Sistema Imune Bases Patologicas e Imunologicas - Resumo Completo

BASES PATOLÓGICAS E IMUNOLÓGICAS Profª Me Debora M S Marioto O que é o sistema imune The bubble boy DAVID VETTER 197184 TEXAS USA httpacidcowcompics10855davidvetterthebubbleboy18picshtml PANDEMIA DE HIV1 1981 People living with HIV New HIV infections using backcalculation methodology New HIV infections using original incidence surveillance methodology New HIV infections using updated incidence surveillance methodology Já se perguntou por que você não pega a mesma doença mais de uma vez Contribuição da Imunologia para o Controle Erradicação de Doenças Infecciosas através das VACINAS Incidências em pré pós vacinação contra doenças de prevenção comum Número de casos Difteria Coqueluche Tétano Hemófilus Pólio Caxumba Sarampo Rubéola O sistema imune confere proteção contra agentes infecciosos Defesa vs patógenos Patógenos diferentes Microambiente diferente Reconhecimento Mecanismos de eliminação Homeostasia Conexão com outros sistemas endócrino nervoso metabólico Vacina Transplante Tratamento imunomodulador Sistema imune Autoimunidade Carcinogênese Inflamação DESEQUILÍBRIO Primeira Linha de Defesa Barreiras físicas e químicas Pele As superfícies epiteliais formam uma barreira física que é muito impermeável à maioria dos agentes infecciosos Membranas mucosas e enzimas Lisozima degrada a parede celular da bactéria Lactoferrina limita o crescimento bacteriano Sistema imune 1 Reconhecimento 2 Ativação 3 Açãoefeito 4 Volta a normalidade homeostasia Independentemente da complexidade do Sistema imune sempre são presentes essas etapas Sistema imune CÉLULAS IMUNES MOLÉCULAS Sangue Linfa ORGÃOSTECIDOS Celulas imunes Polimorfonucleados ou granulócitos Células mononucleadas Lymphocyte Kuby Immunology 7 ed Célulamãe pluripotente Célula mieloide multipotente Célula linfoide multipotente BFUE CFUMe CFUGM CFUL CFUM CFUG Eritroblasto Megacarioblasto Promonócito Mielócito neutrófilo Mielócito Eosinófilo Mielócito basófilo Linfoblasto Eritrócito Plaquetas Monócito Neutrófilo Eosinófilo Basófilo Linfócito T Linfócito B Para relembrar Fernandes A 2015 Fórmula leucocitária Leucometria global 4000 a 11000 célulasmm3 Kuby Immunology 7 ed Medula óssea MO Sítio de geração dos leucócitos hematopoiese Diferenciação dos linfócitos B Timo Sítio de diferenciação dos linfócitos T Órgãos linfóides primários Kuby Immunology 7 ed Sangue e tecidos Abbas Molecular Immunology 6 ed MIGRAÇÃO E EXTRAVASAMENTO CÉLULAS TAMBÉM CIRCULAM httpwwwyoutubecomwatchvOFqDyPuYFCo Orgaos linfoides secundários Kuby Immunology 7 ed Linfonodos LN Sítio de ativação dos linfócitos por antígenos teciduais Baço Sítio de ativação dos linfócitos por antígenos sanguíneos Tecidos linfóides Sítio de ativação dos linfócitos na mucosa Sistema linfatico Os órgãos linfáticos são interconectados por um sistema de vasos linfáticos que drenam o líquido extracelular dos tecidos Duto torácico Vasos linfaticos L N Os leucócitos circulam para patrulhar o nosso organismo e encontrar o perigo Leucócitos sanguíneos extravasam para atingir Ag nos tecidos Linfócitos circulam no sistema linfatico para atingir Ag nos linfonodos Três linhas de defesa primeira linha de defesa segunda linha de defesa e terceira linha de defesa As duas primeiras linhas de defesa são conhecidas como imunidade natural ou inata A terceira linha de defesa resposta imune específica Adquirida durante a vida INATA Presente ao nascer Nãoespecífica Não muda de intensidade com a exposição Não há memória ADQUIRIDA À partir da exposição Específica Aumenta a intensidade com a exposição Memória A Imunidade Inata microrganismos enzimas Barreiras epiteliais fagócitos complemento Células NK 0 horas 12 horas PERÍODO APÓS EXPOSIÇÃO Padrões Moleculares Associados a Patógenos PAMPs Receptores de Reconhecimento de Padrões PAMPs e DAMPs pathogen PAMP PRR phagocyte Bacteria Fungi Parasites Selfantigens Viruses βglucan GlcNAc Mannose Fucose Monosodium urate Galactose High mannose High fucose hemITAM Dectin1 CLEC2 SIGNR3 CLEC9A ITAMcoupled Mincle MDL1 Dectin2 DCAR ITIMcoupled DCIR MICL CLEC12B ITAMITIM independent DCSIGN LSIGN SIGNR1 