a este ponto podemos verificar que o sistema imune possui uma série de órgãos que são responsáveis pela geração de suas células órgãos linfoides primários ou centrais ou facilitam que as células do sistema imune adaptativo entrem em ação órgãos linfoides secundários ou 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 1218 periféricos Porém como os antígenos os micróbios que invadem o nosso organismo chegam até estes órgãos linfoides secundários Vamos compreender como isto acontece estudando o sistema de vasos linfáticos Sistema de vasos linfáticos é composto pelos vasos linfáticos e pela linfa que circula em seu interior Os tecidos periféricos contêm inúmeros capilares linfáticos e a linfa é formada pelo líquido intersticial absorvido Ela é drenada de capilares a vasos e estes convergem para vasos linfáticos aferentes que entram no linfonodo Os vasos que saem dos linfonodos são chamados eferentes O eferente de um nódulo pode se tornar o aferente de outro Após a reunião de todos estes linfáticos temos o duto torácico que desagua na veia cava superior Dois litros de linfa circulam pelo corpo por dia A maior função do sistema linfático é trazer a linfa contendo antígenos até o nódulo linfático mais próximo Estes antígenos podem viajar pela linfa na sua forma livre ou ser internalizados por células apresentadoras de antígeno como as células dendríticas Quimiocinas proteínas com atividade de atrair células para as proximidades da célula que as produziu também podem ser drenadas pelo sistema linfático até os linfonodos colaborando para que outras células cheguem até eles No seio subcapsular as células dendríticas entram no paracortex e apresentam antígeno as células T naïve No córtex do linfonodo existem canais que são delimitados por fibras colágenas reticulares matriz de membranas basais e fibroblastos reticulares Algumas células dendríticas estão próximas a estes conduítes A linfa tem portanto que passar por estes canais e seus antígenos serão capturados pelas células dendríticas aí presentes Estrutura básica de circulação no linfonodo Anatomia do baço 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 1318 Esquema de distribuição de vasos linfáticos e órgãos do sistema imune Esquema das circulações sanguínea e linfática 5 As células do sistema imune Até este momento algumas células do sistema imune já foram citadas Porém seus detalhes serão descritos a seguir Linfócitos são responsáveis por duas características da resposta imune adaptativa a especificidade e a memória Podem ser divididos em várias classes conforme descrito abaixo Os linfócitos B produzem anticorpos e receberam este nome por serem primeiramente descritos pelos pesquisadores que estudavam os linfócitos presentes na Bursa de Fabricius dos pássaros Posteriormente nos mamíferos verificouse que são formados na medula óssea As três maiores subclasses de linfócitos B são as células B foliculares as células B da zona marginal e as células B do tipo B1 Cada uma destas subclasses está localizada numa região anatômica distinta dos tecidos linfoides O receptor de antígeno das células B é chamado de BCR abreviação de B Cell Receptor Já os linfócitos T são mediadores da resposta imune celular e apesar de seus progenitores serem formados na medula óssea eles terminam sua maturação no timo As subclasses de linfócitos T são células T auxiliadoras helper que expressam na sua superfície a proteína CD4 e que têm como principal função auxiliar todas as células do sistema imune na sua ativação citotóxicas cytotoxic que expressam na sua superfície a proteína CD8 e que têm a função de matar células infectadas por vírus e células tumorais e gamadelta assim chamadas por terem seus receptores de antígenos formados por moléculas diferentes dos demais linfócitos T As células T CD4 ainda podem se diferenciar em células T reguladoras que têm a função de suprimir as respostas imunológicas contra nossos próprios antígenos O receptor de antígeno dos linfócitos T é chamado de TCR abreviação de T Cell Receptor 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 1418 É interessante ressaltar que cada célula T ou B tem vários TCRs ou BCRs respectivamente nas suas superfícies sendo todos idênticos naquela célula Porém os TCRs ou BCRs de uma célula reconhecem apenas um epítopo de um antígeno outros epítopos presentes na molécula antigênica são reconhecidos por outros TCRs ou BCRs de outros linfócitos Portanto cada célula T ou B é um clone único quando pensamos na sua capacidade de reconhecer apenas um epítopo do antígeno Quando um destes clones é ativado e prolifera temos a expansão clonal já descrita anteriormente Para que estes receptores com capacidade de reconhecer epítopos diferentes do antígeno sejam formados