Mapa Conceitual

Etiopatogênese Geral das Lesões Fausto Edmundo Lima Pereira Marcelo Antonio Pascoal Xavier Lesões e doenças são provocadas por causas agressões muito diversas processo no qual estão envolvidos fatores ambientais e suscetibilidade individual esta vinculada ao patrimônio genético de cada pessoa Dependendo da intensidade do tempo de ação e da constituição do organismo capacidade de reagir qualquer estímulo da natureza pode produzir lesão As causas de lesões e doenças são divididas inicialmente em dois grandes grupos exógenas do meio ambiente e endógenas do próprio organismo Como as lesões resultam quase sempre da interação do agente agressor com os mecanismos de defesa do organismo é frequente a associação de causas exógenas e endógenas na origem de uma lesão ou doença Conhecer as causas e os mecanismos responsáveis pelas doenças constitui um dos grandes desafios da Medicina contemporânea pois esses elementos são parte essencial da base científica que alicerça a boa prática médica Conhecendose a causa ou causas e os mecanismos de aparecimento de uma doença é possível pelo menos em princípio buscar formas eficazes de tratála ou de prevenila Nem toda lesão ou doença porém tem causa conhecida nesses casos a doença ou lesão é denominada criptogenética cripto escondido idiopática idios próprio ou essencial No conceito de saúde e doença Capítulo 1 foi visto que os ambientes físico psíquico e social em que o indivíduo vive são muito importantes para a homeostase As causas exógenas englobam os agentes do ambiente físico as endógenas incluem entre outros os do ambiente psíquico fator emocional O ambiente social relacionase com causas exógenas e endógenas pobreza associase à desnutrição falta de habitação relacionase a problemas sanitários desemprego provoca transtornos emocionais As causas exógenas são representadas por agentes físicos químicos e biológicos e pelos desvios da nutrição as endógenas estão relacionadas com o patrimônio genético os desvios do metabolismo os mecanismos de defesa do organismo contra agressões e os fatores emocionais estes influenciados também pelo ambiente social Os agentes físicos incluem força mecânica traumatismos radiações variações de temperatura e alterações da pressão atmosférica os agentes químicos englobam uma enorme variedade de tóxicos como defensivos agrícolas poluentes ambientais contaminantes alimentares e numerosas outras substâncias incluindo medicamentos e drogas ilícitas de uso abusivo Os agentes biológicos são representados por micoplasmas riquétsias vírus bactérias protozoários e metazoários Os distúrbios da nutrição envolvem tanto a deficiência como o excesso de nutrientes Em todas essas condições é indiscutível o papel do patrimônio genético no aparecimento de doenças pois cada indivíduo reage ao ambiente de modo particular propriedade essa relacionada com a sua constituição genética Por essa razão os médicos afirmam que não há doenças mas sim doentes já que um mesmo agente etiológico pode causar lesões e evoluir de modo distinto em diferentes pessoas alguns poucos indivíduos infectados com Leishmania chagasi por exemplo desenvolvem calazar enquanto a maioria tem infecção assintomática As causas de doenças são estudadas separadamente por motivos puramente didáticos mas o leitor não pode perder de vista a forte interação entre os ambientes físico causas físicas químicas e biológicas social condições de vida e endógeno do próprio indivíduo como perfil genético e psiquismo no desencadeamento de lesões e doenças Nas células as agressões podem causar lesões reversíveis ou irreversíveis A reversibilidade ou não da lesão depende do tipo de agressão da sua intensidade e duração e do tipo de células agredidas Isquemia de pequena intensidade e curta duração por exemplo causa lesão reversível se intensa eou prolongada leva à morte celular As agressões atuam por mecanismos muito diversos sendo os mais conhecidos e importantes 1 redução na disponibilidade de O2 às células 2 radicais livres 3 anormalidades em ácidos nucleicos DNA e RNA e proteínas 4 resposta imunitária 5 transtornos nutricionais e metabólicos A seguir serão discutidos esses mecanismos principais Mais adiante serão descritos os mecanismos de agressão por agentes físicos químicos e biológicos agentes infecciosos As lesões e doenças causadas por distúrbios nutricionais serão comentadas no Capítulo 13 Hipoxia e anoxia Redução no fornecimento de O2 é chamada hipóxia enquanto sua interrupção é denominada anóxia Diminuição ou interrupção do fluxo sanguíneo constitui isquemia dependendo da intensidade e da duração da isquemia e da suscetibilidade das células à privação de O2 e nutrientes as células degeneram ou morrem Hipóxia e anóxia têm grande interesse na prática médica pois são responsáveis por grande número de doenças graves em vários órgãos coração encéfalo rins intestinos etc que constituem causa importante de morbidade e mortalidade Frente a hipóxia as células procuram adaptarse por meio de 1 aceleração da glicólise 2 aumento da captação de glicose 3 inibição da gliconeogênese e da síntese de ácidos graxos de triglicerídeos e de esteroides 4 ativação do HIF1 hypoxia inducible factor que induz a expressão de vários genes entre eles os que codificam VEGF fator de crescimento do endotélio vascular sintetase do NO proteínas do choque térmico HSP e proteínas antiapoptóticas no sentido de adaptarse a essa agressão Um órgão submetido a hipóxia transitória alguns minutos fica mais resistente a hipóxia subsequente mais prolongada Essa maior resistência précondicionamento devese sobretudo à ação do HIF1 Estudos experimentais mostram que isquemia transitória curta duração seguida de reperfusão repetida algumas vezes torna órgãos a serem transplantados coração ou fígado mais resistentes às lesões de reperfusão comuns após restabelecimento da circulação no enxerto Lesões reversíveis induzidas por hipóxia Redução no fornecimento de O2 diminui a atividade da cadeia respiratória resultando em menor síntese de ATP Com menor disponibilidade de ATP surgem Redução de bombas eletrolíticas dependentes de ATP com retenção de Na no citosol e acúmulo de água degeneração hidrópica Progredindo a hipóxia o Ca sai dos depósitos retículo endoplasmático liso e mitocôndrias chega ao citosol e ativa proteases que desarranjam o citoesqueleto Com pouco O2 acumulase acetilCoA nas mitocôndrias e aumenta a síntese de ácidos graxos favorecendo o acúmulo de triglicerídeos no citosol esteatose Tais alterações são reversíveis e chamadas genericamente de degenerações Se a hipóxia desaparece a célula recompõe a atividade metabólica reajusta o equilíbrio hidroeletrolítico e volta ao normal Lesões irreversíveis induzidas por hipóxia Se a hipóxia persiste as alterações eletrolíticas e na síntese de proteínas e lipídeos passam a agredir as membranas citoplasmática e de organelas as alterações tornamse irreversíveis e a célula morre por necrose o que é mais frequente ou por apoptose Figura 31 Antes de a célula apresentar as lesões que caracterizam a morte celular por necrose algumas alterações podem ser observadas 1 formação de bolhas por enfraquecimento da membrana citoplasmática em decorrência de a aumento da demolição dos lipídeos da membrana por ação de fosfolipases ativadas pelo Ca aumentado no citosol b alteração na polimerização das proteínas do citoesqueleto e do seu acoplamento na membrana o que pode levar a ruptura desta 2 formação de figuras em bainha de mielina a partir de membranas enfraquecidas 3 expansão da matriz mitocondrial com aparecimento de estruturas floculares no seu interior e redução ou desaparecimento das cristas da membrana interna A abertura dos poros de permeabilidade mitocondrial devido ao excesso de Ca cessa a atividade da ATP sintetase desaparecendo a síntese de ATP o que representa o chamado ponto de não retorno 4 os lisossomos tornamse tumefeitos e liberam suas hidrolases que iniciam a autólise digestão dos componentes celulares que indica que a célula morreu por necrose Em algumas circunstâncias a célula em hipóxia antes de sofrer as alterações morfológicas decorrentes da retenção de eletrólitos e água morre por apoptose induzida por aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial externa ver Apoptose Capítulo 5 Diferentes células têm resistência diferente a hipóxia Alguns neurônios não suportam mais do que 3 minutos sem O2 células miocárdicas podem resistir até 30 minutos Hipóxia pouco intensa causa degenerações ou pode induzir apoptose se acentuada leva a necrose estes termos serão discutidos no Capítulo 5 Efeitos da reperfusão Tecidos em hipóxia prolongada sofrem agravamento da lesão quando ocorrem restabelecimento do fluxo sanguíneo e reoxigenação tecidual Este fenômeno lesão por reperfusão tem grande importância prática Após infarto do miocárdio ou cerebral são feitos procedimentos para restabelecer o fluxo sanguíneo o que pode agravar as lesões Tal agravamento parece deverse a 1 radicais livres de O2 gerados a no próprio tecido isquêmico por ativação de oxidases após a chegada de moléculas de O2 pela recuperação do fluxo sanguíneo O alopurinol inibidor da xantina oxidase que catalisa a transformação de O2 em superóxido e a superóxidodismutase transforma o superóxido em H2O2 e O2 impedem o aparecimento de lesão de reperfusão após isquemia experimental b por leucócitos exsudados 2 captação de Ca pelas células anóxicas em virtude da volta do fluxo sanguíneo 3 chegada súbita de plasma produzindo choque osmótico nas células Hipóxia de curta duração induz lesões degenerativas que se recuperam logo após a reperfusão degeneração mais intensa por hipóxia de duração intermediária agravase com a reoxigenação Lesões por anóxia duradoura são pouco alteradas após a reperfusão embora ocorra ampliação da lesão nas suas margens Radicais livres Radicais livres são moléculas que apresentam um elétron não emparelhado no orbital externo o que as torna muito reativas com outras moléculas Lipídeos ácidos nucleicos e vários aminoácidos são particularmente disponíveis para formar radicais livres Os radicais livres formamse quando os elétrons do último orbital de um átomo ficam desemparelhados por ganho ou perda de um deles em reações de oxirredução quando uma molécula cede elétrons se oxida para outra que se reduz Os radicais livres são indicados com um sinal próximo do átomo que possui o elétron desemparelhado O2 OH CCl3 etc Figura 31 Efeitos gerais da hipóxia sobre células A A tensão normal de O2 ativa a prolina hidroxilase que hidroxila a prolina no HIFα fator de transcrição constitutivo HIFα hidroxilado ligase à proteína VHL que induz sua degradação em proteassomos B Na hipóxia o HIFα não é hidroxilado o que favorece a sua ligação com a proteína CBP que o leva ao núcleo onde se associa ao HIFβ e forma um dímero que ativa vários genes C Células em hipóxia liberam várias moléculas que atuam em receptores que ativam a transcrição de gênes que possibilitam a adaptação à redução de O2 D Alterações metabólicas reversíveis e irreversíveis na hipóxia separadas pela linha inclinada AMPK proteinocinase dependente de AMP GLUT4 transportador de glicose HIF fator induzido por hipóxia PGE2 prostaglandina E2 SAPK proteinocinases ativadas por estresse da família MAPK proteinocinases ativadas por mitógenos vHL proteína von HippelLindau HSP proteínas do choque térmico VEGF fator de crescimento do endotélio vascular NOS sintase do NO O oxigênio molecular O2 é a principal fonte de radicais livres nas células No processo normal da respiração celular o O2 é reduzido a H2O com aceitação de quatro elétrons e Como os elétrons são passados um a um há fases intermediárias em que o O2 forma o superóxido O2 ganhou um e o O2 é reduzido pelo segundo e originando H2O2 esta é reduzida pelo terceiro e resultando em H2O e no radical hidroxila OH este é reduzido pelo quarto e formando a segunda molécula de H2O Tais reações ocorrem fisiologicamente na cadeia respiratória os radicais formados são imediatamente inativados in loco e não saem das mitocôndrias O O2 é pouco reativo em solução aquosa sendo convertido a oxigênio molecular O2 na reação que pode ser espontânea mas é muito acelerada pela superóxidodismutase SOD O2 O2 2 H SOD H2O2 O2 O O2 pode participar também da seguinte reação gerando o radical hidroxila O2 H2O2 OH OH O2 Reação de HaberWeiss O radical hidroxila pode ser formado também na presença de metais de transição Fe ou Cu na forma reduzida na seguinte reação H2O2 Fe ou Cu OH OH Fe ou Cu Reação de Fenton A reação de Fenton não é muito frequente nas células pela pouca disponibilidade de Fe livre no citoplasma exceto quando há sobrecarga de ferro como ocorre na hemocromatose As reações podem ocorrer também na presença de um hidroxiperóxido ROOH em que R é um radical qualquer e originar um radical alcoxil RO O Fe Fe Fe ROOH RO Fe OH O O2 participa ainda das seguintes reações 1 quando em excesso estimula a liberação de ferro a partir da ferritina favorecendo a reação de Fenton 2 pode originar oxigênio singlete 1O2 do inglês singlet oxygen no qual há alteração na nuvem de elétrons mas sem perda ou ganho dos mesmos é um espécie reativo muito ativo mas cuja importância em sistemas biológicos ainda não é conhecida Admitese sua formação por ação de raios ultravioleta ou por reações de fotossenssibilização Os neutrófilos podem produzilo utilizando H2O2 e hipoclorito 3 O2 reage com o óxido nítrico NO que é um radical livre originando o peroxinitrito que tem grande ação microbicida e cuja decomposição gera o radical OH O2 NO OONOH NO2 OH O O2 pode também gerar outros produtos reativos denominados espécies reativas derivadas do oxigênio ERDO já que nem todos são radicais livres como o oxigênio singlete e a água oxigenada esta é uma ERDO importante porque serve como substrato para as reações de HaberWeiss e de Fenton nas quais se origina o radical hidroxila Radicais livres e ERDO são produzidos no metabolismo normal das células não só na cadeia respiratória como também em processos de oxidação catalisados por oxidades citoplasmáticas e da matriz extracelular no sistema microssomal que metaboliza xenobióticos na síntese do colágeno nos peroxissomos etc Entre as reações de defesa do organismo contra infecções os fagócitos possuem uma oxidase associada ao NADPH NOX que gera O2 e forma H2O2 ambos usados para matar microrganismos Radicais livres se formam em inúmeras situações a substâncias químicas produzem radicais livres quando são metabolizadas nas células b radiações ionizantes os geram por ionizar a água c a fumaça do cigarro e alguns alimentos oxidads os contêm d produtos gerados no metabolismo do etanol ver Figura 35 e fagócitos os geram na reação inflamatória f qualquer célula que expressa NOX p ex endotélio músculo liso pode gerar radicais livres após agressões Como os radicais livres e as ERDO são potencialmente lesivos as células possuem vários sistemas antioxidantes Figura 32 1 superóxidodismutase SOD que acelera a conversão de O2 em O2 e H2O2 2 catalase enzima que contém heme e que catalisa a decomposição de H2O2 originando H2O e O2 3 sistema antioxidante dependente de glutationa GS formado pela glutationaoxidase GPO e glutationaredutase GR que clivam H2O2 na presença de glutationa 2 GSH H2O2 GSSG H2O GSSG NADPH 2 GSH NADP deficiência congênita de GPO ou de GPR resulta em anemia hemolítica intensa agravada por infecções e substâncias oxidantes como nitrofurantoínas e sulfonamidas 4 hidroxiperóxido fosfolipídeo glutationaperoxidase que reduz lipídeohidroxiperóxidos a hidróxidos 5 vitaminas C e E O ácido ascórbico vitamina C é hidrossolúvel e remove radicais livres a vitamina E é lipossolúvel e reage com radicais livres formando um produto reativo radical αtocoferoxil que é convertido a αtocoferol por ação do ácido ascórbico 6 tiorredoxina proteína que atua como a glutationa 7 outras moléculas como taurina bilirrubina cisteína ácido úrico e carotenoides também removem radicais livres O2 Antioxidantes Superóxidodismutase Tiorredoxina Glutationa peroxidase Catalase Peroxissomos Transferrina Ferritina Ceruloplasmina Vitamina E Vitamina C Carotenoides Cisteína Ácido úrico Bilirrubina O2 1e O2 O2 H SOD Catalase H2O2 Glutationa peroxidase Fe ou Cu OH OH Fe ou Cu Peroxidação de lipídeos lesão de membranas celulares Peroxidação de proteínas dobramento anormal alterações funcionais Interação com DNA mutações Figura 32 Principais espécies reativas derivadas do oxigênio produtos formados pela ação de radicais livres sobre as macromoléculas e principais antioxidantes SOD superóxidodismutase A eficiência do sistema de transporte de elétrons a pouca disponibilidade de metais de transição livres no citoplasma e os mecanismos antioxidantes naturais controlam a produção e os efeitos de radicais livres gerados normalmente nas células Em condições normais existe equilíbrio entre a produção e a inativação de radicais livres o que impede o aparecimento de lesões Quando esse equilíbrio se rompe quer por aumento na produção dos radicais livres quer por redução nos mecanismos antioxidantes iniciase o processo de estresse oxidativo ver também Capítulo 5 que está implicado em inúmeras lesões e doenças morte celular envelhecimento câncer e algumas doenças degenerativas como a doença de Alzheimer Os radicais livres têm vida média muito curta razão pela qual são de difícil quantificação Lesões produzidas por radicais livres Radicais livres causam lesões celulares porque reagem com Figura 32 Lipídeos Por ação de radicais livres lipídeos poliinsaturados originam um L lipídeo com um radical livre centrado em carbono L reage com O2 originando um radical lipoperoxila L O2 LOO LOO pode agir sobre outro lipídeo transferindo o elétron desemparelhado para um carbono originando um novo L e assim sucessivamente peroxidação em cadeia alterando várias moléculas lipídicas de membranas Ao atuar em outros lipídeos LOO transformase em um hidroperóxido LOOH que é clivado em aldeídos reativos malondialdeído 4hidroxinonenal acroleína Hidrocarbonetos voláteis como etano e pentano são também produtos finais da peroxidação de lipídeos insaturados O principal efeito da peroxidação de lipídeos é lesão de membranas celulares e formação de adutos com proteínas ou DNA Proteínas Vários aminoácidos podem ser peroxidados ou sofrer outras alterações pela ação de radicais livres Tais modificações podem causar mudanças conformacionais mal dobramento em proteínas podendo alterar a sua função p ex o sítio ativo de enzimas ou induzir sua degradação em proteassomos Ácidos nucleicos Radicais livres interagem com ácidos nucleicos formando timinaglicol e 4oxoguanina No DNA radicais livres podem causar quebras na molécula e aldeídos reativos podem formar adultos favorecendo mutações Lesões celulares provocadas por muitos agentes quimiotóxicos resultam da ação de radicais livres O tetracloreto de carbono CCl4 é transformado em CCl3 no retículo endoplasmático liso de hepatócitos sendo esse o responsável principal pela necrose hepatocelular causada pela substância A lesão é menor após tratamento com antioxidantes ou por inibição do sistema citocromo P450 responsável pela peroxidação do CCl4 Os efeitos hepatotóxicos do etanol são em parte devidos à ação de radicais livres formados após metabolização do álcool pelo sistema citocromo P450 Não há evidências seguras de que doses maciças de antioxidantes na dieta possam prevenir lesões produzidas por radicais livres No entanto ingestão regular de antioxidantes naturais é benéfica vegetais são a principal fonte desses antioxidantes Ingestão de dietas ricas em vegetais está associada a menor risco de certas doenças como aterosclerose e alguns tipos de câncer O efeito protetor desses alimentos estaria associado pelo menos em parte à presença de antioxidantes em doses e misturas adequadas Radicais livres podem atuar também como reguladores de atividades celulares Por interagirem com proteínas modificandolhes a estrutura espacial reduzindo resíduos sulfurados ou formando pontes SS radicais livres agem como reguladores da atividade de outras moléculas O2 e seus produtos como H2O2 são utilizados pelas células como moléculas sinalizadoras para diversas funções Muitas enzimas tornamse ativas fatores de transcrição inativos podem ser ativados e receptores podem ser controlados após peroxidação por radicais livres derivados de O2 Ativação de p38 MAPK e JNK cinases ativadas por estresse pode ser iniciada pela ativação da ASK1 ativada por radicais livres Radicais livres causam lesões celulares porque reagem com Figura 32 Lipídeos Por ação de radicais livres lipídeos poliinsaturados originam um L lipídeo com um radical livre centrado em carbono L reage com O2 originando um radical lipoperoxila L O2 LOO LOO pode agir sobre outro lipídeo transferindo o elétron desemparelhado para um carbono originando um novo L e assim sucessivamente peroxidação em cadeia alterando várias moléculas lipídicas de membranas Ao atuar em outros lipídeos LOO transformase em um hidroperóxido LOOH que é clivado em aldeídos reativos malondialdeído 4hidroxienonenal acroleína Hidrocarbonetos voláteis como etano e pentano são também produtos finais da peroxidação de lipídeos insaturados O principal efeito da peroxidação de lipídeos é lesão de membranas celulares e formação de adutos com proteínas ou DNA Proteínas Vários aminoácidos podem ser peroxidados ou sofrer outras alterações pela ação de radicais livres Tais modificações podem causar mudanças conformacionais mal dobramento em proteínas podendo alterar a sua função p ex o sítio ativo de enzimas ou induzir sua degradação em proteassomos Ácidos nucleicos Radicais livres interagem com ácidos nucleicos formando timinaglicol e 4oxoguanina No DNA radicais livres podem causar quebras na molécula e aldeídos reativos podem formar adutos favorecendo mutações Lesões celulares provocadas por muitos agentes quimiotóxicos resultam da ação de radicais livres O tetracloreto de carbono CCl4 é transformado em CCl3 no retículo endoplasmático liso de hepatócitos sendo esse o responsável principal pela necrose hepatocelular causada