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IMUNOLOGIA BÁSICA UMA REVISÃO APLICADA A ESTUDANTES Carla Pereira Fiuza Rodrigues 2 IMUNOLOGIA BÁSICA UMA REVISÃO APLICADA A ESTUDANTES CARLA PEREIRA FIUZA RODRIGUES Teófilo Otoni 2022 3 Copyrigth 2022 by Carla Pereira Fiuza Rodrigues Projeto gráfico Núcleo de Investigação Científica e Extensão NICE Diagramação Núcleo de Investigação Científica e Extensão NICE Capa Christina Lopes Fiuza ISBN 9786584869059 Ficha catalográfica AUTOR RODRIGUES CPF CO AUTORES E REVISÃO NEUMANN K RS MORAIS P B TÍTULO IMUNOLOGIA BÁSICA UMA REVISÃO APLICADA A ESTUDANTES CIDADE TEÓFILO OTONIMG JUNHO2022 ISBN 9786584869059 TÓPICOS 1 BIBLIOGRAFIA BÁSICA 2 LIVRO 3 REVISÃO DE ARTIGOS NICE 24 FACULDADE PRESIDENTE ANTÔNIO CARLOS DE TEÓFILO OTONI DIREITOS RESERVADOS É proibida a reprodução total ou parcial de qualquer forma ou por qualquer meio sem a citação dos autores A violação dos direitos de autor Lei Federal 96101998 é crime previsto no art 184 do Código Penal Núcleo de Investigação Científica e Extensão NICE ALFA UNIPAC Assinado de forma digital por Núcleo de Investigação Científica e Extensão NICE ALFAUNIPAC Dados 20220517 135610 0300 4 Apresentação Este livro composto por artigos é o resultado de um trabalho acadêmico de treze anos ministrando aulas para estudantes da área de saúde trabalho este a que me dediquei na faculdade UNIPACTO na área de imunologia sempre com o intuito de trazer algo novo e estimulante para que despertasse o interesse dos alunos em conhecer melhor a forma de defesa utilizada pelo nosso organismo Após tantos anos acadêmicos resolvi escrever um livro composto de artigos de revisão com a finalidade de acrescentar conhecimento atrelado à literatura que já existe Agradeço ao meu marido Romário Garcia e aos meus filhos Luiza Gabriel e Fernando Fiuza que sempre me estimularam a enfrentar novos desafios nunca desistindo dos meus sonhos Amo vocês Às amigas Karine Neumann e Paloma Morais o meu agradecimento pelos capítulos que didaticamente acrescentaram ao livro pela revisão de todos os outros capítulos e pelo prefácio que esclarece ainda mais os nossos desejos Deixo aqui o meu muito obrigada pela união e compartilhamento durante a nossa caminhada vocês são muito especiais No mais resta dizer que o objetivo é que este livro possa ser útil e acrescente conhecimento a todos os estudantes que dele se utilizarem Carla Pereira Fiuza Rodrigues 5 Prefácio O ebook Imunologia Básica uma revisão aplicada a estudantes é fruto de uma ideia que surgiu ao perceber a dificuldade de muitos alunos em realmente compreender de forma clara a imunologia A imunologia é uma disciplina que faz parte da matriz curricular dos cursos da área de saúde pois serve de base para compreender o organismo e seus mecanismos de defesa Essa ciência estuda as respostas do mesmo ao ambiente a sua defesa contra agentes estranhos e os mecanismos utilizados nas diferentes doenças o que é fundamental para a prevenção e diagnóstico das diversas patologias bem como o estudo da imunização e manejo de pacientes Tendo em vista que as diferentes doenças infecciosas ou não ainda são um grave problema e que ainda existem doenças causadas por anomalias do próprio sistema imunológico ressaltase a importância do estudo deste sistema para que se conheçam as defesas em resposta às inúmeras patologias Assim este ebook vem como um presente na construção do conhecimento não apenas para os alunos mas também para todos os profissionais da área de saúde Esta edição inclui 17 capítulos que se iniciam com os principais componentes do sistema imune que participam da resposta inata e adaptativa perpassa pelos diversos órgãos células e mecanismos utilizados pelo organismo humano e finaliza com a imunidade e nutrição trazendo a imunologia de forma atualizada e ilustrativa o que contribui para uma melhor aprendizagem O fato de cada capítulo ser descrito como revisão de literatura além de chamar a atenção do leitor mostra de forma clara o que se encontra de mais atualizado Sendo assim cada capítulo conduz o aluno não apenas a entender a imunologia mas também a se empoderar de conhecimento e desenvolver raciocínio crítico visando o que será vivenciado na sua profissão Karine Rodrigues da Silva Neumann e Paloma Benigno Morais 6 SUMÁRIO INTRODUÇÃO 16 CAPÍTULO 1 Órgãos Tecidos e Células do Sistema Imune Introdução 18 Órgãos e tecidos linfóides 19 Timo 19 Medula óssea 20 Baço 21 Linfonodos e rede linfática 22 Outros órgãos linfóides 24 Células do sistema imune 24 Macrófagosmonócitos 25 Neutrófilos27 Células dendríticas 28 Eosinófilos 29 Basófilos mastócitos 29 Células NK 30 Linfócitos T e B 31 Linfócitos T 32 Linfócitos B 34 Referências bibliográficas 36 CAPÍTULO 2 Antígenos e imunógenos Introdução40 Antígenos e imunógenos 41 Exigências para a imunogenicidade 41 Resposta primária e secundária 43 Ligação antígenoanticorpo 45 Referências bibliográficas 46 CAPÍTULO 3 Células tronco Introdução 47 Células tronco 48 Classificação quanto à origem 49 Célulastronco embrionárias 49 Célulastronco adultas 50 Classificação quanto à plasticidade 52 Célulastronco totipotentes 52 Célulastronco pluripotentes 52 Célulastronco unipotentes e multipotentes 53 Célulastronco induzidas 53 Célulastronco mesenquimais 54 7 Célulastronco hematopoiéticas 55 Hematopoiese 56 Células progenitoras mielóides 57 Células progenitoras linfóides 58 Referências bibliográficas 59 CAPÍTULO 4 Imunidade Inata Introdução 62 Barreiras físicas químicas e biológicas da imunidade inata 63 Células sanguíneas da imunidade inata 66 Macrófagos 66 Neutrófilos 67 Células dendríticas 68 Células NK 69 Interação de neutrófilos e macrófagos 70 Interação de neutrófilos e células dendríticas 70 Processos de defesa na imunidade inata 70 Fagocitose 70 Opsonização 73 Apoptose 73 Proteínas da imunidade inata 74 Citocinas 74 Sistema Complemento 79 Interação entre imunidade inata e adaptativa 83 Referências bibliográficas 83 CAPÍTULO 5 Reação Inflamatória Introdução 87 Reação Inflamatória 87 Fases da reação inflamatória 90 Aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular 90 Migração e acúmulo de leucócitos 91 Formação de tecido de granulação e reparo tecidual 92 Fase inflamatória 93 Fase proliferativa 94 Fase de maturação ou remodelamento 94 Citocinas envolvidas no processo de cicatrização 95 Tipos de reação inflamatória 96 Reação inflamatória aguda 96 Reação inflamatória crônica 98 Inflamação como mediação entre imunidade inata e