Fosfolipase Cbeta e Sinalização Celular: Hidrólise de PIP2, IP3 e DAG

Figura 1118 Divisão do PIP₂ em PIP₃ e DAG quando há atuação da proteína Gq na fosfolipase Cβ httpslivrospdfdefianciasexatasblogspotcombr Voltando à fosfolipase Cβ uma vez ativada catalisa a hidrólise do PIP₂ conforme descrito na Seção 114 e fracionado em duas moléculas relativamente pequenas anidrido 145trifosfato IP₃ e o diacilglicerol DAG Figuras 213 1118 e 1119 Nas próximas seções será observado que as duas moléculas atuam como segundos mensageiros em vias de sinalização de grande importância para o funcionamento celular Figura 1119 Ação da subunidade α da proteína Gq na enzima fosfolipase Cβ PLCβ Essas vias são interrompidas quando há intervenção de duas fosfatases específicas que catalisam a remoção de dois dos três fosfatos do PIP₂ e isso se converte novamente em PI Na Seção 117 foi descrito que a célula tem vários tipos de fosfolipases Entre as mais comuns está a fosfolipase Cβ PLCβ que assim como a PLCδ hidrolisa o PIP₂ e ocasiona em IP₃ e DAG Figuras 1110 e 1122 Como ambas as fosfolipases formam produtos semelhantes seus efeitos serão analisados analógicos em conjunto nas próximas duas seções Além disso esses efeitos devem ser somados aos da proteína Ras ver Seção 113 já que as vias de sinalização associadas das duas fosfolipases passam pelo protein Raf Figura 1122 Outras duas fosfolipases relativamente comuns em diversos tipos de células são fosfolipase A PLA e a fosfolipase D PLD Elas estão ilustradas na Figura 1922 que mostra partes do espermatozoide e da membrana pelúcida do ovócito no início da fecundação 1118 O IP₃ abre os canais de Ca² situados na membrana do RE e parte do Ca² citosólico se liga à calmodulina que ativa a quinase CaM Assim que o PIP₂ é fracionado em DAG e IP₃ pela PLCβ ou pela PLCηβ também abandona a membrana plasmática e diglicerol se acitosol Em seguida ligase a um canal de Ca² dependente de ligante situado na membrana do RE cuja abertura possibilita que parte do Ca² encontrado nessa organela seja transferida ao citosol ver Seção 726 Figuras 1110 1119 1922 e 1923 Normalmente a concentração citosólica de Ca² é muito baixa cerca de 10⁷ M mais de mil vezes inferior à concentração no REL e na matriz extracelular Diversos tipos de estímulos aumentam o Ca ao citosol que pode provir de fora da célula ou de depósitos citoplasmáticos como o REL e as mitocôndrias ver Seções 726 e 823 Dessa maneira em resposta que necessitem de um rápido aumento da concentração de Ca no citosol o íon e mobilizando do exterior ou das organelas mencionadas normalmente o REL devido à abertura transitória de canais de Ca² situados na membrana plasmática ou na membranas dessas organelas Nas Seções 114 e 726 foi descrito que os canais iônicos abertos por meio de um ligante acaba de ser descrito que o IP₃ é um exemplo ou por uma alteração no potencial elétrico da membrana Figura 320 Um exemplo desse último mecanismo ocorre nas células musculares estriadas nas quais o Ca sai do retículo sarcoplasmático através de um canal iônico dependente de voltagem No citosol o Ca² age como segundo mensageiro em diversas vias de sinalização intracelulares Para que isso ocorra ligase a uma proteína de calmodulina porém em algumas ocasiões permanece como íon livre Figuras 1110 e 1119 A porção média de calmodulina é alargada e cada uma de suas extremidades que são globulares tem dois sítios de ligação para o Ca² A calmodulina somente é ativada quando os quatro Ca² para os quais tem capacidade são ligados Uma vez que o complexo Ca²calmodulina é formado ativa a quinase CaM de Ca²calmodulina que após sua autofosforilação fosforila serinas e treoninas de outras quinases citosólicas httpslivrospdfdefianciasexatasblogspotcombr A quinase CaM dá screm a diversas vias de sinalização intracelulares Dessa maneira em diferentes tipos de células inicia uma cadeia particular de ativações derivada da fosforilação de sucessivas quinases até que a última produza a resposta celular Outro exemplo corresponde ao cérebro em que em alguns neurônios a