pela substância A lesão é menor após tratamento com antioxidantes ou por inibição do sistema citocromo P450 responsável pela peroxidação do CCl4 Os efeitos hepatotóxicos do etanol são em parte devidos à ação de radicais livres formados após metabolização do álcool pelo sistema citocromo P450 Não há evidências seguras de que doses maciças de antioxidantes na dieta possam prevenir lesões produzidas por radicais livres No entanto ingestão regular de antioxidantes naturais é benéfica vegetais são a principal fonte desses antioxidantes Ingestão de dietas ricas em vegetais está associada a menor risco de certas doenças como aterosclerose e alguns tipos de câncer O efeito protetor desses alimentos estaria associado pelo menos em parte à presença de antioxidantes em doses e misturas adequadas Radicais livres podem atuar também como reguladores de atividades celulares Por interagirem com proteínas modificandolhes a estrutura espacial reduzindo resíduos sulfurados ou formando pontes SS radicais livres agem como reguladoras da atividade de outras moléculas O2 e seus produtos como H2O2 são utilizados pelas células como moléculas sinalizadoras para diversas funções Muitas enzimas tornamse ativas fatores de transcrição inativos podem ser ativados e receptores podem ser controlados após peroxidação por radicais livres derivados de O2 Ativação de p38 MAPK e JNK cinases ativadas por estresse pode ser iniciada pela ativação da ASK1 ativada por radicais livres Alterações em ácidos nucleicos e proteínas Alterações na quantidade eou na função de proteínas resultam de defeitos genômicos herdados ou de anormalidades adquiridas como 1 lesão no DNA por radiações medicamentos antineoplásicos ou erros na replicação que podem resultar em mutações 2 mal dobramento de proteínas como acontece no estresse oxidativo por agressões variadas p ex defeitos genômicos modificações na expressão gênica estresse oxidativo Por cumprirem funções tão essenciais às células as proteínas são componentes estruturais de todas as células todos os sistemas enzimáticos celulares são comandados por proteínas as vias celulares de captação de estímulos receptores e sua transdução nas redes intracelulares são realizadas por proteínas a contração celular é feita por proteínas contráteis os anticorpos são constituídos por cadeias polipeptídicas etc alterações na qualidade ou na quantidade de proteínas são causa frequente de lesões e doenças Defeitos genômicos são causa importante de alterações em muitas proteínas ver Capítulo 12 Defeitos em uma enzima por exemplo levam ao acúmulo do seu substrato o que resulta em doença de depósito p ex glicogenoses mucopolissacaridoses etc anormalidades em proteínas contráteis provocam doenças musculares p ex distrofias alterações em proteínas estruturais p ex hemoglobina causam efeitos variados inclusive morte do indivíduo proteínas mal dobradas podem formar agregados que se depositam nas células ou exercem efeitos citotóxicos alterações na expressão de proteínas envolvidas no controle do ciclo celular podem resultar em neoplasias como será visto no Capítulo 10 Reação imunitiária Resposta imunitária é o mecanismo de defesa mais importante que o organismo possui contra agentes infecciosos além de fazer parte do reparo de lesões causadas por diferentes agressores Dividida em duas grandes vertentes resposta inata e resposta adaptativa a resposta imunitiária exerce seus efeitos defensivos e reparadores por meio da exsudação de plasma e leucócitos para a MEC o que caracteriza uma reação inflamatória Toda agressão estimula a resposta imunitiária com a finalidade de eliminála se for biológica ou de reparar os danos produzidos Como tais efeitos são executados pela reação inflamatória e esta pode ser lesiva aos tecidos a resposta imunitiária está presente na patogênese de muitas doenças Em algumas doenças resposta imunitiária desregulada para mais ou para menos é o mecanismo primário na patogênese é o que ocorre nas doenças autoimunitárias nas lesões por hipersensibilidade e nas imunodeficiências Quando o sistema imunitiário está desregulado para mais surge agressão às células e aos tecidos doenças autoimunes Resposta imunitiária deficiente por outro lado favorece a ação de patógenos invasores ou a invasão por componentes da microbiota normal do organismo Os mecanismos gerais de atuação do sistema imunitiário serão descritos nos Capítulos 4 e 11 Agentes físicos Qualquer agente físico pode produzir lesão no organismo Por serem mais importantes serão comentados os seguintes agentes 1 força mecânica 2 variações da pressão atmosférica 3 variações de temperatura 4 corrente elétrica 5 radiações 6 som ruídos A discussão será limitada aos conceitos básicos das lesões produzidas e aos mecanismos de ação envolvidos Força mecânica A força mecânica produz várias lesões denominadas lesões traumáticas As principais são 1 abrasão caracterizada pelo arrancamento de células da epiderme por fricção ou esmagamento por um instrumento mecânico 2 laceração por força de estiramento na pele ou por um impacto externo que pode lacerar músculos tendões ou vísceras internas 3 contusão na qual o impacto é transmitido aos tecidos subjacentes com ruptura de vasos hemorragia e edema mas sem solução de continuidade da epiderme o popular galo no couro cabeludo é um bom exemplo 4 incisão ou corte é a lesão produzida pela ação de um instrumento com borda afiada ferida mais extensa do que profunda 5 perfuração produzida por instrumento pontiagudo sendo ferida mais profunda do que extensa 6 fratura por ruptura ou solução de continuidade de tecidos duros como ósseo e cartilaginoso Além de lesões locais a força mecânica pode causar reações sistêmicas a reação de fase aguda ver Capítulo 4 por exemplo acompanha as lesões traumáticas com intensidade proporcional à gravidade do traumatismo Em grandes traumatismos pode instalarse o estado de choque condição na qual há hipoperfusão de todos os tecidos ver Capítulo 9 Nesses casos o choque pode ser provocado por mecanismos neurogênicos choque neurogênico eou pela hipovolemia decorrente de hemorragias Traumatismo extenso também libera moléculas sinalizadoras de agressão que induzem resposta inflamatória sistêmica ou dano alveolar difuso ver Capítulo 14 Embolia gordurosa ver Capítulo 9 resulta de traumatismos onde existe tecido adiposo como em ossos ricos em medula óssea Os êmbolos são encontrados principalmente nos capilares pulmonares e do encéfalo Após traumatismos pode ocorrer também embolia gasosa se o ar penetra em veias rotas podendo chegar à circulação pulmonar Variações de pressão atmosférica Um indivíduo suporta melhor o aumento de pressão atmosférica do que a sua diminuição redução de 50 da pressão atmosférica é suficiente para produzir manifestações graves Síndrome da descompressão Em condições hiperbáricas os gases existentes no ar se dissolvem em maior quantidade no plasma e nos líquidos intra e extracelulares Quando ocorre descompressão rápida os gases dissolvidos formam bolhas no sangue êmbolos gasosos ou nos tecidos enfisema intersticial É o que ocorre na síndrome da descompressão que era frequente em mergulhadores e em profissionais que trabalham na instalação de sondas submarinas em plataformas de petróleo ou na construção de pontes Hoje são tomados os cuidados para se evitar redução brusca da pressão sendo essa condição pouco frequente Efeitos de grandes altitudes Diminuição da pressão atmosférica reduz a tensão do O2 nos alvéolos pulmonares o que provoca hipóxia Esta lesa o endotélio vascular aumenta a permeabilidade vascular e causa edema que pode ser generalizado ou localizado nos pulmões e no encéfalo Há ainda taquipneia na tentativa de compensar a baixa tensão do O2 Tais alterações acontecem em indivíduos não adaptados Adaptação a grandes altitudes induz aumento do hematócrito da quantidade do ácido 23difosfoglicérico em hemácias aumentando a liberação de O2 para os tecidos do número de capilares em músculos cérebro e miocárdio da quantidade de mioglobina e do número de mitocôndrias em células Em pessoas não adaptadas podem ocorrer 1 doença aguda que aparece quando se está acima de 3000 m dor de cabeça lassidão anorexia fraqueza e dificuldade para dormir 2 edemas pulmonar e cerebral que surgem em altitudes acima de 3000 m resultam de aumento da permeabilidade vascular induzido pela hipóxia 3 edema sistêmico das alturas que atinge face e membros Variações súbitas da pressão atmosférica por uma explosão causam lesão pelo deslocamento abrupto do ar da água ou de um corpo sólido a variação brusca de pressão é chamada blast por autores de língua inglesa Órgãos sólidos são mais resistentes mas órgãos ocos com conteúdo hidroaéreo são muito vulneráveis pulmões e órgãos do sistema digestório Nos pulmões ocorrem ruptura de alvéolos hemorragias edema e descolamento dos epitélios brônquico e bronquiolar Variações de temperatura O organismo suporta melhor o abaixamento do que a elevação da temperatura corporal Ação local de baixas temperaturas Frio localizado produz lesões que dependem da velocidade e da intensidade da diminuição da temperatura suficiente ou não para congelar a água nos tecidos Um membro submetido a baixa temperatura apresenta 1 vasoconstrição oligoemia hipóxia e lesões degenerativas por redução de O2 2 lesão endotelial por hipóxia que aumenta a permeabilidade vascular e provoca edema 3 se o resfriamento persiste a vasoconstrição aumenta a anóxia se agrava e surge necrose na extremidade do membro atingido 4 com o aumento da intensidade do frio desaparece o controle nervoso da vasomotricidade instalandose vasodilatação arteriolar e venular com agravamento da hipóxia 5 se a água se congela no interior das células ocorre morte celular Com a vasoconstrição a região atingida fica pálida se a temperatura se eleva a área tornase vermelha e edemaciada por causa da vasodilatação aumento da permeabilidade vascular e quimiotaxia de células fagocitárias Quando se congelam células espermatozoides para inseminação artificial microrganismos para bancos de armazenamento células em cultura etc o congelamento é feito rapidamente em nitrogênio líquido na presença de substâncias protetoras que evitam a cristalização da água intracelular A célula paralisa suas atividades mas mantém intactas suas macromoléculas quando reaquecida volta a funcionar Efeitos sistêmicos do frio Em baixas temperaturas o organismo produz mais calor A adaptação é temporária e se não há proteção adequada a temperatura corporal começa a abaixar instalandose hipotermia temperatura corporal abaixo de 35C Surgem vasoconstrição periférica palidez acentuada e redução da atividade metabólica de todos os órgãos especialmente do encéfalo e da medula espinhal No resfriamento a morte do indivíduo resulta de falência cardiorrespiratória por inibição do centro cardiorrespiratório Ação local de altas temperaturas O calor produz lesões denominadas queimaduras que resultam de 1 liberação de histamina de mastócitos que causa vasodilatação aumento da permeabilidade vascular e edema 2 liberação de substância P de terminações nervosas 3 ativação de calciréinas plasmática e tecidual com produção de bradicinina que aumenta a vasodilatação e o edema 4 lesão direta da parede vascular que aumenta o edema causa hemorragia e provoca trombose com isquemia e necrose 5 ação direta sobre células degeneração hidrópica quando a temperatura ultrapassa 52C o que causa essa lesão por aumento do consumo de ATP sem aumento no fornecimento de O2 acima de 55C há morte celular por desnaturação de proteínas e modificações nas atividades metabólicas As queimaduras são classificadas em 1 primeiro grau caracterizada por hiperemia dor e edema moderado na pele 2 segundo grau na qual surgem necrose da epiderme e bolhas dermoepidérmicas 3 terceiro grau em que há necrose da epiderme e da derme podendo atingir tecidos mais profundos Como em traumatismos graves queimaduras extensas podem levar ao choque o qual tem componentes neurogênico dor intensa hipovolêmico perda de plasma na área queimada e resposta inflamatória sistêmica liberação de grande quantidade de mediadores na área atingida Uma complicação temida é infecção na área queimada seguida de septicemia por causa da redução dos mecanismos de defesa locais a própria pele e sistêmicos diminuição da imunidade celular Efeitos sistêmicos de altas temperaturas Sob excesso de sol ou na proximidade de caldeiras ou fornos de fundição pode haver aumento da temperatura corporal hipertermia Quando a temperatura corporal atinge 40C há vasodilatação periférica fechamento de anastomoses arteriovenosas abertura de capilares e sequestro de grande quantidade de sangue na periferia iniciando o quadro de insuficiência circulatória periférica choque térmico clássico O estado de insuficiência circulatória se agrava quando há sudorese profusa que reduz o volume plasmático Se a hipertermia resulta de exercício forçado em ambiente quente as consequências são ainda mais graves choque térmico do exercício físico Pode haver rabdomiólise com mioglobinúria e às vezes coagulação intravascular disseminada Hipertermia maligna é doença de herança autossômica dominante na qual a exposição a anestésicos e à succinilcolina dispara a liberação maciça de Ca do retículo sarcoplasmático das miocélulas esqueléticas causando tremores incontrolados e excessiva produção de calor de lactato e de CO2 acidose lática e respiratória além de elevar os níveis séricos de K e de creatinofosfocinase Corrente elétrica Os efeitos lesivos da corrente elétrica devemse a 1 disfunção elétrica em tecidos que ocorre especialmente no miocárdio nos músculos esqueléticos e no tecido nervoso 2 produção de calor Esses efeitos dependem de a tipo de corrente corrente alternada é mais lesiva do que a contínua b quantidade de corrente que passa pelo corpo que depende da voltagem e da resistência c trajeto seguido pela corrente corrente alternada pode ser fatal se passa pelo encéfalo ou pelo coração d duração da agressão pois a liberação de calor aumenta com o tempo de passagem da corrente e superfície de contato se pequena produz queimadura em superfície grande pode não lesar a pele Se uma criança coloca um fio desencapado na boca pode sofrer queimadura nos lábios se a mesma corrente atinge um indivíduo imerso em uma banheira provoca morte a pele molhada conduz melhor a eletricidade Descargas elétricas de tempestades raios formam correntes elétricas em várias direções produzindo queimaduras de forma arborescente mais ou menos típicas fulguração A morte ocorre por parada cardiorrespiratória Se a descarga é muito intensa produz grande quantidade de calor em órgãos internos com vaporização da água e ruptura de vísceras e vasos sanguíneos Radiações As radiações podem ser ionizantes ou não ionizantes Nas primeiras raios X raios gama partículas alfa e beta a energia liberada é capaz de deslocar elétrons das moléculas causando ionização nas não ionizantes luz ultravioleta infravermelho microondas a energia é menor e causa até vibração de elétrons mas não seu deslocamento dos átomos A propagação da energia das radiações se faz por ondas eletromagnéticas ou por partículas As radiações eletromagnéticas são classificadas de acordo com o comprimento de onda e com a frequência dentro de um espectro que varia de grandes comprimentos de onda e de baixa frequência ondas hertzianas ou de rádio microondas até de pequeno comprimento de onda e alta frequência como raios gama e raios X a radiação ultravioleta a luz visível e os raios infravermelho estão entre esses extremos O poder de penetração das radiações eletromagnéticas é inversamente proporcional ao comprimento de onda as mais penetrantes são os raios X e os raios gama tendo as radiações ultravioleta baixo poder de penetração Além de provocar lesões as radiações ionizantes têm aplicação médica como no diagnóstico por radioisótopos ou imagens e no tratamento do câncer As radiações particuladas originamse artificialmente pela aceleração de partículas subatômicas ou formamse naturalmente pela decomposição espontânea de compostos radioativos As radiações particuladas partículas radioativas mais importantes são as radiações alfa e beta neutrinos deutérios e mésons As radiações naturais encontradas na atmosfera raios cósmicos que contêm o espectro ultravioleta ou na crosta terrestre originamse de elementos naturalmente radioativos como urânio tório rádio estrôncio polônio césio e tecnécio As lesões produzidas por radiações ionizantes no ser humano resultam de 1 inalação ou ingestão de poeira ou alimentos que contêm partículas radioativas p ex trabalhadores de minas 2 exposição a radiações com fins terapêuticos ou diagnósticos 3 acidentes com reatores aparelhos de radioterapia ou de radiodiagnóstico 4 bombas nucleares As radiações ionizantes lesam os tecidos mediante 1 ação direta sobre macromoléculas principalmente proteínas lipídeos carboidratos e ácidos nucleícos podendo produzir quebras religações e ionização de radicais 2 ação indireta por meio de radicais livres a partir da ionização da água Fatores que interferem nas lesões As lesões dependem de 1 dose e tempo de exposição doses repetidas são mais lesivas do que a mesma dose aplicada de uma só vez 2 oxigenação dos tecidos pois quanto maior a disponibilidade de O2 maior a radiossensibilidade 3 elementos que removem radicais livres como a cisteína e a cisteamina exercem efeito radioprotetor 4 fase do ciclo celular células em G2 ou em M são mais sensíveis do que em G1 Os tecidos com maior atividade mitótica são geralmente os mais radiossensíveis e os primeiros a apresentar alterações após radiações Quadro 31 Como muitos cânceres têm células com alta atividade mitótica a radioterapia é muito utilizada no seu tratamento Todavia a radiossensibilidade de tumores malignos é variada havendo alguns mais e outros menos radiossensíveis Há cânceres radiossensíveis e cânceres radiocuráveis Quadro 31 Radiossensibilidade dos tecidos Níveis de radiossensibilidade Tipo de tecido Muito alta Linfoide hematopoiético medula óssea gônadas células da espermatogênese e folículos ovarianos Alta Epitélio gastrointestinal folículos pilosos epitélio alveolar epitélio tubular renal Média Endotélio epitélios glandulares mama pâncreas glândulas salivares epitélio da bexiga cartilagem e osso em crescimento tecido nervoso encefálico Baixa Osso e cartilagem maduros nervos periféricos Efeitos locais de radiações ionizantes As alterações causadas por radiações são denominadas lesões actínicas Podem surgir lesões agudas crônicas e tardias Na fase aguda encontramse 1 lesões degenerativas desde degeneração hidrópica até necrose Se as células têm atividade mitótica há inibição da proliferação e aparecimento de mitoses atípicas células com núcleos pleomórficos poliploidia e aneuploidia e células gigantes com núcleos bizarros Tais aberrações nucleares podem trazer dificuldade ao patologista que examina tecidos após irradiação para avaliar a persistência de células cancerosas que também possuem núcleos pleomórficos e aberrantes Células irradiadas mostram todas as aberrações cromossômicas quebras deleções translocações inversões etc 2 alterações vasculares Encontramse vasodilatação tumefação ou necrose de células endoteliais aumento da permeabilidade vascular edema ruptura da parede hemorragia e trombos Mais tarde os vasos apresentam proliferação endotelial e fibrose hialina da parede com redução da luz Dilatações vasculares telangiectasias podem persistir por longo tempo 3 exsudação de neutrófilos e macrófagos Úlceras de irradiação na pele são de difícil cicatrização por causa da inibição da regeneração do epitélio e da proliferação endotelial e fibroblástica No processo de cura há acentuada deposição de colágeno e hialinização Aliás fibrose às vezes acentuada é comum em órgãos irradiados Na irradiação da cabeça ou do pescoço pode aparecer fibrose pulmonar após irradiação de cânceres do colo uterino do cólon ou da próstata surge fibrose em estruturas da pelve Irradiação total do corpo Ocorrem desde poucas alterações funcionais até doença aguda potencialmente letal ou complicações tardias como aumento na incidência de câncer e aceleração do envelhecimento O Quadro 32 resume as manifestações que aparecem após irradiação total do corpo Camundongos irradiados sofrem redução da expectativa de vida Tal quadro pode resultar de mutações em genes que controlam o envelhecimento ou de alterações vasculares após irradiação que reduzem a nutrição dos tecidos Irradiação e câncer Observações experimentais e epidemiológicas mostram aumento na incidência de diversos tipos de câncer após irradiação O mecanismo envolvido é a capacidade que as radiações têm de induzir mutações gênicas e translocações ou deleções cromossômicas podendo alterar genes relacionados com neoplasias oncogenes genes supressores de tumor etc como será descrito no Capítulo 10 São inúmeras as evidências dessa associação sobretudo aumento da incidência de leucemias e outros cânceres em sobreviventes de regiões onde foram detonadas bombas atômicas ou acidentes nucleares e aparecimento de outro câncer em pessoas tratadas com radioterapia Irradiação do corpo no período prénatal e de crescimento pósnatal Se a irradiação ocorre antes da implantação do ovo é possível que haja eliminação do embrião Irradiação no período embrionário pode causar numerosas malformações dependendo do estágio de desenvolvimento do embrião Nesse período é comum aborto após a irradiação Irradiação durante o período fetal pode causar redução de neurônios levando a retardo mental depleção de células gonadais causa disfunção reprodutiva alteração em áreas de crescimento de ossos resulta em distúrbios do crescimento pósnatal Na infância e na adolescência aumenta a incidência de cânceres especialmente leucemias e linfomas Quadro 32 Efeitos da irradiação total do corpo Dose de radiação rad Efeitos esperados 10 a 50 Não detectáveis 50 a 100 Vômito e náuseas por 1 dia 20 dos expostos fadiga leucopenia transitória 100 a 200 Vômito e náuseas 50 dos expostos neutropenia acentuada 200 a 350 Vômito e náuseas em 100 