MGL LSECtin Langerin MR DEC205 Receptores Celulares de Reconhecimento de Padrão Toll Like Receptors Lectinas Tipo C Receptores Varredores Scavenger Principais receptores de reconhecimento de padrões Toll like receptors diacyl lipopeptide triacyl lipopeptide dsRNA LPS flagellin imidazoquinoline antiviral compounds CpG DNA TLR1 TLR2 TLR6 TLR2 TLR3 TLR4 TLR5 TLR7 TLR9 MD2 TOLL LIKE RECEPTORS Macrófagos Células Dendríticas Neutrófilos Células Epiteliais Mucosas e Endoteliais Já foram descritos 11 tipos Reconhecem moléculas distintas expressas por microrganismos mas não por células de mamíferos Encontrados na superfície celular e em membranas intracelularesReconhecimento em regiões distintas Exemplos de Padrões Moleculares Associados ao Patógeno e de Padrões Moleculares Associados ao Dano Padrões Moleculares Associados ao Patógeno Tipo de Microrganismo Ácidos nucleicos ssRNA dsRNA CpG Virus Virus Virus bactérias Proteínas Pilina Flagelina Bactérias Bactérias Lipídeos da parede celular LPS Ácido lipoteicoico Bactérias Gramnegativa Bactérias Grampositiva Carboidratos Manana Glucanas Fungos bactérias Fungos Padrões Moleculares Associados ao Dano Proteínas induzidas pelo estresse HSPs Cristais Urato monossódico Matriz extracelular proteoliticamente clivada Peptídeos de proteoglicanas Mitocôndria e componentes mitocondriais Peptídeos formilados e ATP Proteínas nucleares HMGB1 histonas INATA Presente ao nascer Nãoespecífica Não muda de intensidade com a exposição Não há memória ADQUIRIDA À partir da exposição Específica Aumenta a intensidade com a exposição Memória Sistema imune Muitas células tecidos órgãos devem ser coordenadas Sistema simples Sistema complexo A conexão entre as células é mediada por Contato célulacélula receptorligando Proteínas solúveis citocinas fatores de crescimento ativação diferenciação recrutamento Sistema imune Três principais maneiras de destruir um patógeno Engolindoos inteiros NO e MO engolem fagocitam patógenosem particular bactérias Destruindo células infectadas células que foram infectadas por vírus T killer entram em ação Neutralização por anticorpos liberação de anticorpos através do reconhecimento dos PAMPs CÉLULAS EFETORAS FAGÓCITOS Funções identificar ingerir e destruir antígenos 1Neutrófilos PMN população celular mais abundante no sangue núcleo segmentado grânulos no citoplasma estágio precoce da resposta imune inata primeiras horas 2 Macrófagos monócitos sangue residentes em locais de entrada de patógenos estágio tardio da resposta imune inata 12 dias 3 Células Dendríticas Fagócitos Neutrófilos Fagocitose lise intracelular inflamação e dano tecidual Grânulos com lisosima colagenase e elastase Núcleo característico Vivem cerca de 6 horas Marcador de membrana CD66 Produção cerca de 10¹¹ por dia Fagócitos neutrofílicos polimorfonucleares PMNs Principal componente do pus Fagócitos Macrófagos fagocitose lise intracelular e extracelular reparo de tecido apresentação de antígeno ativação da resposta imune específica Núcleo característico e marcador de membrana CD14 Fagócitos Macrófagos Célulastronco da medula óssea Monócitos sanguíneos Macrófagos tissulares Diferenciação Células da microglia SNC Células de Kupffer figado Macrófagos alveolares pulmão Osteoclastos medula Ativação Macrófagos ativados Citocinas e quimiocinas inflamatórias IL12 IL18 TNFα IL1β IL6 CXCL9 CXCL10 CCL2 CXCL8 Enzimas lisossomais Hidrolases ácidas catepsinas etc Reativos intermediários do oxigênio RIO H2O2 NO O2 OH Competidoresinibidores de crescimento bacteriano Lactoferrina proteína ligante de B12 Ativação dos receptores e respostas funcionais dos fagócitos Moléculas produzidas nos fagócitos ativados Funções efetoras dos fagócitos ativados Peptídio Nformil metionil Quimiocinas Receptor de manose Microorganismo Receptor tipo toll LPS CD14 Receptor de citocina Citocina p ex IFNγ Avidez da integrina aumentada mudanças no citoesqueleto Fagocitose do microorganismo no fagossoma Oxidase dos fagócitos ONSi Citocinas TNF IL12 Fatores de crescimento dos fibroblastos fatores angiogênicos metaloproteinases Migração para os tecidos Morte dos microorganismos Inflamação aumento da