Fases da Intoxicação: Exposição, Toxicocinética e Toxicodinâmica

Fases da intoxicação Exposição toxicocinética e toxicodinâmica Professora Maria Eduarda Dutra de Rezende Bioquímica UFSJ Mestre em Ciências Farmacêuticas UFSJ Email mariaerezendeprofunabr Fases da intoxicação 2 Desde o momento em que o agente químico entra em contato com o agente biológico até o momento em que a intoxicação é visualizada através dos sinais e sintomas clínicos ocorrem uma serie de etapas metabólicas que compõem a chamada Fases da Intoxicação que são quatro I Exposição 3 É a fase em que a superfície externa ou interna do organismo entra em contato com o toxicante Importante considerar nesta fase 1 Vias de introdução DL50 DDT diclorodifeniltricloroetano pele 250 mgkg oral 100 mgkg Expressa o grau de toxicidade aguda de um produto Indica a quantidade de ingrediente ativo de uma substância tóxica necessária para matar 50 de animais testados Expressase em miligramas por quilograma mgkg de peso do corpo do animal intoxicado I Exposição 4 É a fase em que a superfície externa ou interna do organismo entra em contato com o toxicante Importante considerar nesta fase 2 Doseconcentração Fenobarbital 100 mg sonolência 500 mg sono profundo 3 Tempofrequência Aguda dose única no prazo de 24h Subcrônica semanas meses Crônica anos AGENTE TÓXICO EXPOSIÇÃO AGUDA EXPOSIÇÃO CRÔNICA Benzeno Depressor do SNC Mielotóxico Hg Nefrotóxico Neurotóxico I Exposição 5 É a fase em que a superfície externa ou interna do organismo entra em contato com o toxicante Importante considerar nesta fase 4 Propriedades físicoquímicas da substância interferem na toxicocinética Solubilidade chumbo tetraetila pele alta absorção acetato de chumbo pele baixa absorção hidrossolúvel lipossolúvel Tamanho das partículas II Toxicocinética 6 A toxicocinética é o movimento do elemento tóxico dentro do organismo II Toxicocinética 7 A toxicocinética é o movimento do elemento tóxico dentro do organismo É dividida em quatro fases II Toxicocinética absorção 8 O processo pelo qual os toxicantes atravessam as membranas corporais e ingressam na corrente sanguínea e denominado absorção PRINCIPAIS VIAS DE INTRODUÇÃO Respiratória Oral Cutânea II Toxicocinética absorção 9 Toxicantes normalmente atravessam as membranas de diversas células como o epitélio estratificado da pele a fina camada de células dos pulmões ou do sistema digestório o endotélio capilar e células do tecido ou orgaoalvo II Toxicocinética absorção 10 Toxicantes normalmente atravessam as membranas de diversas células como o epitélio estratificado da pele a fina camada de células dos pulmões ou do sistema digestório o endotélio capilar e células do tecido ou orgaoalvo II Toxicocinética absorção 11 A passagem dos toxicantes através das membranas celulares é determinada por suas características físicoquímicas Solubilidade Devido à constituição lipoproteica das membranas biológicas as substâncias químicas lipossolúveis ou seja apolares terão a capacidade de atravessálas facilmente por difusão passiva Velocidade de transporte A passagem de substâncias através da membrana é influenciada pela espessura e área permeável da membrana bem como características da substâncias como tamanho forma molecular e coeficiente de partição lipídioágua II Toxicocinética absorção 12 Velocidade de transporte A passagem de substâncias através da membrana é influenciada pela espessura e área permeável da membrana bem como características da substâncias como tamanho forma molecular e coeficiente de partição lipídioágua É o parâmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substâncias químicas Este coeficiente é obtido ao se agitar um agente químico em uma mistura de solvente orgânico e água em condições de pH e temperatura controladas As substâncias polares