dos expostos diarreia enterorragia perda do apetite morte de 20 dos expostos entre 2 e 6 semanas pancitopenia grave 75 de redução das células do sangue 350 a 550 Mesmas manifestações gerais em 24 h morte de 50 dos expostos em 30 dias 550 a 750 Mesmas manifestações após 4 h morte de 100 dos expostos em 3 meses 1000 Mesmas manifestações gerais em 1 ou 2 h morte de 100 dos expostos em alguns dias 5000 Manifestações imediatas morte em 100 dos expostos em 1 semana Luz solar A luz solar contém um amplo espectro de radiações A radiação infravermelha produz calor sendo responsável por queimaduras solares As radiações ultravioleta UV são mais importantes e mais lesivas Existem três faixas de ultravioleta 290 nm UVC entre 290 e 320 nm UVA e entre 320 e 400 nm UVB Os raios UVC são absorvidos na camada de ozônio e não chegam à superfície da Terra a proteção da camada de ozônio tem pois grande importância para as pessoas Os raios UVA e UVB são os responsáveis por lesões que podem ser agudas ou crônicas Entre as lesões agudas têmse hipertermia insolação intermação por choque térmico e queimaduras Estas se manifestam por eritema edema e mais raramente formação de bolhas em seguida surgem descamação e hiperpigmentação As lesões e os efeitos crônicos são mais importantes os raios UVB têm ação melanogênica induzem pigmentação favorecem fotossensibilização associamse ao envelhecimento acelerado e provocam lesões proliferativas incluindo neoplasias Agindo por período prolongado os raios UVB induzem enrugamento da pele a qual se torna progressivamente coriácea como pele curtida resultando no chamado envelhecimento cutâneo precoce Isso se deve à degeneração e à fragmentação de fibras elásticas na derme e a modificações nas propriedades elásticas da pele razão do enrugamento Os raios UVA causam degenerações em células da epiderme e alterações no seu DNA o que pode provocar lesões proliferativas benignas ceratose actínica ou malignas epitelioma basocelular carcinoma de células escamosas e melanomas Os carcinomas são mais frequentes em regiões expostas à luz solar nos lábios são mais comuns no inferior do que no superior A ação carcinogênica dos raios UV se deve à formação de dímeros de timina nas moléculas de DNA Além desses efeitos os raios UV diminuem o número de células de Langerhans da epiderme e reduzem a resposta imunitária especialmente a imunidade celular Fotossensibilização É induzida por substâncias variadas muitas delas medicamentos que se depositam na pele e por absorverem raios UV podem ser ativadas originar radicais livres e ter efeitos tóxicos com isso causam eritema edema e às vezes bolhas exacerbando os efeitos da luz solar Essa sequência constitui uma reação do tipo fototóxica Outras vezes uma substância se deposita na pele e por ação de raios UV é ativada e forma radicais que funcionam como haptenos os quais se ligam a proteínas da epiderme e induzem uma resposta imunitária com reações semelhantes às da dermatite de contato eczema vermelhidão edema prurido e bolhas Tratase de uma reação tipicamente fotoalérgica Há fármacos que são eminentemente fototóxicos como fenotiazínicos psoralenos e metotrexato e outros predominantemente fotoalérgicos como quinidina e quinino outros têm os dois efeitos como sulfonamidas e ciclamatos Quando o fotossensibilizador é de natureza vegetal falase em fitofotodermatose comum após contato com folhas de figo sumo do limão etc A fotossensibilização pode ocorrer em doenças sistêmicas como o lúpus eritematoso no qual a exposição aos raios UV pode induzir atividade da doença Nas porfirias os depósitos de protoporfirinas na pele induzem lesões fototóxicas na pelagra há exacerbação dos efeitos epidérmicos da radiação solar com eritema edema e hiperpigmentação Som ruídos Uma pessoa submetida a ruídos fortes no ambiente de trabalho em casa nas ruas apresenta perda progressiva da capacidade de distinguir sons de frequência mais alta Admitese que ruídos muito altos induzam lesões nas células ciliadas do órgão de Corti as quais são responsáveis pela acuidade auditiva É bem conhecido que indivíduos idosos da zona rural menos ruídos têm audição mais conservada do que idosos de grandes centros urbanos Ultrassom O ultrassom gerado pela transformação de energia elétrica em ondas sonoras com frequência acima de 20000 Hz é muito utilizado no diagnóstico por imagens ultrassonografia Até o momento não há relatos de efeitos deletérios decorrentes da ultrassonografia inclusive na vida embrionária A ultrassonografia tem sido utilizada também no tratamento fisioterápico de dores musculares espasmódicas e como método acelerador de cicatrização com resultados discutíveis Ondas de rádio Microondas Campos eletromagnéticos em redes de alta tensão A ampla utilização do telefone celular possibilita que microondas sejam emitidas junto ao crânio tendo sido levantada a hipótese de que pudessem induzir neoplasias Estudos epidemiológicos feitos em várias regiões do mundo com amostras bem controladas não demonstraram aumento de risco para gliomas meningiomas ou tumores da parótida Embora a International Agency for Research in Cancer IARC tenha considerado as ondas de radiofrequência e campos eletromagnéticos como possíveis agentes carcinogênicos grupo 2B metanálise sobre efeitos do uso de telefone celular em tumores cerebrais mostrou que não há aumento do risco para gliomas meningiomas ou neurinoma do acústico Estudos experimentais bem conduzidos com exposição de animais a doses compatíveis com a exposição pelo uso do telefone celular também não mostraram qualquer efeito carcinogênico para o tecido nervoso O efeito térmico dessas ondas ablação por radiofrequência é utilizado no tratamento de tumores Agentes químicos Agentes químicos muito diversos substâncias tóxicas ou mesmo medicamentos podem provocar lesões por dois mecanismos 1 ação direta sobre células ou interstício que resultam em a degeneração ou morte celular b alterações no interstício c modificações no genoma induzindo transformação maligna efeito carcinogênico Quando atuam na vida intrauterina podem causar erros do desenvolvimento efeito teratogênico 2 ação indireta atuando como antígeno o que é muito raro ou como hapteno induzindo resposta imunitária humoral ou celular responsável por lesões variadas Os efeitos de um agente químico dependem de dose vias de penetração e absorção transporte armazenamento metabolização e excreção dependem também de particularidades do indivíduo idade sexo estado de saúde momento fisiológico e constituição genética Levandose em conta esses fatores os efeitos lesivos de uma substância química podem ser previsíveis ou imprevisíveis Lesões ou efeitos previsíveis têm algumas características dependem da dose são facilmente reprodutíveis em animais de laboratório e os padrões de reação apresentam as mesmas características em diferentes indivíduos São fatores importantes na gênese de lesões por agentes químicos de efeito previsível 1 idade indivíduos muito jovens e idosos são mais vulneráveis 2 capacidade de metabolizar o agente que pode estar aumentada ou diminuída 3 doença concomitante insuficiência renal p ex pode reduzir a excreção 4 associação com outros agentes químicos ou fármacos que podem ter efeito potencializador ou inibidor Os fatores genéticos são em geral menos importantes As lesões ou efeitos imprevisíveis em geral não guardam relação estreita com a dose pois dependem mais de indução de uma resposta imunitária por isso estão ligados mais aos fatores genéticos que comandam essa resposta A via de administração pode ser importante pois a imunogenicidade da substância depende em parte do modo de sua penetração no organismo Os padrões de reação variam de indivíduo para indivíduo mas uma característica importante é o fato de as reações serem mais intensas e precoces em segundas exposições no entanto algumas vezes exposições repetidas induzem dessensibilização Um efeito imprevisível particular de um agente químico é a idiossincrasia condição na qual um produto químico induz lesão de modo imprevisível sem depender da dose e sem relação com mecanismos de sensibilização do sistema imunitário Mecanismos gerais de lesão por agentes químicos Os efeitos dos agentes químicos dependem de propriedades da substância e de fatores do organismo que interferem nos processos de absorção transporte distribuição armazenamento biotransformação metabolismo e excreção Figura 33 Absorção Substâncias químicas penetram no organismo pelas vias cutânea mucosa digestiva respiratória ou urogenital ou parenteral intradérmica subcutânea intramuscular ou intravenosa A absorção é influenciada pela natureza da substância peso molecular estado físicoquímico solubilidade e pelas condições no local de contato a pele mais hidratada ou lesada favorece a absorção cutânea alimentos no sistema digestório e estado da circulação entérica influenciam a absorção intestinal Substâncias gasosas e voláteis são facilmente absorvidas pela via respiratória tanto na mucosa brônquica como no epitélio alveolar A absorção é muito rápida pela via respiratória e na mucosa sublingual a pele absorve substâncias lipossolúveis mas é pouco eficaz na absorção de compostos hidrossolúveis Transporte e distribuição Depois de absorvida a substância alcança a circulação sanguínea dissolvese no plasma quando hidrossolúvel ou se conjuga com proteínas plasmáticas ânions se combinam com albumina e cátions com αglicoproteínas ácidas Sua distribuição nos tecidos depende do fluxo sanguíneo por terem maior perfusão encéfalo coração fígado e rins recebem a maior quantidade das substâncias Armazenamento Agentes químicos depositamse nos tecidos e ficam armazenados por períodos variáveis O depósito ocorre quando o tecido é rico em solvente para essa substância DDT se dissolve em lipídeos depositandose portanto no tecido adiposo ou quando o agente químico é retido por se precipitar prata e mercúrio em membranas basais ou por se ligar a moléculas do tecido depósitos de arsênio em pelos e epiderme por ligação à ceratina etc Biotransformação Os agentes químicos são metabolizados no organismo antes de serem excretados O metabolismo pode inativar a substância ou originar produtos com potencial mais lesivo Na evolução das espécies os organismos desenvolveram sistemas enzimáticos capazes de metabolizar substâncias exógenas denominadas genericamente xenobióticos especialmente as mais lipossolúveis tornandoas mais polares e portanto de mais fácil eliminação Os sistemas de biotransformação evoluíram possivelmente como mecanismos capazes de livrar os organismos de produtos tóxicos existentes sobretudo na alimentação Figura 33 Eventos que podem ocorrer com um agente químico tóxico fármaco ou poluente após entrar em contato com o organismo Os sistemas enzimáticos de biotransformação localizamse no retículo endoplasmático liso REL notadamente no fígado As reações de biotransformação no REL são de dois tipos 1 reações da fase I que convertem agentes químicos apolares em metabólitos mais polares por oxidação redução ou hidrólise O metabólito originado pode ser inativo como agente lesivo ou terapêutico ou mais ativo do que o produto original 2 reações da fase II que conjugam as substâncias com outra molécula e formam um complexo geralmente solúvel em água e de fácil excreção A conjugação se faz sobretudo com ácido glicurônico acetato sulfato ou aminoácidos As reações de fase I se fazem por monooxigenases que exigem NADPH agente redutor e oxigênio molecular agente oxidante Essas monooxigenases pertencem à família de isoenzimas conhecidas como citocromo P450 cit P450 e se localizam na membrana do REL Na presença de O2 a oxidorredução gera radical superóxido que é rapidamente transformado em H2O2 Em humanos existem 57 genes que codificam as diferentes famílias de cit P450 que são representadas pela sigla CYP acrescida de dois números intercalados com uma letra O primeiro número indica a família a letra indica a subfamília e o outro número indica o membro da subfamília CYP2E1 CYP da família 2 subfamília E membro número 1 Além do citocromo P450 existem outras oxidades que atuam em processos de biotransformação como hemeperoxidases xantina oxidades álcooldesidrogenase e aldeídodesidrogenase etc Figura 34 Vias respiratórias com as principais estruturas e os locais em que as partículas contidas no ar inspirado ficam retidas 1 mucosa das fossas nasais GSM glândula seromucosa A artéria V veia CC célula ciliada As setas indicam a contracorrente de ar em relação ao fluxo de sangue mecanismo de aquecimento do ar 2 mucosa da traqueia e dos brônquios EC epitélio ciliado CC célula caliciforme 3 mucosa respiratória mostrando células ciliada CC caliciforme CC de reserva CR e neuroendócrina CNE Os cílios tocam a camada espessa do muco Me e deslocamse na sua parte mais fluida Mf 4 mucosa bronquiolar com célula claviforme CCI e músculo liso ML 5 detalhe de um alvéolo MΦ macrófago PI e PII pneumócitos dos tipos I e II O muco é formado de água mucina e outras glicoproteínas Em condições normais um adulto produz cerca de 10 mL de muco por dia valor que pode chegar a 200 ou 300 mL na bronquite crônica A secreção mucosa forma uma delgada camada com 5 a 10 μm de espessura sobre os cílios Pelos batimentos ciliares o muco é deslocado em direção à faringe juntamente com o material aderido poeiras bactérias aerossóis etc sendo então deglutido A produção de muco depende da síntese de glicoproteínas e da secreção de eletrólitos com excreção de cloro e absorção de sódio criando um gradiente de concentração necessário ao fluxo de água para o exterior da célula Na doença fibrose cística existe mutação em um gene que codifica uma das proteínas da bomba de cloro nas células epiteliais com isso o muco fica mais espesso dificulta a sua eliminação e o batimento ciliar obstrui os canais excretores das glândulas exócrinas e facilita infecções bacterianas pulmonares Poluentes do ar especialmente a fumaça do cigarro agridem o aparelho mucociliar No início a irritação aumenta a secreção de muco e a velocidade dos batimentos ciliares Em seguida induz a proliferação das células basais e sua diferenciação em células mucosas que passam a ocupar o lugar das células ciliadas prejudicando a eliminação de muco e de partículas retidas Mais tarde surge metaplasia escamosa do epitélio brônquico Tudo isso reduz a capacidade de eliminação de contaminantes do ar favorecendo infecções respiratórias que são as doenças mais frequentes por exposição prolongada ao ar poluído Estudos experimentais em animais expostos ao ar poluído de grandes cidades confirmam essa sequência de eventos 15 A capacidade de biotransformação é variável e influenciada por 1 idade em fetos e recémnascidos o sistema de biotransformação é imaturo a maturidade ocorre no primeiro ano de vida 2 fatores genéticos as isoenzimas do sistema cit P450 são codificadas por sistema multigênico responsável pelo polimorfismo das moléculas o polimorfismo explica as diferenças na capacidade de biotransformação de substâncias exógenas é possível que o comportamento variável dos indivíduos frente à ingestão crônica de etanol devase à atividade distinta do sistema cit P450 3 as isoenzimas do sistema P450 podem ser induzidas algumas substâncias são indutoras inespecíficas agindo sobre grande parte do sistema hidrocarbonetos aromáticos e fenobarbital outras induzem especificamente um sistema geralmente aquele que as metaboliza como acontece com etanol rifampicina e clorfibrato Nas reações de fase II as enzimas de conjugação são também induzidas quando há estimulação do sistema de monooxigenases efeito bem evidente pelo uso de fenobarbital IL1 IFNγ TNF e IL6 inibem genes do sistema cit P450 em hepatócitos reduzindo a capacidade biotransformadora do sistema em algumas doenças parasitárias que comprometem o fígado como a esquistossomose ocorre alteração na capacidade de metabolizar substâncias Após a biotransformação o agente químico tem sua atividade reduzida ou aumentada Muitas substâncias carcinogênicas adquirem efeito cancerígeno somente após transformações no organismo Alguns medicamentos também exercem seus efeitos terapêuticos através dos metabólitos Como o cit P450 atua em grupos de xenobióticos a indução do sistema por um pode aumentar o potencial de biotransformação de outro o que é muito importante na terapêutica com medicamentos uma substância pode induzir o sistema cit P450 e aumentar a metabolização de outro reduzindo os seus efeitos ou ampliandoos se o metabólito for a sua forma ativa O tamoxifeno inibidor do receptor de estrogênio utilizado no tratamento do câncer da mama por exemplo é metabolizado no cit P4502D6 o que origina os metabólitos endoxifenos ativos do medicamento a fluoxetina antidepressivo inibe o cit P4502D6 razão pela qual o uso simultâneo de fluoxetina e tamoxifeno reduz os efeitos dos inibidores de estrogênio Excreção A excreção de uma substância ocorre na forma nativa ou após biotransformação A excreção se faz pelos rins na urina pelo sistema digestório pelo sistema biliar fezes pela via respiratória e através da pele suor Muitas substâncias se depositam nos locais em que são eliminadas p ex nitrocompostos anilinas na bexiga onde induzem neoplasias 16 Fatores individuais e ação lesiva dos agentes químicos Os efeitos lesivos dependem também da constituição genética que condiciona o padrão de enzimas e do estado funcional do organismo Deficiência da enzima glicose6fosfato desidrogenase G6PD por exemplo torna o indivíduo muito suscetível à intoxicação com a favadomediterrâneo que tem inibidores da enzima ou com antimaláricos como quinacrina e primaquina Há indivíduos que têm menor capacidade de acetilar compostos o que os torna mais suscetíveis à ação tóxica de muitos agentes químicos como a isoniazida Manifestações alérgicas são facilitadas em indivíduos geneticamente predispostos a desenvolver alergia os alérgicos ou atópicos têm alterações nos mecanismos de imunorregulação que favorecem a síntese de IgE facilitando reações anafiláticas A idade é fator importante Indivíduos mais jovens lactentes e crianças são mais suscetíveis porque 1 têm maior conteúdo de água corporal em relação ao peso o que aumenta a quantidade do agente químico nos tecidos 2 em recémnascidos o sistema de biotransformação é imaturo Os idosos têm em geral menor atividade enzimática o que os torna mais sensíveis a qualquer tipo de agressão Fetos e embriões são particularmente sensíveis à ação de agentes químicos que interferem nos mecanismos de proliferação e diferenciação celulares Mulheres no período reprodutivo estão sob a influência de estrogênios que interferem na atividade funcional dos hepatócitos inclusive nos processos de biotransformação assim como as crianças elas também apresentam maior quantidade de água corporal em relação ao peso Os efeitos tóxicos da ingestão crônica de etanol são mais graves em mulheres possuem menor atividade da álcooldesidrogenase gástrica as quais desenvolvem cirrose ver Capítulo 23 após tempo de uso significativamente menor do que homens Na gravidez a toxicidade se altera não só pela maior concentração de progestágenos mas também pela maior retenção de água durante a gestação A ação simultânea de outros agentes químicos pode alterar a toxicidade de alguns deles Ao induzir as enzimas do REL o fenobarbital aumenta o metabolismo de muitas substâncias exógenas o que pode aumentar ou diminuir a toxicidade delas O risco de efeitos tóxicos da isoniazida é muito aumentado em associação com a rifampicina isoniazida e rifampicina são usados no tratamento da tuberculose indutora de enzimas no REL nesse caso aumenta a concentração do metabólito hidrazina responsável por manifestações semelhantes às do lúpus eritematoso Doenças preexistentes no momento da exposição ao agente químico também influenciam na toxicidade Doenças hepáticas geralmente reduzem a capacidade de biotransformação enquanto afecções renais dificultam a excreção de muitos agentes químicos o que favorece o aumento da sua concentração nos tecidos Poluentes ambientais A poluição do ambiente tornouse importante causa de doenças na atualidade por causa sobretudo da industrialização da urbanização e da introdução de defensivos na agricultura Os contaminantes ambientais têm natureza química muito diversa e efeitos biológicos variáveis Serão feitos aqui comentários gerais sobre os mecanismos de lesão dos agentes químicos que contaminam o ar gases e poeiras poluições industrial e urbana solventes e vapores poluição industrial no ambiente de trabalho poluentes do solo e da água originados de efluentes industriais metais pesados ou da agricultura defensivos agrícolas e de contaminantes de alimentos Poluentes do ar Os poluentes do ar têm efeitos nocivos especialmente no sistema respiratório Para se protegerem as vias respiratórias têm grande capacidade de defesa contra poluentes do ar mediante um sistema eficiente de remoção de partículas que penetram pela inspiração O primeiro mecanismo de retenção de partículas no ar são as vibrissas pelos do vestíbulo nasal que retêm partículas grosseiras Figura 34 Os cornetos nasais com suas projeções na cavidade nasal delineiam uma fenda estreita para a passagem do ar de modo que a maioria das partículas em suspensão colide com a mucosa e fica retida na camada de muco que as reveste O movimento dos cílios em direção ao meio externo favorece a remoção do material retido A mucosa respiratória possui células ciliadas e caliciformes Glândulas na submucosa da traqueia e dos brônquios são as principais produtoras de muco Nos bronquíolos existem ainda células epiteliais não ciliadas células claviformes que são prismáticas baixas e apresentam REL desenvolvido rico em enzimas de biotransformação Poluentes do ar atmosférico A poluição do ar em ambientes abertos ocorre sobretudo pela emissão de gases e poeiras originados da queima de combustíveis fósseis petróleo e carvão de pedra nos veículos 58 e na indústria 18 Os principais poluentes originados da queima dos combustíveis fósseis são monóxido de carbono 52 dióxido de enxofre 18 ozônio hidrocarbonetos e aldeídos deles