adquirida 98 Referências bibliográficas 99 CAPÍTULO 6 Imunidade Adquirida Introdução 101 8 Imunidade Adquirida 102 Propriedades da Imunidade Adquirida 103 Especificidade 103 Diversidade 104 Aquisição de memória 105 Sensibilidade 105 Células da imunidade adquirida os linfócitos 106 Tipos de imunidade adaptativa quanto à administração de antígenos ou anticorpos ativa e passiva 107 Imunização passiva 107 Imunização ativa 108 Tipos de imunidade adaptativa quanto à célula predominante B ou T humoral e celular 108 Imunidade celular 109 Imunidade humoral 110 Referências bibliográficas 111 CAPÍTULO 7 Imunidade Humoral Introdução 113 Linfócitos B 114 Maturação dos linfócitos B 115 Anticorpos ou imunoglobulinas características e funções 116 Imunoglobulina G 121 Imunoglobulina M 122 Imunoglobulina A 123 Imunoglobulina E 123 Imunoglobulina D 124 Referências bibliográficas 124 CAPÍTULO 8 Imunidade Celular Introdução 127 Linfócitos T 128 Maturação dos linfócitos T 129 Receptores de antígenos e moléculas acessórias dos linfócitos T 130 MHC 132 MHC Classe I 134 MHC Classe II 135 MHC Classe III 136 Linfócitos T CD8 136 Linfócitos T CD4 137 Linfócitos Th1 138 Linfócitos Th2 138 Linfócitos Th17 138 Referências bibliográficas 139 CAPÍTULO 9 Imunidade aos patógenos 9 Introdução 141 Imunidade às bactérias 142 Resposta imune às bactérias extracelulares 143 Resposta imune às bactérias intracelulares 145 Imunidade aos vírus 146 Resposta imune aos vírus 147 Imunidade aos fungos 149 Resposta imune aos fungos 150 Imunidade aos parasitas 151 Resposta imune aos parasitas 152 Referências bibliográficas 154 CAPÍTULO 10 Hipersensibilidades Introdução 156 Reações de hipersensibilidade 157 Hipersensibilidade tipo I 159 Fase de sensibilização 160 Fase de ativação 161 Fase efetora 161 Papel protetor da IgE 164 Intervenções 165 Hipersensibilidade Tipo II 166 Hipersensibilidade Tipo III 167 Hipersensibilidade Tipo IV 169 Dermatite de contato 171 Hipersensibilidade tuberculínica 171 Hipersensibilidade granulomatosa 172 Referências bibliográficas 172 CAPÍTULO 11 Imunologia dos grupos sanguíneos Introdução 174 Grupos sanguíneos 175 Grupo sanguíneo ABO 175 Grupo sanguíneo Rh 179 Doença hemolítica do recém nascido 181 Referências bibliográficas 185 CAPÍTULO 12 Doenças autoimunes Introdução 188 Doenças autoimunes 189 Doenças autoimunes e resposta humoral auto anticorpos 191 Doenças autoimunes e resposta celular linfócitos T auto reativos 191 Tipos de processos das doenças autoimunes 192 Hipersensibilidade citotóxica 192 10 Hipersensibilidade por complexo imune 192 Hipersensibilidade tardia 193 Tolerância imunológica 193 Apoptose e deleção clonal 195 Anergia clonal 195 Ignorância imunológica 196 Edição de receptor ou editoramento de receptor 196 Imunobiológicos 196 Referências bibliográficas 197 CAPÍTULO 13 Imunologia dos transplantes Introdução 199 Relação doador e receptor e tipos de transplantes 200 Imunologia da rejeição 201 Tipos de rejeição 204 Rejeição hiperaguda 205 Rejeição aguda 205 Rejeição crônica 206 Testes para os antígenos de histocompatibilidade 207 Referências bibliográficas 208 CAPÍTULO 14 Imunologia dos tumores e cânceres Introdução 209 Conceito e características do câncer uma visão geral 210 Imunovigilância teoria da vigilância imunológica 212 Antígenos tumorais 213 Mecanismos imunológicos contra células tumorais 214 Citocinas na reação imunológica aos tumores 219 Mecanismos de escape das células tumorais 221 Imunoterapia 222 Referências bibliográficas 224 CAPÍTULO 15 Psiconeuroimunologia Introdução 226 Sistema nervoso central e imunidade 227 Principais hormônios do estresse e seus efeitos no sistema imune 232 Prolactina 232 Glicocorticóides 234 Catecolaminas 235 Referências bibliográficas 236 CAPÍTULO 16 Imunossenescência Introdução 238 Resposta imunológica inata e adquirida no envelhecimento 238 Eixo neuro imuno endócrino e envelhecimento 241 Vacinação em idosos 243 11 Referências bibliográficas 244 CAPÍTULO 17 Imunidade e nutrição Introdução 246 Macronutrientes e sistema imune 247 Micronutrientes e sistema imune 248 Vitaminas 249 Minerais 250 Referências bibliográficas 252 12 SIGLAS AA Auto anticorpos ABO Grupo sanguíneo ABO Ac Anticorpos ADCC Citotoxicidade mediada por células e dependentes de anticorpos AFP Alfafetoproteína Ag Antígenos APCs ou APLs Células apresentadoras de antígenos BALT Tecido linfoide associado aos brônquios BCR Receptor de células linfócitos B CCDA Citotoxidade celular dependente de anticorpos Células LAK Células assassinas ativadas por linfocina Células NK células Natural Killer CEA antígenos carcinoembrionário CTHs Células tronco hematopoiéticas CTLs Células tronco linfáticas CTs Células tronco DAI Doenças auto imunes DC Células dendríticas DECH Doença do enxerto contra hospedeiro DHRN Doença hemolítica do recém nascido DNA Ácido desoxirribonucleico ECFA Fator quimiotáxico de atração dos eosinófilos EGF Fator de crescimento epidérmico Fc Fragmento cristalizável FGF Fator de crescimento de fibroblastos GALT Tecido linfóide associado ao intestino GH Hormônio glicocorticóide GMCSF Fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos HGF Fator de crescimento dos hepatócitos HLA Antígeno leucocitário humano HPA Eixo hipotálamopituitáriaadrenal H2O2 Peróxido de hidrogênio HPV Papilomavírus Humano IC Imuncomplexos IG Imunoglobulina INF Interferon IL Interleucina KGF Fator de crescimento de queratinócitos LB Linfócitos B LPS Lipopolissacarídeos LT Linfócitos T MAC Complexo de ataque à membrana MALT Tecido linfóide associado às mucosas MASP Serina protease associada à MBL MBL Proteína ligadora de manose MCP Mucopolissacarídeos MCSF Fator estimulador de colônias de macrófagos MHC Complexo maior de histocompatibilidade 13 MO Medula óssea MSC Células tronco mesenquimais NK Células natural killer NO Óxido nítrico O2 Ânion superóxido PAMP Padrões moleculares associados à patógenos PCR Proteína C reativa PDGF Fator de crescimento derivado de plaquetas pH Pressão hidrostática PRL Prolactina PRR Receptores de reconhecimento padrão Rh Grupo sanguíneo Rh RNA Ácido ribonucleico SC Sistema complemento SNA Sistema nervosa autônomo SNC Sistema nervoso central TCR Receptor de células linfócitos T Tc Linfócito T citotóxico CD8 TCD4 Linfócitos T CD4 TCD8 Linfócito T CD8 TLR Receptores tipo Toll Th Linfócito T helper CD4 TGF Fator transformador do crescimento TNF Fator de necrose tumoral TSH Hormônio tireotrófico VEGH Fator de crescimento vascular endotelial 14 FIGURAS CAPÍTULO 