Metabolismo de Lipídios e Triacilgliceróis - Degradação e Oxidação

Metabolismo de Lipídios Triacilgliceróis TG lipídios mais abundantes da dieta e constituem a forma de armazenamento de todo excesso de nutrientes São a maior reserva energética do organismo 20 do peso corpóreo Utilização do depósito de TG pelo organismo e sua reconstrução vias metabólicas diferentes e em compartimentos celulares diferentes Degradação de triacilgliceróis Mobilização do depósito de TG ação da lipase dos adipócitos Metabolismo de Lipídios O glicerol não pode ser reaproveitado pelos adipócitos e é liberado na circulação No fígado e outros tecidos por ação da glicerol quinase glicerol 3fosfato diidroxiacetona fosfato intermediário da glicólise ou da gliconeogênese Os ácidos graxos liberados dos adipócitos são transportados pelo sangue ligados à albumina e utilizados pelos tecidos incluindo fígado e músculos como fonte de energia Tem também os TG da dieta transportados pelos quilomícrons hidrolisados pela lipase lipoprotéica Os ácidos graxos mobilizados do tecido adiposo ou provenientes da dieta degradados através de uma via especial interior das mitocôndrias Hormônio Receptor Adenilato ciclase AMPc ATP Adipócito Proteína quinase Ácidos graxos Lipase hormônio sensível LHS Glicerol Soro albumina Corrente sanguínea βoxidação e ciclo de Krebs ATP CO2 Miócito músculo Figura 321 Lipólise do tecido adiposo via LHS estimulada por hormônios liberando no sangue os ácidos graxos livres que são transportados ligados à albumina Os AGL quando captados pelas células sofrem βoxidação para produção de energia adenosina trifosfato ATP⁶ AMPc adenosina monofosfato cíclico Metabolismo de Lipídios Degradação de ácidos graxos ativação transporte e oxidação Para serem oxidados primeiramente convertidos em uma forma ativada acilCoA As acilCoA como a acetilCoA são compostos ricos em energia A membrana interna da mitocôndria é impermeável a acilCoA e somente os radicais acila são introduzidos na mitocôndria ligados à carnitina O radical acila dos ácidos graxos atinge o interior da mitocôndria oxidação A acilCoA presente na matriz mitocondrial é oxidada por uma via denominada βoxidação ou ciclo de Lynen s é r i e cíclica de 4 reações onde no final a acilCoA é encurtada de dois carbonos liberados sob a forma de acetilCoA Ativação Adenosine ATP Fatty acid fatty acylCoA synthetase Pyrophosphate inorganic pyrophosphatase ΔG 19 kJmol CoASH Adenosine Fatty acyladenylate enzymebound fatty acylCoA synthetase AMP SCoA Fatty acylCoA ΔG 15 kJmol for the twostep process Membrana mitocondrial externa Membrana mitocondrial interna Citosol Espaço intermembrana Matriz Carnitina aciltransferase II Carnitina Carnitina Transportador Carnitina aciltransferase I e Transporte Metabolismo de Lipídios Espaço intermembranas Membrana interna Matriz Carnitina Carnitina CH33 N CH2 CH CH2 COO OH R C SCOA 1 3 HS CoA HS CoA CH33 N CH2 CH CH2 COO O C R Acilcarnitina Acilcarnitina Metabolismo de Lipídios A oxidação completa de um ácido graxo exige a cooperação entre o ciclo de Lynen converte ácido graxo a acetilCoA e o ciclo de Krebs oxida o radical acetil a CO2 Em cada volta do ciclo de Lynen 1 FADH2 1 NADH 1 acetilCoA e 1 AcilCoA com dois átomos de carbono