hidrossolúveis se concentram na fase aquosa e as apolares lipossolúveis na fase orgânica Quanto maior for a concentração da substância na fase orgânica maior será a sua lipossolubilidade Ex coeficiente de partição lipidioágua a 37º C e pH 74 de algumas substâncias clorpromazina 797 AAS 117 paracetamol 179 II Toxicocinética absorção 13 Grau de ionização Os agentes tóxicos são em sua maioria ácidos fracos ou bases fracas que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem A extensão desta ionização dependerá do pH do meio em que a substância está presente É importante relembrar que a forma ionizada é polar hidrossolúvel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difusão passiva II Toxicocinética absorção 14 PRINCIPAIS VIAS DE INTRODUÇÃO ORAL Absorção desde a boca até o reto geralmente pelo processo de difusão passiva Não sendo absorvido na mucosa bucal o AT tenderá a sofrer absorção na parte do TGI onde existir a maior quantidade de sua forma nãoionizada lipossolúvel Um dos fatores que favorecem a absorção intestinal são as microvilosidades que aumentam a área de superfície II Toxicocinética absorção 15 PRINCIPAIS VIAS DE INTRODUÇÃO ALGUNS FATORES QUE INTERFEREM A ABSORÇÃO PELO TGI Estômago vazio Motilidade intestinal II Toxicocinética absorção 16 PRINCIPAIS VIAS DE INTRODUÇÃO CUTÂNEA As substâncias químicas podem ser absorvidas principalmente através das células epidérmicas ou folículos pilosos No contato dos agentes químicos com a pele podem ocorrer Efeito nocivo local sem ocorrer absorção cutânea Ex ácidos e bases fortes Efeito nocivo local e sistêmico Ex o arsênio benzeno etc Efeito nocivo sistêmico sem causar danos no local de absorção Ex inseticidas carbamatos Transepidermica Transfolicular II Toxicocinética absorção 17 PRINCIPAIS VIAS DE INTRODUÇÃO ALGUNS FATORES QUE INTERFEREM A ABSORÇÃO CUTÂNEA Superfície cutânea Queimaduras II Toxicocinética absorção 18 PRINCIPAIS VIAS DE INTRODUÇÃO RESPIRATÓRIA Absorção alveolar traqueobronquiolar e laringe Em algumas situações a substância pode ser absorvida pela mucosa nasal evitando sua penetração nos alvéolos Mas há a possibilidade de hidrólise química produzindo substâncias mais nocivas II Toxicocinética absorção 19 PRINCIPAIS VIAS DE INTRODUÇÃO II Toxicocinética absorção 20 PRINCIPAIS VIAS DE INTRODUÇÃO II Toxicocinética absorção 21 OUTRAS VIAS Subcutânea Intramuscular Intravenosa não tem absorção II Toxicocinética distribuição 22 Após a entrada do AT na corrente sanguínea seja através da absorção ou por administração direta ele estará disponível para ser distribuído pelo organismo e encontrar seu sítio ativo A velocidade em que a distribuição acontece depende basicamente taxa de perfusão dos órgãos afinidade da substância pelos tecidos utilizando os mesmos mecanismos de passagem através de membranas Diferenças regionais de pH II Toxicocinética distribuição 23 A distribuição do AT através do organismo ocorrerá de maneira não uniforme devido a uma série de fatores que podem ser reunidos em dois grupos 1 Afinidade por diferentes tecidos Ligação às proteínas plasmáticas Armazenamento 2 Presença de membranas Barreira hematoencefálica Barreira placentária II Toxicocinética distribuição 24 II Toxicocinética metabolização 25 A biotransformação ou metabolismo é um dos mecanismos gerais de eliminação definitiva dos xenobióticos do organismo Obstáculos á eliminação Lipofilicidade Consequentemente para que ocorra a eliminação do composto do organismo este deve ser quimicamente modificado em um composto hidrossolúvel com maior facilidade em ser excretado Substância lipofílica deve ser transformada em um composto mais polar II Toxicocinética metabolização 27 FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO FASE I preparatória Modificam a estrutura química adição