Farmacocinética: Modelos e Conceitos - Uma Revisão de Literatura

FARMACOCINÉTICA MODELOS E CONCEITOS UMA REVISÃO DE LITERATURA PHARMACOKINETICS MODELS AND CONCEPTS A LITERATURE REVIEW Amanda Henriques Cavalheiro Farmacêutica Bioquímica graduada pela USPRP e doutoranda pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto USP amandaahchotmailcom Larissa Comarella Mestrado em Ciências Bioquímica pela Universidade Federal do Paraná RESUMO A farmacocinética é um dos principais ramos da farmacologia que tem por objetivo estudar a absorção distribuição biotransformação e eliminação de fármacos O conhecimento do comportamento do fármaco no organismo auxilia na análise dos dados farmacológicostoxicológicos no regime de dosagem e nos estudos clínicos de eficácia e toxicidade O presente artigo tem por objetivo esclarecer como se desenvolveram os primeiros estudos em Farmacocinética ressaltando os primeiros modelos e seus desenvolvimentos até os dias atuais abordando ainda termos conceituais e parâmetros analisados por estes modelos Observouse que com os avanços científicos e tecnológicos podese esperar que novos modelos e experimentos sejam padronizados com o intuito de compreender melhor os mecanismos pelos quais o fármaco interage com o organismo tanto sadio quanto em estado patológico Concluise deste estudo que esses modelos garantem maior segurança e eficácia do produto a ser comercializado sendo necessário um constante aprimoramento das técnicas para que se possa obter a maior quantidade de informações possíveis Palavraschave Farmacocinética Modelos de estudos Desenvolvimento de fármacos ABSTRACT Pharmacokinetics is one of the main branches of pharmacology which aims to study the absorption distribution biotransformation and elimination of drugs Drug behavior awareness in the body helps in the analysis of pharmacological toxicological data the dosage policy and efficacy and toxicity clinical studies The following study aims to clarify how the first studies in Pharmacokinetics were developed highlighting the first models and their developments to the present day It also covers concepts and parameters analyzed for such models It was observed that with scientific and technological advances it is expected that new models and experiments are standardized in order to better understand the mechanisms by which drugs interacts with a healthy body or one in a pathological state It is concluded from this study that these models provide greater safety and efficacy of the product to be marketed requiring constant improvement of techniques so that one can get most information possible Keywords Pharmacokinetics Study models Drug Development Farmacocinética modelos e conceitos uma revisão de literatura Revista Saúde e Desenvolvimento vol 10 n5 julho dez 2016 74 INTRODUÇÃO O termo farmacocinética foi introduzido pela primeira vez pelo alemão FHDost em 1953 1953 apud WAGNER 1981 A palavra significa literalmente a cinética dos fármacos e seus primeiros estudos derivaram da equação utilizada para descrever a cinética enzimática de MichaelisMenten WAGNER 1981 O conhecimento do comportamento da droga no organismo auxilia na análise dos dados farmacológicos e toxicológicos e para decidir o regime de dosagem nos estudos clínicos de eficácia e toxicidade URSO BLARDI GIORGI 2002 A farmacocinética de uma droga inclui os processos de absorção distribuição biotransformação e eliminação enquanto que a farmacodinâmica compreende a resposta fisiológica Na prática farmacocinética é o que o corpo faz com a droga enquanto que farmacodinâmica é o que a droga faz para o corpo ROBERTS TACCONE LIPMAN 2015 O principal objetivo dos modelos farmacocinéticos e farmacodinâmicos é identificar propriedades chave de uma droga in vivo o qual permite a caracterização e predição do curso da droga e seus efeitos no corpo humano sadio e nas condições patológicas URSO BLARDI GIORGI 2002 Para entender como os modelos funcionam e o que avaliam deve se compreender primeiramente os conceitos principais em farmacocinética Os modelos matemáticos para estudo da farmacocinética são essenciais uma vez que é impossível ter o controle da concentração da droga no organismo