originados 12 material particulado 10 e óxido nitroso 8 além do chamado material particulado partículas muito pequenas 1 a 5 µm que atingem os alvéolos O efeito lesivo da poluição ambiental resulta da ação sinérgica dos vários poluentes do ar A poluição associase a muitas doenças agudas ou crônicas especialmente nos sistemas respiratório circulatório e reprodutivo sobretudo no primeiro Agressão por esses poluentes também agrava outras doenças p ex asma ou pode provocar diretamente enfermidades variadas sendo responsável pelo aumento do número de atendimentos nos serviços de saúde de internações hospitalares e de óbitos O monóxido de carbono CO existe na atmosfera na concentração de 1 ppm uma parte por milhão de partes do ar No tráfego pesado de veículos pode atingir 115 ppm nas áreas centrais das cidades 75 ppm nas vias expressas e 23 ppm nas áreas residenciais em garagens subterrâneas e túneis a concentração de CO pode atingir 100 ppm A eliminação de CO da atmosfera se faz por reação com radicais hidroxila do ambiente originando CO2 A toxicidade do CO devese a sua alta afinidade pela hemoglobina com a qual forma a carboxihemoglobina que é incapaz de transportar O2 às células A hipóxia tecidual resultante provoca lesões degenerativas edema e hemorragias por lesão endotelial mais intensas e frequentes em órgãos mais sensíveis à hipóxia como cérebro e coração cefaleia sintoma comum na intoxicação aguda está relacionada com edema cerebral Exposição crônica a baixas concentrações de CO lesa predominantemente o coração Fetos são particularmente sensíveis aos efeitos do CO que atravessa a barreira placentária podendo sofrer lesões cerebrais graves em intoxicações agudas da mãe Em grávidas fumantes as taxas de CO parecem ser suficientes para produzir alterações no desenvolvimento do sistema nervoso central do feto O dióxido de enxofre SO2 causa broncoconstrição reduzindo a função respiratória Pacientes asmáticos são mais sensíveis e respondem com broncoconstrição em concentrações em torno de 025 ppm Na atmosfera parte do SO2 é convertida em ácido sulfúrico e sulfatos os quais são também irritantes para a mucosa respiratória e produzem broncoconstrição O ozônio O3 originase da ação de raios ultravioleta sobre o oxigênio nas camadas mais altas da atmosfera Nas porções mais baixas da atmosfera o óxido nitroso da poluição absorve raios ultravioleta e é oxidado a óxido nítrico e oxigênio ativado que reage com o O2 e também origina ozônio Este por sua vez reage com o óxido nítrico e produz óxido nitroso Desse modo no ar poluído aumentam as concentrações de ozônio e de óxido nitroso Exposição aguda em humanos a concentrações entre 025 e 075 ppm de ozônio produz taquipneia tosse secura na garganta e sensação de opressão torácica As lesões produzidas pelo ozônio devemse a sua capacidade de gerar radicais livres O óxido nitroso N2O tem efeitos semelhantes aos do ozônio É irritante e pode produzir edema pulmonar quando inalado em grandes concentrações Fazendeiros e trabalhadores que armazenam forragens podem inalar grandes quantidades de N2O gerado pela atividade de bactérias no momento de descarregar silos quando apresentam manifestações respiratórias graves Os hidrocarbonetos e aldeídos originados por ação oxidante da luz solar são irritantes potentes contidos no ar poluído sobretudo o formaldeído e a acroleína Na concentração de 3 ppm o formaldeído produz tosse cefaleia e irritação dos olhos e das mucosas bucal e respiratória concentrações acima de 4 ppm são insuportáveis para a maioria das pessoas Exposição crônica 2 anos 6 a 15 ppm produz câncer na mucosa nasal em camundongos e ratos enquanto exposição ocupacional pode causar asma e bronquite crônica A acroleína é ainda mais irritante existindo também na fumaça do cigarro As poeiras que contaminam o ar são de natureza mineral ou orgânica quando inaladas produzem lesões pulmonares que resultam em doenças chamadas pneumoconioses que são mais prevalentes em determinados ambientes de trabalho As principais doenças neste grupo são antracose silicose beriliose e asbestos Lesão pulmonar por poeiras depende de 1 quantidade de pó retido nas vias respiratórias e nos alvéolos 2 tamanho densidade e forma das partículas de poeira 3 efeito concomitante de outros poluentes do ar A quantidade de partículas que chegam aos alvéolos depende da concentração de partículas no ar da duração da exposição e da eficiência do aparelho mucociliar em eliminálas Figura 34 As partículas com mais de 10 µm são retidas nas fossas nasais e na nasofaringe partículas entre 5 e 10 µm aderem à superfície do epitélio da traqueia e dos brônquios só partículas entre 1 e 5 µm chegam aos alvéolos e neles podem permanecer pois as menores que 1 µm geralmente são exaladas As partículas que ficam aderidas ao epitélio bronquiloalveolar são fagocitadas por macrófagos alveolares cujo número aumenta à medida que aumenta a concentração de partículas no ar inspirado Os macrófagos podem digerir ou não as partículas fagocitadas podem também migrar para os septos alveolares e alcançar os linfonodos do hilo quando carregados de partículas de carvão tais macrófagos são vistos ao microscópio A densidade das partículas e a sua capacidade de sedimentação relação entre forma e massa também influenciam a sua chegada aos alvéolos As partículas leves pouco densas ficam no centro da corrente de ar inspirado e alcançam facilmente os alvéolos escapando de ficar aderidas ao muco das vias respiratórias é o que ocorre com as fibras de asbesto que são finas e leves A solubilidade das partículas é também importante partículas pequenas e solúveis podem produzir lesões irritativas agudas enquanto partículas maiores insolúveis tendem a provocar lesões crônicas Outros poluentes do ar especialmente gases irritantes da fumaça do cigarro ou da poluição atmosférica ao produzirem lesão do aparelho mucociliar facilitam o acúmulo de mais partículas inaladas Se as partículas inaladas são inertes como a poeira de carvão vegetal pode haver depósitos no interstício septal ou na pleura sem reação inflamatória nem fibrose antracose Algumas poeiras têm efeito carcinogênico p ex asbesto Poeiras orgânicas causam lesões pulmonares agudas crises asmatiformes ou alveolites alérgicas ou mais raramente pneumopatias crônicas fibrosantes As poeiras que contêm fibras de algodão cânhamo ou linho causam manifestações respiratórias frequentes em operários de indústrias de fiação caracterizadas por desconforto respiratório e sensação de opressão torácica condição denominada bissinose Tais manifestações provavelmente ligadas à liberação de histamina são mais comuns no primeiro dia de trabalho da semana segundafeira para os que folgam aos domingos Poeiras orgânicas contendo material proteico ou polissacarídico podem sensibilizar o indivíduo principalmente os geneticamente predispostos e induzir alveolite alérgica extrínseca que se caracteriza por inflamação nos septos alveolares broncoconstrição aumento da secreção de muco febre e eosinofilia circulante Sua patogênese está ligada à resposta imunitária a antígenos da poeira orgânica que ativa linfócitos Th2 com isso há liberação de citocinas ativadoras de linfócitos B produtores de IgE IgG e linfocinas eosinofáticas Tais alveolites recebem o nome de pulmão do profissional pulmão do fazendeiro que ocorre em trabalhadores que inalam poeira de feno contendo fungos alergênicos também conhecida como febre do feno pulmão dos tratadores de passarinho que inalam poeira de gaiolas rica em antígenos originados dos excrementos dos pássaros etc Algumas poeiras contêm alérgenos que induzem crises asmáticas como acontece com carpinteiros que trabalham o cedrovermelho cujo pó é alergênico Fumaça de cigarro A fumaça de cigarro inalada por fumantes ou por não fumantes que estão em ambiente fechado com pessoas que fumam fumo passivo representa uma das mais importantes causas evitáveis de doenças na espécie humana Aliás o tabagismo é uma das principais causas de doença e de óbito no mundo todo estimase que cerca de 4 milhões de pessoas morrem por ano em consequência de doenças associadas ao fumo Além disso a expectativa de vida global de fumantes é menor do que a de não fumantes No Brasil cerca de 11 da população é tabagista O tabagismo está relacionado diretamente ao aumento de risco para carcinoma broncopulmonar e para cânceres de laringe faringe esôfago boca e em menor intensidade bexiga e pâncreas Ao lado disso o tabagismo é a principal causa de doença pulmonar obstrutiva crônica e um dos mais importantes fatores de risco de aterosclerose e cardiopatia isquêmica Na gravidez o tabagismo associase ao aumento do risco de aborto de prematuridade e de nascimento de crianças com baixo peso A influência da fumaça do cigarro na etiologia dessas doenças relacionase com a intensidade e a duração do hábito Entre centenas de produtos a fumaça do cigarro contém radicais livres CO nicotina acroleína metais variados nitrosaminas e vários hidrocarbonetos policíclicos aromáticos carcinogênicos O calor da fumaça a acroleína e a nicotina estão entre os principais agressores para o sistema mucociliar no fumante pois os dois primeiros são irritantes e a nicotina inibe os movimentos ciliares Disso resultam aumento na secreção mucosa a nicotina estimula essa secreção e redução na eliminação do muco que se acumula e produz nos fumantes crônicos a chamada descarga brônquica matinal geralmente acompanhada de tosse Além disso pode haver metaplasia escamosa do epitélio brônquico com perda de células ciliadas e caliciformes Ao lado disso produtos da fumaça do cigarro reduzem a atividade microbicida e fagocitária de macrófagos alveolares Por causa de todas essas alterações aumenta o risco de infecções pulmonares Outra consequência é a doença pulmonar obstrutiva crônica por causa do aumento do número de leucócitos nos pulmões e da liberação de suas enzimas proteolíticas que destroem o parênquima pulmonar A carcinogenicidade da fumaça do cigarro está ligada principalmente aos hidrocarbonetos policíclicos aromáticos e às nitrosaminas que causam alterações em oncogenes e genes supressores de tumor A fumaça do cigarro é carcinogênica não só nos pulmões como também na cavidade oral na laringe no esôfago nos rins e na bexiga Outro efeito adverso da fumaça do cigarro está relacionado com aumento do risco para doenças por autoagressão como a artrite reumatoide em que a fumaça do cigarro se associa à indução de anticorpos antipeptídeos citrulinados Fumantes têm ainda maior risco de aterosclerose e de infarto do miocárdio Nos últimos anos surgiram os chamados cigarros eletrônicos equipamentos que vaporizam a nicotina para inalação Tais dispositivos têm formatos variados simulam cigarros em cigarreira cachimbos ou canetas de vaporização e aquecem uma solução de nicotina que vaporizada é inalada pelo usuário Essa alternativa foi introduzida como forma auxiliar no tratamento do tabagismo mas rapidamente o seu uso se espalhou por todo o mundo principalmente entre os jovens que passaram a utilizálos no lugar do cigarro tradicional Embora ainda existam poucos estudos sobre possíveis efeitos adversos do cigarro eletrônico as autoridades de saúde advertem sobre os danos da nicotina especialmente em fetos crianças e adolescentes nos quais produz alterações no desenvolvimento do sistema nervoso Também é preocupante o fato de fabricantes adicionarem substâncias flavorizantes para tornar mais atrativo o seu uso Alguns estudos mostram que a vaporização do líquido forma aerossóis com gotículas que chegam aos alvéolos e que podem conter além de nicotina metais pesados originados do aquecimento do líquido e substâncias químicas dos componentes adicionados no líquido que contém a nicotina Também existem estudos avaliando a exalação desses aerossóis para o meio ambiente e seu possível papel na inalação passiva por outras pessoas o que pode acontecer em ambientes fechados com pouca ventilação como no interior de veículos Figura 36 Mecanismos de lesão e principais efeitos do etanol no fígado O etanol metabolizado no citosol ou no retículo endoplasmático liso REL dos hepatócitos gera acetaldeído e radicais livres O acetaldeído e os aldeídos gerados por ação de radicais livres formam adutos com proteínas alterando a função destas No retângulo inferior estão indicadas as proteínas modificadas e as consequências dessas alterações O etanol também reage com ácidos graxos formando ésteres de aciletanol os quais lesam mitocôndrias e induzem apoptose ou necrose ambas facilitadas pela ação de radicais livres Necrose focal de hepatócitos é seguida de exsudação de neutrófilos e macrófagos que liberam citocinas ativadoras de fibrogênese Alterações na barreira intestinal favorecem a absorção de endotoxinas que ativam células de Kupffer estas liberam citocinas que junto com as produzidas nos focos de inflamação induzem as células estreladas a produzir MEC resultando em fibrose Além de lesões hepáticas hepatopatia alcoólica o consumo de etanol provoca lesões no sistema nervoso intoxicação alcoólica crônica atrofia cerebral ou cerebelar neuropatia periférica etc no coração cardiopatia alcoólica na circulação hipertensão arterial e no sistema digestório pancreatites aguda e crônica gastrite úlceras além de associarse a transtornos nutricionais desnutrição deficiência de tiamina esta a causa da síndrome de WernickeKorsakoff à síndrome alcoólica fetal anormalidades variadas no desenvolvimento fetal como crescimento retardado deficiência mental etc e a aumento do risco de alguns cânceres cavidade oral laringe e esôfago Figura 37 Os efeitos agudos do etanol que variam desde embriaguez até coma devemse a alterações que o álcool induz na membrana de neurônios modificações da fluidez alterando a posição das moléculas que atuam no transporte iônico e a um possível aumento do poder inibidor do GABA ácido gamaaminobutírico nas sinapses Figura 37 Efeitos do etanol no organismo Substâncias estimulantes do sistema nervoso central As mais usadas são a cocaína as anfetaminas e os seus derivados A cocaína é uma das drogas ilícitas de uso abusivo mais consumida É um alcaloide extraído de folhas de coca na forma de cloridrato um pó branco solúvel As preparações habitualmente vendidas encontramse contaminadas com talco lactose e outros pós brancos utilizados como diluentes A alcalinização da cocaína e a sua extração com solventes orgânicos originam um preparado na forma de grânulos denominado crack com efeitos farmacológicos mais potentes o termo crack estalo em inglês referese ao barulho que os grânulos produzem quando são aquecidos Cocaína é utilizada por inalação aspiração tipo rapé por injeção subcutânea ou intravenosa por aspiração junto com a fumaça de cigarro ou por ingestão Os efeitos da cocaína relacionamse com sua ação simpaticomimética dilatação pupilar vasoconstrição arteriolar taquicardia arritmias e hipertensão arterial Vasoconstrição arteriolar pode produzir lesões degenerativas e necrose especialmente na mucosa nasal e no coração pode também induzir arritmias cardíacas e infarto agudo do miocárdio por aumento da demanda e redução na oferta de sangue pela vasoconstrição Os usuários de cocaína como os de outras drogas ilícitas injetáveis apresentam frequentemente lesões cutâneas nos sítios habituais da injeção cicatrizes áreas de hiperpigmentação trombose venosa fleblítos abscessos ulcerações e linfadenite regional granulomas do tipo corpo estranho são encontrados em linfonodos regionais e nos pulmões talco trigo ou outro contaminante da droga Além disso os usuários têm maior risco de desenvolver endocardite infecciosa Infecções secundárias por vírus de transmissão parenteral são comuns são pessoas de alto risco para infecção por vírus de transmissão parenteral como o HIV HBV e HCV Na gravidez pode causar hipóxia fetal e aborto As anfetaminas utilizadas comumente como anorexígenos têm efeitos similares aos da cocaína euforia e as mesmas manifestações de intoxicação As anfetaminas podem produzir alterações em neurônios dopaminérgicos nos quais induz a síntese de 6hidroxidopamina Opioides heroína morfina são largamente utilizados por usuários de drogas ilícitas muitos dos quais se tornam dependentes em decorrência do uso terapêutico de algum derivado tratamento de dor ou porque têm facilidade de contato com eles médicos e pessoal paramédico Os preparados vendidos habitualmente são de heroína e em geral contêm contaminantes como no caso da cocaína Os efeitos da heroína e dos demais opioides são euforia alucinações sonolência e sedação Superdose pode produzir morte súbita devido a arritmias cardíacas edema pulmonar ou depressão respiratória aguda Superdose é frequente porque o conteúdo em heroína dos preparados vendidos varia de 2 a 90 sendo difícil para o usuário calcular a dose suportável Como para a cocaína os usuários podem apresentar lesões sistêmicas ou nos locais de injeção devidas aos contaminantes e à introdução de agentes infecciosos p ex endocardite infecciosa Um contaminante comum dos preparados de heroína é a quinina que pode causar lesões renais e neurológicas como perda de audição Os opioides induzem baixo grau de tolerância e dependência física mas as manifestações da síndrome de retirada são exuberantes A síndrome de abstinência de opioides começa 8 a 12 horas depois da última dose com lacrimejamento rinorreia bocejos e sudorese em seguida aparece um período de cansaço e sonolência o indivíduo dorme mais do que o normal e acorda com a mesma sensação de cansaço as pupilas dilatamse e aparecem crises de piloereção irritabilidade tremores náuseas e vômito Manifestações psicológicas tardias são comuns A maconha utilizada na forma de cigarros feitos com folhas secas de Cannabis sativa está entre as drogas ilícitas de uso mais popular A fumaça das folhas contém numerosas substâncias das quais as mais importantes são as conhecidas como canabinóids que são responsáveis por sua ação psicotrópica e por outros efeitos periféricos da droga Existem oito classes de canabinóids canbigeróis ácido canabinomênico canabidióis delta8 e delta9tetrahidrocanabinóids THC canabiciclóis canabielsoinas canabinotrióis O haxixe resina extraída de folhas da maconha é 5 a 10 vezes mais rico em THC do que as folhas secas Os canabinóids do grupo THC são os mais importantes na indução dos efeitos psicotrópicos da maconha Os canabinóids têm efeitos biológicos variáveis dependendo dos tipos e da quantidade de receptores existentes nas células Existem dois grupos de receptores 1 CB1 abundant no sistema nervoso central e nos tecidos periféricos 2 CB2 mais abundante nos tecidos periféricos Tratase de receptores de sete voltas na membrana acoplados à proteína G inibidora da adenilato ciclase reduzem o cAMP nas células mas podem por meio das unidades beta e gama da proteína G ativar outras vias intracelulares como a da PI3K fosfatidilinositol3cinase ver Figura 55 o que pode interferir em várias rotas de transdução de sinais responsáveis pelos efeitos da maconha não só no SNC efeitos psicotrópicos como também alterações metabólicas cardiovasculares do apetite e da resposta imunitária O uso crônico da maconha leva a alterações funcionais no SNC especialmente no sistema límbico que se traduzem por erros de julgamento temporal e espacial instabilidade emocional impulsão incontrolável ilusões e às vezes alucinações Há ainda redução na atividade psicomotora de memória e cognitiva Tais efeitos parecem relacionados com a ação dos canabinóids especialmente THC nos receptores CB1 que localizados na região présináptica modulam a liberação de neurotransmissores Em diferentes modelos experimentais demonstrouse que os THCs através de receptores CB1 reduzem a liberação de glutamato GABA norepinefrina DOPA serotonina e acetilcolina Sua ação no hipotálamo aumenta o apetite e reduz a secreção de FSH LH e prolactina Entre os efeitos periféricos são importantes 1 vasodilatação e taquicardia 2 redução da insulina em obesos e aumento da liberação de adiponectina pelo tecido adiposo 3 efeitos antiinflamatórios e analgésicos A descoberta de efeitos periféricos da maconha especialmente analgésicos e antiinflamatórios e de alguns efeitos centrais p ex ação antiemética levou os pesquisadores a investigarem mais profundamente a ação de diferentes canabinóids para identificarem aqueles que possam ter algum efeito terapêutico sem apresentar efeitos psicotrópicos alguns canabinoidóios têm efeito analgésico e antiinflamatório sem apresentar os efeitos dos THCs A descoberta dos endocanabinóids substâncias geradas no organismo que atuam como agonistas de CB1 e CB2 mostra que esses receptores devem ter papel importante na manutenção da homeostase A descoberta de um inibidor de CB1 remnabant evidenciou que esse receptor tem papel no controle do metabolismo estudos experimentais revelaram que o remnabant controla o apetite e reduz a obesidade em animais de laboratório sugerindo uma possível aplicação em terapêutica da obesidade humana O efeito antiemético da maconha tem levado pesquisadores a investigarem sua utilização para reduzir os efeitos gastrintestinais indesejáveis em pacientes com neoplasias malignas submetidos a quimioterapia A observação de efeito anticonvulsivante do canabidiol levou a sua utilização no tratamento de formas de epilepsia embora os mecanismos precisos de ação não estejam totalmente esclarecidos Barbitúricos e hipnossedativos benzodiazepínicos e derivados são mais utilizados de modo abusivo do que os opioides É comum que usuários de opioides e alcoólatras usem hipnossedativos para diminuir os efeitos psicológicos e as manifestações de abstinência Tais substâncias induzem tolerância e dependência física cuja síndrome de abstinência é caracterizada por agitação irritabilidade insônia ansiedade e às vezes delírio e convulsões O uso crônico abusivo pode ser assintomático por longo tempo As manifestações são semelhantes às do alcoolismo crônico fraqueza alterações no humor e no julgamento fala arrastada redução da memória e da compreensão labilidade emocional entre outras Substâncias psicodélicas são as que têm