de grupo funcional OH NH2 SH COOH sendo realizadas por reações oxidação redução e hidrólise II Toxicocinética metabolização 28 FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO FASE I preparatória Muitas vezes esses metabólitos podem conferir mais toxicidade que os compostos originais e o processo é chamado de bioativação II Toxicocinética metabolização 29 FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO FASE II reações de conjugação As reações de fase II geralmente envolvem o acoplamento do xenobiótico ou seu metabólito a um composto endógeno grupos polares grandes A maioria das reações de conjugação resulta em detoxificação porém há uma minoria de casos de bioativação em fase II II Toxicocinética metabolização 30 II Toxicocinética metabolização 31 FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO II Toxicocinética metabolização 32 II Toxicocinética metabolização 33 Importância da Biotransformação para as Análises Toxicológicas Esta reside no fato de que a forma mais comum de se encontrar o agente tóxico em material biológico é como produto biotransformado Assim conhecendo a biotransformação do AT sabese o que procurar na amostra enviada ao laboratório II Toxicocinética metabolização 34 Metabólito ativo Metil ester ecgonina II Toxicocinética excreção 35 Todos os compostos que são biotransformados em sua grande maioria se tornam mais hidrossolúveis e compatíveis com a eliminação do organismo Basicamente existem três classes de excreção 1 eliminação através das secreções tais como a biliar sudorípara lacrimal gástrica salivar láctea 2 eliminação através das excreções tais como urina fezes e catarro 3 eliminação pelo ar expirado O processo mais importante para a Toxicologia é a excreção urinária EXPOSIÇÃO PENETRAÇÃO Oral Cutânea e Respiratória ABSORÇÃO TRANSPORTE CÉLULA Ação Tóxica Depósito Biotransformação AÇÃO TÓXICA LOCAL ÓRGÃO EXCREÇÃO Renal Pulmonar Cutânea etc III Toxicodinâmica 37 A toxicodinâmica estuda o mecanismo de ação tóxica exercida por substâncias químicas sobre o sistema biológico Fundamental para Avaliação de riscos Prevenção Inovação Martinis BSD Dorta DJ Costa JLD Toxicologia forense Editora Blucher 2018 38 O processo da liberação do toxicante no primeiro passo no desenvolvimento da toxicidade A liberação que e o movimento do toxicante do sítio de exposição para o sitio de ação em uma forma ativa e promovida pela lista de processos descrita no lado esquerdo e oposta pelos eventos indicados no lado direito Klaassen CD JBW Fundamentos em Toxicologia de Casarett e Doull Lange 2012 A favor do efeito tóxico Contra o efeito tóxico 39 Martinis BSD Dorta DJ Costa JLD Toxicologia forense Editora Blucher 2018 Tipos de reação com o sítio de ligação 40 LIGAÇÃO COVALENTE praticamente irreversível Compartilhamento de elétrons Radicais livre Organofosforados e acetilcolinesterase Radical livre DNA mutagênese ou carcinogênese Tipos de reação com o sítio de ligação 41 LIGAÇÃO NÃOCOVALENTE reversíveis Interações intermoleculares Dexorrubicina Dexorrubicina DNA Tipos de reação com o sítio de ligação 42 TRANSFERÊNCIA DE ELÉTRONS Compostos químicos podem trocar elétrons por oxidar ou reduzir outras moléculas produzindo a formação de produtos secundários danosos Metemoglobinemia Os Fugates Benzocaína Nitritos Nitratos Anilina Seletividade dos agentes tóxicos 43 AGENTES TÓXICOS SELETIVOS A suscetibilidade do tecido devese à presença de moléculas nas quais o agente tóxico se liga EX pesticidas medicamentos AGENTES TÓXICOS NÃO SELETIVOS Atuam indistintamente em qualquer órgão EX ácidos e bases Mecanismos gerais da toxicidade 44 Os agentes tóxicos podem exercer seu efeito em alvos específicos que também podem ser lipídeos de membrana proteínas e DNA Nesses casos um efeito será desencadeado por meio da interação