quinase CaMII mantémse ativa mesmo depois da queda de C citosólico Por essa razão estimase que essa quinase esteja relacionada com a memória e os processos de aprendizagem Na Seção 1110 foi visto que a calmodulina de célula muscular estriada recebe o nome de troponina C Também foi analisada a intervenção do complexo C1troponina C da contração a contração muscular Com relação ao Ca² livre sua presença no citosol scrina uma grande variedade de respostas celulares Por exemplo participa do desarranjo dos microtúbulos ver Seção 93 ativa a enzima glicogênio fosforilase quinase nas células musculares estriadas e nas células hepáticas ver Seção 1175 Figura 1117 e estimula a oxitocina de insulina nas células das ilhotas de Langerhans Figura 720 e de neurotransmissores em alguns terminais axônicos Figura 721 entre outras Além disso por ligarse à quinase C o Ca² livre torna possível a via de sinalização intracelular descrita na próxima seção Figuras 1110 e 1119 A sinalização intracelular mediada pelo Ca² termina quando o íon retorna ao interior do RE ou é removido da célula em direção à matriz extracelular por meio de bombas de Ca ver Seções 326 e 726 1119 O DAG ativa a quinase C Uma vez que o PIP₂ é fracionado em DAG e IP₃ pela PLCβ ou pela PLCηβ permanece na monocamada citosólica da membrana plasmática assim como estava o PIP₂ Figuras 1110 e 1119 Simultaneamente parte do Ca² liberado do REL por ação do IP₃ confirmase com uma enzima citosólica denominada quinase C de Ca² Em seguida o complexo Ca²quinase C dirigese à membrana plasmática e permanece junto ao DAG para que este ative a quinase C Figuras 1110 1119 1122 e 1923 Observase então que o Ca² citosólico liberado pelo IP₃ torna possível a ativação da quinase C por meio do DAG o que demonstra que o IP₃ e o DAG estão relacionados não somente por sua serem o PIP₂ mas também pela assistência que o primeiro presta ao segundo Assim que é ativada a quinase C fosforila serinas ou treoninas de proteínas citosólicas e nucleares as quais variam nos diferentes tipos de células Uma das proteínas citosólicas é a glicogênio sintase que na célula hepática é fosforilada não apenas pela quinase A mas também pela quinase C Conforme visto na Seção 115 o fosfato impede que a glicogênio sintase sintetize glicogênio a partir de moléculas de glicose Figura 1117B Outra proteína citosólica que fosforila a quinase C é a Raf em cujo caso a via de sinalização derivada da ativação de genes que induzem o crescimento e a diferenciação celular ver Seção 917 Figura 1122 Outros dois exemplos em que a enzima quinase C fosforila proteínas citosólicas ocorrem durante a fecundação nas etapas mostradas nas Figuras 1922 e 1923 Por sua vez os prontos nucleares fosforilados por meio da quinase C são fatores de transcrição que ativam ou reprimem um grupo de genes relacionados com a proliferação celular A importância da quinase C no controle da proliferação celular foi demonstrada ser ativada qualquer quinase alterada em situações de estress do herol rapidamente e portanto a atividade da quinase C não é interrompida e promovem proliferação celular sustentada e em consequência há formação de tumores Vale lembrar que em alguns neurônios do cérebro a quinase C não fosforila proteínas do citosol nem do núcleo mas sim canais iônicos da membrana plasmática abrindoos e provocando alteração da excitabilidade da membrana A quinase C interrompe sua atividade quando o DAG é hidrolisado Um dos produtos dessa hidrólise é o ácido araquidônico um precursor de diversos eicosanoides entre os quais estão prostaglandinas 1120 A via de transmissão de sinalizações que scrina a enzima PI 3K está relacionada com a sobrevivência celular Na Seção 1176 foi descrito que existem diversos tipos defosfatidilinositol 3quinases PI 3K entre elas uma que é ativada mediante receptores com atividade de tirosinaquinase e outras que o fazem mediante receptores acoplados à proteínas G Figuras 111 1121 e 1122 Estas últimas são ativadas por meio da subunidade α da proteína Gq ou do complexo ηθ tetéia G Figuras 1120 e 1121