Sistema Imunitário Parte I Fundamentos da Imunidade Inata e Resposta Inflamatória

434 Rev Bras Reumatol 201050443461 ARTIGO DE REVISãO Recebido em 15012010 Aprovado após revisão em 18052010 Declaramos a inexistência de conflitos de interesse Universidade Federal de São Paulo UNIFESP 1 Doutorando em Reumatologia da Universidade Federal de São Paulo UNIFESP e Professor Assistente de Imunologia dos cursos de Medicina e Biomedicina da Pontifícia Universidade Católica de Goiás PUCGoiás 2 Doutorando em Reumatologia UNIFESP 3 Mestre em Reumatologia pela UNIFESP 4 Mestrando em Reumatologia da UNIFESP 5 Médicoassistente da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP 6 Professor Adjunto da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP Endereço de correspondência Luis Eduardo Coelho Andrade Rua Botucatu 740 3º andar 04023900 São Paulo Brasil Telfax 55 11 55764239 Email luisandradeunifespbr Sistema Imunitário Parte I Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória Wilson de Melo Cruvinel1 Danilo Mesquita Júnior2 Júlio Antônio Pereira Araújo3 Tânia Tieko Takao Catelan4 Alexandre Wagner Silva de Souza5 Neusa Pereira da Silva6 Luís Eduardo Coelho Andrade6 RESUMO O sistema imunológico é constituído por uma intrincada rede de órgãos células e moléculas e tem por finalidade manter a homeostase do organismo combatendo as agressões em geral A imunidade inata atua em conjunto com a imunidade adaptativa e caracterizase pela rápida resposta à agressão independentemente de estímulo prévio sendo a primeira linha de defesa do organismo Seus mecanismos compreendem barreiras físicas químicas e biológicas componentes celulares e moléculas solúveis A primeira defesa do organismo frente a um dano tecidual envolve diversas etapas intimamente integradas e constituídas pelos diferentes componentes desse sistema A presente revisão tem como objetivo resgatar os fundamentos dessa resposta que apresenta elevada complexidade e é constituída por diversos componentes articulados que convergem para a elaboração da resposta imune adaptativa Destacamos algumas etapas reconhecimento molecular dos agentes agressores ativação de vias bioquímicas intracelulares que resultam em modificações vasculares e teciduais produção de uma miríade de mediadores com efeitos locais e sistêmicos no âmbito da ativação e proliferação celulares síntese de novos produtos envolvidos na quimioatração e migração de células especializadas na destruição e remoção do agente agressor e finalmente a recuperação tecidual com o restabelecimento funcional do tecido ou órgão Palavraschave imunidade inata inflamação autoimunidade PAMPs receptores tolllike INTRODUÇÃO A função imunológica tem sido conceitualmente dividida em imunidade inata e imunidade adaptativa A imunidade inata representa uma resposta rápida e estereotipada a um número grande mas limitado de estímulos É representada por barreiras físicas químicas e biológicas células especializadas e moléculas solúveis presentes em todos os indivíduos independentemente de contato prévio com imunógenos ou agentes agressores e não se altera qualitativa ou quantitativamente após o contato1 As principais células efetoras da imunidade inata são macrófagos neutrófilos células dendríticas e células Natural Killer NK Tabela 1 Fagocitose liberação de mediadores inflamatórios ativação de proteínas do sistema complemento bem como síntese de proteínas de fase aguda citocinas e qui miocinas são os principais mecanismos na imunidade inata Esses mecanismos são ativados por estímulos específicos representados por estruturas moleculares de ocorrência ubí qua em microorganismos mas que não ocorrem na espécie humana Moléculas tais como lipopolissacarídeos resíduos Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata 435 Rev Bras Reumatol 201050443461 de manose e ácidos teicoicos comumente encontradas na su perfície de microorganismos constituem Padrões Moleculares Associados a Patógenos PAMPs e ativam a resposta imune inata por interação com diferentes receptores conhecidos como Receptores de Reconhecimento de Padrões RRP dentre os quais a família dos receptores Tolllike TLRs2 Essa interação é semelhante à complementaridade entre antígeno e anticorpo ou entre antígeno e receptor de linfócitos T TCR mas nesse caso não há diversidade nem capacidade adapta tiva para a geração de novos receptores ou reconhecimento de novos padrões moleculares que não aqueles já programados no código genético Entre os vários RRPs envolvidos em opsonização ativação de complemento e fagocitose os TLRs se destacam por seu papel central na ligação a patógenos e iniciação da resposta inflamatória Esses receptores estão presentes principalmen te em macrófagos neutrófilos e células dendríticas DCs Atualmente 11 diferentes TLRs já foram identificados alguns localizados na membrana celular outros no interior das células3 Figura 1 Outros receptores presentes em fagócitos com importante papel na resposta imune são aqueles para frações do complemento citocinas interleucinas e imunoglobulinas tipo FcγR4 A fagocitose tem início pela ligação dos receptores de su perfície do fagócito ao patógeno o qual então é internalizado em vesículas denominadas fagossomos No interior do fagóci to o fagossomo fundese a lisossomos cujo conteúdo é libe rado com a digestão e a eliminação do patógeno4 Alterações em genes dos componentes do sistema de oxidases presentes na membrana do fagolisossomo levam à incapacidade na ex plosão respiratória e à geração de espécies reativas de oxigênio EROs A ausência das EROs determina deficiência grave na capacidade destrutiva dos fagócitos sendo responsável por uma importante imunodeficiência primária denominada doença granulomatosa crônica5 Em contraposição à resposta inata a resposta imune adaptativa depende da ativação de células especializadas os linfócitos e das moléculas solúveis por eles produzidas Tabela 1 As principais características da resposta adquirida são especificidade e diversidade de reconhecimento memória especialização de resposta autolimitação e tolerância a com ponentes do próprio organismo Embora as principais células envolvidas na resposta imune adquirida sejam os linfócitos as células apresentadoras de antígenos APCs desempenham papel fundamental em sua ativação apresentando antígenos associados a moléculas do complexo de histocompatibilidade principal MHC major histocompatibility complex para os linfócitos T LT6 A Figura 2 ilustra as diversas células que compõem o sistema imunológico CÉLULAS DENDRíTICAS As células dendríticas especializadas na captura e apresentação de antígenos para os linfócitos são consideradas uma ponte entre a imunidade inata e a adaptativa por serem atraídas e ativadas por elementos da resposta inata e viabilizarem a sensibilização de LT da resposta imune adaptativa Residem em tecidos periféricos como pele fígado e intestino onde capturam antígenos e se tornam ativadas migrando para os linfonodos regionais nos quais processam e apresentam antíge nos proteicos ou lipídicos aos LTs DCs imaturas são altamente Tabela 1 Células e moléculas solúveis do sistema imunológico Componente Imunidade inata Imunidade adquirida Células Fagócitos células