a menos que o ácido graxo original O número de voltas percorridas por um ácido graxo até sua conversão total a acetilCoA dependerá do seu número de átomos de carbono βoxidação ou ciclo de Lynen Na βoxidação a acilCoA é oxidada a acetilCoA produzindo NADH e FADH2 C16 R CH2 CH2 CH2 C SCoA PalmitoilCoA AcilCoA desidrogenase FAD FADH2 H R CH2 C C C SCoA transΔ2 EnoilCoA EnoilCoA hidratase H2O OH R CH2 C CH2 C SCoA LβhidroxiacilCoA βhidroxiacilCoA desidrogenase NAD NADH H R CH2 C CH2 C SCoA βcetoacilCoA AcilCoA acetiltransferase tiolase CoASH C14 R CH2 C SCoA CH3 C SCoA O O C14 AcylCoA miristoilCoA AcetilCoa e OXIDAÇÃO C14 AcetilCoa C12 AcetilCoa C10 AcetilCoa C8 AcetilCoa C6 AcetilCoa C4 AcetilCoa AcetilCoa A βoxidação prossegue até que todo o acilCoA seja transformado em acetilCoA Figura 323 Etapas da βoxidação do ácido palmítico 16C NADH E FADH2 1 acetil CoA 14C 14C NADH E FADH2 1 acetil CoA 12C 12C NADH E FADH2 1 acetil CoA 10C 10C NADH E FADH2 1 acetil CoA 8C 8C NADH E FADH2 1 acetil CoA 6C 6C NADH E FADH2 1 acetil CoA 4C 4C NADH E FADH2 2 acetil CoA Tabela 161 Produção de ATP na oxidação de ácido palmítico Produtos da βoxidação Produtos da oxidação de 8 acetilCoA no ciclo de Krebs Total βoxidação Krebs ATP formados 8 acetilCoA 7 NADH 24 NADH 31 NADH 93 7 FADH2 8 FADH2 15 FADH2 30 8 GTP 8 GTP 8 Total¹ 131 ¹O rendimento energético da oxidação do ácido palmítico é igual a 129 ATP porque dos 131 produzidos devem ser descontados 2 ATP consumidos na ativação do ácido graxo Figura 322 Três estágios da oxidação completa do ácido graxo com 16 átomos de carbono ácido palmítico βoxidação ciclo de Krebs e cadeia respiratória⁶ ADP adenosina difosfato ATP adenosina trifosfato CoA coenzima A FADH₂ flavinaadenina dinucleotídeo reduzida NADH nicotinamidaadeninadinucleotídeo reduzida Pi fosfato inorgânico Metabolismo de Lipídios A βoxidação dos ácidos graxos com número ímpar de átomos de carbono produz propionilCoA que é convertido a succinilCoA Ácidos graxos com número ímpar de átomos de carbono a última volta do ciclo de Lynen iniciáse com uma acilCoA de 5 carbonos e produz uma molécula de acetilCoA e uma propionilCoA ao invés de duas acetilCoA Para sua oxidação propionilCoA é convertida a succinil CoA intermediário do ciclo de Krebs Metabolismo de Lipídios No fígado dos mamíferos uma pequena quantidade de acetilCoA acetoacetato e βhidroxibutirato descarboxilação espontânea acetona acetoacetato βhidroxibutirato e acetona corpos cetônicos e sua síntese cetogênese Corpos cetônicos são liberados na corrente sanguínea e o acetoacetato e o βhidroxibutirato são aproveitados como fonte de energia pelos tecidos extrahepáticos principalmente coração e músculos esqueléticos A produção de corpos cetônicos é anormal quando a degradação de TG não é acompanhada pela degradação de carboidratos Acetil CoA CICLO DE KREBS Metabolismo de Lipídios Redução drástica da ingestão de carboidratos jejum ou dieta ou distúrbios de seu metabolismo diabetes Quando produção ultrapassa o aproveitamento pelos tecidos extra hepáticos Concentração elevada CC no plasma Concentração elevada CC na urina cetonemia cetonúria Metabolismo de Lipídios Odor de acetona no hálito Cetonemia resulta em diminuição do pH sanguíneo Casos