do agente tóxico com as biomoléculas no local de destino o que caracteriza os mecanismos de ação tóxica específicos Alteração da produção de hormônios Alteração no material genético Alteração na fosforilação oxidativa Inibição enzimática Alteração do potencial de ação Peroxidação lipídica Alteração da produção de hormônios 45 Os desreguladores endócrinos ou hormonais são uma categoria de poluentes ambientais que abrangem grande número de substâncias químicas com estruturas distintas incluindo hormônios sintéticos e naturais praguicidas organoclorados DDT plastificantes bisfenolA retardantes de chama PBDE Alteração da produção de hormônios 46 Os desreguladores endócrinos ou hormonais são uma categoria de poluentes ambientais que abrangem grande número de substâncias químicas com estruturas distintas incluindo hormônios sintéticos e naturais praguicidas organoclorados DDT plastificantes bisfenolA retardantes de chama PBDE Inibe a produção de hormônios tireoidianos provocando um aumento do TSH levando ao hipotireoidismo Herbicida Amitrole Alteração do material genético 47 Os compostos químicos podem causar danos ao DNA por várias formas agindo diretamente sobre a molécula originando metabólitos que reagem com o DNA gerando espécies reativas que interagem com o material genético e causando inibição no reparo e na síntese do DNA Aflotoxinas Produzida por alguns tipos de fungos eventualmente encontrada em alguns produtos agrícolas estocados Mecanismo de ação ligação covalente com o DNA Relacionada a carcinogênese e mutagênese Alteração na fosforilação oxidativa 48 Há muitas substâncias químicas capazes de desenvolver efeitos adversos interferindo na fosforilação oxidativa Inibição enzimática 49 Inibidor enzimático é toda substância que retarda ou reduz o processo de catálise enzimática bem como a especificidade dessa reação Inibição enzimática 50 Inibidor enzimático é toda substância que retarda ou reduz o processo de catálise enzimática bem como a especificidade dessa reação Organofosforados e acetilcolinesterase Alteração do potencial de ação 51 É comum os compostos químicos inibirem a função da moleculaalvo bloqueando receptores de neurotransmissores ou canais iônicos inibindo enzimas e interferindo com a dinâmica do citoesqueleto Batracotoxina Toxina presente em algumas espécies de sapo Mecanismos de ação mantém os canais de Na abertos por períodos maiores de tempo aumentando a permeabilidade das membranas aos íons de Na Consequências contração muscular sem relaxamento arritmia parada cardíaca Peroxidação lipidica 52 A primeira fase da biotransformação de muitos xenobióticos por meio do citocromo P450 pode originar espécies reativas Tetracloreto de carbono Solvente orgânico Interação de compostos químicos 53 Todas essas substâncias podem agir de forma independente umas das outras Entretanto na maioria dos casos uma substância interage com outra substância química interferindo na toxicidade sendo o efeito resultante maior ou menor Sugestão de bibliografia Seizi Oga Márcia Maria de ACamargo José Antonio de O Batistuzzo FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGIA 4ª edição Atividade 55 Já se imaginou trabalhando na área da toxicologia forense Que tal vivenciar uma situação fictícia para ampliar seus conhecimentos Junto com seu grupo leia e interprete o relato de caso distribuído escolha um ou mais relatores e apresentem para a turma a tomada de decisão do grupo Lembremse a atividade irá complementar o estudo e pode ser interpretada de maneiras diferentes pelos grupos TEMPO DE ATIVIDADE 30 min Resolução 56 Tetrodotoxina fugu e baiacu bloqueio de canais de Na na membrana dos axônios impede impulso nervoso fraqueza muscular paralisia e morte Próxima aula 57 Avaliação da toxicidade e risco Obrigada pela atenção