dendríticas macrófagos e neutrófilos Células natural killer NK Mastócitos basófilos e eosinófilos Linfócitos T B e NKT Células dendríticas ou apresentadoras de antígenos APCs Moléculas solúveis Complemento Proteínas de fase aguda Citocinas Quimiocinas Anticorpos Citocinas Quimiocinas Figura 1 Conceito de padrões moleculares associados a patógenos PAMPs e receptores de reconhecimento de padrões PRR Representação esquemática dos diferentes receptores de reco nhecimento de padrões ancorados na membrana celular e seus respectivos ligantes PAMPs Cruvinel et al 436 Rev Bras Reumatol 201050443461 eficientes na captura de antígenos enquanto as maduras são muito eficientes na apresentação7 Os antígenos capturados são processados dentro da célula e apresentados em sua superfície inseridos em moléculas do MHC Em geral antígenos proteicos são apresentados por moléculas MHCs clássicas de classes I e II que estimulam LTαβ Antígenos lipídicos são apresentados por moléculas MHCs não clássicas como CD1 e estimulam principalmente LTγδ e células NKT Durante sua vida útil as DCs imaturas migram da me dula óssea pela corrente sanguínea atingindo tecidos peri féricos como a pele onde se tornam residentes células de Langerhans Um aspecto curioso é que as DCs são as primeiras células a chegar a um sítio infeccioso precedendo até mesmo os neutrófilos Após o contato com o antígeno as DCs se tornam ativadas e migram pelos vasos linfáticos até os órgãos linfoides secundários Figura 3 Podem receber sinais de ma turação a partir de células NK NKT e LT de moléculas pro inflamatórias como citocinas prostaglandinas e interferons e dos PAMPs7 As DCs retêm o antígeno nos órgãos linfoides por períodos extensos o que pode contribuir para a memória imunológica8 Essas células orquestram a migração de outros tipos de células imunes dentro dos linfonodos via secreção de quimiocinas e regulam a diferenciação a maturação e a função de LT de modo contatodependente e por secreção de fatores solúveis sendo portanto fundamentais para o início e a coordenação da resposta imunológica adquirida7 Há duas vias de diferenciação das DCs a partir de um pro genitor comum A via mieloide gera DCs mieloides mDCs Figura 2 Origem das diversas linhagens de células do Sistema Imunológico Figura 3 Células dendríticas e geração de LTs antígenos específicos A Características das Células Dendríticas Imaturas iDCs B Ativação e captação de patógenos por intermédio das cito cinas do microambiente e da interação com os Receptores de Reconhecimento Padrão com consequente migração das DCs para os linfonodos C Maturação das Células Dendríticas D Migração das células T Naive para a região paracortical do linfonodo Entrada através das vênulas endoteliais altas HEV e migração orientada por quimiocinas do tecido linfoide E Apresentação dos Ags processados aos linfócitos T gerando células efetoras ativadas Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata 437 Rev Bras Reumatol 201050443461 entre os quais estão as células de Langerhans as principais DCs na pele e as DCs intersticiais encontradas em outros teci dos A outra via de diferenciação gera as DCs plasmocitoides pDCs que predominam no sangue periférico e secretam grandes quantidades de interferon tipo I IFNαβ na vigência de infecções virais As pDCs têm receptores citoplasmáticos capazes de responder a RNA TLRs 7 e 8 e DNA TLR9 enquanto as mDCs expressam preferencialmente receptores de superfície para PAMPs como peptidoglicanos TLR2 e lipopolissacarídeos TLR49 As DCs são decisivas para a determinação da ativação e do tipo de imunidade mediada pelos LTs Em geral DCs imaturas são tolerogênicas enquanto DCs maduras são imuno estimuladoras Entretanto em alguns contextos DCs maduras podem expandir a população de LTs reguladores A indução de tolerância ou resposta imune depende do conjunto de sinais recebidos pelas DCs tais como ativação de TLRs e citocinas presentes no meio10 As DCs podem coordenar respostas dos LBs via ativação de LT ou diretamente por substâncias solúveis como o INFα7 NEUTRÓFILOS Os neutrófilos são os leucócitos mais abundantes no sangue periférico com importante papel nas fases precoces das reações inflamatórias e sensíveis a agentes quimiotáxicos como pro dutos de clivagem de frações do complemento C3a e C5a e substâncias liberadas por mastócitos e basófilos Estão entre as primeiras células a migrarem dos vasos para os tecidos atraídos por quimiocinas como a IL8 e são ativados por diversos estí mulos como produtos bacterianos proteínas do complemento C5a imunocomplexos IC quimiocinas e citocinas A capacidade fagocitária dos neutrófilos é estimulada pela ligação de seus receptores para opsoninas Fc de IgG C3b e TLRs Essas células também sofrem degranulação liberando três classes de grânulos no meio extracelular 1 Grânulos primários ou azurófilos que contêm mediadores importantes como mieloperoxidase defensinas elastase neutrofílica proteína de aumento da permeabilidade bacteriana e catepsina G 2 Grânulos secundários que apresentam componentes secretados especificamente por neutrófilos sendo a lactoferrina o principal exemplo 3 Grânulos terciários cujas principais proteínas são as catepsinas e gelatinases Estudos recentes mostram que os neutrófilos também podem gerar as chamadas armadilhas extracelulares neu trofílicas NETs do inglês neutrophilic extracellular traps formadas por substâncias dos grânulos e componentes nuclea res capazes de anular fatores de virulência e destruir bactérias extracelulares As NETs estão presentes em grande quantidade em sítios inflamatórios atuando diretamente sobre os micro organismos e servindo também como barreira física que impede sua disseminação11 Em condições normais os neutrófilos são eliminados da circulação e dos tecidos inflamados por apoptose Distúrbios na apoptose dessas células têm sido associados a diversas con dições autoimunes especialmente ao LES uma vez que restos apoptóticos circulantes contendo materiais nucleares poderiam levar à produção de uma variedade enorme de autoanticorpos11 MACRÓFAGOS Os monócitos constituem 3 a 8 dos leucócitos circulantes e no tecido conjuntivo ou parênquima de órgãos dão origem a macrófagos e células dendríticas mieloides Os monócitos e macrófagos são fagócitos eficientes engolfando patógenos e debris celulares Ao contrário dos neutrófilos os macrófagos podem permanecer no tecido por meses a anos atuando como verdadeiras sentinelas Além de seu papel na imunidade inata processam e apresentam antígenos via moléculas de MHC estimulando assim a resposta mediada por LT4 Recentemente propôsse a existência de três subpopula ções de macrófagos macrófagos ativados de reparo tecidual e reguladores Os primeiros seriam os macrófagos clássicos com atividade microbicida e tumoricida que secretam grandes quantidades de citocinas e mediadores proinflamatórios apre sentam antígenos aos LTs e estão envolvidos com a resposta imune celular O segundo tipo ativado por IL4 estaria basica mente envolvido no reparo tecidual estimulando fibroblastos e promovendo deposição de matriz extracelular O terceiro tipo exerceria atividade reguladora mediante liberação de IL10 uma citocina antiinflamatória13 Na