efeito alucinogênico psicotomimético ou psicotogênico mas que tipicamente produzem alteração na percepção sensorial e sensações só experimentadas em estados de sonho ou de exaltação Mescalina de um cacto mexicano e psilocina extraída de cogumelos foram muito usadas por índios mexicanos Nos tempos modernos o ácido lisérgico LSD tem sido muito utilizado inclusive por estudantes universitários que têm acesso aos processos de síntese em laboratórios de química O uso de LSD geralmente não induz manifestações físicas sérias Quando aparecem devemse ao efeito simpaticomimético dilatação das pupilas taquicardia hipertensão tremores piloereção aumento da temperatura corporal e fraqueza muscular As consequências mais graves do uso de LSD são manifestações psicológicas como 1 síndrome de pânico após efeitos alucinogênicos 2 manifestações esquizofrênicas que podem progredir como esquizofrenia instalada No caso da psilocina usuários do chá de cogumelo estão sujeitos a se intoxicar com toxinas de fungos principalmente amanitina do Amanitas phalloides Essa substância inibe a RNA polimerase e induz graves lesões no sistema nervoso central manifestadas por dor de cabeça e convulsões seguidas de coma e morte Necrose hepática centrolobular necrose tubular aguda nos rins e mionecrose são outras lesões produzidas pela amanitina A muscarina é outra toxina produzida por fungos do gênero Amanita seus efeitos são parassimpaticomiméticos contração pupilar sudorese bradicardia e diarreia Outra substância psicodélica muito utilizada é o ecstasy 34 metilenodioxi metanfetamina MDMA Produzido inicialmente como inibidor do apetite passou a ser utilizado como alucinógeno na forma de comprimidos Nas fases iniciais de seus efeitos provoca aumento do estado de alerta do interesse sexual da sensação de bemestar da sociabilização e da extroversão Posteriormente apresenta efeitos indesejáveis aumento da tensão muscular com enrijecimento e da temperatura corporal cefaleia oscilação da pressão arterial alucinações ansiedade e crise de pânico podendo haver episódios de psicose Agentes biológicos Aspectos gerais de doenças infecciosas Agentes biológicos causadores de doenças incluem vírus bactérias riquétsias micoplasmas clamídias bactérias fungos protozoários e helmintos todos podem invadir o organismo e produzir doenças conhecidas em conjunto como doenças infecciosas Artrópodes podem parasitar a superfície do corpo ectoparasitas e também provocar lesões Ao longo da história da Humanidade doenças infecciosas representaram um dos principais problemas de saúdedoença e foram responsáveis por elevadas taxas de morbidade e mortalidade Na evolução dos conhecimentos sobre tais doenças a Patologia sempre se envolveu nas investigações e muito contribuiu para o avanço científico e profissional uma vez que a Parasitologia a Microbiologia e a Imunologia surgiram da Patologia ciência que estuda as causas e os mecanismos de aparecimento de lesões e doenças seus aspectos morfológicos e suas repercussões Associadas ou não à pobreza doenças infecciosas que se apresentam nas formas isolada ou por surtos epidemias ou pandemias influenciam a vida humana há milhares de anos e permanecem como grave problema de saúde Só neste início de século 21 algumas infecções causadas por novos ou por antigos agentes tiveram enorme impacto no sistema de saúde e na economia do Brasil e de diversos países ao redor do mundo São elas a pandemia da síndrome respiratória aguda grave causada por vírus da família Coronaviridae Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2SARSCoV2 denominada COVID19 Coronavirus disease2019 que no Brasil superou 10000000 de casos e 250000 óbitos no primeiro ano da doença b surtos causados pelos vírus MiddleEast respiratory syndrome coronavirusMERSCoV e SARSCoV c síndrome congênita associada à infecção pelo Zika vírus d expansão de febres hemorrágicas por vírus das famílias Flaviviridae dengue hemorrágica e febre amarela Bunyaviridae hantavirose Arenaviridae vírus Sabiá na América do Sul e Filoviridae Ebola e persistência de doenças negligenciadas e crônicas prevalentes doença de Chagas esquistossomose mansoni hanseníase malária tuberculose leishmaniose e filariose proporcional por infecções nas últimas décadas há ainda número elevado de mortes por doenças infecciosas e parasitárias Entre as principais causas infecções respiratórias representaram 950000 mortes no período 2000 a 2017 seguidas por infecções bacterianas sistêmicas e sepse com cerca de 300000 mortes no mesmo período Considerando a mortalidade proporcional por doenças específicas os óbitos associados às infecções pelo human immunodeficiency virus HIVsíndrome da imunodeficiência adquirida AIDS e pelo vírus da dengue DENVfebre hemorrágica da dengue aumentaram anualmente no período chegando respectivamente a 211000 e 9000 mortes O número de óbitos por algumas doenças negligenciadas e crônicas como a tuberculose permaneceu estável Junto com determinantes e condicionantes sociais e geográficos fatores relacionados com evolução genética adaptação de microrganismos resistência antimicrobiana suscetibilidade e competência imunitárias envelhecimento populacional exposição ocupacional estilo de vida e questões ambientais aglomerações de pessoas deslocamentos populacionais e mudanças climáticas contribuíram fortemente para a emergência ou reemergência de doenças infecciosas no Brasil Para a adequada abordagem das doenças infecciosas a definição de alguns termos e expressões é essencial como resumido no Quadro 34 Quadro 34 Termos e expressões utilizados no capítulo Termoexpressão Significado Biofilme Comunidades de bactérias que vivem em superfície natural ou artificial e protegem os microrganismos contra a resposta imunitária e os agentes antimicrobianos Choque séptico Sepse ver adiante associada a hipotensão arterial e a falência de múltiplos órgãos Colonização Adesão e crescimento de microrganismos em superfícies epiteliais pele ou mucosas em relação simbiótica que não causa lesão ou doença no hospedeiro Helminto Conhecido também como verme tratase de organismo multicelular diferenciado de vida livre ou parasito capaz de causar doença Pode ser platelminto verme chato ou nematelminto verme circular Infecção Invasão de um organismo e proliferação neste de um patógeno que causa agressão resposta tecidual lesão alteração funcional ou doença Infecção concomitante Infecção por dois patógenos distintos Pode ser superinfecção quando um indivíduo infectado com um microrganismo sofre infecção por outro patógeno ou coinfecção a pessoa é infectada simultaneamente por dois agentes infecciosos Infestação Existência de um agente infeccioso em determinado ambiente p ex água infestada por cercarias de S mansoni Microbiota Microbiota constitui uma comunidade de organismos vivos de um ecossistema ou de uma área particular de um indivíduo como sistema respiratório intestinos ou cavidade vaginal A união da microbiota com elementos estruturais p ex DNA e RNA metabólitos p ex toxinas e condições do sistema ou órgão p ex pH temperatura é denominada microbioma p ex microbiomas intestinal e vaginal Microrganismo Organismo microscópico capaz de provocar infecção Os principais representantes são vírus bactérias fungos e protozoários Letalidade Capacidade de um microrganismo produzir morte do hospedeiro Parasito Agente infeccioso metazoários protozoários vírus bactérias fungos e outros microrganismos que invade um organismo e dele depende para sua sobrevivência e disseminação Na Patologia Humana parasito referese prioritariamente a metazoários e protozoários Patogenicidade Capacidade de um agente infeccioso um patógeno causar lesão ou doença em hospedeiro suscetível Os agentes infecciosos podem ter alta ou baixa patogenicidade Patógeno Qualquer agente vivo que ao invadir um organismo é capaz de proliferar e produzir lesões e doença Na prática o termo inclui qualquer microrganismo causador de doença agente patogênico Protozoário Eucarioto unicelular que possui formas variadas e processos de alimentação locomoção e reprodução distintos Resistência antimicrobiana Resistência adquirida de microrganismos a antimicrobianos causada por modificação genétic ou epigenética em proteínas dos patógenos por pressão seletiva natural ou induzida por antibióticos Sepse SIRS ver adiante associada a infecção não é necessário demonstrar o agente infeccioso mas é indispensável definir o foco que iniciou o processo SIRS síndrome da Estado de inflamação sistêmica desencadeada por agentes infecciosos ou não infecciosos imunoinflamatória resposta inflamatória sistêmica associada à liberação de grande quantidade de mediadores inflamatórios Seu diagnóstico inclui a hipertermia 38C ou hipotermia 36C b frequência cardíaca 90 bpm c frequência respiratória 20 movimentosmin ou paCO2 32 torr d leucócitos 12000 ou 4000µL Transmissão direta Transferência direta de um patógeno para o hospedeiro O exemplo mais conhecido é a transmissão de pessoa a pessoa por meio de a gotículas gotas de flugge ou perdigotos que atingem mucosas b contato direto como tocar beijar ou relações sexuais Pode ocorrer também pela introdução acidental de microrganismos através de cortes traumatismos injeções e outras Transmissão indireta Transferência indireta de um patógeno mediante a veículos de transmissão como objetos ou materiais contaminados brinquedos instrumentos cirúrgicos água alimentos leite e produtos biológicos como sangue ou derivados b vetores insetos ou outro ser vivo que transporta um patógeno de uma pessoa a outra Transmissão vertical Transmissão de um agente infeccioso da mãe para o filho através da placenta durante o parto ou logo após este Virulência Referese à intensidade do dano causado por um patógeno no hospedeiro Virulência pode ser graduada em termos de intensidade lesõesdoenças discretas moderadas graves ou fatais ou da capacidade de gerar sequelas Patogenicidade e virulência dependem de componentes do patógeno e de fatores do hospedeiro São componentes relacionados com o patógeno a os que facilitam a invasão e a disseminação do agente proteases produzidas por trofozoítos de Entamoeba histolytica favorecem a penetração na mucosa intestinal ao contrário da E dispar que não é invasiva e portanto não patogênica b os que contribuem para superar as defesas do hospedeiro estafilococos induzem coagulação do plasma e geração de fibrina esta os envolve e os protege parcialmente das defesas do organismo c os que induzem ação lesiva toxinas produzidas pelo Clostridium difficile causam necrose do epitélio intestinal Todos esses fatores variáveis em diferentes patógenos dependem da expressão gênica nos microrganismos que por sua vez se associa a componentes genéticos e epigenéticos Entre os fatores do hospedeiro destacamse a mecanismos de defesa respostas imunitárias inata e adaptativa ver Capítulos 4 e 11 b fatores individuais como idade sexo estado nutricional e comorbidades c perfil genético que envolve componentes genéticos e epigenéticos A forma como cada indivíduo reage a uma agressão infecciosa ou não varia segundo seu perfil genético e condiciona em grande parte o curso de uma doença As classes e as propriedades de agentes infecciosos e parasitários estão descritas no Quadro 35 Tais patógenos podem produzir lesão por meio de 1 ação direta por invasão de células nas quais prolifera e pode causar morte celular É o efeito citopático ver adiante que ocorre especialmente com vírus e algumas riquétsias bactérias e protozoários 2 substâncias tóxicas toxinas liberadas pelo agente infeccioso como exotoxinas de bactérias de micoplasmas e de alguns protozoários 3 componentes estruturais ou substâncias armazenadas no interior do agente biológico e liberados após sua morte e desintegração que são as toxinas endógenas ou endotoxinas 4 ativação do sistema do complemento capaz de iniciar uma reação inflamatória que será estudada no Capítulo 4 5 resposta imunitária importante na defesa contra invasores mas que é também um dos mecanismos envolvidos em lesões produzidas por agentes infecciosos Ao lado disso como antígenos do invasor podem aderir à superfície de células ou possuir epítopos semelhantes a moléculas do hospedeiro a resposta imunitária contra os microrganismos pode dirigirse também a componentes do indivíduo infectado e resultar em autoagressão 6 integração ao genoma celular p ex vírus e alterações na síntese proteica o que pode levar a neoplasias Tais mecanismos agem com maior ou menor intensidade segundo a constituição genética do organismo pois esta é que condiciona o tipo de resposta a diferentes agressores As condições do organismo como estado nutricional e lesões preexistentes também influenciam o aparecimento e a evolução de lesões e doenças infecciosas Quadro 35 Classes e características de agentes infecciosos e parasitários Classe Tamanho Localização Alguns exemplos Doença Vírus 18 nm2 μm Intracelular HIV DENV SARSCoV2 AIDS Dengue COVID19 Bactérias 02 μm15 μm Intracelular e extracelular Mycobacterium tuberculosis Streptococcus pneumoniae Tuberculose Pneumonia Meningite Fungos 2 μm200 μm Intracelular e extracelular Candida albicans Histoplasma capsulatum Candidíase Histoplasmose Protozoários 1 μm50 μm Intracelular e extracelular Trypanosoma cruzi Leishmania braziliensis Doença de Chagas Leishmaniose tegumentar Helmintos 3 mm10 m Extracelular Schistosoma mansoni Wuchereria bancrofti Esquistossomose Filariose Lesões produzidas por vírus Vírus são organismos intracelulares obrigatórios que utilizam a célula hospedeira para seu ciclo de vida Vírus medem de 20 nm Parvovirus a 2 μm Tupanvirus e possuem genoma de ácido nucleico circundado por envoltório proteico capsídeo e nos vírus envelopados também por envelope ou membrana lipoproteica Segundo o ácido nucleico os vírus podem ser de DNA icosaédrico e envelopado ou de RNA helicoidal e não envelopado Os vírus são caracterizados ainda pela forma de replicação pelo tropismo celular e pelas doenças que causam A entrada de um vírus no organismo se faz pelo sistema digestório pelas vias respiratórias por inoculação na pele por picada de artrópodes por mordida de animais por soluções de continuidade na pele ou mucosas ou por inoculação direta nos tecidos ou no sangue Para penetrarem em células os vírus ligamse a receptores da superfície celular razão pela qual há vírus espécieespecíficos e vírus célulaespecíficos Muitos vírus utilizam receptores celulares com funções próprias o HIV usa a molécula CD4 de linfócitos T e os receptores CXCR4 e CCR5 o vírus EpsteinBarr utiliza o receptor de C3b em linfócitos B o vírus da poliomielite ligase ao receptor colinérgico etc No interior das células o ácido nucleico viral é liberado e pode se integrar ao genoma celular Ainda nas células o ácido nucleico viral é replicado e a maquinaria celular produz os demais constituintes das partículas virais os vírus formados deixam as células por exocitose ou quando estas morrem Figura 38 Aspecto muito importante em infecções virais é o surgimento de mutações no genoma do vírus o que origina variantes com comportamento diferente do original mais ou menos agressivo Mutações são mais frequentes em vírus de RNA por causa da incapacidade de a RNA polimerase corrigir erros de replicação Também nesses vírus pode ocorrer quando há infecções mistas a passagem de um gene de uma cepa para outra Nos vírus da influenza por exemplo tais aspectos são bem evidentes mutações são frequentes nos genes de hemaglutininas e neuraminidases o que origina moléculas antigenicamente diferentes razão pela qual são necessárias vacinas anuais incorporando essas variações Quando existe rearranjo gênico entre duas ou mais cepas podem surgir variantes muito virulentas como ocorreu com o H1N1 em 2009 o H1N1 responsável pela pandemia tinha genes do vírus humano associados a genes de vírus de aves e de porcos Figura 38 Replicação do vírus influenza 1 Reconhecimento e ligação ao receptor na membrana citoplasmática 2 endocitose redução do pH e desnudamento viral com liberação do genoma do vírus 3 replicação do genoma viral e síntese de RNAs mensageiro mRNA e complementar senso positivo cRNA a partir do RNA viral senso negativo 4 tradução e processamento póstradução das proteínas virais 5 montagem do vírus brotamento e liberação das partículas virais A disseminação de vírus se faz pelas vias sanguínea linfática ou axônica Alguns vírus são lançados livres na circulação vírus da hepatite B outros se disseminam em células do sangue HIV em linfócitos e macrófagos citomegalovírus em monócitos O vírus da raiva penetra em terminações nervosas no local da inoculação e chega ao sistema nervoso central através de fluxo axônico retrógrado mecanismo semelhante é utilizado pelo vírus do herpes que a partir de células ganglionares dirigese ao epitélio da pele através de axônios de fibras nervosas A infecção de células distantes do sítio de inoculação depende de receptores específicos ou de moléculas tecidoespecíficas que influem no chamado tropismo tecidual dos vírus Vírus causam lesões por ação direta ou indireta Por ação direta os vírus penetram em células e podem causar diversos tipos de infecção 1 abortiva na qual o vírus não consegue se replicar e não causa lesão frequente quando se infecta experimentalmente o mesmo vírus em células diferentes 2 persistente com produção contínua e eliminação do vírus causando infecção lenta ou arrastada com lesões celulares cumulativas que demoram a ter expressão clínica são as viroses lentas como a infecção pelo HIV 3 latente em que o vírus se incorpora ao genoma do hospedeiro e permanece quiescente até ser estimulado a entrar em atividade o vírus herpeszóster infecta neurônios sensitivos e permanece quiescente por longo período refazendo o ciclo e infectando células epiteliais quando reativado o vírus pode também não causar lesão celular imediata mas pode levar a transformação celular capaz de induzir câncer mais tarde infecção pelo vírus EpsteinBarr em linfócitos B ou pelo HPV em ceratinócitos são bons exemplos 4 lítica na qual o vírus prolifera e causa morte da célula hospedeira como ocorre com o vírus do herpes simplex e o vírus do papiloma humano Por ação indireta os vírus provocam lesões por mecanismos imunítarios Os antígenos virais são expressos na membrana citoplasmática da célula hospedeira e induz respostas variadas Em geral a infecção induz a síntese de interferons alfa beta e lambda que favorecem a expressão de MHC I na célula infectada aumentando a quantidade de antígeno viral associado a essas moléculas na membrana celular A lise de células infectadas se faz por 1 linfócitos T citotóxicos que reconhecem epítopos via MHC I 2 linfócitos Th1 que liberam fatores citotóxicos TNF ou estimuladores de macrófagos que liberam fatores citotóxicos para a célula infectada 3 células NK as quais matam células infectadas que reduziram ou anularam a expressão de MHC I 4 anticorpos que lisam a célula infectada por ativar o sistema complemento ou por promover citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos ADCC ver Capítulo 11 Por tudo isso a célula pode ser lesada e morta mesmo que o vírus não tenha efeito citopático A Figura 39 ilustra as principais interações de vírus com células Por ação indireta os vírus provocam lesões por mecanismos imunitaríos Os antígenos virais são expressos na membrana citoplasmática da célula hospedeira e induz respostas variadas Em geral a infecção induz a síntese de interferons alfa beta e lambda que favorecem a expressão de MHC I na célula infectada aumentando a quantidade de antígeno viral associado a essas moléculas na membrana celular A lise de células infectadas se faz por 1 linfócitos T citotóxicos que reconhecem epítopos via MHC I 2 linfócitos Th1 que liberam fatores citotóxicos TNF ou estimuladores de macrófagos que liberam fatores citotóxicos para a célula infectada 3 células NK as quais matam células infectadas que reduziram ou anularam a expressão de MHC I 4 anticorpos que lisam a célula infectada por ativar o sistema complemento ou por promover citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos ADCC ver Capítulo 11 Por tudo isso a célula pode ser lesada e morta mesmo que o vírus não tenha efeito citopático A Figura 39 ilustra as principais interações de vírus com células Infecções virais sempre evocam resposta imunitiária celular Em muitas viroses a lesão celular depende essencialmente de agressão imunitária como ocorre nas hepatites B e C Imunocomplexos podem se formar no local da infecção inclusive na microcirculação onde induzem a formação de trombos que obstruem vasos Imunocomplexos são responsáveis às vezes por agravamento da lesão na hepatite fulminante pelo vírus B esse é um possível mecanismo da necrose maciça que ocorre na doença A formação de imunocomplexos circulantes pode levar ainda à sua deposição em tecidos onde produzem lesões inflamatórias na hepatite B alguns pacientes apresentam artrite causada possivelmente pela deposição de imunocomplexos em articulações Nos indivíduos infectados os vírus podem causar inflamação neoplasias e lesões celulares estas conhecidas como efeito citopático que se manifesta por 1 lise da célula 2 fusão de células formando sincícios infecções virais do sistema respiratório e em hepatites virais na infância 3 modificações no citoesqueleto celular por alterações em microtúbulos e microfilamentos que se refletem em modificações em cílios como acontece em infecções respiratórias 4 corpúsculos de inclusão no citoplasma ou no núcleo que são úteis no diagnóstico morfológico de algumas viroses como raiva infecção herpética e infecção pelo citomegalovírus 5 vacuolização de células epiteliais coilocitose frequente na infecção pelo vírus do papiloma humano HPV 6 apoptose Figura 39 Mecanismos gerais de lesões celulares induzidas por vírus A Após penetração na célula o vírus multiplicase no citoplasma e antígenos virais Ag são expostos na membrana Vários efeitos podem ocorrer na célula infectada B A célula sofre lise por causa da multiplicação viral C O vírus não mata a célula mas os antígenos virais na membrana celular são