ocorre a recombinação somática do DNA durante a maturação das células T ou B Os linfócitos T e B também podem ser distinguidos pela sua história de encontros com antígenos podem ser células virgem ou naïves linfócitos maduros pequenos mas que nunca encontraram o antígeno que morrem dentro de 1 a 3 meses se não os encontrarem células efetoras de vida curta maiores também chamados de linfoblastos ou ainda de memória em repouso divisões celulares raras mantémse por anos mesmo após a eliminação dos antígenos Os linfócitos B ativados podem ainda se diferenciar em plasmócitos que podem permanecer nos linfonodos por um período curto ou migram deles para a medula óssea permanecendo por vários meses ou anos dentro do indivíduo Células NK possuem funções similares aos linfócitos T citotóxicos porém com receptores completamente distintos para induzir a morte das células infectadas por vírus ou células tumorais Fazem parte da imunidade inata Células apresentadoras de antígeno APCs são as células responsáveis por processar antígenos proteicos em peptídeos que são apresentados às células T via moléculas denominadas de MHC esta apresentação de antígeno e as moléculas envolvidas neste processo serão descritas em outros tópicos Há três células que são capazes de apresentar antígenos às células T as células dendríticas que são encontradas em diversos órgãos possuem projeções citoplasmáticas longas fazem pinocitose e fagocitose expressam receptores que reconhecem estruturas moleculares padrão de microrganismos e que após reconhecerem e internalizarem os antígenos migram para os órgãos linfoides secundários os macrófagos que também podem fagocitarpinocitar antígenos e que são ativados por linfócitos T para matar os micróbios e por fim as células B que por pinocitose internalizam os antígenos proteicos Há outras células que têm papel durante a resposta efetora da ativação do sistema imune e estas serão descritas quando estudarmos os tópicos referentes a respostas contra microorganismos ou contra os nossos próprios antígenos doenças autoimunes Portanto agora sabemos mais sobre a anatomia dos órgãos linfoides e sobre as características de algumas células do sistema imune incluindo os linfócitoscélulas T e B Falta agora entender como estas células saem de um determinado órgão e chegam até outro órgãotecido Por exemplo como um linfócito T virgem recémformado no timo sai deste pelos vasos sanguíneos e chega até um linfonodo Esta migração de linfócitos para locais específicos do organismo é chamada de homing que vamos descrever sucintamente nesta última parte deste Tópico 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 1518 Origem das células do sistema imune Funções básics das células T e B Fagocitose 6 Circulação linfocitária Os linfócitos precisam ser direcionados e redirecionados pelo corpo aumentando as chances de encontro entre as APCs e os linfócitos T ou dos antígenos com os linfócitos B e para que a resposta imune montada contra um determinado micróbio não fique restrita apenas à região onde ocorreu a primeira interação com ele Este endereçamento ocorre de maneira diferenciada entre linfócitos T virgem efetores ou de memória assim como para linfócitos B Abaixo descrevemos cada um destes padrões de endereçamento Endereçamento homing de células T virgens para os linfonodos após saírem do timo e caírem na circulação estas células entram nos linfonodos nas vênulas que possuem células endoteliais de formato cúbico denominadas de vênulas de endotélio alto ou HEV do inglês High Endothelial Venules Estes linfócitos passam da luz do vaso sanguíneo para o tecido do linfonodo no espaço que se abre entre duas células endoteliais Todo processo é determinado 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 1618 por receptores presentes nas superfícies dos linfócitos T virgens que reconhecem proteínas que estão expressas nas superfícies das células endoteliais ou que são secretadas por elas Uma vez dentro do linfonodo estas células T virgens podem permanecer nele ou migraram via vaso linfático eferente Esta decisão por parte das células T virgens acontece de acordo com sua capacidade de responder a uma proteína denominada Esfingosina1fostato ou S1P Esta proteína está presente em grande concentração na linfa e no sangue ou seja quando o linfócito T virgem entra no linfonodo todos os seus receptores para S1P que são chamados de receptores 1 de esfingosina1fosfato ou S1P1 estão ligados a esta proteína e ele não vai ser atraído por ela é neste período de tempo em que o linfócito T virgem fica retido no linfonodo que pode ocorrer o encontro com uma APC apresentando o epítopo do antígeno ao qual ele reconhece se este reconhecimento não acontecer e passado algum tempo ocorre a reciclagem