inflamação os macrófagos atuam como APCs poten cializando a ativação de LT e LB pela expressão de moléculas coestimuladoras e liberam citocinas proinflamatórias como IL1 IL6 IL12 TNFα e quimiocinas Também produzem espécies reativas de oxigênio EROs como ânion superóxido radical hidroxila e peróxido de hidrogênio H2O2 e interme diários reativos do nitrogênio cujo principal representante é o óxido nítrico NO O NO é produzido pela sintetase do óxido nítrico induzível iNOS ausente em macrófagos em repouso mas induzida por ativação de TLRs em resposta a PAMPs especialmente na presença de INFγ4 Alguns microorganismos como o Mycobacterium tubercu losis são resistentes à ação microbicida e permanecem viáveis Cruvinel et al 438 Rev Bras Reumatol 201050443461 nos fagossomos de macrófagos por muito tempo Esses macró fagos se tornam grandes e multinucleados células gigantes e juntamente com linfócitos e fibroblastos que se acumulam a seu redor formam os granulomas que constituem a tentativa do organismo de impedir a disseminação do patógeno CÉLULAS nATuRAL KILLER As células Natural Killer NK têm origem na medula óssea a partir de um progenitor comum aos LTs constituindo de 5 a 20 das células mononucleares do sangue São uma importante linha de defesa inespecífica reconhecendo e lisando células infectadas por vírus bactérias e protozoários bem como células tumorais Ademais recrutam neutrófilos e macrófagos ativam DCs e linfócitos T e B14 A expansão e a ativação das NKs são estimuladas pela IL 15 produzida por macrófagos e pela IL12 indutor potente da produção de IFNγ e ação citolítica Uma vez ativadas as NKs lisam células infectadas e tumorais e secretam citocinas proinflamatórias IL1 IL2 e principalmente IFNγ14 A citólise mediada pelas NKs ocorre pela ação das enzimas perforinas que criam poros na membrana das célulasalvo e granzimas que penetram nas células desencadeando morte celular por apoptose As células NKs apresentam receptores de ativação e de inibição e o balanço entre os sinais gerados por eles determina sua ativação Uma classe de receptores pertence à superfamília das imunoglobulinas KIR enquanto a outra pertence à família das lectinas tipoC No homem há 14 receptores KIR oito inibidores e seis ativadores15 Os re ceptores de inibição reconhecem moléculas MHC de classe I próprias expressas na superfície de todas as células nucleadas De modo geral há dominância dos receptores de inibição impedindo a lise das células normais do hospedeiro que ex pressam moléculas de MHC de classe I Células infectadas especialmente por vírus e células tumorais frequentemente apresentam baixa expressão das proteínas de MHC classe I tornandose vulneráveis à ação das NK15 Figura 4 A capa cidade tumoricida das NKs é aumentada por citocinas como interferons e interleucinas IL2 e IL12 Outra ação efetora das NKs é a destruição de células revestidas por anticorpos IgG via receptores Fc FcγRIII ou CD16 pelo mecanismo de citotoxicidade celular dependente de anticorpos ADCC14 MASTÓCITOS Os mastócitos são células derivadas de progenitores hema topoiéticos CD34 na medula óssea e em geral não são encontrados na circulação Da medula óssea os progenitores migram para os tecidos periféricos como células imaturas e se diferenciam in situ de acordo com as características particulares do microambiente1617 Os mastócitos maduros distribuemse estrategicamente junto a vasos sanguíneos nervos e sob o epitélio da pele e mucosas são particular mente abundantes em áreas de contato com o meio ambiente e desempenham papel primordial nas reações inflamatórias agudas18 Os mastócitos apresentam na superfície receptores de alta afinidade FcεRI ligados a moléculas de IgE e são ativados pelo reconhecimento de antígenos multivalentes pelas IgEs Estímulos como produtos da ativação do com plemento substâncias básicas inclusive alguns venenos de animais certos neuropeptídeos e diversos agentes físicos Figura 4 Função dos receptores de ativação ITAM e inibição ITIM na fisiologia das células NK A Interação da célula NK com uma célula normal do organismo que expressa MHC de classe I com consequente inibição da indução de citólise NK depen dente B Interação de célula NK com célula infectada por vírus com consequente perda de expressão de MHC de classe I o que resulta na ativação da célula NK com concomitante liberação dos produtos letais A B Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata 439 Rev Bras Reumatol 201050443461 trauma mecânico calor e frio podem ativar mastócitos independentemente da ligação de IgE A ligação de compo nentes bacterianos aos TLRs 1 2 4 e 6 e a outros receptores específicos como o CD48 também ativa os mastócitos levando à liberação de mediadores O exemplo clássico de seu envolvimento em processos inflamatórios são as reações alérgicas em que os mastócitos juntamente com seu equivalente circulante o basófilo em contato com o alérgeno desencadeiam reação de hipersen sibilidade do tipo I via ativação de FcεRI Após o estímulo ocorrem degranulação e liberação de mediadores preformados seguida da liberação de mediadores neoformados Os me diadores preformados incluem aminas vasoativas proteases heparina IL4 TNFα e GMCSF GranulocyteMacrophage ColonyStimulating Factor Os mediadores formados após ativação incluem o fator ativador de plaquetas PAF derivados do ácido araquidônico e uma série de citocinas4 A liberação desses mediadores induz a migração de células inflamatórias neutrófilos e macrófagos aumento da permeabilidade vascu lar secreção de muco aumento da motilidade gastrintestinal e broncoconstrição que constituem os sinais e sintomas de alergia e anafilaxia19 A urticária idiopática crônica é causada principalmente por degranulação de mastócitos sendo que em 25 a 50 dos casos são encontrados autoanticorpos direcionados contra os receptores FcεRIα e com menos frequência contra a própria IgE Esses autoanticorpos causam liberação de histamina e caracterizam a urticária crônica autoimune com aspectos clí nicos e histológicos similares aos encontrados em uma reação de fase tardia4 Há evidências experimentais da participação de mastócitos também em doenças cardiovasculares processos neoplásicos infecções parasitárias e bacterianas enfermidades fibrosantes e doenças autoimunes20 Vários estudos histológicos têm relatado a presença de mastócitos na sinóvia normal humana e expansão dessa população na artrite reumatoide gota osteoartrose e ou tras21 As funções efetoras dos mastócitos na sinóvia sugerem sua participação no recrutamento de leucócitos ativação e hiperplasia de fibroblastos angiogênese e destruição da carti lagem e do osso22 Também participam da destruição articular ao induzir fibroblastos e condrócitos a secretarem metaloprotei nases de matriz e promover diferenciação de osteoclastos De fato a participação de mastócitos com atividade quimiotática tem sido relatada em várias condições clínicas autoimunes incluindo artrite reumatoide síndrome de Sjögren esclerose sistêmica doenças autoimunes da tireoide urticária crônica pênfigo e aterosclerose23 BASÓFILOS São granulócitos derivados de progenitores na medula óssea onde amadurecem constituindo menos de 1 dos leucócitos do sangue periférico Embora