sem afetar o indivíduo estudado HIMMELSTEIN e LUTZ 1979 Infelizmente não existe um modelo universal Cada modelo irá abranger uma área específica de dados farmacocinéticos O intuito deste artigo foi apresentar conceitos em farmacocinética para melhor compreensão de como os métodos e modelos de farmacocinética foram desenvolvendo se ao longo dos últimos 50 anos e como esses estudos são realizados hoje em dia METODOLOGIA Tratase de um estudo bibliográfico tipo revisão de literatura descritivo de natureza básica e aplicada Para tal foi realizado um levantamento bibliográfico por meio Amanda Henriques Cavalheiro Revista Saúde e Desenvolvimento vol 10 n5 julho dez 2016 75 de consulta eletrônica utilizandose as bases de dados do Pubmed além de uma extensa consulta em livros especializados no tema como Portarias do Ministério da Saúde Leis Federais e recomendações da ANVISA e do Conselho Federal de Farmácia por meio de palavras contempladas na Biblioteca Virtual em Saúde pharmacokinetic que significa farmacocinética em português foram obtidos 456009 artigos científicos Tendo Pharmacokinetic no título dos trabalhos foram encontrados 19911 Com a palavra literature review e pharmacokinetics no título obtevese apenas 4 artigos que se referiam apenas a medicamentos específicos nada de forma geral Apenas com a palavra revisão e farmacocinética em português foram apresentados 384 artigos todos referindose a um fármaco específico exceto 8 artigos que abordavam os estudos farmacocinéticos de uma forma geral ou especificamente de um método de análise sendo o mais antigo de 1976 e o mais recente de 2015 KOZLEV e RUDZIT 1976 SAGER et al 2015 Os critérios de inclusão determinados foram artigos que retratam farmacocinética ou revisão de literatura em farmacocinética Estudos que não se enquadravam nos critérios destacados acima foram excluídos As pesquisas incluíram manuscritos em inglês e português publicados em bases de dados até março de 2016 Estudos farmacocinéticos Desenvolvimento de fármacos O processo de desenvolvimento de fármacos é longo complexo e de alto custo GUIDO ANDRICOPULO OLIVEIRA 2010 Existem 4 passos fundamentais para o alcance do resultado positivos na descoberta e desenvolvimento de novos fármacos bioanalítico matemático experimental e conceitual A parte bioanalítica está diretamente relacionada às técnicas analíticas como uso de HPLCs e espectrômetros de massa A parte matemática trabalha com conceitos farmacocinéticos como clearance e área sobre a curva ASC que é derivada da dose A parte experimental está relacionada com o desenvolvimento de sistemas metabólicos in vitro Já o passo conceitual se refere às propriedades físico químicas WEBBORN 2014 Farmacocinética modelos e conceitos uma revisão de literatura Revista Saúde e Desenvolvimento vol 10 n5 julho dez 2016 76 O desenvolvimento de fármacos é tradicionalmente feito em fases sequenciais da fase préclínica à fase clínica de I a IV Conceituando a fase préclínica são os estudos in vitro e in vivo em animais Estudos de fase I são realizados pela primeira vez em seres humanos geralmente indivíduos saudáveis O foco é avaliar as diferentes vias de administração e diferentes doses iniciandose testes preliminares de segurança e interação com outras drogas ou álcool ANVISA Estudos de fase II são realizados com mais indivíduos que tenham a doença ou condição para desenvolvimento da doença tendo como maior objetivo avaliar a eficácia do medicamento além de obter mais dados de segurança Nesta fase geralmente são testadas diferentes dosagens também ANVISA Estudos de fase III são definidos com estudos multicêntricos testando em milhares de pacientes e por um período bem maior Esperase obter maiores informações de segurança e eficácia e interação entre drogas Contudo o que diferencia principalmente das outras fases é a questão de comparação desses dados com o tratamento comumente utilizado para a patologia em questão Além disso os estudos farmacocinéticos fornecem todos os dados necessários para a elaboração da bula e do rótulo podendo ser aprovado ou não pelas autoridades sanitárias ANVISA Estudos de fase IV são também chamados de fase de farmacovigilância Serve para