da membrana celular do linfócito T virgem e novos receptores S1P1 surgirem na sua superfície neste segundo momento o linfócito T virgem vai migrar para a região onde há muita concentração de S1P que é a luz do vaso linfático eferente Uma vez lá ele será empurrado com a linfa até chegar ao próximo vaso linfático novamente com todos os receptores S1P1 cheios de S1P e até que se limpe destas S1P ele permanecerá neste novo linfonodo Endereçamento homing de células T efetoras na presença do antígeno as células T virgens são ativadas e se tornam células T efetoras Durante este processo de ativação e proliferação da célula T a expressão de S1P1 é reduzida e por este motivo as células T recémativadas permanecem no linfonodo Entretanto as células T efetoras que foram geradas destes linfócitos T ativados voltam a expressar S1P1 e migram para o linfático eferente da mesma forma que descrevemos acima para as células T virgens Entretanto no caso das células T efetoras quando estas retornam à corrente circulatória juntamente com a linfa que chega até o ducto torácico e desagua na veia cava superior elas possuem receptores que as direcionam não para as HEV dos linfonodos mas sim para responder às proteínas que estão expressas nas superfícies das células endoteliais de tecidos inflamados Deste modo fica garantido que células T efetoras sejam direcionadas para os locais onde elas são necessárias para exercer a sua função Endereçamento homing de células T de memória as células T de memória podem ser divididas em dois tipos memória central e memória efetora Há marcadores que definem cada um destes dois tipos mas sabemos que as células T de memória central são guardadas pelo sistema imune por mais tempo enquanto que as células T de memória efetora duram um tempo menor mas são rapidamente ativadas caso necessário Quando observamos seus padrões de migração verificamos que as células T de memória central possuem um padrão de migração similar às células T virgens ou seja para os linfonodos enquanto que as células T de memória efetora migram para os tecidos periféricos similar às células T efetoras Endereçamento homing de células B da medula óssea para o baço células B maduras entram no baço através dos sinusóides da polpa vermelha perto da polpa branca Então elas migram para a região folicular ou para a zona marginal dependendo do tipo de célula B que 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 1718 elas sejam Uma vez nos folículos estas células B passarão a expressar receptores semelhantes àqueles das células T virgens e neste momento podem migrar do baço para os linfonodos através do sangue da mesma maneira descrita para linfócitos T virgens Obviamente por se tratarem de um outro tipo celular as células B possuem receptores que são exclusivamente expressos por elas e que fazem com que ocupem posições diferentes dos linfócitos T virgens quando chegam aos linfonodos Endereçamento homing de plasmócitos para outros tecidos as células B que sofreram ativação podem se tornar células B de memória e passar pelos mesmos processos de homing dos linfócitos T de memória ou se diferenciarem em plasmócitos que são células dedicadas a uma única função secretar grandes quantidades de anticorpo O que foi observado é que plasmócitos que secretam uma determinada classe de anticorpo vamos aprender sobre classes de anticorpos em outros tópicos são direcionados para regiões onde esta classe será útil Ou seja plasmócitos que secretam IgG migram para a medula óssea lá permanecendo por muito tempo secretando a IgG que cai na corrente circulatória e se espalha por todos os tecidos do corpo fornecendo proteção contra microrganismos Eles podem também migrar diretamente para os tecidos onde ocorreu a entrada do microorganismo secretando a IgG que vai combatê lo Já os plasmócitos que secretam IgA migram para as mucosas e este anticorpo acaba fazendo parte dos líquidos presentes naquela mucosa protegendo contra infecções principalmente aquelas geradas por vírus 7 Conclusão Neste Tópico aprendemos vários conceitos que são utilizados dentro da Imunologia muitos deles do seu ponto de vista histórico Estes conceitos vão permitir que os próximos tópicos sejam assimilados com maior facilidade e que o aprofundamento do aprendizado ocorra de forma gradual para que ao final da disciplina você seja capaz de entender o funcionamento básico do sistema imunológico 8 Referências ABBAS A K LICHTMAN A H H PILLAI S Imunologia Celular e Molecular 8a Edição ed sl Elsevier Inc 2015 SILVERSTEIN A A History of Immunology 2nd editio ed sl Elsevier Inc 2009 20052022 2053 Propriedades e Organização do Sistema Imune httpsceadgraduacaouvvbrconteudophpaulapropriedadeseorganizacaodosistemaimunedcpimunologiatopico1 1818