imunidade adquirida Reparação tissular A Fagocitose Micróbios se ligam aos receptores dos fagócitos Receptor a manose Mac1 integrina Receptor varredor scavenger Membrana do fagócito se fecha em torno do micróbio Lisossomo Micróbio ingerido no fagossomo Fagossomo com micróbio ingerido Lisossomo com enzimas Fusão do fagossomo com lisossomo Ativação do fagócito Destruição de micróbios por enzimas lisossômicas nos fagolisossomos Destruição de micróbios fagocitados por ROS e NO iNOS Arginina NO ROS O2 Oxidase do fagócito Fagolisossomo Complexo NADPH oxidase Na deficiência do complexo NADPH oxidase não há formação de peróxido de hidrogênio e de outras espécies reativas de oxigênio durante a etapa de digestão por fagócitos Células Dendríticas o Endocitose processamento e apresentação de Ag o Encontrada como precursores em potenciais sítios de infecção o Principal marcador CD11chi Mielóide CD11Clow Plasmocitóide Juntamente com os Macrófagos e Linfócitos B as células dendríticas são potentes apresentadoras de antígenos Células Natural Killer NK Também conhecidas como large granular lymphocytes LGL Lisam céls Infectadas células malignas ou estressadas Ativados por IL2 IL12 e IFNγ Ação das células NK Célula NK Célula estressada Destruição das células estressadas Célula infectada por vírus Destruição das células infectadas IL12 IFNγ Macrófago com micróbios fagocitados Destruição dos micróbios fagocitados httpswwwyoutubecomwatchvxPMSdavh88gabchannelMiniHelp É um dos principais mecanismos efetores da imunidade inata e da imunidade humoral Descoberto por Jules Bordet Consiste em proteínas plasmáticas e de superfície celular inativas A ativação envolve a proteólise sequencial de proteínas para gerar enzimas com atividade proteolítica A proteólise gera produtos que se ligam covalentemente à superfícies microbianas ou à anticorpos SISTEMA COMPLEMENTO LYSIS Complement Target cell OPSONIZATION Bacteria Phagocyte ACTIVATION OF INFLAMMATORY RESPONSE Complement receptor Extravasation Tissue Blood Degranulation CLEARANCE OF IMMUNE COMPLEXES AgAb complex Phagocyte Vias de Ativação Via Clássica Via Alternativa Via da Lectina Via Comum SISTEMA COMPLEMENTO Ativação Iniciação da ativação do complemento Etapas iniciais Etapas finais Via alternativa Via clássica Via da lectina Micróbio Anticorpo Lectina ligadora de manose C3b é depositado sobre o micróbio Complexo de ataque à membrana MAC Funções efetoras C3a Inflamação C3b Opsonização e fagocitose C5a Inflamação Lise do micróbio Vias de Ativação Via Clássica Ligação de C1 ao complexo antígenoanticorpo Ligação de anticorpos a antígeno multivalente ligação de C1 a anticorpos Ligação de C4 a C1q associado a Ig Clivagem de C4 por enzima C1r2S2 fixação covalente de C4b à superfície antigênica e a anticorpos Ligação de C2 a C4 clivagem de C2 para formar complexo C4b2b C3 convertase Clivagem de C3 pela C3 convertase Ligação de C3b à superfície antigênica e ao complexo C4b2b Clivagem de C5 iniciação das etapas avançadas da ativação do complemento VIA CLÁSSICA ANTICORPO C1q C1r C1s C4 C4b C4a C2b C2 C3a C3b C5 CONVERTASE C3 C3b C5a C5b C3a C3b MAC C9 C9 C8 C7 C6 C5b Farma simplifica PROTEÍNAS DA VIA CLÁSSICA Proteína Função C1 Iniciador da via clássica C1q Ligase a porção Fc do Ac ligado ao Antígeno C1r Protease serina cliva C1s para tornálo ativo C1s Protease serina Cliva C4 e C2 C4 C4b ligase à superfície microbiana onde o Ac está ligado C4a anafilatoxina C2 C2b protease serina ativa das convertases C3 e C5 cliva C3 e C5 C3 C3b ligação à superfície microbiana opsonina e componente do C3 e C5 convertase C3a estimula inflamação anafilatoxina Vias de Ativação Via Alternativa Clivagem espontânea da proteína C3 no plasma Clivagem espontânea de C3 Hidrólise e inativação de C3b em fase líquida C3b se liga covalentemente a superfícies microbianas liga Fator B Clivagem de Fator B pelo Fator D estabilização pela properdina Clivagem de moléculas adicionais de C3 pela C3 convertase associada a células C3b ligase covalentemente à superfície celular ligase a C3bBb para formar C5 convertase Clivagem de C5 iniciação de etapas avançadas da ativação do complemento