de cetose acentuada cérebro obtém uma parte considerável da energia de que necessita por oxidação dos corpos cetônicos CC são formados no fígado e oxidados principalmente pelos músculos e coração No jejum prolongado passam a ser utilizados tb pelo cérebro Nos mamíferos os AG são sintetizados a partir de carboidratos principalmente e do excedente de proteínas da dieta O substrato imediato é a acetilCoA e o produto final é o ácido palmítico A síntese ocorre no citossol para onde deve ser transportada a acetilCoA formada na mitocôndria a partir do piruvato Como a membrana interna da mitocôndria é impermeável a acetilCoA os seus carbonos são transportados sob a forma de citrato Síntese de Ácidos Graxos Síntese de Ácidos Graxos MITOCÔNDRIA CITOSSOL Citrato Citrato AcetilCoA Oxaloacetato Oxaloacetato AcetilCoA Malato NADP enzima málica CO2 NADPH CO2 Piruvato Piruvato Ácido graxo Citrato Citrato 1 AcetilCoA Oxaloacetato Oxaloacetato AcetilCoA 4 3 Malato NADP 5 CO2 NADPH CO2 Piruvato Piruvato 6 7 MITOCÔNDRIA CITOSSOL Ácido graxo Síntese de Triacilgliceróis Os TG são sintetizados a partir de acilCoA derivadas de ácidos graxos e glicerol 3fosfato No tecido adiposo o glicerol 3fosfato é formado por redução de diidroxiacetona fosfato obtida a partir de glicose No fígado existe uma via alternativa para obtenção de glicerol 3 fosfato fosforilação do glicerol catalisada pela glicerol quinase TG sintetizados no fígado são na maior parte incorporados em lipoproteínas plasmáticas encarregadas da distribuição de AG aos tecidos extrahepáticos Tecido adiposo encarregase da síntese e armazenamento de TG além de sua hidrólise liberando AG para uso interno ou exportação a outros órgãos FÍGADO E ADIPOSO FÍGADO Glucose NADH H NAD H2C OH O C O P H2C O P glicerol 3fosfato desidrogenase HO C H H2C O P Diiidroxiacetona fosfato AcilCoA glicerol 3fosfato acil transferase HSCoA Monoacilglicerol 3fosfato Lisofosfatidato AcilCoA lisofosfatidato acil transferase HSCoA Diacilglicerol 3fosfato Fosfatidato R2 C O C H H2C O P R1 H2O fosfatidato fosfatase P1 Fosfolipídios R2 C O C H CH2OH R1 Diacilglicerol AcilCoA diacilglicerol acil transferase HSCoA Triacilglicerol Fig 1614 Síntese de triacilg o fosfatidato e o diacilglic intermediários comuns à via d se de fosfolipídios Triacilgliceróis Lipídios de membrana Ácidos graxos Síntese de ácidos graxos NADPH ATP βoxidação FADH2 NADH Colesterol AcetilCoA Corpos cetônicos Ciclo de Krebs NADH FADH2 GTP Fosforilação oxidativa ATP Figura 328 Resumo da síntese e degradação dos principais lipídios ATP adenosina trifosfato CoA coenzima A FADH2 flavinaadenina dinucleotídeo reduzida GTP guanosina trifosfato NADH nicotinamidaadenina dinucleotídeo reduzida NADPH nicotinamidaadeninadinucleotídeofosfato reduzida O QUE É METABOLISMO A maior parte dos alimentos que comemos é transformada na energia que nos mantém vivos e essa produção de energia acontece predominantemente O QUE É METABOLISMO O conjunto de transformações químicas que degrada e transforma os alimentos nas moléculas que constituem nosso corpo além de formar energia na forma de ATP é conhecido como o anabolismo o catabolismo Metabolismo Conjunto de reações que ocorrem nos seres vivos Catabolismo Degradação Moléculas complexas