não estejam normalmente presentes nos tecidos podem ser recrutados para sítios inflamatórios em conjunto com eosinófilos Os grânulos presentes nos basófilos apresentam mediadores similares aos dos mastócitos Os basó filos também expressam FcεRI ligam IgE e são ativados por complexos IgEantígeno podendo contribuir para as reações de hipersensibilidade imediata EOSINÓFILOS Os granulócitos eosinófilos são células importantes no com bate a infecções sendo sua ação antiparasitária helmintos uma das mais potentes e eficazes do organismo São também importantes nas reações alérgicas e asma Os eosinófilos se desenvolvem na medula óssea produzindo e armazenando muitos grânulos proteolíticos secundários antes de sair da medula Após a maturação circulam pela corrente sanguínea em pequenas quantidades podendo ser encontrados em maior número nas regiões de mucosas como do trato gastrintestinal respiratório e geniturinário4 Os eosinófilos são recrutados para sítios de infecções parasitárias e reações alérgicas por moléculas de adesão e quimiocinas24 Combatem infecções parasitárias por cito toxicidade mediada por células dependentes de anticorpos com participação do receptor FcεRI Durante esse processo aderem aos patógenos revestidos com anticorpos IgE ou IgA e liberam seu conteúdo granular após ligação dos receptores FcεRI com a IgE ligada ao antígenoalvo Uma vez ativados os eosinófilos induzem inflamação mediante produção e libe ração do conteúdo dos grânulos catiônicos eosinofílicos Os principais componentes desses grânulos são proteína básica principal proteína catiônica eosinofílica neurotoxina deriva da de eosinófilos e peroxidase eosinofílica que têm grande potencial citotóxico sobre parasitas mas também podem causar lesão tecidual A proteína catiônica eosinofílica e a neurotoxina são ribonucleases com propriedades antivirais A proteína básica principal apresenta toxicidade para parasitas induz a degranulação de mastócitos e basófilos e ativa a síntese de fatores de remodelação por células epiteliais A proteína catiônica eosinofílica cria poros na membrana da célulaalvo permitindo a entrada de outras moléculas citotóxicas além de inibir a proliferação de LT suprimir a produção de anticorpos por LB induzir a degranulação de mastócitos e estimular a secreção de glicosaminoglicanos por fibroblastos A peroxidase Cruvinel et al 440 Rev Bras Reumatol 201050443461 eosinofílica forma EROs e NO promovendo estresse oxida tivo na célulaalvo e causando morte celular por apoptose e necrose25 Outros mecanismos efetores que contribuem para o processo inflamatório incluem a produção de uma variedade de citocinas como IL1 IL2 IL4 IL5 IL6 IL8 IL13 e TNFα25 e liberação de mediadores lipídicos proinflamatórios como os leucotrienos LTC4 LTD4 LTE4 e as prostaglandinas PGE2 Enzimas como a elastase e fatores de crescimento como TGFβ fator de crescimento derivado de plaquetas PDGF e fator de crescimento de vasos endoteliais VEGF contribuem para a remodelação tecidual O SISTEMA COMPLEMENTO O Sistema Complemento SC é constituído por uma família de mais de 20 glicoproteínas plasmáticas sintetizadas prin cipalmente no fígado mas também por macrófagos e fibro blastos Cada componente ativado no SC adquire atividade proteolítica ativando os elementos seguintes em cascata Ao longo do processo ocorre a produção de diversos mediadores que alteram a permeabilidade vascular e contribuem para o desenvolvimento da resposta inflamatória Finalmente ocorre formação do complexo de ataque à membrana MAC que promove a lise osmótica da célulaalvo favorecendo a elimi nação do agente infeccioso4 Há três vias de ativação do SC clássica alternativa e via das lectinas ligadoras de manose MBL A ativação dessas vias contribui para a integração dos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa Figura 5 Na resposta imune inata patógenos que invadem o organismo deparam com substâncias solúveis da resposta imune inata como as proteínas do SC proteína C reativa e outras Na imunidade adaptativa o SC é ativado pela ligação de anticorpos preformados ao patógeno ou antígeno imunocomplexo26 A via das lectinas tem início pelo reconhecimento de manose na superfície de microorganismos pela MBL ligada às serinaproteases MASP1 e MASP2 A ativação dessas proteases resulta na quebra dos componentes C2 e C4 do SC em fragmentos menores C2b e C4a e fragmentos maiores C2a e C4b O complexo C4bC2a constitui a C3 convertase da via clássica que cliva C3 em C3a solúvel e C3b que por sua vez se liga a C4bC2a na superfície do microorganismo O complexo C4bC2aC3b denominado C5 convertase cliva o componente C5 dando sequência a essa via que culmina com a formação do MAC A via clássica se assemelha à via das lectinas e se inicia pela ligação do componente C1q a duas moléculas de IgG ou a uma de IgM complexadas ao antígenoalvo imunocomplexos Essa ligação ativa as proteases R C1r e S C1s associadas a C1q que clivam os componentes C2 e C4 dando sequência à via como descrito A via clássica está associada à resposta imune específica humoral pois depende da produção prévia de anticorpos específicos aderidos à superfície dos patógenos26 A via alternativa se inicia com a quebra espontânea do com ponente C3 nos fragmentos C3a e C3b Figura 5 A clivagem expõe uma ligação tioéster no fragmento C3b que permite sua ligação covalente à superfície dos microorganismos invasores Não havendo ligação do componente C3b a ligação tioéster é rapidamente hidrolisada e o fragmento inativado A ligação de C3b permite a ligação ao Fator B que em seguida é clivado nos fragmentos Ba e Bb pelo Fator D O complexo C3bBb C3 convertase da via alternativa cliva mais moléculas C3 e permanece ligado na superfície Esse complexo é estabilizado pela properdina fator P amplificando a quebra de C3 C3bBb cliva o componente C3 gerando C3bBbC3b uma protease capaz de clivar C5 última etapa da via alternativa26 As vias das lectinas clássica e alternativa têm em comum a formação de C5 convertase que promove a clivagem do componente C5 Figura 5 As três vias do Sistema Complemento Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata 441 Rev Bras Reumatol 201050443461 e gera os fragmentos C5a e C5b A ligação do C5b à superfície do patógeno dá início à formação do complexo de ataque à membrana pela ligação sucessiva dos componentes C6 e C7 na bicamada lipídica da membrana celular O complexo C5b67 permite a ligação do componente C8 e finalmente há polime rização do C9 atravessando a bicamada lipídica e promovendo lise osmótica do agente infeccioso Os fragmentos menores liberados durante a ativação da cascata têm efeitos biológicos importantes C2a e C4a estão relacionados a mudanças na permeabilidade vascular Bb está relacionado à ativação dos macrófagos C3a C4a e C5a induzem ativação de mastócitos e neutrófilos enquanto C5a estimula a motilidade e a adesão dos neutrófilos ao foco infla matório Os fragmentos C3b e C4b funcionam como opsoninas intensificando o processo de fagocitose pela interação com o receptor de complemento CR1 presente na superfície dos fagócitos A interação CR1C3b promove também a depuração dos imunocomplexos que são transportados pelas hemácias e removidos por fagócitos