VIA ALTERNATIVA FATOR D C3b Fator B b C3b B b C3b C5 CONVERTASE PROTEÍNAS DA VIA ALTERNATIVA Proteína Função C3 C3b ligação à superfície microbiana opsonina e componente do C3 e C5 convertase C3a estimula inflamação anafilatoxina Fator B Bb protease serina e enzima ativa das convertases C3 e C5 Fator D Protease serina plasmática cliva o fator B ligado ao C3b Properdina Estabiliza as convertases C3 C3bBb nas superfícies microbianas VIA DA LECTINA A ativação da via das lectinas é independente dos anticorpos ocorre quando a MBL uma proteína sérica se liga a grupos de manose frutose ou Nacetilglicosamina na parede celular bacteriana na parede de leveduras ou nos vírus Essa via por outro lado lembra estrutural e funcionalmente a via clássica Vias de Ativação Via da Lectina Ligação da lectina plasmática a um résiduo de manose presente no microorganismo Manose Lectina ligadora de manose Anticorpo IgG C1 MASP1 MASP2 Manose Lectina ligadora de manose via clássica ligação de proteínas do complemento à superficie da célula microbiana ou anticorpo Formação de C3 convertase Formação de C5 convertase Via Clássica Via da Lectina VIA DA LECTINA MBL MASP MASP 2 C4b C4a IGUAL VIA CLÁSSICA Proteína Função C5 C5b inicia a montagem do MAC C5a anafilatoxina C6 Se liga a C5b e aceita C7 C7 Se liga a C5b6 e se insere nas membranas lipídicas C8 Se liga a C5b67 e inicia a ligação e a polimerização de C9 C9 Se liga a C5b678 e polimeriza para formar os poros na membrana MAC Complexo de ataque à membrana É formado por quatro proteínas do complemento C5b C6 C7 e C8 que se ligam à superfície externa da membrana e de um polímero de uma quinta proteína a C9 formando um canal que atravessa a membrana e permite a livre difusão de substâncias por ela CITOCINAS Função Recrutar e ativar leucócitos Induzir alterações sistêmicas aumento na síntese de células efetoras e proteínas que potencializam a resposta antimicrobiana Principais fontes macrófagos neutrófilos e NK Ação biológica na RI inata Controle de infecção viral IFNα e β Inflamação TNF IL1 e quimiocinas Proliferação e ativação IL 12 e IL15 Ativação de macrófagos IFNγ Produção de neutrófilos e síntese de proteína C reativa IL6 Podem ser divididas no grupos interleucinas IL fatores estimuladores de colônias CSF fator de necrose tumoral TNF interferons IFN e fatores de crescimento TGF Cytokines Eosinophils T Cell Expansion Tc Ce TGFB IL2 IFNY IL12 via APC IL3 IL5 IL2 Th IL2 IFNY IL15 IL4 IL10 IL12 via APC IL3 IL4 IL10 CD4 T Cell IL2 IL15 IL3 IL4 IL10 IL13 IFNa Y TNFB IL1 IL6 IL8 IL10 IL12 IL15 TNFa IFNa B IL3 IL6 IL7 GMCSF CD4 TCR MHCII IL8 TNFa Stem Cell MCFS TNF GMCSF GCSF IL1 IL6 IL11 IL12 Antigen Macrophage Mast Cell Próinflamatórias IL1 IL2 IL12 IL 18 IFNγ e TNFα IL6 TNFalpha IL1beta IL4IL10 Regulatórias Inflamação HEAT REDNESS SWELLING PAIN LOSS OF FUNCTION Trauma Calor Microrganismos Reações imunes Destruição de tecidos Injúria INFLAMAÇÃO Rubor Edema Calor Dor Perda da função Imunidade Específica Terceira linha de defesa Resposta Imune Adquirida Linfócitos T e B Resposta imune humoral linfócito B diferenciado em plasmócito produz anticorpo Resposta imune celular linfócito T duas subpopulações Linfócito TCD4 auxiliar e Linfócito T CD8 citotóxico Imunidade celular Th1 Th2 ou Th17 Um linfócito precursor Th0 pode se tornar um linfócito Th1 Th2 ou Th17 na dependência do ambiente de citocinas presente Embora morfologicamente indistinguíveis essas células apresentam distintos padrões de citocinas secretadas e consequentemente diferentes respostas efetoras Resposta imune celular Padrão Th1 de resposta Ag exógeno Estimulação de macrófagos por citocinas liberadas por linfócitos T Burst respiratório Maior poder de fagocitose Maior produção e liberação de compostos tóxicos para o interior do vacúolo fagocitário Ag endógeno Ativação de linfócitos T citotóxicos e células NK pelo estímulo de citocinas liberadas por linfócitos TCD4 Ação citotóxica ação citolítica Perforinas Produção de poros na membrana da célula alvo Granzimas Ativação do processo da apoptose No text present in this image it shows cartoon illustrations of cells with headbands and a conductor