reconhecidos por anticorpos que ativam o complemento C ou induzem citotoxicidade celular mediada por anticorpos ADCC causando morte da célula Células NK NKC e linfócitos T citotóxicos Tc reconhecem a célula infectada e matamna Macrófagos Mφ estimulados por IFNγ produzem radicais livres RL e secretam enzimas que também agridem a célula infectada pelo vírus Os mecanismos imunitários podem matar a célula por necrose lítica lise ou por indução de apoptose Embora este capítulo trate apenas dos aspectos comuns das infecções em geral a seguir será descrita resumidamente a infecção pelo SARSCoV2 que surgiu recentemente tem enorme impacto no Brasil e no mundo e ilustra muitos dos aspectos descritos anteriormente Infecção pelo SARSCoV2 e COVID19 SARSCoV2 é um novo coronavírus e o agente causador da pandemia COVID19 doença infecciosa emergente que surgiu no final de 2019 e que constitui grave problema de saúde pública de importância global Com cerca de 170000000 de infectados e 3690000 de óbitos no mundo todo até maio de 2021 a infecção causa lesões em múltiplos órgãos sobretudo nos pulmões e nas vias respiratórias superiores Sua apresentação clínica varia bastante desde assintomática ou quadro de infecção discreta das vias respiratórias superiores até pneumonia viral grave que requer hospitalização e pode progredir rapidamente para a síndrome respiratória aguda grave SRAG ou severe acute respiratory syndrome SARS e morte A progressão para a forma grave da doença resulta da interação do vírus com o hospedeiro e envolve a efeito citopático do SARSCoV2 no epitélio respiratório b desequilíbrio no sistema reninaangiotensinaaldosterona devido ao fato de o vírus ocupar o receptor da enzima conversora de angiotensina 2 ACE2 c desregulação das respostas imunitárias inata e adaptativa d aumento da coagulação sanguínea ver Figura 47 Após ligação da proteína spike S do SARSCoV2 ao receptor ACE2 o vírus penetra na célula por endocitose e se liga a receptores de reconhecimento de padrões moleculares como receptores tolllike TLRs dessa ligação são ativados o fator nuclear kappa B NFκB e fatores reguladores de interferons IRFs o que leva à síntese de interferon IFN tipo I e citocinas próinflamatórias Resposta adequada de IFN induz estado de imunidade que limita a replicação viral e causa morte das células infectadas No entanto proteínas não estruturais do SARSCoV2 podem suprimir a produção de IFNs Demora ou variação na resposta de IFNs favorece replicação viral acelerada e amplia a resposta inflamatória Além da liberação de citocinas às vezes maciçamente tempestade de citocinas ver Capítulo 4 a ativação do sistema do complemento amplifica a inflamação e causa disfunção endotelial com liberação de fatores prócoagulantes e coagulação intravascular imunotrombose Neutrófilos ativados formam uma rede extracelular composta por DNA e histonas acetiladas que amplifica a resposta prócoagulante por ativação da coagulação sanguínea e da agregação plaquetária A resposta imunitária adaptativa também tem papel importante na eliminação do SARSCoV2 por meio de linfócitos T citotóxicos que destroem as células infectadas e linfócitos B que produzem anticorpos neutralizantes contra antígenos virais A maioria dos pacientes recuperados de COVID19 apresenta linfócitos T ativados e anticorpos neutralizantes contra as proteínas S proteínas da membrana e nucleoproteínas do vírus A COVID19 também se acompanha linfopenia por desregulação de IFNs apoptose e piroptose de linfócitos induzidas por citocinas hemofagocitose sequestro de linfócitos em pulmões e outros órgãos redução da hematopoese na medula óssea e dano aos órgãos linfoides A progressão para doença grave associase muitas vezes a idade avançada e a morbidades subjacentes como doença cardiovascular hipertensão arterial diabetes doença pulmonar doenças neurodegenerativas imunodeficiência doença renal e lesão hepática além de obesidade e síndrome metabólica Cerca de 80 dos pacientes com doença grave necessitam de oxigênio suplementar dos quais 30 a 40 requerem ventilação mecânica A taxa de mortalidade nos pacientes submetidos a ventilação mecânica é elevada 70 a 90 O estudo anatomopatológico de casos fatais da doença no primeiro ano da pandemia feito a partir de necrópsias convencionais ou minimamente invasivas identificou lesões nos pulmões e em órgãos dos sistemas circulatório nervoso digestivo urinário genitais tegumentar e hemolinfático Tais lesões associamse à ação direta do vírus em diferentes órgãos a doenças preexistentes comorbidades ou a efeitos gerais no paciente como hipóxia resposta inflamatória sistêmica e danos por medicamentos usados no tratamento Como se trata de doença muito recente ainda não se conhecem as eventuais sequelas da infecção pelo SARSCoV2 a médio e longo prazos Sistema respiratório A lesão pulmonar mais importante é dano alveolar difuso DAD que na fase inicial caracterizase por edema discreto a moderado infiltrado inflamatório predominantemente mononuclear nos septos alveolares deposição de fibrina e membranas hialinas em alvéolos Figura 310 A acompanhados de hiperplasia de pneumócitos do tipo II Figura 310 B Na fase proliferativa encontramse depósitos densos de fibrina em alvéolos proliferação fibroblástica e formação de tecido de granulação Na fase fibrótica há organização e obliteração dos alvéolos por tecido cicatricial Alterações vasculares incluem congestão intensa trombos e microtrombos proliferação vascular e vasculite ou endotelite esta caracterizada por infiltrado linfocitário ao redor de pequenos vasos Infiltrado de polimorfonucleares é visto quando há pneumonia bacteriana secundária Figura 310 Achados histológicos na COVID19 A Pulmão na fase exsudativa de dano alveolar difuso mostrando infiltrado de mononucleares nos septos alveolares e membranas hialinas setas B Mesmo caso de A evidenciando hiperplasia de pneumócitos do tipo II seta C Rim Dilatação de túbulos degeneração vacuolar do epitélio e necrose de células de túbulos proximais D Fígado Esteatose macrovacuolar Sistema circulatório Lesão miocárdica associase à agressão viral direta de cardiomiócitos à sobrecarga cardíaca por insuficiência respiratória à hipoxemia por comprometimento pulmonar e aos efeitos da resposta inflamatória sistêmica Encontramse edema e discreto infiltrado inflamatório mononuclear no miocárdio alguns pacientes desenvolvem miocardite e pericardite Em certos pacientes surgem lesões semelhantes às da doença de Kawasaki Ao lado dessas doença cardíaca prévia aumenta o risco de desfechos desfavoráveis Por causa de lesão endotelial induzida pelo vírus por ativação do sistema do complemento e por efeitos sistêmicos de citocinas trombose em vasos de vários calibres é frequente agrava o quadro e contribui para o óbito Sistema nervoso O SARSCoV2 é encontrado no liquor no tecido nervoso e em nervos indicando seu potencial neurotrópico ver Capítulo 26 As principais lesões encefálicas parecem resultar de hipóxia cerebral e são representadas microtrombos infartos e focos de hemorragia Infiltrado inflamatório predominantemente linfocitário e nódulos microgliais no encéfalo no tronco encefálico e no bulbo olfatório são vistos em alguns pacientes Em casos isolados foram encontradas encefalopatia ou mielite necrosantes encefalite e encefalomielite disseminada Sistema urinário O SARSCoV2 infecta células dos glomérulos e túbulos renais e causa um tipo particular de glomeruloesclerose segmentar e focal glomerulopatia colapsante e microangiopatia trombótica Os túbulos mostram dilatação degeneração vacuolar redução da borda em escova e necrose de células nos túbulos proximais Figura 310 C Focos de infiltrado inflamatório mononuclear e de fibrose também podem ser observados Outras lesões pielonefrite aguda e atrofia tubular parecem resultar de comorbidades hipóxia resposta inflamatória sistêmica e efeitos tóxicos de medicamentos Sistema digestivo São encontrados edema e discreto infiltrado inflamatório mononuclear na lâmina própria da mucosa além de congestão na submucosa No fígado as principais alterações são esteatose macrovesicular discreta a moderada Figura 310 D infiltrado mononuclear lobular e periportal congestão e dilatação sinusoidal periportal e centrolobular Além de agressão viral direta os danos hepáticos podem resultar de resposta inflamatória toxicidade de medicamentos doença hepática préexistente ou infecções hepáticas concomitantes Sistema genital e placenta O SARSCoV2 é encontrado no sêmen Pela elevada expressão do receptor ACE2 em espermatogônias células de Leydig e células de Sertoli encontramse lesões nos túbulos seminíferos e discreto infiltrado inflamatório linfocitário no interstício dos testículos Na placenta são observados infiltrado inflamatório misto rico em neutrófilos e macrófagos no espaço subcorial e no cordão umbilical além de aumento de focos de deposição de fibrina nos espaços intervilosos Sistema tegumentar Nos casos discretos ou moderados da doença pode haver manifestação cutânea geralmente rash maculopapular Histologicamente encontramse vacuolização dos ceratinócitos basais espongiose e focos perivasculares e perianexiais de infiltrado inflamatório mononuclear na junção dermoepidérmica e na derme superficial Na forma grave da COVID19 há necrose da epiderme e dos anexos cutâneos além de microtrombos de fibrina Sistema hemolinfático A medula óssea apresenta hipercelularidade hemofagocitose e aumento de focos de mielopoese e de megacariopoese cujos megacariócitos são imaturos e pequenos menores que 20 mm e têm núcleos hipolobulados No baço há atrofia da polpa branca periarteriolar associada a redução de linfócitos B Lesões produzidas por bactérias Bactérias são organismos procariontes desprovidos de membrana nuclear e outras organelas ficam envolvidas por membrana citoplasmática e parede celular e possuem cromossomo em fita única circular de cadeia dupla e ribossomo 70S 30S 50S A parede celular é constituída por peptidoglicano mureína um polímero de cadeias longas de açúcar ligadas por pontes peptídicas que circundam a membrana celular A parede bacteriana pode ser evidenciada na coloração de Gram Além da propriedade de reter ou não o corante na coloração de Gram as bactérias são classificadas segundo 1 forma podem ser cocos bacilos cocobacilos vibriões espirilos e espiroquetas 2 exigência de oxigênio são aeróbias ou anaeróbias 3 estruturas de mobilidade Bactérias móveis possuem flagelos que são filamentos helicoidais longos que se estendem a partir da superfície celular e fímbrias pilli projeções na superfície que permitem às bactérias fixarse às células hospedeiras ou à matriz extracelular Doenças bacterianas têm enorme interesse no mundo todo pela frequência e pela potencial gravidade Para provocar doença uma bactéria precisa primeiro colonizar o hospedeiro a partir de sua aderência a células do órgão atingido Em seguida ocorrem sua multiplicação e invasão dos tecidos e assim a infecção bacteriana A capacidade das bactérias de produzir lesões patogenicidade e virulência depende da expressão de genes no cromossomo bacteriano ou em um plasmídeo que codificam os chamados fatores de virulência estes que caracterizam formas ou cepas virulentas muitas vezes atuam por mecanismos ainda desconhecidos Na maioria das bactérias os fatores de virulência estão relacionados com 1 facilitação de adesão e invasividade do microrganismo 2 inibição de fatores humorais inespecíficos de defesa 3 inibição da resposta imunitária 4 resistência à ação de fagócitos e a antibióticos 5 produção de toxinas 6 formação de biofilmes especialmente sobre próteses ou cateteres de onde podem disseminarse A pele e as mucosas constituem barreira protetora contra a invasão de bactérias Nelas há componentes mecânicos ceratina químicos secreção sebácea secreções digestivas e muco imunitários IgA secretora e tecido linfoide associado a mucosas ou à pele e biológicos flora residente normal Para penetrar na pele as bactérias necessitam encontrar uma solução de continuidade ou ser inoculadas pois não há penetração ativa Para facilitar a invasão as bactérias 1 produzem substâncias antibióticas bacteriocinas que eliminam componentes da microbiota normal e favorecem a competição para o microrganismo externo especialmente aderência às células epiteliais 2 liberam enzimas que facilitam a passagem da bactéria através do muco e do glicocálice e sua disseminação no interstício 3 possuem moléculas de adesão adesinas na superfície muitas vezes em fímbrias ou pilli Tais moléculas permitem ao microrganismo reconhecer estruturas na superfície das células e a elas se aderir Cepas de E coli que causam infecção urinária possuem moléculas que se ligam à superfície de células uroteliais A aderência é em parte específica explicando o tropismo de determinadas bactérias para certos locais Além de adesão específica existe outra inespecífica feita por moléculas que conferem hidrofobicidade à superfície bacteriana quanto mais hidrofóbica é a superfície de uma bactéria mais fácil é a sua adesão à superfície celular Muitos fatores favorecem a sobrevivência de bactérias nos indivíduos infectados Bactérias podem produzir proteases que digerem IgA p ex gonococo ou liberar antígenos de sua superfície o que reduz a resposta imunitária outras causam imunossupressão por agirem sobre linfócitos T ou sobre fagócitos alterando os mecanismos de apresentação de antígenos Muitas outras não são facilmente fagocitáveis eou digeríveis porque apresentam uma cápsula polissacarídica hidrofílica p ex pneumococo outras como o M tuberculosis inibem a fusão do fagossomo com o lisossomo outras bloqueiam a explosão respiratória de fagócitos evitando a produção de radicais livres de O2 outras ainda produzem grande quantidade de peroxidase catalase e superóxidodismutase que reduzem a H2O2 e os radicais livres capazes de lisálas há ainda algumas como o M leprae que sobrevivem dentro de fagolisossomos resistindo a todos os fatores microbicidas existentes Muitas bactérias resistem aos efeitos microbicidas de fagócitos contra elas o organismo se defende mediante montagem de uma resposta imunitária para ativar fagócitos e para desenvolver mecanismos microbicidas capazes de destruílas Se a resposta não é eficaz a bactéria multiplicase e origina uma doença toxinas bacterianas Podem ser 1 exotoxinas produzidas por bactérias Grampositivas e Gram negativas que são proteínas com efeito citopático liberadas por bactérias durante a fase exponencial do seu crescimento As exotoxinas recebem nomes diversos de acordo com o seu alvo neurotoxina enterotoxina com o mecanismo de ação toxinas com atividade de ADP ribosiltransferase ou com o efeito biológico toxina dermonecrótica toxina hemolítica etc Exotoxinas podem ser enzimas proteases fibrinolisina etc superantígenos causam forte estimulação de linfócitos T neurotoxinas enterotoxinas etc 2 endotoxinas lipopolissacarídeos LPS de bactérias Gramnegativas ou peptidoglicanos de bactérias Grampositivas que são liberadas após a desintegração da bactéria As endotoxinas têm papel destacado em muitos processos patológicos 1 ativam os sistemas do complemento da coagulação sanguínea da fibrinólise e de cininas 2 são importantes PAMPs ver Capítulo 4 que após reconhecimento em receptores do tipo tolllike TLRs ver Capítulo 5 são potentes estimuladores da liberação de citocinas inflamatórias sobretudo TNF e IL1 3 ativam linfócitos endotélio e células fagocitárias Por isso mesmo endotoxinas estão muito envolvidas na resposta inflamatória e entre outros efeitos têm papel expressivo na gênese de choque séptico e coagulação intravascular disseminada que surgem em muitas doenças bacterianas Os mecanismos de ação e os efeitos das toxinas são muito variados Algumas causam morte celular por inibirem a síntese proteica p ex toxina diftérica toxina da Shigella dysenteriae ou por ação de fosfolipases que digerem fosfolipídeos de membranas p ex hemolisinas e leucocidinas de estreptococos e estafilococos Outras causam distúrbios funcionais mas sem provocar degenerações ou necrose 1 a toxina do cólera estimula a adenilato ciclase a produzir cAMP em células intestinais o cAMP ativa bombas eletrolíticas que induzem a passagem de grande quantidade de água e eletrólitos para o meio externo o que causa a diarreia aquosa tão característica da doença 2 a toxina tetânica é levada por transporte axônico retrógrado até o neurônio motor onde atua na sinapse Após atravessar a fenda sináptica a toxina impede a liberação de neurotransmissores na membrana présináptica resultando em paralisia espástica 3 a toxina botulínica atua na junção neuromuscular e impede a liberação de acetilcolina produzindo paralisia flácida Além de toxinas produtoras de degeneração ou morte celular existem outras que causam lesão apenas ao nível molecular sem nenhuma alteração morfológica evidenciável à microscopia de luz ou eletrônica representam pois bons exemplos para a compreensão do conceito de lesão a ser discutido no Capítulo 5 A Figura 311 ilustra alguns mecanismos de agressão por bactérias Figura 311 Mecanismos gerais de agressão por bactérias Ag antígenos LPS lipopolissacarídeos LT linfócito T PMN polimorfonuclear neutrófilo MΦ macrófago Outros mecanismos Bactérias quase sempre induzem reação inflamatória que também pode causar lesões Lipopolissacarídeos e proteoglicanos da parede bacteriana são potentes PAMPs ativadores de receptores da imunidade inata que induzem a liberação de IL1 TNF e outras moléculas inflamatórias por células que possuem tais receptores Bactérias podem ainda ativar os sistemas do complemento da coagulação sanguínea e gerador de cininas o que também inicia uma reação inflamatória Inflamações em infecções por bactérias extracelulares Gram positivas ou Gramnegativas geralmente acompanhamse de exsudação abundante de neutrófilos e adquirem padrão purulento Bactérias intracelulares tendem a causar inflamações com exsudação de mononucleares sendo frequente a formação de granulomas A resposta imunitária aos antígenos bacterianos pode induzir lesões também em órgãos distantes da infecção Imunocomplexos formados com antígenos bacterianos podem circular e depositarse em diversos locais onde causam lesões inflamatórias p ex glomerulonefrites Bactérias podem ter antígenos com epítopos semelhantes aos de componentes teciduais o que pode desencadear agressão autoimunitária a na doença reumática glicoproteínas de estreptococos βhemolíticos induzem a formação de anticorpos que dão reação cruzada com componentes do interstício e do coração b estreptococos de outro subgrupo induzem anticorpos que reconhecem epítopos em glicoproteínas da membrana basal de capilares glomerulares resultando em glomerulonefrite Algumas toxinas bacterianas p ex enterotoxinas de estafilococos interagem com linfócitos e os estimulam de forma excessiva porque atuam em receptores de linfócitos T sem necessidade de serem endocitadas por célula apresentadora de antígenos superantígenos ver Capítulo 11 Linfócitos T superestimulados produzem grande quantidade de IL2 responsável por manifestações sistêmicas de infecção As bactérias podem ainda penetrar na circulação bacteriemia e induzir síndromes graves por ativação simultânea de múltiplos mecanismos de defesa No Capítulo 4 será discutida a síndrome da resposta inflamatória sistêmica e as suas complicações sepse e choque séptico Lesões produzidas por riquétsias micoplasmas e clamídias Riquétsias são bacilos Gramnegativos 03 a 05 08 a 20 μm intracelulares obrigatórios que são responsáveis por 1 febre maculosa 2 tifo exantemático 3 febre tsutsugamuchi Riquétsias são encontradas em carrapatos ácaros piolhos pulgas e percevejos que são seus transmissores naturais A transmissão se faz por inoculação por picada de carrapatos febre maculosa ou de piolhos R prowazeki ou por fezes de pulgas R typhii no tifo exantemático Os microrganismos inoculados na pele são fagocitados por células dendríticas e levados aos linfonodos onde se multiplicam em seguida são lançados na circulação e infectam células endoteliais e células musculares na microcirculação O efeito citopático e a resposta imunitária celular levam a vasculite sistêmica responsável pelo rash cutâneo e por manifestações de pneumonite meningoencefalite e nas formas graves coagulação intravascular disseminada e falência de múltiplos órgãos Micoplasmas são bactérias que não possuem parede celular medem 01 a 03 até 90 µm são ubiquitários na natureza e encontrados em mamíferos aves répteis peixes artrópodes e plantas Os principais agentes pertencem aos gêneros Mycoplasma M pneumoniae causador de pneumonia atípica e M genitalium responsável por infecção genital sexualmente transmissível e Ureaplasma agente causal de infecções genitais em homens e mulheres podendo atingir recémnascidos Em vertebrados vivem nas mucosas respiratória urogenital digestiva conjuntiva e em superfícies articulares com certo grau de especificidade para cada órgão Muitos micoplasmas são parasitos silenciosos na superfície de células às quais se aderem por meio de lipoproteínas ligadas a moléculas na membrana embora possam invadilas Espécies de micoplasmas patogênicas para humanos causam infecções pulmonares articulares e genitais nas quais induzem reação inflamatória Exsudato rico em neutrófilos macrófagos e eosinófilos causa dano celular agravado pela capacidade da bactéria de induzir estrese oxidativo por ação de toxinas Micoplasmas podem escapar da defesa imunitária e induzir inflamações crônicas O organismo reage com síntese de anticorpos e resposta celular por meio de linfócitos T citotóxicos O gênero Chlamydia inclui três espécies patogênicas para humanos 1 C trachomatis com sorotipos causadores de infecções ocular tracoma ou genital uretrite cervicite e salpingite e de linfogranuloma venéreo 2 C pneumoniae responsável por pneumonia intersticial 3 C psittaci agente de quadro respiratório gripal Clamídias são organismos intracelulares obrigatórios No seu ciclo de vida as clamídias apresentamse sob duas formas corpos elementares intracelulares e metabolicamente inativos Por exocitose ou após morte da