Libera ENERGIA Anabolismo Síntese Moléculas simples Absorve Moléculas simples Moléculas complexas As reações do metabolismo são irreversíveis distintas mas se interligam As substâncias oxidáveis utilizadas pelo organismo carboidratos lipídios e proteínas além reservas endógenas Os nutrientes ao serem oxidados perdem prótons e elétrons H e e seus átomos de C convertidos em CO2 Reoxidação das coenzimas transferência dos H e para O2 molecular que é convertido a H2O Energia desta oxidação ATP adenosina trifosfato a partir de ADP e fosfato inorgânico O mecanismo de utilização da energia do ATP não é feita por hidrólise transferência do grupo fosfato para moléculas aceptoras X ATP X X P ADP Esta transferência possibilita efetuar transformações importantes na célula como a síntese de compostos fosforilados que não podem ser produzidos diretamente por reação com fosfato inorgânico Ex ΔG 14kjmol1 Glicose Fosfato Glicose 6fosfato H2O Glicose ATP Glicose 6fosfato ADP H ΔG 17kjmol1 Reação termodinamicamente viável Portanto o ATP não doa energia para tornar possíveis reações energeticamente inviáveis apenas participa de uma reação possível de ser realizada Glicose principal substrato oxidável para a maioria dos organismos Glicose é imprescindível para algumas células e tecidos hemácias e tecido nervoso Tudo parte da oxidação da glicose temos 3 etapas os H e são produzidos em reações catalisadas por desidrogenases usam como coenzima NAD nicotinamida adenina dinucleotídio e FAD flavina adenina dinucleotídio derivadas das vitaminas nicotinamida e riboflavina Nas reações com NAD transferência de 2 elétrons e 1 próton do substrato para o NAD que se reduz a NADH Nas reações com FAD ele recebe 2 elétrons e 2 prótons reduzindose a FADH2 GLICOSE C6 2 ADP 2Pi Glicólise 2 ATP 2H2O 4 H e Coenzimas 2 Piruvato C3 Citossol Mitocôndria 2 Piruvato C3 Descarboxilação do piruvato 2 CO2 4 H e Coenzimas 2 C2 2 C4 Ciclo de Krebs 2 C6 16 H e Coenzimas 2 ATP 4 H2O 2 ADP 2 Pi 4 CO2 4 etapas para salientar os eventos fundamentais desta via I Dupla fosforilação da glicose hexose à custa de 2 ATP originando uma outra hexose com dois grupos fosfato II Clivagem desta hexose produzindo duas trioses fosforiladas que são interconvertíveis III Oxidação e nova fosforilação das trioses fosfato desta vez por fosfato inorgânico Pi formando duas moléculas de um intermediário com dois grupos fosfato IV transferência dos grupos fosfato deste intermediário para ADP formando 4 ATP e 2 piruvato Estas 4 etapas constam de 10 reações seqüenciais que compõem a glicólise Glicólise C6 2ATP 2ADP P C6 P P C3 C3 P 2Pi 2H e 2 P C3 P 4ADP 4ATP 2 C3 GLICÓLISE Glicose ATP ADP H Glicose 6fosfato fosfoglicoisomerase Frutose 6fosfato ATP ADP H Frutose 16bisfosfato aldolase Dihidroxiacetona fosfato triose fosfato isomerase Gliceraldeído 3fosfato fosfoglicerato mutase fosfoglicerato quinase glyceraldehido 3fosfato deshidrogenase Pi NAD NADH H Piruvato ATP ADP piruvato quinase Fosfoenolpiruvato enolase H2O 2Fosfoglicerato 3Fosfoglicerato ATP ADP 13Bisfosfoglicerato Glicose ATP ADP ATP ADP Frutose 16 difosfato 2 Pi 2 NAD 2 NADH 2 H 2 ADP 2 ATP Ácido pirúvico 2 ADP 2 ATP Ácido pirúvico É chamada de fermentação As fermentações diferem pelas reações