acompanhar o medicamento já no mercado possibilitando o conhecimento de detalhes adicionais sobre segurança e a eficácia do produto assim como efeitos colaterais desconhecidos ANVISA 2016 METODOLOGIAS Existem três grandes áreas de estudo quando se fala de metodologias de estudo farmacocinético São elas alometria extrapolação in vitroin vivo e farmacocinética baseada na fisiologia ROWLAND e BENET 2011 A alometria usa modelos escalonados em animais sendo o mais utilizado pela indústria Ensaios de extrapolação in vitroin vivo que predizem parâmetros como clearance hepático é um modelo mais recente Já o último modelo farmacocinética baseada na Amanda Henriques Cavalheiro Revista Saúde e Desenvolvimento vol 10 n5 julho dez 2016 77 fisiologia que combina dados físicoquímicos e dados in vitro permite uma obtenção de informações mais completas e auxilia na predição do comportamento do composto nos fluidos corporais e de tecidos Este modelo usa recursos como extrapolações de ensaios in vivoin vitro também ROWLAND e BENET 2011 Como esperado a predição da cinética de um fármaco será melhor para uma administração intravenosa do que pela administração oral Isso ocorre porque na administração oral existe uma complexa fisiologia gastrointestinal ROWLAND e BENET 2011 Conceitos em farmacocinética Os primeiros conceitos que devem ser compreendidos são os que constituem a Farmacocinética em si ou seja a absorção distribuição biotransformação e eliminação Nem todos os fármacos passam pela fase de absorção uma vez que dependendo da via intravenosa ou intraarterial o fármaco cai direto na corrente sanguínea WILSON FRANTZ KEIFER 1994 Os fatores que influenciam na absorção são relativamente simples de serem avaliados pois depende da concentração da droga administrada do fluxo sanguíneo local da superfície de absorção da forma farmacêutica e das propriedades físicoquímicas do princípio ativo e do medicamento em si Tanto a via oral quanto a via retal passam pelo efeito de primeira passagem que é a metabolização pelo fígado e pela microbiota intestinal para depois cair na circulação sistêmica WILSON FRANTZ KEIFER 1994 O processo de distribuição é feito quando o fármaco cai na corrente sanguínea O processo de distribuição é feito em fases sendo que primeiro passam por órgãos com maior vascularização como SNC pulmão e coração Depois passa por regiões de menor irrigação como tecido adiposo por exemplo Os processos de distribuição podem ter como interferentes a ligação às proteínas plasmáticas por exemplo A extensão da distribuição da droga em tecidos depende do grau de partição plasmatecido POULIN 2015 Na corrente sanguínea os fármacos são transportados na forma livre e parcialmente ligada a componentes sanguíneos Somente fármacos não Farmacocinética modelos e conceitos uma revisão de literatura Revista Saúde e Desenvolvimento vol 10 n5 julho dez 2016 78 ligados estão disponíveis para passar pelo tecido por difusão passiva Portanto a quantidade de droga livre na circulação é o que tipicamente determina a concentração da droga no sítio ativo levando à resposta farmacológica ou efeitos tóxicos farmacodinâmica Assim a concentração dos fármacos no tecido por inteiro de forma homogênea não é muito informativa pois não se refere à concentração da droga no local de ação exatamente Contudo tornase possível avaliar em quais locais do tecido a droga está ligada ou não POULIN 2015 As crianças bebês e idosos possuem um metabolismo diferenciado dos adultos e essas diferenças podem causar diferenças na farmacocinética e farmacodinâmica da droga Ou seja o parâmetro farmacocinético varia com a idade GOLAN 2009 Isso acontece porque a maturação de enzimas desenvolvimento de receptores variação da concentração de água corpórea pH nos diversos compartimentos e de tecido adiposo varia conforme a idade GOLAN 2009 Dessa forma podem ocorrer severos problemas relacionados aos efeitos adversos ou até mesmo fatalidades como acontece por exemplo com o cloranfenicol que pode causar a síndrome do bebê cinza COCK et al 2011 Biodisponibilidade é um termo usado para indicar a medida tanto da quantidade administrada de droga que chega na circulação sanguínea intacta quanto