1 Figura 1 Medula óssea Figura 2 Estrutura morfológica de um linfonodo Figura 3 Células sanguíneas e sua origem CAPÍTULO 2 Figura 1 Níveis de anticorpos após a primeira e a segunda doses de antígenos Figura 2 Ligação antígenoanticorpo CAPÍTULO 4 Figura 1 Barreiras físicas e bioquímicas presentes na imunidade inata Figura 2 Etapas da fagocitose Figura 3 Opsonização Figura 4 Vias clássica alternativa e lecitina do sistema complemento Tabela 1 Citocinas e principais funções CAPÍTULO 5 Figura 1 Ativação quimiotaxia e diapedese de neutrófilos para o sítio inflamatório Tabela 1 Citocinas envolvidas no processo de cicatrização seus efeitos biológicos e células produtoras CAPÍTULO 6 Figura 1 Epítopo CAPÍTULO 7 Figura 1 Ontogenia e maturação de linfócitos B Figura 2 Estrutura de uma Imunoglobulina segundo as cadeias e regiões Figura 3 Fases primária e secundária da resposta humoral Tabela 1 Distribuição das classes de Imunoglobulinas no soro Tabela 2 Funções das imunoglobulinas CAPÍTULO 8 Figura 1 MHC TCR e APC Figura 2 MHC classes I e II Tabela 1 Diferenças nos MHC Classes I e II CAPÍTULO 9 15 Figura 1 Reconhecimento dos antígenos extracelulares e intracelulares CAPÍTULO 10 Figura 1 Degranulação de mastócitos mediada pela ligação cruzada do antígeno às moléculas de IgE Figura 2 Mecanismos imunológicos envolvidos nas reações de hipersensibilidade do tipo II Figura 3 Mecanismos imunológicos envolvidos nas reações de hipersensibilidade do tipo III Tabela 1 Principais diferenças entre as hipersensibilidades Tabela 2 Principais mediadores e funções Tabela 3 Tipos de hipersensibilidade tipo IV CAPÍTULO 11 Figura 1 Grupos sanguíneos ABO aglutinogênios e aglutininas Figura 2 Genótipo e fenótipo do fator Rh Figura 3 Determinação do grupo sanguíneo RH Figura 4 Esquema de Imunização Rh Tabela 1 Grupos sanguíneos ABO aglutinogênios e aglutininas Tabela 2 Grupos sanguíneos ABO e a forma de reação com os soros Tabela 3 Grupos sanguíneos ABO genótipo e fenótipo CAPÍTULO 13 Tabela 1 Tempo das reações de rejeição e causa CAPÍTULO 14 Tabela 1 Imunoterapias ativa e passiva CAPÍTULO 15 Figura 1 Resposta do corpo ao estresse CAPÍTULO 16 Figura 1 Defeitos das células B observados no envelhecimento 16 INTRODUÇÃO A imunologia surgiu como um ramo da microbiologia e ganhou espaço com os estudos das doenças infecciosas e suas respectivas respostas A capacidade do ser humano de coexistir com diversos microrganismos no ambiente depende de um conjunto de fatores e um destes fatores é o Sistema Imune O Sistema Imune é um conjunto de células de defesa eou ataque eficaz que tem a capacidade de distinguir o que traz perigo para o organismo e protegêlo contra estes patógenos oportunistas Esta distinção ocorre por uma comunicação através de sinais mediados por citocinas e receptores As células do sistema imune estão distribuídas por todo organismo sendo encontradas alojadas nos tecidos desempenhando o papel de sentinela e circulando por vasos sanguíneos e linfáticos esperando o sinal de que o organismo foi invadido Independentemente da localização da célula que compõem o Sistema Imune e apesar de terem funções e modo de agir diferentes estas apresentam uma característica comum que é passar uma parte da sua vida na corrente sanguínea além de que todas se originam da medula óssea Para que o sistema imune desempenhe bem o seu papel de defesa eou ataque é necessário que seus componentes diferenciem o próprio do não próprio Desta maneira o que não for comum ao organismo será controlado eou eliminado Embora as células do Sistema Imune interajam entre si ocorre uma classificação em dois grupos as células que compõem a imunidade Inata e células que compõem a imunidade Adaptativa ou Adquirida Uma vez entendido como os componentes do Sistema Imune interagem fica fácil discernir seu funcionamento na homeostase bem como sua participação nos processos patogenéticos que possam acometer o organismo No entanto não há talvez situação mais clara que a participação do Sistema Imune na homeostase do organismo durante uma infecção Sendo assim ao se entender os mecanismos de interação entre o hospedeiro e o patógeno fica clara a definição da Imunologia Clínica que tem o papel de investigar e orientar o profissional no diagnóstico das patogenicidades através de resultados de exames laboratoriais Este precisará conhecer as estratégias traçadas pelo 17 Sistema Imune para controlar eou eliminar os diferentes patógenos além de saber as estratégias de evasão utilizadas pelos mesmos para driblar a defesa e o ataque do Sistema Imune Obviamente do ponto de vista imunológico um determinado agente infeccioso não precisa se restringir a uma única estratégia patogênica de modo que a resposta imune eficiente contra o determinado microrganismo pode incluir diversos mecanismos O objetivo deste ebook é através de revisão bibliográfica com utilização de artigos atualizados fundamentar a base imunológica para o estudante trazendo conceitos formas de ação diferenças de mecanismos e de células enfim ajudando na interação com a imunologia a qual é definida como a ciência responsável pelo estudo do sistema de defesa e suas funções sendo esse sistema bastante complexo e que envolve a relação entre tecidos células e mediadores químicos capazes de responder à presença dos antígenos 18 CAPÍTULO 1 Órgãos Tecidos e Células do Sistema Imune Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução A Imunologia é a ciência que estuda as defesas do organismo contra patógenos e substâncias nocivas ao mesmo O surgimento da Imunologia é atribuído ao médico inglês Edward Jenner pela elucidação do primeiro processo de imunização no final do século XVIII Em 1796 verificou proteção induzida pelo cowpox vírus da varíola bovina contra a varíola humana nomeando tal processo de vacinação No entanto é sabido que na antiguidade os chineses já inalavam o pó das crostas secas das pústulas de varíola ou as inseriam em pequenos cortes na pele em busca de proteção TEVA et al 2010 O sistema imunológico compreende as vias principais através das quais o ser humano responde se adaptando aos desafios exógenos e endógenos Está formado por uma série de células e moléculas distribuídas pelo organismo imprescindíveis para a sua defesa frente a infecções eou situações que comprometam a sua integridade As proteínas do sistema imunológico representam 20 a 25 da concentração total de proteínas plasmáticas e o seu componente celular representa aproximadamente 15 das células