que efetuam a regeneração do NAD Segundo as enzimas de que a célula dispõe o piruvato pode ser convertido a compostos diferentes lactato etanol propionato butirato etc que são sempre excretados da célula O rendimento da oxidação anaeróbia da glicose é muito menor que da oxidação aeróbia 2 mols vs 38 mols de ATP por mol de glicose Na fermentação lática o piruvato recebe os elétrons do NADH reduzindose a lactato Glicose 2ADP 2Pi 2 Lactato 2 ATP 2H2O Na fermentação alcóolica Glicose 2ADP 2Pi 2 Etanol 2CO2 2 ATP 2H2O 2NADH 2 pirurato O piruvato entra na mitocôndria e é descarboxilado liberando CO2 formando 2 NADH e 2 moléculas de AcetilCoA Piruvato Coenzima A NAD AcetilCoA NADH CO2 A acetilCoA é o ponto de convergência do metabolismo degradativo de carboidratos aminoácidos e ácidos graxos onde será totalmente oxidada a CO2 com concomitante produção de coenzimas reduzidas além de diversos compostos utilizados como precursores para biossíntese Produz 2 ATPs e só pode funcionar em condições aeróbias Os compostos intermediários do ciclo de Krebs podem ser utilizados como precursores em vias biossintéticas oxaloacetato e αcetoglutarato formam aspartato e glutamato entre outros CICLO DE KREBS NADH H MALATO FUMARATO FADH2 NTP NADH H CO2 NADH H CO2 NAD NADH NADH NAD NAD NAD CoA NAD NADH H HSCoA SUCCINILCoA SUCCINATO MALATO OXALOACETATO CITRATO ISOCITRATO αCETOGLUTARATO Krebs Cycle Citric Acid Cycle Pyruvic acid NAD NADH AcetylCoA CoA Citric Acid 6C OAA 4C NADH NAD NADH NAD NADH NAD FADH2 FAD ATP ADP iP CO2 CO2 CO2 GLICOSE C6 Glicólise 2 ADP 2Pi 2 ATP 2H2O 4 H e Coenzimas 2 Piruvato C3 Citossol Mitocôndria 2 Piruvato C3 2 CO2 4 H e Coenzimas 2 C2 2 C4 2 C6 16 H e Coenzimas 2 ATP 4 H2O 4 CO2 2 ADP 2 Pi Descarboxilação do piruvato Ciclo de Krebs GLICOSE Glicólise 10 reações sucessivas 2 Piruvato Condições aerobicas CO2 Condições anaerobicas 2 AcetilCoA Ácido Lático Ciclo do Ácido cítrico Krebs 4 CO2 4H2O No músculo sob anaerobiose estresse ou morte No músculo sob aerobiose e em condições homeostáticas Figura 2 Vias metabólicas para produção de energia na musculatura esquelética Metabolismo de Lipídios Mobilização dos triacilgliceróis por ação da lipase dos adipócitos Ácidos graxos liberados são transportados pelo sangue ligados à albumina Metabolismo dos ácidos graxos ocorre na matriz mitocondrial ATIVAÇÃO para que sejam metabolizados é necessário primeiro ativálos os transformando em acilCoa Radicais acila penetram na mitocôndria ao se ligarem à carnitina CORPOS CETÔNICOS cetogênese ocorre em estados de jejum βhidroxibutirato acetoacetato e acetona Permite depleção de oxaloacetato para a gliconeogênese Produção de corpos cetônicos é anormal quando a degradação de TG não é acompanhada pela degradação de carboidratos Solúveis para serem transportados AcetilCoa e Ciclo de Krebs βOXIDAÇÃO CICLO DE LYNEN série cíclica de 4 reações onde a acilCoA é encurtada de dois carbonos liberados sob a forma de acetilCoA Produção de 1 NADH 1 FADH2 1 acetilCoa e 1 acilCoa a cada ciclo A βoxidação dos ácidos graxos com número ímpar de átomos de carbono produz propionilCoA que é convertido a succinilCoA um intermediário do Ciclo de Krebs Oxidação completa de um ácido graxo exige a cooperação entre o ciclo de Lynen