a taxa com que isto acorre O conceito foi introduzido por Oser e colaboradores em 1945 e o trabalho envolvia em medir a biodisponibilidade de vitaminas administrada por comprimidos e em solução 1945 apud WAGNER 1981 A área sob a curva é uma medida indireta da Biodisponibilidade O termo Clearance também traduzido como Depuração trata de quanto uma droga é depurada pelos rins ou seja quanto que a droga é excretada e devolvida para a corrente sanguínea GOLAN 2009 Volume de distribuição é todo o fluido corpóreo tanto dentro dos órgãos quanto a corrente sanguínea URSO BLARDI GIORGI 2002 Fatores como ligação a proteínas plasmáticas e ligação em tecidos interferem no Volume de distribuição O Tempo de meia vida referese ao tempo gasto pelo organismo para eliminar metade da concentração da droga administrada URSO BLARDI GIORGI 2002 A biotransformação também chamada de metabolização é a fase que o fármaco sofre reações enzimáticas ou é modificado tendo como resultado final a inativação Amanda Henriques Cavalheiro Revista Saúde e Desenvolvimento vol 10 n5 julho dez 2016 79 completa ou parcial do fármaco RANG e DALE 1993 Contudo existem casos que o medicamento é um prófármaco e sua forma metabolizada é a forma ativa Fatores como idade sexo patologias e uso de outros fármacos podem interferir na biotransformação RANG e DALE 1993 A excreção do fármaco é fundamental no processo farmacocinético Os principais órgãos responsáveis pela eliminação são os rins e fígado podendo ser excretado também pelas fezes BRUNTON LAZO PARKER 2004 A bioequivalência é um parâmetro usado entre fármacos que usa parâmetros farmacocinéticos para seu cálculo É o estudo comparativo entre as biodisponibilidades do medicamento de referência e do genérico correspondente sob a mesma forma farmacêutica e contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípios ativos KATZUNG 2006 Dois fármacos são bioequivalentes quando apresentam biodisponibilidades e Concentração máxima semelhantes Modelos farmacocinéticos Um recente trabalho publicado em 2015 buscou revisar todos os modelos que são utilizados hoje em dia e mostrou que na época existiam cerca de 106 modelos farmacocinéticos SAGER et al 2015 O modelo de Teorell foi um dos primeiros modelos fisiológicos para estudos de farmacocinética e é composto por 5 compartimentos representando o corpo humano e com volumes fisiológicos reais sistema circulatório volume do fluido eliminação renal inativação tecidual e depósito depot da droga Os componentes dos sistemas são baseados em conhecimentos de fluidos como o gástrico bile sanguíneo e urina ZHAO 2011 O uso de isótopos radioativos contribuiu muito para o desenvolvimento desse modelo Bellman desenvolveu um modelo espacial com diferenças longitudinais de concentração da droga através das várias regiões teciduais Contudo esse modelo era matematicamente difícil de ser resolvido Outros modelos posteriores tentavam equacionar melhor essas questões de distribuição tecidual tentando calcular a passagem Farmacocinética modelos e conceitos uma revisão de literatura Revista Saúde e Desenvolvimento vol 10 n5 julho dez 2016 80 dos fármacos nos fluidos intersticiais intracelulares e capilares Todos esses conhecimentos dificultavam o desenvolvimento de um modelo único que explicasse como o fármaco se comportaria no corpo HIMMELSTEIN e LUTZ 1979 Os modelos farmacocinéticos por simulação podem ser usados como ferramentas para se saber a segurança e eficácia de um fármaco de forma rápida e a baixo custo RAJAM 2008 Esses modelos podem ser usados desde a fase préclínica até fase clínica auxiliando na escolha dos melhores compostos diminuindo a quantidade de outros estudos que seriam necessários para o registro RAJMAN 2008 Tratase de um modelo que utiliza informações físicoquímicas da droga e de informações físicas e biológicas do organismo humano simulando por bioinformática quais os prováveis comportamentos e reações no organismo Uma das grandes dificuldades dos modelos farmacocinéticos são para drogas que não permeiam as membranas por difusão passiva mas que tem que atravessar barreiras mais complexas como a hematoencefálica BREIMER 2008 Interessante observar também que