célula hospedeira são liberados no interstício e constituem as formas infectantes ligamse à membrana de outras células são endocitados e originam corpos reticulares Estes sintetizam ácidos nucleicos mas dependem de ATP da célula hospedeira em seguida transformamse em corpos elementares As formas infectantes a inibem a apoptose e reduzem a atividade proliferativa das células hospedeiras o que garante a sobrevivência e a diferenciação do microrganismo b induzem a formação de anticorpos pouco efetivos na resistência à infecção e a resposta imunitária celular que é mais importante na resistência e na patogênese das lesões A inflamação resultante tem exsudato de macrófagos e neutrófilos e tendência a cura por fibrose cicatrização da conjuntiva no tracoma fibrose tubária na salpingite e fibrose no espaço retovaginal no granuloma venéreo Lesões causadas por fungos Fungos são eucariotas que possuem paredes celulares espessas constituídas por carboidratos complexos p ex βglicanas quitina e glicoproteínas glicosiladas e membrana citoplasmática rica em ergosterol Fungos podem ser uni ou multicelulares e se multiplicam respectivamente como leveduras ou como hifas filamentosas septadas ou não septadas Sua taxonomia é complexa e baseiase em morfologia formas de reprodução e componentes moleculares O reino dos fungos inclui seis filos 1 Chitridomycota fungos mais primitivos 2 Zygomycota fungos conjugados saprófitas e raros parasitos de insetos 3 Ascomycota fungos saculares com esporos haploides no asco 4 Basidiomycota fungos com basídios em forma de baqueta 5 Glomeromycota fungos que vivem em raízes formando micorrizas 6 Deuteromycota fungos imperfeitos com reprodução assexuada Dos fungos patogênicos para humanos alguns causam doença em indivíduos saudáveis e outros são oportunistas produzem doença somente em pessoas com imunodeficiência As espécies patogênicas incluem 1 no filo Ascomycota os gêneros Histoplasma Paracoccidioides Coccidiodes Sporothrix Phialophora Candida Aspergillus e Fusarium os três últimos em imunossuprimidos vários dermatófitos e diversos agentes de eumicetomas 2 no filo Basidiomycota o gênero Criptococcus em imunossuprimidos e mais raramente em pessoas sem doença prévia 3 no filo Zygomycota os gêneros do grupo Micorales causadores de infecções de fossas nasais seios paranasais e pulmões conhecidas como entomoftoroses ou zigomicoses A maioria dos fungos patogênicos para humanos são dimórficos e apresentam no seu habitat natural a formas filamentosas hifas nas quais se formam as estruturas reprodutoras conídios e esporangiospóros b formas corpusculares unicelulares genericamente conhecidas como leveduras que se diferenciam nos tecidos invadidos Em muitos casos a infecção ocorre por inalação de esporos que nas vias respiratórias especialmente nos pulmões instalamse e proliferam mas não formam hifas como acontece com Paracoccidioides Coccidioides Cryptococcus outros fungos proliferam no interior de células Pneumocystis Histoplasma Em alguns outros os esporos inalados proliferam e formam massas de fungos Aspergillus Candida e agentes de zigomicoses Formas leveduriformes podem cair na circulação e produzir infecções disseminadas Candida Há infecções por inoculação de esporos como ocorre em esporotricose eumicetomas e cromomicose Há ainda fungos que vivem na superfície do corpo alguns penetram na camada córnea da epiderme e dos pelos e provocam omicocicoses e tinhas As lesões produzidas por fungos resultam da resposta imunitária inata e adaptativa como ocorre em micoses profundas paracoccidioidomicose cromomicose esporotricose e eumicetomas Tais respostas iniciamse por ativação de receptores TLRs receptores do tipo lectina cLR e receptores para proteases feita por PAMPs quitina βglicanas galactomananas manoproteínas e proteases No processo e em contato com hifas esporos ou conídios inalados células dendríticas células epiteliais macrófagos e fibroblastos produzem citocinas que iniciam a resposta Linfócitos da imunidade inata dos grupos ILC1 e ILC3 são ativados e liberam citocinas ativadoras de células dendríticas que induzem respostas Th1 e Th17 importantes para eliminar o agente persistência da infecção devese a equilíbrio da resposta Th2 com linfócitos T reguladores LTreg que favorece a sobrevivência do fungo Ativação de ILC2 induz resposta Th2 que leva à formação de anticorpos e ativa macrófagos M2 capazes de controlar mas não de eliminar o fungo que persiste e causa inflamação crônica granulomatosa acompanhada de fusão purulenta microabscessos O fungo pode ser identificado dentro ou fora de células gigantes em colorações à base de prata PAS ou imunohistoquímica Em infecções oportunistas por Candida e Fusarium há crescimento de hifas que formam massas com escassa reação inflamatória Muitos fungos associamse a alergias respiratórias especialmente espécies dos gêneros Alternaria Clodosporidium Penicillium e Aspergillus Tais alergias associamse a forte resposta Th2 grande produção de IgE e resposta efetuadora do tipo 1 de Gell e Coombs ver Capítulo 11 o que causa rinite e bronquite alérgicas em certos casos há produção de anticorpos IgG que formam imunocomplexos na superfície alveolar induzindo alveolite alérgica extrínseca Lesões causadas por fungos Fungos são eucariotas que possuem paredes celulares espessas constituídas por carboidratos complexos p ex βglicanas quitina e glicoproteínas glicosiladas e membrana citoplasmática rica em ergosterol Fungos podem ser uni ou multicelulares e se multiplicam respectivamente como leveduras ou como hifas filamentosas septadas ou não septadas Sua taxonomia é complexa e baseiase em morfologia formas de reprodução e componentes moleculares O reino dos fungos inclui seis filos 1 Chitridomycota fungos mais primitivos 2 Zygomycota fungos conjugados saprófitas e raros parasitos de insetos 3 Ascomycota fungos saculares com esporos haploides no asco 4 Basidiomycota fungos com basídios em forma de baqueta 5 Glomeromycota fungos que vivem em raízes formando micorrizas 6 Deuteromycota fungos imperfeitos com reprodução assexuada Dos fungos patogênicos para humanos alguns causam doença em indivíduos saudáveis e outros são oportunistas produzem doença somente em pessoas com imunodeficiência As espécies patogênicas incluem 1 no filo Ascomycota os gêneros Histoplasma Paracoccidioides Coccidiodes Sporothrix Phialophora Candida Aspergillus e Fusarium os três últimos em imunossuprimidos vários dermatófitos e diversos agentes de eumicetomas 2 no filo Basidiomycota o gênero Criptococcus em imunossuprimidos e mais raramente em pessoas sem doença prévia 3 no filo Zygomycota os gêneros do grupo Micorales causadores de infecções de fossas nasais seios paranasais e pulmões conhecidas como entomoftoroses ou zigomicoses A maioria dos fungos patogênicos para humanos são dimórficos e apresentam no seu habitat natural a formas filamentosas hifas nas quais se formam as estruturas reprodutoras conídios e esporangiospóros b formas corpusculares unicelulares genericamente conhecidas como leveduras que se diferenciam nos tecidos invadidos Em muitos casos a infecção ocorre por inalação de esporos que nas vias respiratórias especialmente nos pulmões instalamse e proliferam mas não formam hifas como acontece com Paracoccidioides Coccidioides Cryptococcus outros fungos proliferam no interior de células Pneumocystis Histoplasma Em alguns outros os esporos inalados proliferam e formam massas de fungos Aspergillus Candida e agentes de zigomicoses Formas leveduriformes podem cair na circulação e produzir infecções disseminadas Candida Há infecções por inoculação de esporos como ocorre em esporotricose eumicetomas e cromomicose Há ainda fungos que vivem na superfície do corpo alguns penetram na camada córnea da epiderme e dos pelos e provocam omicocicoses e tinhas As lesões produzidas por fungos resultam da resposta imunitária inata e adaptativa como ocorre em micoses profundas paracoccidioidomicose cromomicose esporotricose e eumicetomas Tais respostas iniciamse por ativação de receptores TLRs receptores do tipo lectina cLR e receptores para proteases feita por PAMPs quitina βglicanas galactomananas manoproteínas e proteases No processo e em contato com hifas esporos ou conídios inalados células dendríticas células epiteliais macrófagos e fibroblastos produzem citocinas que iniciam a resposta Linfócitos da imunidade inata dos grupos ILC1 e ILC3 são ativados e liberam citocinas ativadoras de células dendríticas que induzem respostas Th1 e Th17 importantes para eliminar o agente persistência da infecção devese a equilíbrio da resposta Th2 com linfócitos T reguladores LTreg que favorece a sobrevivência do fungo Ativação de ILC2 induz resposta Th2 que leva à formação de anticorpos e ativa macrófagos M2 capazes de controlar mas não de eliminar o fungo que persiste e causa inflamação crônica granulomatosa acompanhada de fusão purulenta microabscessos O fungo pode ser identificado dentro ou fora de células gigantes em colorações à base de prata PAS ou imunohistoquímica Em infecções oportunistas por Candida e Fusarium há crescimento de hifas que formam massas com escassa reação inflamatória Muitos fungos associamse a alergias respiratórias especialmente espécies dos gêneros Alternaria Clodosporidium Penicillium e Aspergillus Tais alergias associamse a forte resposta Th2 grande produção de IgE e resposta efetuadora do tipo 1 de Gell e Coombs ver Capítulo 11 o que causa rinite e bronquite alérgicas em certos casos há produção de anticorpos IgG que formam imunocomplexos na superfície alveolar induzindo alveolite alérgica extrínseca Lesões produzidas por protozoários As espécies de protozoários eucariotos unicelulares parasitos de humanos pertencem a quatro filos Rhizopoda gênero Entamoeba Sarcomastigophora gêneros Trypanosoma Leishmania Giardia Trichomonas Apicomplexa ou Sporozoa gêneros Plasmodium Toxoplasma Cryptosporidium e Ciliophora gênero Balantidium Tais organismos a possuem núcleo aparelho de Golgi retículo endoplasmático mitocôndrias cinetoplasto lisossomos microtúbulos flagelos cílios e axonema nos filos causadores de doenças humanas b podem ser esféricos ovais ou alongados e dependendo do momento funcional assumem as formas de trofozoítos cistos oocistos ou gametas Trofozoíto é a forma ativa cisto e oocisto são formas de resistência gameta é a forma sexuada de espécies do filo Apicomplexa c reproduzemse em vários tipos de células e tecidos no meio intra ou extracelular Trichomonas vaginalis coloniza a vagina e a uretra Entamoeba histolytica e Giardia lamblia são prevalentes no trato intestinal membros dos gêneros Plasmodium Trypanosoma e Leishmania são encontrados respectivamente em hemácias miocárdio e pele Toxoplasma gondii infecta sobretudo a retina e o encéfalo Protozoários causam lesão por a agressão direta como na amebíase úlceras intestinais e abscessos no fígado por ação histolítica e na malária na qual o parasito produz hemólise b agressão dependente da resposta imunitária adaptativa como em leishmanioses e na tripanosomíase cruzi em que tal resposta gera linfócitos citotóxicos que são os responsáveis principais por dano tecidual Lesões produzidas por helmintos Helmintos genericamente denominados vermes são um grupo numeroso de organismos multicelulares altamente diferenciados que incluem espécies de vida livre e parasitárias Helmintos são de dois tipos 1 vermes redondos nematelmintos que incluem áscaris tricocéfalo estrongiloides e ancilostomídeos cujas formas adultas vivem na luz intestinal e espécies invasoras como filárias e triquinelas que vivem na intimidade de tecidos 2 vermes chatos platelmintos que incluem Schistosomas e tênias Tais organismos têm ciclo de vida complexo com reprodução sexuada no hospedeiro definitivo e assexuada no hospedeiro intermediário ou vetor Seres humanos podem abrigar vermes adultos como Ascaris lumbricoides estágios imaturos como Toxocara canis ou formas larvais assexuadas como Echinococcus spp Outra característica dos helmintos é a produção no intestino do hospedeiro de ovos ou larvas por vermes adultos que são eliminados nas fezes Muitas vezes a gravidade da doença é proporcional ao número de organismos infectantes Helmintos parasitos de outras espécies podem infectar humanos embora não completem o desenvolvimento normal parasitos paratênicos cujas lesões resultam de larvas em tecidos são exemplos Toxocara canis larva migrans visceral e Echinococcus granulosus cistos hidáticos Infecção com helmintos intestinais se dá por 1 ingestão de ovos larvados que liberam larvas no intestino onde a evoluem para vermes adultos tricocéfalo b migram para os pulmões nos quais sofrem maturação sobem a arvore respiratória são deglutidas e evoluem para a forma adulta no intestino áscaris 2 penetração de larvas na pele e migração aos pulmões onde completam a maturação alcançam a arvore respiratória são deglutidas chegam ao intestino e se desenvolvem em formas adultas estrongiloide 3 ingestão de larvas desenvolvidas em hospedeiro intermediário que são liberadas no intestino e formam vermes adultos Taenia solium T saginata Trichinella spiralis 4 inoculação de larvas por um vetor Wuchereria bancrofti ou penetração de larvas desenvolvidas em um hospedeiro intermediário cercárias em Schistosomas A complexidade estrutural e o grande polimorfismo durante o seu ciclo evolutivo fazem com que helmintos possuam grande variedade de antígenos estruturais e de excreção os quais desencadeiam resposta imunitiária complexa Embora em cada espécie a resposta imunitiária tenha particularidades em geral os helmintos induzem resposta adaptativa inicialmente do tipo Th1 seguida de forte resposta Th2 a mais importante na eliminação de parasitos e com frequência envolvida na patogênese das lesões Resposta Th2 efetuada por mecanismos imunitários ligados a anticorpos citotrópicos reação do tipo 1 na classificação de Gell e Coombs induz ativação de mastócitos liberação de citocinas e quimiocinas e aumento da motilidade intestinal da permeabilidade de mucosas da secreção de muco e da exsudação de eosinófilos o que leva à destruição e à eliminação dos vermes Em tecidos parasitados por helmintos encontrase inflamação com exsudato de mononucleares mastócitos e muitos eosinófilos granulomas do tipo Th2 são frequentes em torno de ovos ou larvas de parasitos Em parasitoses danos celular e tecidual podem resultar ainda de 1 substâncias tóxicas liberadas pelos parasitos como enzimas hidrolíticas e proteases liberadas por esquistossômulos e espécies dos gêneros Strongyloides e Entamoeba 2 efeito mecânico da migração de larvas de helmintos nos tecidos de atrofia por pressão exercida por espécies de Echinococcus e Cysticercus e de obstrução intestinal por Ascaris Adicionalmente podem surgir a reação do tipo anafilática com choque anafilático b broncoespasmo c deposição de imunocomplexos em articulações pele e rins d neoformação conjuntiva e vascular excessivas com transtornos nos órgãos afetados p ex hipertensão portal na esquistossomose hepática Relação parasitohospedeiro O surgimento de uma doença infecciosa depende de o agente infeccioso ser capaz de 1 vencer as barreiras naturais do organismo pele e mucosas 2 invadir o organismo e nele se multiplicar 3 não ser imediatamente eliminado pela resposta imunitiária inata que atua por meio de fagocitose sistema do complemento e anticorpos naturais 4 superar a resposta imunitiária adaptativa esta discutida no Capítulo 11 Parte das pessoas infectadas com um patógeno não manifesta sinais da infecção outros se infectam mas eliminam ou isolam o patógeno sem manifestar a infecção e outra parte tem doença clínica A tuberculose é um bom exemplo a maioria dos indivíduos que se infectam com o M tuberculosis elimina o bacilo muitos se infectam e isolam o bacilo mas não o eliminam infecção latente enquanto outros sofrem lesões e manifestam a doença tuberculose Tudo isso mostra que as características anatomoclínicas de uma doença infecciosa depende tanto do patógeno invasor como das respostas do organismo estas procuram eliminar o invasor e este procura escapar dos mecanismos de defesa Ao lado de mecanismos de adaptação complexos que permitem ao agente infeccioso se adaptar ao microambiente invadido temperatura pH e outros existem mecanismos de escape múltiplos e espécieespecíficos que permitem a sobrevivência do patógeno e o estabelecimento de uma infecção Escape da resposta imunitiária inata Toda infecção indica que o patógeno suplantou os mecanismos de imunidade inata fenômeno que depende em parte da patogenicidade do agente Vários são os mecanismos envolvidos Ao invadir o organismo um agente infeccioso inicia interações com o microambiente por meio de PAMPs e receptores de reconhecimento de padrão PRR ver Capítulo 5 estes com domínio inibidor a ligação de PAMPs a receptores inibidores libera mediadores que modulam a resposta para um polo mais tolerogênico p ex resposta Th2 Ativação de PRRs que induzem resposta de resistência iniciase após a resposta inicial de PRRs inibidores que permitiu ao invasor instalarse e acionar mecanismos que lhe permitem sobreviver Patógenos intracelulares Leishmania M tuberculosis Toxoplasma e outros penetram em macrófagos e montam mecanismos de sobrevivência o que se dá sobretudo por meio de a inibição de bombas de prótons em fagolisossomos impedindo a acidificação leishmânias b perfuração de fagolisossomos e passagem deles para o citosol toxoplasma c inibição da síntese de NO M tuberculosis Algumas bactérias encapsuladas são resistentes à fagocitose p ex pneumococo Bactérias piogênicas produzem leucocidinas que matam fagócitos Certos agentes infecciosos produzem inibidores do complemento o que também favorece a persistência deles Bactérias Gramnegativas p ex H influenzae expressam na membrana moléculas inibidoras do complemento inclusive as envolvidas na ativação pela via clássica Vírus penetram em células e produzem substâncias que inibem os fatores antivirais intracelulares constitutivos e os interferons alfa beta e lambda o que permite a proliferação deles Certos agentes infecciosos produzem inibidores do complemento o que também favorece a persistência deles Bactérias Gramnegativas p ex H influenzae expressam na membrana moléculas inibidoras do complemento inclusive as envolvidas na ativação pela via clássica Vírus penetram em células e produzem substâncias que inibem os fatores antivirais intracelulares constitutivos e os interferons alfa beta e lambda o que permite a proliferação deles Escape da resposta imunitiária adaptativa Muitos são os mecanismos utilizados pelos agentes infecciosos para se evadirem da resposta imunitiária adaptativa do hospedeiro Variação na expressão de antígenos do parasito após sua penetração no hospedeiro Um exemplo é a variação antigênica em tripanosomas africanos quando surgem no hospedeiro anticorpos líticos contra glicoproteínas da superfície do patógeno são ativados genes que expressam variante que substitui a isoforma original com isso os anticorpos eliminam as formas circulantes com a isoforma de primeira geração mas a nova geração sobrevive Isso se repete e é responsável pela parasitemia em ondas observada na tripanossomíase africana Anticorpos que reconhecem os antígenos em uma geração induzem a expressão de antígenos na nova geração Variação antigênica de agentes infecciosos por mutações possibilita a persistência deles no ambiente Variantes que escapam da imunidade adquirida previamente contra uma cepa causam reinfecção como ocorre com os vírus da influenza nos quais mudanças nos epítopos relacionados com resistência são frequentes Na malária ocorre algo parecido Na natureza existem várias cepas de P vivax Um indivíduo infectado com uma cepa monta resposta imunitiária que neutraliza a infecção mas continua sujeito a infecção com uma cepa antigenicamente diferente Eliminação de antígenos de superfície O S mansoni adulto elimina a camada superficial do seu envoltório perdendo assim os alvos de ataque por anticorpos e células citotóxicas Alguns protozoários e helmintos liberam exossomos que podem chegar a células do sistema imunitiário e nelas induzir efeito inibidor exossomos de H polygirus são capturados por células do sistema imunitiário e induzem expansão de linfócitos T reguladores LTreg Adsorção de antígenos do hospedeiro Antígenos do hospedeiro p ex de grupos sanguíneos adsorvem à superfície de alguns parasitos o que os torna parcialmente tolerados pelas respostas imunitiária fato bem demonstrado com o S mansoni Lise de anticorpos aderidos à superfície celular Muitas bactérias que invadem a mucosa intestinal produzem proteases IgA específicas que as livram dos efeitos desses anticorpos p ex H influenzae e N gonorhoeae Imunidade concomitante Aspecto intrigante em doenças infecciosas é o fato de um organismo albergar um patógeno em uma infecção crônica sem eliminálo mas ser resistente a reinfecção com o mesmo agente Tal situação acontece na esquistossomose mansônica e na tripanossomíase cruzi camundongos infectados são resistentes a reinfecção mas se são tratados e eliminam o parasito tornamse suscetíveis Esse fato indica que o patógeno desenvolve mecanismos que o protegem da resposta imunitiária do hospedeiro que não existia antes da infecção Infecções e gravidez Gravidez é condição em que o sistema imunitiário está regulado para tolerar o feto que representa um enxerto alogênico Embora tal regulação leve a ideia de que a gestante seja mais suscetível a infecções as evidências disponíveis mostram não haver imunossupressão indiscriminada na gestação Grávidas respondem bem às vacinas além de muitas infecções se comportarem nelas como na população em geral Por outro lado em gestantes a imunidade inata encontrase aumentada No entanto durante a gravidez ocorrem alguns fenômenos importantes 1 desvio da resposta imunitiária para o polo Th2 2 redução de células NK circulantes 3 diminuição na atividade de células dendríticas produtoras de IFNγ 4 aumento de progesterona que tem efeito imunossupressor Essas modificações favorecem certas infecções virais p ex influenza