no fígado e baço26 A regulação da ativação do SC é promovida tanto por proteínas solúveis circulantes quanto acopladas à membrana celular Esse mecanismo é espécieespecífico assegura que a ativação do SC em baixos níveis não comprometa as células do próprio organismo e impede que nos momentos de intensa ativação ocorra deposição dos complexos gerados sobre as células autólogas O COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE PRINCIPAL O complexo de histocompatibilidade principal humano MHC é composto por um conjunto de genes altamente po limórficos denominados complexo HLA human leukocyte antigen e compreende mais de 120 genes funcionais dos quais cerca de 20 estão associados à imunidade A asso ciação entre doenças autoimunes e genes do MHC reflete o importante papel dessas moléculas no direcionamento da resposta imune Por seu papel na apresentação de antígenos o MHC estabelece um elo entre a resposta inata e a resposta adaptativa8 No homem esses genes situamse no cromos somo 6 e tradicionalmente são divididos em classes I II e III27 Apenas os genes de classes I e II estão envolvidos na apresentação de antígenos proteicos para LT As molé culas de classe I estão presentes na superfície de todas as células nucleadas enquanto as de classe II são encontradas basicamente nas APCs macrófagos DCs e LB Todas as moléculas de MHC presentes na superfície de uma célula têm um peptídeo associado Embora as moléculas de classe I e II apresentem características estruturais diversas ambas são expressas como heterotrímeros em que duas cadeias são da molécula de MHC e a terceira é o peptídeo apresentado aos LT Figura 6C8 Na região HLA de classe I existem cerca de 20 genes e três deles HLAA B e C são ditos clássicos Figura 6A Os genes que codificam as moléculas clássicas do MHC são alta mente polimórficos As moléculas de classe I são constituídas por uma cadeia α codificada pelos genes HLAA B ou C e uma cadeia pequena invariável a β2microglobulina Uma vez que esses genes apresentam codominância cada indivíduo pode apresentar de três a seis diferentes tipos de moléculas de HLA de classe I na superfície de suas células codificadas pelos alelos maternos e paternos dos genes HLAA B e C8 As moléculas de classe I apresentam para os LTs CD8 peptídeos endógenos isto é peptídeos derivados de proteínas autólogas no citoplasma Figura 6 Posição genômica relativa dos genes HLA dentro da região do braço curto do cromossomo 6 que contém o MHC humano classes I A e II B Cadeias peptídicas das moléculas de MHC de classe I e classe II C Roteiro para interpretação da nomenclatura das especificidades e alelos do Complexo de Histocompatibilidade Principal MHC D Cruvinel et al 442 Rev Bras Reumatol 201050443461 As moléculas HLA de classe II são constituídas por duas cadeias α e β ambas codificadas por genes polimórficos exis tentes nas regiões do complexo MHC de classe II Figura 6B As cadeias α e β das moléculas de classe II são codificadas pelos genes das famílias HLADR DP e DQ Em geral uma cadeia α de um tipo por exemplo DR associase com a cadeia β do mesmo tipo mas pode haver pareamento heterólogo de modo que dependendo do grau de homozigose ou heterozigose um indivíduo pode apresentar na superfície de suas APCs entre 10 e 20 diferentes moléculas de classe II Na nomenclatura dos genes de classe II a primeira letra indica a classe D a segunda a família M O P Q R e a terceira a cadeia A α ou B β Os genes individuais de cada uma dessas famílias são diferenciados por números e a nomenclatura completa de uma variante alélica é precedida por um asterisco Por exemplo HLADRB10101 significa o alelo 0101 do gene 1 que codifica a cadeia β da molécula de classe II da família DR Figura 6D As moléculas HLA de classe II apresentam para os LT peptídeos exógenos isto é derivados da proteólise de proteínas não autólogas nos fagolisossomos IMUNIDADE INATA NO CONTEXTO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA A primeira defesa do organismo a um dano tecidual é a resposta inflamatória um processo biológico complexo que envolve componentes vasculares celulares e uma diversidade de substâncias solúveis além de apresentar como sinais clínicos característicos rubor calor edema dor e prejuízo funcional A finalidade desse processo é remover o estímulo indutor da resposta e iniciar a recuperação tecidual local4 Durante a in flamação vários sistemas bioquímicos como cascata do SC e da coagulação são ativados auxiliando no estabelecimento evolução e resolução do processo Adicionalmente substâncias solúveis de meiavida curta são liberadas exercem sua ação e são degradadas Em geral o sucesso na remoção do estímulo desencadeador leva ao término da resposta aguda e reparo tecidual completo A resposta inflamatória aguda evolui a partir de uma fase vascular iniciada pelas células residentes no tecido imediata mente após o dano Em condições basais apenas uma fração dos capilares que compõem a rede tecidual está pérvia mas após uma agressão ocorrem vasodilatação local e aumento da permeabilidade capilar mediados por aminas vasoativas histamina e serotonina liberadas por mastócitos e monócitos minutos após a agressão Inicialmente saem do leito capilar eletrólitos e pequenas moléculas constituindo o transuda to posteriormente saem também moléculas maiores como albumina e fibrinogênio constituindo o exsudato A saída de proteínas para o espaço extravascular é acompanhada de saída de água e marginalização dos leucócitos que passam a circular junto ao endotélio O endotélio local tornase ati vado expressando moléculas de superfície que favorecem a aderência dos leucócitos e a eventual migração destes para os tecidos Saem também para o espaço extravascular e são ativados alguns componentes do SC do sistema gerador de cininas e do sistema da coagulação Macrófagos residentes no tecido lesado liberam citocinas inflamatórias como IL1 TNFα e quimiocinas28 Figura 7 Mecanismos de migração dos leucócitos para o sítio inflama tório Os macrófagos estimulados pelos indutores da resposta inflamatória produzem citocinas como TNFα e IL1 as quais induzem as células endoteliais das vênulas endoteliais a expressarem selectinas ligantes para integrinas e quimioci nas As selectinas medeiam a adesão fraca dos neutrófilos as integrinas promovem a adesão forte e as quimiocinas ativam e estimulam a migração dos neutrófilos para o foco inflama tório Os monócitos e linfócitos T ativados usam os mesmos mecanismos para migrar para os locais de infecção Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata 443 Rev Bras Reumatol 201050443461 A migração de células circulantes para os tecidos denomi nada diapedese é direcionada pela presença de um gradiente de substâncias quimiotáticas no sítio inflamatório Uma vez no tecido as células buscam fagocitar o patógeno permitindo o reparo da lesão Figura 7 Na inflamação aguda predominam elementos da resposta imune inata e as principais células envol vidas são os neutrófilos e macrófagos Na inflamação crônica em geral ocasionada por persistência do estímulo nóxico o processo inflamatório se mantém e sofre alterações qualita tivas caracterizadas por mudança progressiva nos elementos celulares e solúveis