apesar do que se imagina realmente mudanças na ligação de proteínas causadas pelas interações fármacofármaco ou interações fármacodoença normalmente não influenciará a exposição clínica do paciente a um agente terapêutico Portanto não é necessário ajuste do regime de dosagem exceto em raras exceções BENET e HOENER 2002 Os coeficientes de partição entre o tecido e o plasma são bons indicadores da extensão da distribuição da droga pelo tecido KATZUNG 2006 Portanto avanços nos modelos baseados na composição de tecidos auxiliam na melhor compreensão da atividade farmacocinética da droga nos tecidos Contudo esses modelos usam tecido animal não sendo totalmente fieis em seus resultados ao predizer se tais dados seriam iguais no tecido humano POULIN 2015 É claro que o modelo usando tecido é aplicável a humanos uma vez que se seguem parâmetros da fisiologia humana mas não exclui a necessidade de se testar em humanos diretamente POULIN 2015 Dessa forma tornase essencial o desenvolvimento de modelos farmacocinéticos para esses grupos que diferem dos adultos Contudo estudos em crianças são apenas conduzidos se após várias informações sobre a população adulta seja obtida para aumentar a segurança dos estudos pediátricos Outro exemplo de diferenças Amanda Henriques Cavalheiro Revista Saúde e Desenvolvimento vol 10 n5 julho dez 2016 81 farmacocinéticas entre adultos e bebês é a administração oral de penicilina G quando administrada oralmente Os neonatos possuem um pH gástrico maior que 4 aumentando a biodisponibilidade da penicilina G no organismo COCK et al 2009 É interessante lembrar que quando um modelo farmacocinéticofarmacodinâmico é desenvolvido validações devem ser feitas para averiguar se o método é preciso e exato iniciandose nos animais e depois em humanos Um bom modelo farmacocinético deve levar em consideração aspectos anatômicos fisiológicos termodinâmicos e de transporte BREIMER 2008 Exemplificando devemos conhecer o volume e tamanho dos órgãos e tecidos taxas de fluxo sanguíneo e reações enzimáticas ligação fármacoproteínas permeabilidade de membranas Mesmo assim essas informações variam muito de organismo para organismo assim como a interação entre o corpo e o fármaco sendo difícil estabelecer uma equação matemática ou apenas um modelo único para avaliar a farmacocinética de um fármaco Até porque um fármaco pode alterar o fluxo sanguíneo ou o clearance renal e isso deve ser incorporado no modelo farmacocinético HIMMELSTEIN e LUTZ 1979 Além disso deve ser um modelo que possa ser usado rotineiramente e não muito caro Modelos farmacocinéticos fisiológicos são bons modelos Contudo grande quantidade de informações é necessária para validar o método o que é praticamente impossível tratandose do corpo humano e sua complexidade Assim os estudos são direcionados para in vivo e in vitro e análises computacionais são frequentes para calcular as equações complexas desses modelos HIMMELSTEIN e LUTZ 1979 Atualmente a melhor forma de descobrir qual modelo usar é analisando quais os parâmetros que serão avaliados A concentração sanguínea como medida da biodisponibilidade é considerada como parâmetro representativo do efeito da droga no sistema HIMMENSTEIN e LUTZ 1979 Contudo esse tipo de medida está longe de representar a concentração da droga no local de ação ou no tecido específico onde a droga deveria atuar Esses modelos levam em consideração os conhecimentos de fisiologia anatomia transporte de membranas fluxo sanguíneo e reações de espécies químicas HIMMENSTEIN e LUTZ 1979 As equações matemáticas simples mais usadas atualmente são para modelos lineares abertos de 1 a 2 compartimentos usados para vias orais e intravenosas O modelo Farmacocinética modelos e conceitos uma revisão de literatura Revista Saúde e Desenvolvimento vol 10 n5 julho dez 2016 82 não compartimentado como o próprio nome já diz não trabalha com nenhum compartimento e não obedece a nenhum modelo específico sendo que a curva é ajustada aos dados WAGNER 1981 No modelo linear aberto de um compartimento para vias intravenosas tem como características a absorção instantânea com eliminação de primeira ordem e distribuição instantânea Já o modelo linear