hepatite E herpes simplex sarampo e varicela e por eucariotos p ex malária por P falciparum e coccidioidomicose Infecção na gravidez e resposta imunitiária no conceptio A mãe transfere ao concepto anticorpos via placenta e linfócitos via colostro o que pode influenciar o sistema imunitiário do recémnascido Quando a mãe adquire uma infecção na gestação antígenos do patógeno podem chegar ao feto e dependendo da fase do seu desenvolvimento sensibilizar o sistema imunitário fetal induzindo resposta efetora normal ou mais regulada tolerância Assim se infectado com o mesmo patógeno o recémnascido pode apresentar uma resposta imunitiária mais regulada a esse agente Segundo alguns estudiosos tal fato explicaria porque em zonas endêmicas de esquistossomose ou doença de Chagas a fase aguda da infecção é geralmente assintomática ou oligossintomática pois a resposta imunitiária nos filhos é mais regulada por tolerância a antigenos recebidos da mãe De outro lado filhos de mães com infecção helmíntica Schistosoma filárias ancilostomídeos têm menor prevalência de eczema nos cinco primeiros anos de vida e menor resposta a vacinas como o BCG Admitese que nesses casos a infecção materna antígenos de parasitos ou anticorpos e linfócitos passados através da placenta induz no feto resposta moduladora de linfócitos T CD4 reduzindo a resposta a alérgenos do ambiente e ao BCG Infecções concomitantes Não é raro que um indivíduo com uma infecção crônica se infecte com outro agente infeccioso superinfecção ou que uma pessoa adquira duas infecções ao mesmo tempo coinfecção Em geral infecção com um patógeno que ativa a resposta Th1 reduz a resposta Th2 São exemplos de interações entre patógenos distintos na evolução de uma infecção a infecções estafilocócicas são mais frequentes em pacientes com helmintíases especialmente por agentes invasivos como larva migrans visceral e esquistossomose Camundongos infectados experimentalmente com heligosomoides um helminto intestinal são mais suscetíveis a infecção com vírus de encefalite Parece que a resposta Th2 desenvolvida contra o helminto possa reduzir a resposta Th1 necessária para resistência a estafilococos Observações semelhantes mostraram facilitação de outras infecções como tuberculose e hanseníase b pacientes com hepatite C e infecção pelo HIV têm evolução mais rápida para cirrose e carcinoma hepatocelular c infecções por vírus nas vias respiratórias gripe resfriado reduzem os mecanismos de defesa na mucosa orofaríngea ou traqueobrônquica e facilitam infecção por bactérias o que explica o aparecimento de catarro purulento substituindo o muco claro das fases iniciais do resfriado e da gripe Hipótese da higiene e doenças alérgicas e autoimunitárias Infecções influenciam profundamente o sistema imunitiário exercendo efeitos estimuladores ou inibidores na resposta a antígenos não relacionados com o patógeno Estudos epidemiológicos mostram aumento de doenças alérgicas e autoimunes nos países desenvolvidos onde as doenças infecciosas vêm sendo controladas por meio de medidas higiênicas menor contato e vacinação Tal fenômeno levou à proposição da chamada hipótese da higiene para explicar o aumento de doenças inflamatórias alérgicas e autoimunes menor exposição a patógenos helmintos infecções bacterianas e virais precocemente na vida leva à desregulação da resposta imunitiária e facilita respostas imunitiárias de padrão Th2 associadas a alergias Em regiões menos desenvolvidas do mundo a incidência de asma e doenças autoimunes é menor do que naquelas com alto nível de higiene Em regiões mais pobres as crianças são expostas precocemente a vários tipos de infecção o que facilitaria resposta Th1 em detrimento de resposta Th2 No entanto essa explicação simplista que considera apenas a polarização Th1Th2 não explica satisfatoriamente o fenômeno já que doenças autoimunes se relacionam com ativação imunitiária de padrões Th1 e Th17 A hipótese da higiene tem hoje escopo mais amplo pois inclui o espectro de respostas aos patógenos do ambiente e aos componentes da microbiota conjunto denominado biota humana além de levar em conta fatores culturais e econômicos que influenciam os patógenos a higiene e a microbiota p ex alimentos As transformações que acompanham o desenvolvimento das sociedades com maior higiene redução na exposição a patógenos modificações em alimentos e uso de antibióticos alterações na microbiota levaram a um novo nível de regulação do sistema imunitiário que antes era superestimulado por patógenos indutores de respostas Th1 Th2 e Th17 e modulado por resposta reguladora via linfócitos T reguladores cujo efeito se estende também a respostas a alérgenos e autoantígenos nesse contexto as doenças alérgicas e autoimunes eram menos frequentes Redução na exposição a patógenos e possivelmente também modificações na microbiota associada ao desenvolvimento socioeconômico reduzir as mecanismos reguladores e favoreceu respostas alérgicas e autoimunes reguladores cujo efeito se estende também a respostas a alérgenos e autoantígenos nesse contexto as doenças alérgicas e autoimunes eram menos frequentes Redução na exposição a patógenos e possivelmente também modificações na microbiota associada ao desenvolvimento socioeconômico reduziu os mecanismos reguladores e favoreceu respostas alérgicas e autoimunes Por tudo isso a teoria da higiene é conhecida também como teoria da privação de micróbios hipótese da biodiversidade e síndrome da criança bem cuidada Diagnóstico de doenças infecciosas Como princípio básico em todas as enfermidades o diagnóstico de uma doença envolve informações clínicas exame físico e resultados de exames complementares estes cada vez mais numerosos diversificados e precisos Dentro dos objetivos deste capítulo serão aqui comentados somente os exames de laboratório clínico e os morfológicos cito e histopatológicos estes feitos por patologistas Nesse contexto diagnósticos precisos requerem boa interação dos anatomopatologistas com clínicos patologistas clínicos microbiologistas parasitologistas endoscopistas e radiologistas Com os recursos hoje disponíveis nessas várias áreas na grande maioria dos casos é possível se chegar a diagnóstico seguro específico e preciso de uma doença infecciosa Laboratório clínico O diagnóstico de doenças infecciosas em laboratórios de Patologia Clínica compreende métodos diretos exames microscópicos e moleculares e indiretos como a pesquisa de anticorpos Os métodos microscópicos como os que incluem microscopia de luz campo claro campo escuro contraste de fase ou fluorescente permitem detectar muitos microrganismos por meio de técnicas de observação relativamente rápidas mas muito dependentes da experiência dos profissionais Os exames microscópicos utilizam colorações em amostras de líquidos corporais destacandose as colorações de Gram e BAAR pesquisa de bacilos álcoolácido resistentes Bactérias Grampositivas possuem parede espessa e retêm o cristal violeta tomando a cor azul bactérias Gramnegativas por não reterem o cristal violeta na sua parede delgada mostramse róseasvermelhas Essa coloração também permite reconhecer a morfologia bacteriana bacilos ou cocos e os agrupamentos de bactérias cadeias cachos ou duplas A coloração para BAAR é feita para pesquisar microrganismos com lipídeos e ácido micólico abundantes na parede celular como visto sobretudo em espécies dos gêneros Mycobacterium Nocardia e Rhodococcus Colorações com compostos fluorescentes auraminarodamina para micobactérias e calcofluor branco para fungos especialmente dermatófitos podem ser aplicadas em amostras a fresco para pesquisa em microscopia de campo escuro de a células indicadoras de vaginose bacteriana b organismos móveis como Trichomonas e espiroquetas c fungos e ovos e larvas de parasitos Para aumentar a visibilidade de fungos pode ser aplicado hidróxido de potássio KOH a 10 Tratamento de amostras com tinta da China nanquim evidencia Cryptococcus neoformans e outros fungos encapsulados principalmente no liquor As colorações à base de prata como WarthinStarry são usadas para visualizar certas bactérias como espiroquetas Helicobacter pylori e Bartonella henselae As colorações de hematoxilina férrica e de WrightGiemsa são úteis para reconhecer parasitos no sangue e em tecidos como Leishmania spp Histoplasma capsulatum e Pneumocystis jirovecii em células fagocitárias além de favorecerem a detecção de inclusões intracelulares de vírus e clamídias Ao lado da análise morfológica a cultura de microrganismos principalmente de bactérias e vírus é estratégia importante na investigação da etiologia infecciosa de muitas doenças Cultura consiste em crescimento microbiano em um meio nutricional sólido ou líquido inespecífico ágardsangue ou ágarchocolate ou específico por adição de nutrientes e inibidores ou por condições especiais de incubação como temperatura concentração de oxigênio ou dióxido de carbono Amostras submetidas a cultura particularmente de sangue destinado a hemocultura requerem cuidados especiais de assepsia para evitar contaminação Microrganismos de crescimento lento como micobactérias apresentam dificuldades adicionais O crescimento de Mycobacterium tuberculosis é demorado quatro semanas em meio convencional como ágar de LowensteinJensen mas pode ser encurtado para duas semanas em meio líquido em sistema automatizado Vírus podem ser isolados em cultura de células estabelecidas ou de células primárias células cultivadas pela primeira vez logo antes de serem infectadas em monocamada ou em suspensão Muitos vírus não são detectados por métodos rotineiros de cultura e precisam ser submetidos a testes imunológicos indiretos ou a análise molecular para pesquisa de ácidos nucleicos Técnicas de biologia molecular baseadas em amplificação in vitro ou sequenciamento de ácidos nucleicos microbianos são particularmente úteis no diagnóstico de organismos de difícil cultivo como vírus e certos patógenos intracelulares Entre os métodos empregados destacase a reação em cadeia da polimerase PCR com suas variantes PCR com transcrição reversa RTPCR a transcristase reversa converte RNA em cDNA e PCR em tempo real qPCR para amplificação de RNA e quantificação de DNA e RNA a técnica de PCR está descrita no Capítulo 2 Além dos testes descritos vem ocorrendo incorporação progressiva de métodos cromatográficos em que componentes ou produtos microbianos são separados e identificados por cromatografia líquida de alto desempenho HPLC highperformance liquid chromatography ou por cromatografia gasosa Tais métodos são empregados para identificar bactérias aeróbias e anaeróbias micobactérias e fungos A espectrometria de massas também muito sensível detecta proteínas de diferentes massas em uma amostra com enorme sensibilidade e é recurso inovador na detecção e identificação de agentes microbianos A espectrometria de massas chamada MALDITOF Matrixassociated laser desorptionionization time of flight é usada para identificar bactérias inclusive micobactérias fungos e vírus com a grande vantagem de detectar os microrganismos em tempo relativamente curto Infelizmente porém esses recursos têm alto custo e não estão disponíveis para a maioria da população Em complemento aos métodos diretos os testes imunológicos empregam antígenos para detectar anticorpos presentes no soro ou anticorpos para pesquisar antígenos de patógenos Exames de aglutinação utilizam partículas muito pequenas gotas de látex partículas de gelatina ou bactérias com o antígeno ou anticorpo reagente produzindo aglutinação O teste de fixação do complemento mede o consumo de complemento por anticorpo fixação do complemento sobretudo no soro ou no liquor o teste é muito útil no diagnóstico de infecções virais e fúngicas Ensaios imunoenzimáticos utilizam anticorpos ligados a enzimas para detectar antígenos ou detectar e quantificar anticorpos Os ensaios de imunoabsorção enzimática ELISA são usados sobretudo para triagem de infecções pois têm elevada sensibilidade e podem analisar dezenas de amostras ao mesmo tempo O western blot por sua elevada especificidade na detecção de proteínas no caso anticorpos contra vírus é útil para confirmar um resultado positivo obtido em teste de triagem Ensaios imunocromatográficos analisam em tempo curto amostras para detecção de antígenos microbianos ou anticorpos contra microrganismos Em conjunto tais técnicas imunológicas são amplamente empregadas no diagnóstico e monitoramento de infecções crônicas sobretudo por vírus EpsteinBarr vírus das hepatites B e C HIV vírus linfotrópico T humano HTLV bactérias intracelulares obrigatórias Histoplasma capsulatum protozoários e helmintos além de definir o diagnóstico de infecções virais agudas como arboviroses ou infecções bacterianas como a causada por Streptococcus pyogenes O desenvolvimento de métodos rápidos proporcionou um avanço importante no diagnóstico e no controle de doenças infecciosas sobretudo virais A maioria desses testes baseiase na detecção de antígenos ou de anticorpos por imunocromatografia a partir de uma gota de sangue colocada em fita de nitrocelulose O método é muito simples não necessita infraestrutura laboratorial complexa e fornece resultados em poucos minutos Por tudo isso esse recurso vem sendo usado com grande efetividade em estudos de campo ou à beira do leito point of care Diagnóstico histopatológico O diagnóstico histopatológico de doenças infecciosas baseiase em 1 padrões de resposta inflamatória muitas vezes inespecíficos ou incaracterísticos 2 detecção do agente etiológico por meio de colorações de rotina ou especiais e principalmente por imunohistoquímica e hibridação in situ outras técnicas de biologia molecular podem ser empregadas em amostras de células ou tecidos Na maioria das infecções bacterianas e virais o padrão de resposta inflamatória é incaracterístico Em algumas infecções porém o efeito citopático de certos vírus ajuda na identificação do agente São exemplos a coilocitose halos claros perinucleares em ceratinócitos na infecção pelo HPV Figura 312 A a inclusão nuclear em olho de coruja pelo CMV e a multinucleação ou inclusões nucleares eosinofílicas ou em vidro fosco na infecção pelo vírus do herpes Figura 312 B Na hepatite B além de infiltrado de mononucleares e necrose hepatocitária os hepatócitos podem mostrar citoplasma amplo e eosinófilo com o aspecto em vidro fosco ver Figura 2345 Na hepatite C o infiltrado linfocitário intralobular e portal associase a folículos linfoides nos tratos portais degeneração de hepatócitos e lesão de ductos biliares Na febre amarela encontramse infiltrado de mononucleares necrose hepatocitária mediozonal esteatose e apoptose de hepatócitos esta resultando em corpos acidófilos de CouncilmanRocha Lima ver Figura 3497 Figura 312 A Esfregaço cervicovaginal mostrando duas células escamosas com halos perinucleares e atipias nos núcleos coilocitose em caso de infecção pelo vírus do papiloma humano B Ceratinócitos com inclusões nucleares do tipo vidro fosco setas e inclusão eosinofílica de Cowdry do tipo A cabeça de seta em infecção pelo vírus herpes simplex Quando formam colônias bactérias podem ser identificadas em colorações de rotina e sobretudo pela coloração de Gram Em infecções bacterianas agudas especialmente por bactérias piogênicas dos gêneros Streptococcus e Staphylococcus encontrase intenso infiltrado neutrofílico às vezes com padrão purulento e formação de abscessos A coloração de Gram revela cocos piogênicos em colônias livres ou dentro de células Outros agentes como Brucella spp Bartonella henselae e Chlamydia trachomatis formam granulomas supurativos e abscessos estrelados Riquétsias infectam células endoteliais de pequenos vasos e causam inflamação com infiltrado de mononucleares Diferentemente de reações agudas inespecíficas inflamações granulomatosas conferem certa especificidade Granulomas com necrose caseosa são característicos de infecção por Mycobacterium tuberculosis e outras micobactérias Na hanseníase tuberculoide formamse granulomas com células epitelioides e halo linfocitário denso em torno de glândulas sudoríparas vasos nervos e músculo liso na pele achados não vistos na hanseníase virchowiana que mostra exsudato de macrófagos vacuolados Na sífilis especialmente nos estágios secundário e terciário veemse granulomas com células epitelioides e gigantes proliferação de células endoteliais e infiltrado linfoplasmocitário perivascular A resposta inflamatória a fungos apresenta aspectos gerais e variações morfológicas inerentes ao agente e ao órgão atingido Em infecções micóticas agudas ou crônicas infiltrado de neutrófilos é frequente muitas vezes com microabscessos É o que se encontra em microabscessos e granulomas dérmicos ao redor de corpos asteroides ou corpos escleróticos na esporotricose e cromoblastomicose respectivamente Na paracoccidioidomicose encontramse granulomas com células epitelioides e células gigantes ao redor de leveduras com exosporulação múltipla Em infecções oportunistas alguns fungos angiotrópicos p ex Aspergillus e Zygomycetes invadem vasos e causam vasculite lesão endotelial hemorragia trombose e infarto Em certas micoses os fungos são suficientemente grandes e característicos para seu reconhecimento histopatológico p ex P brasiliensis Candida ssp C neoformans A resposta inflamatória em infecções por protozoários invasivos como Entamoeba histolytica e Balantidium coli é inicialmente neutrofílica e pode evoluir para granulomatosa Em infecções por helmintos infiltrado com grande número de eosinófilos é frequente Granulomas com eosinófilos e sem necrose são comuns em torno de ovos ou larvas de helmintos como na esquistossomose e estrongiloidíase Em inflamações por protozoários intracelulares p ex T cruzi T gondii leishmânias o infiltrado é mononuclear Em muitas parasitoses o exame histopatológico possibilita identificar ovos p ex S mansoni trofozóitos p ex E histolytica G lamblia ou larvas p ex S stercoralis E vermicularis em vários órgãos A imunohistoquímica IHQ que se baseia na reação antígenoanticorpo ver Capítulo 2 é o recurso mais valioso e mais efetivo no reconhecimento de microrganismos Antígenos de vírus bactérias fungos e protozoários podem ser reconhecidos com boas sensibilidade e especificidade quando se utilizam anticorpos mono ou policlonais em condições adequadas Os anticorpos sondas podem ser ligados a enzimas ou a substâncias fluorescentes No método enzimático após ligação do antígenoalvo com anticorpos ligados a enzimas estas agem sobre substrato apropriado o que gera um composto colorido no local da reação No método fluorescente que tem maior sensibilidade a reação antígenoanticorpo é visualizada em microscópio de fluorescência Com a IHQ microrganismos intracelulares parecidos morfologicamente fungos com aspectos morfológicos superponíveis e vírus com efeitos citopáticos semelhantes ou incaracterísticos podem ser reconhecidos com boas sensibilidade e especificidade Tal acontece em muitas doenças em que os microrganismos são muito escassos incaracterísticos ou impossíveis de serem reconhecidos apenas pela morfologia convencional é especialmente nesses casos que a IHQ ganha papel de grande destaque Ao lado disso a IHQ é também muito útil como método complementar na pesquisa de agentes etiológicos em surtos e epidemias A hibridação in situ HIS utiliza sondas de ácidos nucleicos contra sequências específicas de DNA ou RNA microbiano no lugar de anticorpos Tais sondas podem também ser marcadas com enzimas método colorimétrico ou com substâncias fluorescentes HIS fluorescente ou FISH Além das propriedades da IHQ grande sensibilidade e especificidade localização topográfica do alvo procurado a HIS tem a vantagem adicional de ácidos nucleicos serem mais estáveis do que proteínas alvos das reações Hibridação in situ pode ser usada para detectar grande variedade de microrganismos principalmente vírus No entanto a HIS tem algumas limitações disponibilidade de insumos e procedimentos laboratoriais mais complexos o que limita em parte o seu uso rotineiro A técnica de PCR e suas variantes feitas a partir de ácidos nucleicos extraídos de amostras celulares e teciduais vêm sendo empregada em frequência crescente no diagnóstico etiológico de muitas doenças infecciosas por vírus famílias Papillomaviridae Herpesviridae Retroviridae Flaviviridae bactérias Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium leprae fungos Histoplasma spp e protozoários Leishmania spp Trypanosoma cruzi PCR quantitativa tem a vantagem adicional de determinar a carga viral o que tem notória importância em muitas viroses ATIVIDADE Elabore um mapa conceitual do capítulo abaixo do Livro disponível na Minha Biblioteca FILHO Geraldo B Bogliolo Patologia 10 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2021 Cap 3 Etiopatogênese Geral das Lesões DICA Mapa Conceitual possui hierarquia das ideias ou conceitos sobre um determinado tema Seguem links para auxiliar na elaboração do mapa conceitual MAPA MENTAL E CONCEITUAL httpprofvalianteinfodicasdemapamentalemapaconceitual COMO FAZER RESUMOS E MAPAS CONCEITUAIS Profª Zazá httpswwwyoutubecomwatchvSG2wkkC0Lc Exemplo do Mapa Conceitual sobre Genética P á g i n a 1 1 PATOLOGIA Matrícula Nome do alunoa Peso da Prova 100 pontos Professora KARINE LOURENZONE Nota obtida Assinatura do alunoa legível Etiopatogênese Geral das Lesões Adaptações Celulares Displasia Hiperplasia Metaplasia Resposta Tecidual Reparo Tecidual Cicatrização Regeneração Inflamação Crônica Aguda Evolução da Lesão Cronificação Sequelas Progressão Agudização Disfunções Cicatrizes Deformidades Complicações Infecção secundária Síndromes genéticas Morte tecidual Fatores Externos Agentes Biológicos Bactérias Vírus Fungos Agentes Físicos Eletricidade Temperatura Radiação Agentes Químicos Medicamentos Tóxicos Substâncias corrosivas Agentes Mecânicos Fratura Pressão Trauma físico Fatores Internos Alterações Genéticas Síndromes genéticas Predisposição hereditária Alterações Imunológicas Imunodeficiência Autoimunidade Hipersensibilidade Alterações Metabólicas Distúrbios hormonais Desnutrição Intolerâncias alimentares Mutação genética