corporais MARTINEZ 1999 Segundo Murphy 2014 o sistema imune deve realizar algumas tarefas importantes para proteger o indivíduo de maneira eficaz contra uma doença a primeira é o reconhecimento imune a segunda é conter a infecção e eliminála por completo a terceira é a regulação imune ou autorregulação e por último a produção de memória imune Neste capítulo serão descritos os principais componentes do sistema imune como órgãos tecidos e células que participam da resposta imunológica inata e adaptativa 1 Órgãos e tecidos linfóides 19 Os tecidos linfóides são classificados em duas categorias órgãos geradores também denominados órgãos linfóides primários ou centrais e órgãos periféricos também chamados de órgãos linfóides secundários ABBAS 2015 Sabese que o sistema imune é formado por órgãos bem estruturados e por agrupamentos de linfócitos associados aos epitélios de revestimento em praticamente todo organismo com exceção do sistema nervoso central Entre os órgãos do sistema imune distinguemse os órgãos linfóides primários ou centrais timo e medula óssea que são responsáveis pela geração da população de linfócitos que povoam os vários outros órgãos E ainda os órgãos linfóides secundários tais como o baço os linfonodos e tecidos linfóides associados às mucosas do aparelho respiratório tonsilas palatinas e adenóides CALICH 2001 11 Timo Na década de 1950 o timo foi reconhecido como um sítio de produção de linfócitos mas foi em 1967 que Miller e Mitchell demonstraram que os linfócitos desenvolvidos no timo até então tidos como imunoincompetentes podiam responder a antígenos com proliferação dando origem a uma progênie de células não produtoras de anticorpos porém com outras habilidades como auxiliar as células produtoras de anticorpos a desempenhar seu papel LIMA 2007 O timo surge por volta da sétima semana de gestação como um esboço de origem endodérmica derivada da terceira e quarta bolsas branquiais e situase imediatamente atrás da extremidade superior do esterno mediastino superior próximo do coração e grandes vasos da base Possui dois lobos envolvidos por uma cápsula delgada que penetra no órgão através de prolongamentos ou septos de tecido conjuntivo trabecular que ao se unirem dividem o órgão em lóbulos CALICH 2001 Os linfócitos no timo também chamados de timócitos são linfócitos T em vários estágios de maturação A maioria das células imaturas entra no timo e sua maturação se inicia no córtex À medida que os timócitos amadurecem eles migram em direção à medula de tal forma que esta contém primordialmente 20 células T maduras Somente células T virgens maduras existem no timo e entram no sangue e tecidos linfóides periféricos ABBAS 2015 12 Medula óssea A medula óssea é um órgão difuso no entanto volumoso e muito ativo No adulto saudável produz por dia aproximadamente de 25 bilhões de eritrócitos hemácias 25 bilhões de plaquetas e 10 bilhão de granulócitos por kg de peso corporal Essa formação é ajustada com exatidão às necessidades do organismo É encontrada no canal medular dos ossos longos e nas cavidades dos ossos esponjosos Diferenciamse da medula óssea vermelha hematógena que tem essa cor graças a numerosos eritrócitos hemácias em diversos estágios de maturação já a medula óssea amarela é abundante em células adiposas e que não apresenta células sanguíneas JUNQUEIRA 2013 A geração de todas as células sanguíneas chamada de hematopoese ocorre inicialmente durante o desenvolvimento fetal nas ilhotas sanguíneas do saco vitelino e no mesênquima para aórtico então elas se deslocam para o fígado entre os terceiro e quarto mês de gestação e finalmente se localizam na medula óssea No nascimento a hematopoese ocorre principalmente nos ossos do esqueleto mas se torna grandemente restrita à medula dos ossos chatos de modo que na puberdade ela se dá principalmente no esterno nas vértebras no osso ilíaco e nas costelas A medula vermelha que é encontrada nestes ossos consiste em uma malha reticular do tipo esponja localizada entre os longos ossos trabeculares Assim hemácias granulócitos monócitos células dendríticas plaquetas linfócitos B e T e células NK se originam de uma célulatronco hematopoética comum na medula óssea ABBAS 2015 A circulação sanguínea na medula óssea é fechada isto é os capilares arteriais continuam diretamente em vasos de paredes finas que se anastomosam formando os seios venosos Entre os vasos ficam os cordões de células hematopoiéticas Não há linfáticos na medula óssea No compartimento hematopoiético há um estroma de fibras reticulares e células reticulares onde estão ancorados macrófagos e as diversas células em desenvolvimento na medula CALICH 2001 A figura 1 mostra a medula óssea 21 Figura 1 Medula óssea Fonte Adaptado de A medula óssea 2005 13 Baço Durante muito tempo as atribuições do baço permaneceram desconhecidas Por ter sua importância pouco esclarecida e pelo fato de sua ausência ser compatível com a vida até hoje este órgão vem sendo retirado indiscriminadamente no trauma e em diversas doenças hematológicas CHRISTO 2001 O baço encontrase situado atrás do estômago e filtra o sangue da mesma forma como os nódulos linfáticos filtram a linfa e coletam antígenos Também captura e se desfaz de células vermelhas lesadas ou senescentes em especial hemácias e plaquetas TEVA et al 2010 Além dessas funções o baço é importante no controle de infecções sistêmicas nas quais os microrganismos e seus antígenos estão presentes na circulação Antígenos que alcançam a corrente sanguínea são captadas pelo baço onde se desenvolve uma vigorosa resposta imune O baço não é um órgão essencial à sobrevivência do indivíduo mas os que tiveram o baço removido tornamse menos resistentes às infecções bacterianas CALICH 2001 Ainda segundo Teva et al 2010 a massa principal deste órgão é composta pela polpa vermelha formada por uma vasta rede de arteríolas e vênulas que estão repletas de células de diversos tipos como os monócitos eou macrófagos e células dendríticas em grande quantidade e os linfócitos 22 localizados na polpa branca onde encontrase o tecido linfóide cuja região mais interna é dividida em uma camada linfóide periarteriolar contendo principalmente células T e revestidas por uma coroa de células B 14 Linfonodos e rede linfática Todos os órgãos linfoides periféricos também compartilham funções comuns incluindo a liberação de antígenos e a resposta dos linfócitos imaturos à mesma localização de tal forma que as respostas imunes adaptativas possam ser