que infiltram o tecido4 A permanência do agente lesivo leva à cronificação do processo havendo concomitância de destruição e reparo tecidual Na inflamação crônica o tecido apresenta caracteristicamente um infiltrado constituído por células mononucleares monócitos macrófa gos e linfócitos sinais de angiogênese e fibrose Tabela 2 Diversos estímulos persistentes podem induzir a cronificação do processo inflamatório tais como bactérias intracelulares por exemplo Mycobacterium tuberculosis substâncias químicas como a sílica e mesmo agentes físicos como a radiação ultra violeta e os traumas repetitivos Os mecanismos envolvidos na inflamação crônica sistêmica de etiologia não conhecida como a artrite reumatoide não são tão bem esclarecidos quanto aqueles associados a processos infecciosos29 MIGRAÇÃO DOS LEUCÓCITOS MOLÉCULAS DE ADESÃO Em condições normais de fluxo sanguíneo as células circulam no centro do vaso onde a resistência é menor e a velocidade do fluxo maior Quando há vasodilatação a velocidade do fluxo sanguíneo diminui e as células circulantes colidem mais frequentemente com as células endoteliais ativadas que expressam moléculas de superfície capazes de se ligar aos leucócitos As células endoteliais ativadas expressam altos níveis de moléculas de adesão da família das selectinas molécula 1 de adesão intercelular ICAM1 e molécula 1 de adesão da célula vascular VCAM1 A ativação endotelial é ocasionada por subprodutos de microorganismos citoci nas IL1 TNFα componentes ativados do SC fatores da coagulação histamina e leucotrieno B44 As selectinas são glicoproteínas presentes em leucócitos Lselectina endo télio Eselectina e Pselectina e plaquetas Pselectina que se ligam a moléculas glicosiladas presentes na superfície de outras células e em geral medeiam adesão de baixa afinidade entre leucócitos e endotélio4 Apesar da baixa afinidade essa interação é suficiente para atrair os leucócitos para a periferia e promover contato com o endotélio Tomando como exemplo um neutrófilo seu primeiro contato com o endotélio ativado é mediado pela interação das selectinas P e E no endotélio à mucina presente na sua superfície Concomitantemente a selectina L de expressão constitutiva nos neutrófilos ligase ao conjunto de mucinas na superfície do endotélio Essas ligações são de dissociação rápida o que faz com que os neutrófilos rolem na parede do vaso impelidos pelo fluxo sanguíneo e sejam expostos a fatores quimiotáticos Entre os fatores quimiotáticos destacamse fragmentos de fibrina colágeno fatores solúveis plaquetá rios mediadores dos mastócitos C5a C3a e C4a resíduos do metabolismo bacteriano como os peptídeos nformilados e as quimiocinas secretadas por diferentes tipos celulares30 As quimiocinas induzem alterações em outro conjunto de adesinas na superfície dos leucócitos as integrinas levando ao reconhecimento de maior avidez aos ligantes expressos no endotélio imobilizando os neutrófilos e promovendo sua aderência à parede do vaso A migração das células aderidas para o tecido adjacente é direcionada pelo gradiente crescente de produtos quimiotáticos facilitado pela interação das inte grinas aos componentes da matriz extracelular como a fibrina e a fibronectina O extravasamento e a migração leucocitária são dependentes de quimiocinas como IL8 e MCP1 que são produzidas nos locais de infecção e se ligam aos proteoglicanos na matriz extracelular e em moléculas similares na superfície Tabela 2 Características dos processos inflamatórios agudos e crônicos Inflamação Aguda Crônica Agente causal Patógenos orgânicos radiação ionizante agentes químicos trauma mecânico Persistência do estímulo inflamatório inicial autoimunidade Células envolvidas Neutrófilos monócitos macrófagos mastócitos Macrófagos linfócitos fibroblastos Mediadores primários Aminas vasoativas eicosanoides quimiocinas espécies reativas de oxigênio IFNγ citocinas fatores de crescimento enzimas hidrolíticas Início Imediato Tardio Duração Poucos dias Meses ou anos Evolução Cicatrização com restituição ad integrum formação de abscesso ou cronificação Destruição tecidual e fibrose Cruvinel et al 444 Rev Bras Reumatol 201050443461 Tabela 4 Mediadores solúveis da inflamação derivados de células Mediadores celulares Tipo Principal fonte função Histamina Amina vasoativa Mastócitos basófilos plaquetas Presente em grânulos preformados Causa dilatação de arteríolas e aumento de permeabilidade vascular Óxido nítrico Gás solúvel Macrófagos células endoteliais Potente vasodilator relaxa musculatura lisa reduz agregação plaquetária tem ação antimicrobiana em altas concentrações Leucotrieno B4 Eicosanóode derivado do ácido araquidônico por ação de lipoxigenase Leucócitos Promove ativação e adesão de leucócitos ao endotélio e sua migração Induz a formação de espécies reativas de oxigênio nos neutrófilos Prostaglandinas Eicosanóides derivados do ácido araquidônico por ação de cicloxigenases Mastócitos e Basófilos Causam vasodilatação febre e dor TNFα e IL1 Citocinas Macrófagos Ativam fibroblastos promovem adesão de leucócitos e quimiotaxia Causam efeitos sistêmicos como febre perda de apetite e aumento de batimentos cardíacos IFNγ Citocina Células T e NK Ação antiviral imunorregulatória e antitumoral Também denominado fator ativador de macrófagos é importante na inflamação crônica IL8 Quimiocina Macrófagos Ativação e quimiotaxia para neutrófilos das células endoteliais A IL8 liberada por macrófagos ativa dos atrai neutrófilos que são estimulados a penetrar no tecido inflamado ao passo que MCP1 recruta monócitos células T células NK e células dendríticas mais tardiamente4 Na Figura 7 estão esquematizadas algumas moléculas de adesão e os respectivos ligantes30 A dinâmica de produção das moléculas de adesão varia de minutos a horas Algumas como a selectina P se encontram na membrana de vesículas secretórias intraci toplasmáticas corpos de WeibelPalade que rapidamente se fundem à membrana plasmática quando a célula é estimulada Outras como a selectina E ICAM1 e VCAM1 demandam horas para sua síntese MEDIADORES SOLúVEIS DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA Os mediadores da resposta inflamatória são variados e derivam de precursores plasmáticos e celulares podendo ser classifica dos de acordo com suas propriedades bioquímicas em aminas vasoativas peptídeos vasoativos produtos de clivagem do SC mediadores lipídicos citocinas quimiocinas e enzimas proteolíticas Tabelas 3 e 4 A histamina exerce seus efeitos fisiológicos mediante inte ração com quatro diferentes receptores da célulaalvo H1 H2 H3 e H4 H1 promove a contração da musculatura lisa de vários órgãos e o aumento da permeabilidade dos capilares venosos Tabela 3 Mediadores solúveis da inflamação derivados de componentes plasmáticos Mediadores plasmáticos Fonte Função Bradicinina Sistema calicreína cininas Peptídeo vasoativo que causa vasodilatação aumento de permeabilidade vascular e estímulo de terminações dolorosas C3 e C5 Sistema Complemento C3a e C5a estimulam liberação de histamina C3b atua como opsonina C5a tem ação quimiotática para fagócitos Fator XII Fator de Hageman Fígado Ativado por contato no tecido lesado ativa os sistemas das calicreína cininas