ácido graxo em acetilCoA e o ciclo de Krebs oxida o radical acetil aCo2 O número de voltas percorridas por um ácido graxo até sua conversão total a acetilCoA dependerá do seu número de átomos de carbono Metabolismo de Carboidratos Glicólise ocorre no citoplasma trasforma glicose em piruvato 10 reações saldo de 2 ATP e 2 NADH forma 2 moléculas de piruvato Fase preparatória gasto de 2 ATP Fase de pagamento ganho de 2 ATP Condições Anasróbias fermentação lática ou fermentação alcoólica saldo de 2 ATP ambos vindos da fase de pagamento da glicólise Fermentação alcoólica ocorre no citosol piruvato não vai para a mitocôndria NADH formado na glicólise é constantemente reciclado para auxiliar a produção de etanol Fermentação láctica ocorre no citosol piruvato não vai para a mitocôndria NADH formado na glicólise é constantemente reciclado para fornecer a energia necessária para transformar o piruvato em lactato Condições Aeróbias Ciclo de Krebs saldo de 2 ATP 6 NADH FADH2 matriz mitocondrial descarboxilação do piruvato para formar acetilCoa Metabolismo de Carboidratos Glicólise ocorre no citoplasma trasforma glicose em piruvato 10 reações saldo de 2 ATP e 2 NADH forma 2 moléculas de piruvato Fase preparatória gasto de 2 ATP Fase de pagamento ganho de 2 ATP CONDIÇÕES ANAERÓBIAS fermentação lática ou fermentação alcoólica saldo de 2 ATP ambos vindos da fase de pagamento da glicólise Fermentação láctica ocorre no citosol piruvato não vai para a mitocôndria NADH formado na glicólise é constantemente reciclado para fornecer a energia necessária para transformar o piruvato em lactato Fermentação alcoólica ocorre no citosol piruvato não vai para a mitocôndria NADH formado na glicólise é constantemente reciclado para auxiliar a produção de etanol CONDIÇÕES AERÓBIAS Ciclo de Krebs saldo de 2 ATP 6 NADH FADH2 matriz mitocondrial descarboxilaçao do piruvato para formar acetilCoa Metabolismo de Lipídios Mobilização dos triacilgliceróis por ação da lipase dos adipócitos Ácidos graxos liberados são transportados pelo sangue ligados à albumina Metabolismo dos ácidos graxos ocorre na matriz mitocondrial ATIVAÇÃO para que sejam metabolizados é necessário primeiro ativálos os transformando em acilCoa Radicais acila penetram na mitocôndria ao se ligarem à carnitina CORPOS CETÔNICOS cetogênese ocorre em estados de jejum βhidroxibutirato acetoacetato e acetona Permite depleção de oxaloacetato para a gliconeogênese Produção de corpos cetônicos é anormal quando a degradação de TG não é acompanhada pela degradação de carboidratos Solúveis para serem transportados AcetilCoa e Ciclo de Krebs βOXIDAÇÃO CICLO DE LYNEN série cíclica de 4 reações onde a acilCoA é encurtada de dois carbonos liberados sob a forma de acetilCoA Produção de 1 NADH 1 FADH2 1 acetilCoa e 1 acilCoa a cada ciclo A βoxidação dos ácidos graxos com número impar de átomos de carbono produz propionilCoA que é convertido a succinilCoA um intermediário do Ciclo de Krebs Oxidação completa de um ácido graxo exige a cooperação entre o ciclo de Lynen ácido graxo em acetilCoA e o ciclo de Krebs oxida o radical acetil aCo2 O número de voltas percorridas por um ácido graxo até sua conversão total a acetilCoA dependerá do seu número de átomos de carbono