iniciadas e haja uma organização anatômica que permita que as células T e células B interajam cooperativamente ABBAS 2015 Localizados em pontos de convergência da rede vascular os nódulos linfáticos constituem uma série de órgãos encapsulados em forma de caroço de feijão que se distribuem ao longo dos vasos linfáticos TEVA et al 2010 A rede de linfáticos e de linfonodos funcionam como uma armadilha para captação de moléculas estranhas e como local onde os linfócitos com receptores específicos para os determinantes antigênicos podem ser ativados proliferar e se diferenciar para produzir as moléculas que irão atuar na eliminação do antígeno CALICH 2001 Nos linfonodos podem ser delimitadas três zonas a cortical com os folículos linfóides a subcortical difusa e a medular com os seios e cordões medulares A linfa penetra nos linfonodos pelos linfáticos aferentes segue pelos seios circulares seios medulares e através da córtex escoandose pelos linfáticos eferentes LIMA 1973 A rede linfática consiste em um extenso sistema de vasos que coletam o líquido intersticial fazendoo retornar para o sangue Esse líquido intersticial é produzido continuamente pela passagem de água e solutos de baixo peso molecular através das paredes vasculares que penetram no espaço intersticial pela secreção celular e outros fatores de excreção Ao ser parcialmente drenado para os vasos linfáticos passa a ser chamado de linfa A linfa flui lentamente pelos vasos linfáticos primários deságua em vasos linfáticos de calibre progressivamente maior que convergem para o ducto torácico e desemboca na veia cava superior que por sua vez devolve todo o volume para a corrente 23 sanguínea num fenômeno denominado recirculação TEVA et al 2010 Na figura 2 demonstrase a estrutura de um linfonodo Figura 2 Estrutura morfológica de um linfonodo Fonte Adaptado de ABBAS et al 2015 15 Outros órgãos linfóides Todas as principais barreiras epiteliais do corpo incluindo pele mucosa gastrintestinal e mucosa brônquica têm seus próprios sistemas de linfonodos estruturas linfóides não encapsuladas e células imunes difusamente distribuídas que trabalham de maneira coordenada para fornecer respostas imunes especializadas contra os patógenos que entram por aquelas barreiras O sistema imune associado à pele evoluiu para responder a uma grande variedade de microrganismos ambientais Os componentes dos sistemas imunes relacionados com as mucosas gastrintestinais e brônquica são denominados tecido linfóide associado à mucosa MALT e estão envolvidos nas respostas imunes aos antígenos e microrganismos ingeridos ou inalados A pele e o MALT contêm uma grande proporção de células dos sistemas imunes inato e adaptativo ABBAS 2015 A expressão do tecido linfóide associado à mucosa MALT mucosalassociated lymphoid tissue é uma descrição geral para os tecidos linfóides não encapsulados que existem nas regiões subjacentes às mucosas 24 Os MALTs se distribuem anatomicamente e seus componentes individuais incluem o Anel de Waldeyer anel de estruturas linfóides que circunda a faringe formado pelas tonsilas e adenoide o tecido linfóide associado aos brônquios BALT bronchialassociated lymphoid tissue que são agregados linfocitários semelhantes mas organizados difusamente que protegem o epitélio respiratório tecidos linfóides associados ao intestino GALT gutassociated lymphoid tissues que incluem folículos linfóides isolados e o apêndice cecal além de estruturas especializadas do intestino delgado as placas de Peyer o tecido linfático urogenital dentre outros MALTs TEVA et al 2010 2 Células do sistema imune As células do sistema imune inato e adaptativo normalmente estão presentes como células circulantes no sangue e na linfa como coleções anatomicamente definidas nos órgãos linfóides e como células dispersas em praticamente todos os tecidos A organização anatômica destas células e sua habilidade em circular e trocar entre sangue linfa e tecidos são de importância crucial para a geração de respostas imunes ABBAS 2015 Cada indivíduo adulto possui em média no seu sangue entre 5000 a 10000 leucócitos por mm3 de sangue sendo que ao nascimento este valor ronda os 20000 leucócitosmm3 decrescendo até aos doze anos de idade em que atinge os valores de adulto Este decréscimo verificase porque as barreiras naturais do organismo ainda não se encontram completamente desenvolvidas atuando do nascimento havendo uma maior possibilidade de contração de infecções de diversas naturezas DACIE LEWIS 1995 A função imunológica tem sido conceitualmente dividida em imunidade inata e imunidade adaptativa A imunidade inata representa uma resposta rápida e estereotipada a um número grande mas limitado de estímulos As principais células efetoras da imunidade inata são macrófagos neutrófilos células dendríticas e células Natural Killer NK CRUVINEL et al 2010 Já a imunidade adquirida é ativada através de um estímulo pela exposição a agentes infecciosos e aumentam em magnitude e capacidade defensiva em cada exposição a determinado microrganismo particular Pelo fato 25 de esta forma de imunidade se desenvolver como uma resposta à infecção e se adaptar a mesma ela também é chamada de imunidade adaptável ou adquirida sendo as principais células os linfócitos T e B ABBAS 2015 21 Macrófagos Monócitos Os macrófagos são as células fagocitárias mais relevantes Estas células são a forma diferenciada dos monócitos sanguíneos que se encontram estrategicamente distribuídos em vários tecidos para dar origem ao sistema fagocitário mononuclear TEVA et al 2010 Constituem 3 a 8 dos leucócitos circulantes e ainda estão no tecido conjuntivo ou parênquima de órgãos CRUVINEL et al 2010 São amplamente distribuídas nos órgãos e tecido conectivo e têm papel central na imunidade inata e adaptativa Muitos tecidos são povoados com macrófagos residentes com vida longa e derivados do saco vitelino ou precursores hepáticos fetais durante o desenvolvimento fetal que assumem fenótipos especializados dependendo do órgão Exemplos são as células de Kupffer que recobrem os sinusóides no fígado macrófagos sinusóides do baço macrófagos alveolares nos pulmões e células da micróglia no cérebro Nos adultos as células da linhagem de macrófago surgem a partir de células precursoras na medula óssea direcionadas por uma proteína denominada fator estimulador de colônia de monócito ou macrófago Esses precursores evoluem para monócitos que entram e circulam no sangue e então migram para os tecidos especialmente durante