da coagulação e o sistema fibrinolítico Plasmina Sistema fibrinolítico Enzima capaz de quebrar coágulos de fibrina o componente C3 do Complemento e ativar o fator XII Trombina Sistema da coagulação Promove a quebra de fibrinogênio em fibrina e liga se a receptores que levam à produção de mediadores da inflamação como quimiocinas e óxido nítrico Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata 445 Rev Bras Reumatol 201050443461 fármacos genericamente conhecidos como antihistamínicos bloqueiam esses receptores H2 aumenta a secreção de ácido gástrico e promove relaxamento da musculatura lisa H3 está envolvido no feedback negativo da síntese de histamina e H4 medeia quimiotaxia de mastócitos31 A bradicinina faz parte da família de peptídeos gerados no plasma por ação de enzimas sobre cininogênios Os receptores para bradicinina B2 são constitutivos e medeiam o aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular broncoconstri ção e estimulação de receptores algésicos Os receptores B1 pouco expressos na maioria dos tecidos em condições normais são rapidamente induzidos em condições patológicas por vários estímulos proinflamatórios como as citocinas IL1 IFNγ e TNFα32 Outro grupo de moléculas importantes no processo inflamatório são os neuropeptídeos substância P neurocinina A VIP vasoactive intestinal peptide CGRP calcitonin gene related peptide somatostatina e encefalinas A substância P e o CGRP têm efeitos proinflamatórios e são responsáveis pela inflamação neurogênica A substância P e as neurocininas atuam nos receptores NK1 aumentando o fluxo sanguíneo e a permeabilidade vascular e em receptores NK2 induzindo broncoconstrição33 Os mediadores lipídicos derivados do ácido araquidônico são produzidos pela ativação de fosfolipases que clivam os fosfolipídios constituintes da membrana celular gerando prostaglandinas leucotrienos e PAF fator ativador de plaquetas As prostaglandinas têm funções inflamatórias como febre hiperalgesia e vasodilatação potencializando edema e contração ou relaxamento da musculatura lisa Esses mediadores também atuam em processos fisiológicos como na manutenção da integridade do epitélio das mucosas manutenção da função renal reprodução sobrevivência do feto implante de ovo contração do útero durante o parto proliferação e morte celular34 A inflamação fornece sinais fundamentais para ativação de LT e LB iniciando assim a resposta imune específica e con tribuindo para a integração entre imunidade inata e adquirida QUIMIOCINAS As quimiocinas constituem uma grande família de citocinas estruturalmente homólogas responsáveis pela movimentação dos leucócitos inclusive sua migração para locais de inflama ção tecidual a partir do sangue São pequenos polipeptídeos de 8 a 12kDa com duas pontes dissulfeto internas Cerca de 50 quimiocinas diferentes já foram identificadas sendo classifi cadas em famílias pelo número e a localização dos resíduos de cisteína Nterminais As duas principais famílias são a das quimiocinas CC nas quais resíduos de cisteína são adjacen tes e a família CXC como a IL8 em que esses resíduos são separados por um aminoácido35 As quimiocinas podem ser constitutivas ou induzidas As constitutivas são normalmente produzidas em vários tecidos e recrutam leucócitos principalmente linfócitos na ausência de inflamação As quimiocinas induzidas ou inflamatórias são produzidas por várias células em resposta a estímulos inflamatórios e recrutam leucócitos para locais de inflamação36 Os receptores das quimiocinas são receptores com sete domínios transmembrana acoplados a proteínas G presentes na superfície celular Já foram identificados 11 receptores diferentes para quimiocinas CC CCR1 a CCR11 e sete para quimiocinas CXC CXCR1 a CXCR7 Esses receptores po dem ser específicos para uma dada quimiocina eg CCR6 CCR9 e CXCR6 mas comumente um mesmo receptor pode ligarse a várias quimiocinas do mesmo grupo35 As quimiocinas desempenham papel crucial na movimenta ção das células mononucleares pelo corpo e sua migração para os tecidos contribuindo para a resposta imune adaptativa eou patogênese de várias doenças Os receptores de quimiocinas são expressos em leucócitos células dendríticas e células de Langerhans A maior variedade de receptores é observada em LT e sua expressão pode definir o padrão migratório e até mesmo facilitar a identificação de certos subtipos de LT A ligação quimiocinareceptor inicia uma complexa cascata de sinalização que gera respostas quimiotáticas degranulação liberação de EROs e alteração na afinidade das integrinas presentes na superfície celular36 Além de agentes quimiotáticos para leucócitos as qui miocinas e seus receptores desempenham outros importantes papéis Alguns receptores entre eles o CCR5 são os principais correceptores para certas cepas do vírus da imunodeficiência humana HIV A deleção de 32 nucleotídeos na variante polimórfica CCR532 torna seus portadores resistentes à infecção pelo HIV37 Algumas quimiocinas estão envolvidas na angiogênese por seu efeito quimiotático sobre as células endoteliais en quanto outras exercem efeito antiangiogênico Acreditase que as quimiocinas também desempenhem papel importante na hematopoiese no crescimento de células tumorais e no desenvolvimento de metástases tumorais38 Quimiocinas e seus receptores também têm sido implicados na patogênese de diversas doenças neurológicas incluindo esclerose múltipla39 Níveis elevados de IL8 têm sido relatados no tecido sinovial e no líquido sinovial em caso de artrite reumatoide e em várias condições inflamatórias sistêmicas40 Cruvinel et al 446 Rev Bras Reumatol 201050443461 CLASSIFICAÇÃO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA A resposta inflamatória é em geral benéfica ao organismo resultando na eliminação de microrganismos por fagocitose ou lise pelo SC diluição ou neutralização de substâncias irritantes ou tóxicas pelo extravasamento local de fluidos ricos em pro teínas e limitação da lesão inicial pela deposição de fibrina Em algumas situações entretanto pode ter consequências indesejáveis como por exemplo nas reações alérgicas e nas doenças autoimunes As reações inflamatórias exacerbadas mediadas pelo sistema imune denominadas reações de hiper sensibilidade são classificadas de acordo com o mecanismo desencadeador Tabela 5 As reações de hipersensibilidade imediata tipo I são ca racterizadas pela presença de IgE e em geral desencadeadas por um antígeno externo alérgeno Podem apresentarse de forma sistêmica envolvendo múltiplos órgãos ou de modo mais restrito como na urticária e na rinite alérgica A interação entre o alérgeno e a IgE preformada e prefixada a receptores de superfície de mastócitos e basófilos resulta na liberação de mediadores solúveis como histamina e na sínte se de mediadores lipídicos derivados do ácido araquidônico Rinite alérgica asma e reações anafiláticas são exemplos das reações tipo I As reações do tipo II dependem da produção de anticorpos das classes IgG e IgM contra um dado antígeno O fato de a resposta humoral causar dano em vez de proteção depende Tabela 5 Classificação das reações de hipersensibilidade segundo Gell e Coombs Tipo Nome alternativo Doenças associadas Mediadores I