aberto de dois compartimentos para vias intravenosas também possuem absorção instantânea e eliminação de primeira ordem Contudo a distribuição é lenta diferenciandose do modelo anterior WAGNER 1981 Dessa forma o objetivo ao se pensar em um modelo farmacocinético é o de se estabelecer uma hipótese simples para descrever um sistema biológico complexo de tal forma que se possa desenvolver equações matemáticas que descrevam a concentração de um fármaco no corpo BREIMER 2008 CONSIDERAÇÕES FINAIS Os modelos farmacocinéticos são essenciais para o devido desenvolvimento de novos fármacos uma vez que estes modelos podem auxiliar na predição dos efeitos delas no organismo por meio de testes in vivo e in vitro Esses modelos garantem maior segurança e eficácia do produto a ser comercializado sendo necessário um constante aprimoramento das técnicas para que se possa obter a maior quantidade de informações possíveis Interessante ressaltar que as técnicas e instrumentos utilizados para a obtenção dos dados são de diversas áreas do conhecimento mostrando como a interdisciplinaridade é essencial para um progresso científico e da saúde REFERÊNCIAS ANVISA Pesquisa clínica Considerações e definições para Pesquisa Clínica Disponível em httpwwwanvisagovbrmedicamentospesquisadefhtm Acessado em 13 julh 2016 Amanda Henriques Cavalheiro Revista Saúde e Desenvolvimento vol 10 n5 julho dez 2016 83 BENET L ZHOENER B Changes in plasma protein binding have little clinical relevance Clinical Pharmacology Therapeutics v 71 n 3 p 115121 mar 2002 BREIMER DD PKPD Modelling and Beyond Impact on Drug Development Pharmaceutical Research v 25 n 12 2008 BRUNTON L L LAZO J SPARKER K L Goodman Gilman as bases farmacológicas da terapêutica 11 ed Rio de Janeiro McGrawHill 2004 COCK R F W D et al The role of population PKPD modelling in paediatric clinical research Eur J Clin Pharmacol SL v 67 n 1 p 516 2011 GOLAN David E Princípios de farmacologia a base fisiopatológica da farmacoterapia 2 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2009 GUIDO R V C ANDRICOPULO A D OLIVA G Planejamento de fármacos biotecnologia e química medicinal aplicações em doenças infecciosas Estud av São Paulo v 24 n 70 p 8198 2010 HIMMELSTEIN K J LUTZR J A review of the applications of physiologically based pharmacokinetic modeling J Pharmacokinet Biopharm v 7 n 2 p 127145 1979 KATZUNG B G Farmacologia básica e clínica 9 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2006 KOZLEV ST RUDZIT EA Use of chromatemassspectrometry in pharmacokinetic research review of the literature Farmakol Toksikol v39 n 6 p 750755 1976 POULIN P Drug distribution to human tissues prediction and examination of the basic assumption in vivo pharmacokineticspharmacodynamics PKPD research J Pharm Scie v 104 n 6 p 21108 2015 RAJMAN I PKPD modelling and simulations utility in drug development Drug Discov Today v13 n78 p 341346 2008 Farmacocinética modelos e conceitos uma revisão de literatura Revista Saúde e Desenvolvimento vol 10 n5 julho dez 2016 84 RANG HP DALE MM Farmacologia 2ªedição Rio de Janeiro Guabanara Koogan AS pp 202 205 1993 ROBERTS JA TACCONE FS LIPMAN J Understanding PKPD Intensive Care Med v 41 n1 p14 2015 ROWLAND M BENET LZ Lead PK commentary predicting human pharmacokinetics J Pharm Sci v 100 n 10 p40474049 2011 SAGER JE YU J RAGUENEAUMAJLESSI I ISOHERRANEN N Physiologically Based Pharmacokinetic PBPK Modeling and Simulation Approaches A Systematic Reviof Published Models Applications and Model Verification Drug Metab Disposn 43 p 1823 1837 2015 URSO R BLARDI P GIORGI G A short introduction to pharmacokinetics European Review for Medical and Pharmacological Sciences n 6 p 3344 2002 WAGNER J G History of pharmacokineticsPharmacol Ther v12 n3 p 537562 1981 WEBBORN PJH The role of pharmacokinetic studies in drug discovery where are we now how did we get here and where are we goingFuture Med Chem n 6 v 11 p 1233 1235 2014 WILSON AGE FRANTZ SW KEIFER LC A tiered approach to pharmacokinetic studies Environmental Health Perspectives v 102 n 11 p 511 1994 ZHAO P Applications of physiologically based pharmacokinetic PBPK Modeling and 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