as reações inflamatórias onde eles então se amadurecem em macrófagos ABBAS 2015 Os macrófagos apresentam uma forma variável geralmente oval com contornos irregulares núcleo numa posição descentrada e citoplasma abundante com grau de vacuolização variável dependente da formação de vesículas de pinocitose ou fagocitose Podem apresentar pseudópodes que resultam da emissão de sistemas de microtúbulos conferindolhes um movimento amebóide e permitindolhes direcionar o seu movimento NEVES 2015 26 Segundo Teva et al 2010 as funções dos macrófagos se caracterizam pela neutralização ingestão e destruição de partículas incluindo os biopatógenos além de processar e apresentar antígenos para os linfócitos T A fagocitose é um dos principais mecanismos usados pelos macrófagos servindo de suporte da imunidade inata sendo um processo onde células mortas e partículas estranhas são captados e posteriormente ingeridos por células fagocíticas sendo também um processo importante para a eliminação de células tumorais PACHECO 2012 Citase que os macrófagos podem permanecer no tecido por meses a anos atuando como verdadeiras sentinelas ABBAS 2015 22 Neutrófilos Os neutrófilos são o tipo leucocitário mais abundante na circulação constituem a primeira linha de reconhecimento e defesa contra agentes infecciosos no tecido tradicionalmente iniciam uma inflamação aguda e são responsáveis por uma resposta imune próinflamatória eficaz SILVA 2015 Circulam como células esféricas de aproximadamente 12 a 15 μm de diâmetro com numerosas projeções membranosas ABBAS 2015 Os leucócitos granulócitos neutrófilos basófilos e eosinófilos recebem essa denominação por possuírem grânulos em seu citoplasma que se coram densamente por corantes hematológicos tradicionais São também chamados de leucócitos polimorfonucleares devido às formas de seus núcleos TEVA et al 2010 O núcleo de um neutrófilo é segmentado em três a cinco lóbulos conectados ABBAS 2015 São terminalmente formados através da proliferação e diferenciação das células precursoras da medula óssea durante a hematopoiese e por meio da estimulação de citocinas principalmente o fator estimulador de colônias de granulócitos e culminam em sua formação por um processo chamado de mielopoiese a uma taxa de 10¹¹ por dia podendo chegar a 10¹² por dia durante uma infecção AMULICC et al 2012 MAYADAS et al 2013 Assim estão entre as primeiras células a migrarem dos vasos para os tecidos atraídos por quimiocinas como a Interleucina 8 e são ativados por 27 diversos estímulos como produtos bacterianos proteínas do complemento C5a imunocomplexos quimiocinas e citocinas CRUVINEL et al 2010 Após os neutrófilos migrar rapidamente para locais de infecção em resposta à entrada de microrganismos funcionam por somente 1 a 2 dias e então morrem ABBAS 2015 Ao final do processo de atuação dos neutrófilos em condições normais em relação à resolução da inflamação que é a principal atuação dessas células partese do princípio de que haja necessidade do cumprimento de um programa de morte celular apoptose cuja principal meta é eliminar os neutrófilos que já cumpriram sua agenda antimicrobiana além de gerar um efeito secundário através da produção de sinais da célula apoptótica No processo o fluxo de neutrófilos para o local inflamado é interrompido e aumentado o recrutamento de macrófagos alterando o fenótipo destas células de um estado próinflamatório para um fenótipo antiinflamatório SILVA 2015 23 Células dendríticas Estas células foram primeiramente identificadas em 1868 na epiderme e nomeadas Células de Langerhans A presença dessas células em outros tecidos foi notada somente um século mais tarde sendo que o termo dendrítica veio da sua forma estrelada devido a finas projeções de membrana conhecidas como dendritos Elas representam uma população de células heterogêneas que residem em quase todos os tecidos especialmente pele e mucosas onde representam 1 a 2 do número total de células locais REIS 2008 Quando imaturas migram do sangue para residirem nos tecidos e realizam tanto a fagocitose quanto a micropinocitose Após o encontro com um patógeno maturam rapidamente e migram para os nódulos linfáticos onde encontram o ambiente adequado para a apresentação de antígenos TEVA et al 2010 Um aspecto curioso é que as células dendríticas são as primeiras células a chegar a um sítio infeccioso precedendo até mesmo os neutrófilos As células dendríticas especializadas na captura e apresentação de antígenos para os linfócitos são consideradas uma ponte entre a imunidade inata e a adaptativa 28 por serem atraídas e ativadas por elementos da resposta inata e viabilizarem a sensibilização de linfócitos T LTs da resposta imune adaptativa Residem em tecidos periféricos como pele fígado e intestino onde capturam antígenos e se tornam ativadas migrando para os linfonodos regionais nos quais processam e apresentam antígenos proteicos ou lipídicos aos LTs CRUVINEl et al 2010 Ou seja a maturação transforma uma célula captadora de antígenos em uma eficiente célula apresentadora provocando uma mudança essencial ao desenvolvimento da resposta imune O processo de diferenciação dessas células dendríticas in vitro é regulado por citocinas REIS 2008 24 Eosinófilos Os granulócitos eosinófilos são células importantes no combate a infecções sendo sua ação antiparasitária helmintos uma das mais potentes e eficazes do organismo São também importantes nas reações alérgicas e asma Os eosinófilos se desenvolvem na medula óssea produzindo e armazenando muitos grânulos proteolíticos secundários antes de sair da medula ABBAS 2015 Após deixar a medula óssea circulam brevemente meiavida de 3 a 8 horas na corrente sanguínea e então migram para vários tecidos onde após vários dias são destruídos pelos macrófagos O eosinófilo humano típico apresenta de 12 a 17 µm de diâmetro com um núcleo bilobado sem nucléolo ocupado parcialmente por cromatina mitocôndrias microtubos corpúsculos lipídicos principal depósito de ácido araquidônico retículo endoplasmático aparelho de Golgi e grânulos citoplasmáticos intactos QUIRINO 2007 25 Basófilos Mastócitos Os basófilos são granulócitos derivados de progenitores na medula óssea onde amadurecem constituindo menos de 1 dos leucócitos do sangue periférico Embora não estejam normalmente presentes nos tecidos podem ser recrutados para sítios inflamatórios em conjunto com eosinófilos CRUVINEL et al 2010 29 Enquanto os basófilos são células encontradas no sangue periférico os mastócitos