Hipersensibilidade imediata Atopia Anafilaxia Asma IgE II Hipersensibilidade mediada por anticorpos Anemia hemolítica autoimune Síndrome de Goodpasture Eritroblastose fetal IgG ou IgM e Complemento III Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos Doença do soro Reação de Arthus Nefrite lúpica IgG e Complemento IV Hipersensibilidade tardia Rejeição de transplante Dermatite de contato Tuberculose Células T macrófagos histiócitos da natureza do antígeno do isotipo da imunglobulina formada e principalmente da especificidade e da avidez dos autoanti corpos em questão Os mecanismos de dano associados com as reações de tipo II incluem lise de células que apresentam o antígeno em sua superfície por ativação do SC destruição por células NK que apresentam receptores Fc para IgG e realizam citotoxicidade mediada por anticorpo e liberação de enzimas líticas e citocinas por neutrófilos e macrófagos ativados pela ligação de receptores Fc para IgG As reações tipo III são causadas pela formação de imu nocomplexos IC antígenoanticorpo que se depositam nos tecidos e ativam o SC Estão envolvidos apenas os anticorpos capazes de ativar complemento IgM IgA e todas as subclasses de IgG exceto IgG4 Os IC circulantes podem depositarse em vasos membrana basal de glomérulos e articulações e a ativação do SC leva à inflamação tecidual que pode resultar em exantema eritema nodoso vasculite nefrite penumonite e artrite Esse tipo de reação de hipersensibilidade é encon trado em várias doenças autoimunes como lúpus eritematoso sistêmico diferentes tipos de vasculite e formas graves de artrite reumatoide As reações do tipo IV ou de hipersensibilidade tardia são mediadas por LTs macrófagos histiócitos e monócitos Linfócitos T citotóxicos CD8 causam dano tecidual direto enquanto LTs auxiliadores CD4 secretam citocinas que ativam e recrutam LT citotóxicos monócitos e macrófagos Os macrófagos são os responsáveis pela magnitude da lesão tecidual e pela formação de granulomas característicos da persistência do agente infeccioso ou corpo estranho Exemplos clássicos de reação do tipo IV são a tuberculose e a hanseníase em sua forma tuberculóide Vasculite de células gigantes e arterite de Takayasu também parecem decorrer de mecanismos relacionados à hipersensibilidade do tipo IV4 PERSPECTIVAS IMUNIDADE INATA E DOENÇAS INFLAMATÓRIAS CRôNICAS As doenças denominadas autoimunes como lúpus eritematoso sistêmico artrite reumatoide e esclerose sistêmica são de fato enfermidades inflamatórias crônicas de etiologia desconhecida Sua classificação como doenças autoimunes deriva principal mente do fato de apresentarem altos níveis de autoanticorpos circulantes embora autoanticorpos circulantes em altos níveis ocorram também em algumas doenças infecciosas em neopla sias e até mesmo em alguns indivíduos normais Por motivos desconhecidos o processo inflamatório encontrase perpetuado nessas enfermidades Ao longo de muitas décadas as pesquisas têm buscado alterações na imunidade adaptativa nas doenças Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata 447 Rev Bras Reumatol 201050443461 autoimunes Ultimamente no entanto temse desviado um pouco a atenção para a imunidade inata que coordena em última instância a instalação e a ablação de qualquer processo inflamatório Como exemplo temse evidenciado que as células mo nonucleares do sangue periférico de pacientes com LES apresentam aumento na expressão de genes relacionados ao interferon tipo I IFNα e IFNβ mediadores típicos da resposta inata Pacientes com LES em atividade apresentam intensa atividade de interferon tipo I e após controle da do ença há normalização desse parâmetro Esse e outros achados demonstram que distúrbios da imunidade inata podem ser fundamentais na fisiopatologia das doenças autoimunes Como corolário os diversos elementos participantes da imunidade inata podem ser alvos interessantes para terapia biológica nessas doenças De fato grandes esforços têm sido direcionados nos últimos anos com o propósito de desenhar anticorpos monoclonais e proteínas recombinantes capazes de interagir com elementos da imunidade inata e modular as respostas inflamatórias indesejadas buscando a regulação de respostas inflamatórias exacerbadas em diferentes enfermi dades crônicas inflamatórias Cruvinel et al 460 Bras J Rheumatol 201050443461 REFERÊNCIAS REFERENCES 1 Medzhitov R Janeway C Jr Innate immunity N Engl J Med 2000 34333844 2 Medzhitov R PrestonHurlburt P Janeway CA Jr A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity Nature 1997 3883947 3 Janeway CA Medzhitov R Innate immunity recognition Annu Rev Immunol 2002 20197216 4 Abbas AK Lichtman AH Cellular and Molecular Immunology 6th 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como o próprio nome diz esse sistema não se adapta apenas é como é por isso é limitado à estímulos e reconhecimento de antígenos O segundo por sua vez possui reconhecimento extremamente adaptativo sendo um dos seus componentes os linfócitos Possuem vasto reconhecimento de memória para antígenos resposta especializada e vasta tolerância para responder a diversos tipos de estímulos logo antígenos Em vias gerais a resposta de defesa do organismo ocorre através de um processo inflamatório sistêmico sendo alguns sinais clínicos reconhecidos o rubor o calor o edema e consequentemente algum tipo de prejuízo funcional Todo esse processo desenvolve um formato de defesa do organismo para que aquilo que foi notado como corpo estranho possa ser retirado e expelido do corpo de alguma forma Em relação aos tipos de respostas inflamatórias podemos citar a aguda Ela está diretamente relacionada a vasodilatação tecidual afim de aumentar a permeabilidade local E após uma cascata de ações acontece o processo chamado de fagocitose e após isso o reparo local é realizado Nesse processo de reparação aguda o principal sistema de defesa envolvido é o inato Em relação a inflamação crônica linfócitos podem estar presentes durante o processo de reparação e além de prejuízo funcional pode estar relacionado também a presença de fibrose sendo um dos exemplos a artrite reumatoide Durante a resposta inflamatória há presença de mediadores específicos Eles podem ser classificados de acordo com sua formulação química bem como aminas vasoativas peptídeos vasoativos produtos de clivagem do sistema nervoso central enzimas entre outros Em suma toda resposta inflamatória por ser um mecanismo de defesa do organismo é reconhecida como algo benéfico pois sugere neutralização do antígeno e expulsão do mesmo a partir de algum formato específico Entretanto é interessante compreender que a ação inflamatória é ampla e pode estar relacionada a doenças autoimunes como por exemplo o lúpus eritematoso sistêmico a artrite reumatoide e esclerose sistêmica Essas doenças são caracterizadas por serem autoimunes devido a alta quantidade de anticorpos circulantes na corrente sanguínea em um formato crônico e fora do normal Em conclusão ainda é desconhecido o motivo desses formatos crônicos inflamatórios que resultam em doenças autoimunes entretanto diversos esforços científicos e acadêmicos representam o alto interesse na busca do conhecimento e resolução dessa problemática