são células do tecido conjuntivo que existem em todo o organismo de animais vertebrados com raras exceções Estas células apresentam uma distribuição peculiar perivascular e estão presentes em grande número na pleura na cápsula hepática e na língua O tamanho da célula e a forma dos grânulos variam muito de animal para animal e de tecido para tecido O seu diâmetro está compreendido entre 5 a 25 micras A sua forma pode ser redonda ou oval no tecido conjuntivo frouxo alongada na parede dos vasos sanguíneos e variável no tecido conjuntivo fibroso As granulações podem ser raras ou muito numerosas e densamente comprimidas dentro da célula O núcleo é único redondo ou oval raramente chanfrado em geral excêntrico REIS 1973 Os basófilos contêm grânulos que se ligam a corantes básicos e são capazes de sintetizar muitos dos mesmos mediadores dos mastócitos Assim como os mastócitos ou basófilos expressam receptores para a imunoglobulina E IgE ligam IgE e podem ser ativados por antígeno ligado à IgE Como o número de basófilos é pequeno nos tecidos sua importância na defesa do hospedeiro e nas reações alérgicas é incerta ABBAS 2015 26 Células NK As células Natural Killer NK ou linfócitos NK são células imunes inatas que controlam certas infecções microbianas e tumores A função delas é regulada por um equilíbrio entre os sinais transmitidos por receptores ativadores que reconhecem ligantes em tumores e células infectadas por vírus e receptores inibitórios específicos para moléculas de classe I do complexo principal de histocompatibilidade CERWENKA 2001 As células Natural Killer NK têm origem na medula óssea a partir de um progenitor comum aos linfócitos T constituindo de 5 a 20 das células mononucleares do sangue São uma importante linha de defesa inespecífica reconhecendo e lisando células infectadas sendo que ainda recrutam neutrófilos e macrófagos ativam células dendríticas e linfócitos T e B CRUVINEL et al 2010 Estas células são uma população distinta dos linfócitos T ou B Originamse de precursores da medula óssea mas não passam pelo timo não 30 desenvolvem memória imunológica e seus receptores de superfície tem uma especificidade muito mais ampla que os receptores de linfócitos T e B A ativação dos linfócitos NK para uma ação citotóxica depende de sua prévia ativação por citocinas secretadas por linfócitos linfocinas e que irão agir destruindo células tumorais ou infectadas por alguns tipos de vírus além de ter a capacidade de produzir citocinas tais como Interferon Gama que é capaz de matar microrganismos intracelulares efeito microbicida CALICH 2001 27 Linfócitos T e B Diversas células têm um papel preponderante nas respostas do sistema imunitário entre elas os linfócitos que constituem cerca de 2030 dos leucócitos variando bastante consoante o estado de saúde do indivíduo DACIE LEWIS 1995 Células tronco pluripotentes da medula óssea dão origem às células progenitoras de mielóides e linfóides Os progenitores linfóides por sua vez dão origem aos linfócitos T B e células NK As células que vão se diferenciar em linfócitos T LT deixam a medula óssea e migram para o timo onde ocorre todo o processo de seleção e maturação Apenas os linfócitos T maduros deixam o timo e caem na circulação As células que vão se diferenciar em linfócitos B LB permanecem na medula óssea e ao final de sua maturação deixam a medula e entram na circulação migrando para os órgãos linfóides secundários MESQUITA JÚNIOR et al 2010 Os linfócitos imaturos que emergem da medula óssea ou do timo migram para os órgãos linfóides periféricos onde são ativados pelos antígenos para proliferar e se diferenciar em células efetoras e de memória algumas das quais então migram para os tecidos A ativação dos linfócitos segue uma série de etapas sequenciais que se iniciam com a síntese de novas proteínas tais como receptores de citocinas e citocinas que são necessárias para muitas das alterações subsequentes As células imaturas passam então a proliferar resultando em tamanho aumentado dos clones específicos para o antígeno um processo chamado de expansão clonal Em algumas infecções o número de células T infectadas pelo microrganismo pode aumentar mais de 50 mil vezes e o número de células B específicas pode aumentar até 5 mil vezes Esta rápida 31 expansão clonal dos linfócitos específicos para microrganismos é necessária para manter o ritmo com a habilidade dos microrganismos de rapidamente replicarem ABBAS 2015 A morfologia típica dos linfócitos consiste em uma pequena célula redonda com núcleo esférico Apesar da aparência uniforme à microscopia óptica vários tipos de linfócitos podem ser distinguidos com base nas suas propriedades funcionais e proteínas específicas que expressam TEVA et al 2010 Um linfócito pequeno tem 8 a 10 μm de diâmetro e possui um núcleo grande com heterocromatina densa e um fino anel de citoplasma que contém pouca mitocôndria ribossomos e lisossomas mas nenhuma organela especializada visível ABBAS 2015 271 Linfócitos T Os Linfócitos T são denominados dessa forma por sofrerem maturação e seleção no Timo e possuem receptores em sua membrana denominados TCR T cell receptor sendo que cada clone de linfócitos possui receptor específico para um antígeno O conjunto de todos os clones formam o repertório de linfócitos capaz de responder aos mais diversos tipos de antígenos CALICH 2001 Sua morfologia típica consiste em uma pequena célula redonda com núcleo esférico Apesar da aparência uniforme à microscopia ótica vários tipos de linfócitos podem ser distinguidos com base nas suas propriedades funcionais e proteínas específicas que expressam TEVA et al 2010 Existem diversos subtipos de Linfócitos T efetores Classicamente os dois principais subtipos são os auxiliares Th e os citotóxicos Tc que apresentam um receptor TCR αβ e as moléculas correceptoras CD4 ou CD8 respectivamente Os LT CD4 Th são responsáveis por orquestrar outras células da resposta imune na erradicação patógenos e são também muito importantes na ativação dos linfócitos B macrófagos ou mesmo LT CD8 Os LT CD8 estão envolvidos principalmente nas respostas antivirais e possuem também atividade antitumoral Ambos os subtipos apresentam papel muito importante no controle de patógenos intracelulares PARKIN 2001 JUNIOR et al 2010 32 Em relação aos TCD8 Tc a resposta mediada pelas células T é extremamente efetiva no mecanismo de defesa contra agentes intracelulares como vírus protozoários fungos e bactérias intracelulares As células T podem exercer sua função através da citotoxicidade mediada por células CD8 ou através da secreção de citocinas que vão ativar macrófagos para destruir os agentes intracelulares MACHADO et al 2004 Os linfócitos TCD8 são denominados também como linfócitos T citotóxicos São conhecidos assim pois possuem em seu interior grânulos citoplasmáticos preenchidos por compostos capazes de causar a morte da célula afetada dentre estes compostos se destacam as ações da perforina e granzimas Elas atacam diretamente as células alvo ou seja células que possuem antígenos endógenos isto é infectadas por vírus ou células tumorais Após se ligar à célula alvo por meio de seu receptor de membrana o linfócito TCD8 libera perforina e granzimas A perforina está envolvida com a formação de poros na célula alvo causando sua eliminação por meio da lise osmótica que é uma entrada de grande quantidade de água na célula já as granzimas são associadas à ativação do processo de apoptose da célula em questão CALICH 2001 Como dito anteriormente os LT CD4 T helper são responsáveis por orquestrar outras células da resposta imune na erradicação de patógenos e são também muito importantes na ativação dos LB linfócitos B macrófagos ou mesmo LT CD8 PARKIN 2001 JUNIOR et al 2010 Se de um lado já eram conhecidas as células e os mediadores envolvidos nas defesas dos humanos só recentemente foi documentado o fato de que a população de células TCD4 T helper é heterogênea sendo constituída de duas subpopulações as células Th1 e Th2 É fundamental o entendimento de que tanto a resposta Th1 como a resposta Th2 são importantes na defesa do hospedeiro contra as infecções A resposta Th1 está relacionada com a defesa contra protozoários bactérias intracelulares e vírus enquanto a resposta Th2 é mais efetiva contra os helmintos e bactérias extracelulares Essas respostas são também antagônicas desde que o interferon gama modula negativamente a resposta Th2 e a IL4 e a IL10 modulam negativamente a resposta Th1 o que permite uma homeostasia no sistema imune e uma resposta imunológica balanceada MACHADO 2004 33 Os LTh1 produzem grandes quantidades de IL2 que induz proliferação de LT incluindo os próprios LTCD4 de maneira autócrina e também induz a proliferação e aumenta a capacidade citotóxica dos LT CD8 A outra citocina produzida em grandes quantidades pelos LTh1 é o INFγ uma citocina muito importante na ativação de macrófagos infectados com patógenos intracelulares como micobactérias protozoários e fungos que apresenta também um papel relevante na ativação de LT CD8 JUNIOR et al 2010 PARKIN 2001 Já os LTh2 são mais efetivos contra os helmintos e bactérias extracelulares Essas respostas são também antagônicas desde que o IFNγ modula negativamente a resposta Th2 e a IL4 e a IL10 modulam negativamente a resposta Th1 o que permite uma homeostasia no sistema imune e uma resposta imunológica balanceada MACHADO et al 2004 272 Linfócitos B Os linfócitos B LB são responsáveis pela imunidade humoral que se caracteriza pela produção e liberação de anticorpos capazes de neutralizar ou até mesmo destruir os antígenos contra os quais foram gerados JUNIOR et al 2010 Os LB são inicialmente produzidos no saco vitelino posteriormente durante a vida fetal no fígado e finalmente na medula óssea As células que vão se diferenciar em LB permanecem na medula óssea durante sua maturação e os LB maduros deixam a medula e entram na circulação migrando para os órgãos linfóides secundários JANEWAY et al 2002 Durante a maturação a partir das célulastronco de origem linfóide são formadas as células próB precoce que maturam para células próB tardia células préB células B imaturas até a fase de células B maduras GOODNOW1997 Os linfócitos B maduros saem da medula óssea expressando na membrana IgM e IgD moléculas do MHC classe II moléculas do coreceptor e moléculas coestimuladoras propiciando que nos órgãos linfóides secundários reconheçamse antígenos para os quais as Igs são específicas estes antígenos sejam apresentados e ativadas por linfócitos T auxiliares JUNIOR et al 2010 34 Quando em repouso os linfócitos B não produzem imunoglobulinas mas quando estimulados por substâncias químicas como interleucinas como a IL4 e a IL1 vão sofrer expansão clonal e se transformar em uma célula ativa denominada de plasmócito Os plasmócitos possuem na sua ultraestrutura o Retículo Endoplasmático Rugoso e o Complexo de Golgi desenvolvidos e o núcleo com aspecto de roda de carroça e secretam ativamente anticorpos específicos na resposta imune específica ITANO 2003 O receptor de antígeno da célula B BCR é uma forma de anticorpo ligada à membrana que a célula B passa a produzir isso após sua ativação e diferenciação em célula plasmática Os anticorpos são moléculas agrupadas em uma classe de substâncias denominadas imunoglobulinas e o receptor de antígeno do linfócito B é também conhecido como imunoglobulina de membrana TEVA et al 2010 Assim durante a ativação pelo antígeno os linfócitos B se proliferam e se diferenciam em células que secretam diferentes classes de anticorpos com funções distintas A resposta das células B aos antígenos protéicos necessita de sinais de ativação auxílio das células T CD4 que é a razão histórica para se chamar essas células de células T auxiliares As células B podem responder a vários antígenos não protéicos sem a participação de células T auxiliares Algumas das progênies dos clones de células B expandidas se diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos Cada plasmócito secreta anticorpos que têm o mesmo local de ligação do antígeno que os anticorpos da superfície células receptores em célula B que primeiro reconheceram o antígeno Polissacarídeos e lipídios estimulam a secreção principalmente do anticorpo de classe denominada IgM Os antígenos protéicos induzem a produção de anticorpos de classes funcionalmente diferentes IgG IgA IgE a partir de um único clone de células B ABBAS 2015 Segue abaixo a figura 3 referente às células sanguíneas e sua origem Figura 3 Células sanguíneas e sua origem 35 Fonte httpsimg2gratispngcom20180430hfqkisspnghaematopoiesis hematopoieticstemcellbloodcellhematopoieticstemcells 5ae7945e34ece37616454715251262382168jpg Visualizado em 11042022 Referências bibliográficas 1 ABBAS Abul K LICHTMAN Andrew H PILLAI Shiv Imunologia Celular e Molecular 8 ed Rio de Janeiro Elsevier 2015 2 A MEDULA óssea 23 out 2005 Disponível em httptopazio1950blogssapopt51001html Acesso em 19 out 2021 3 AMULIC B et al Neutrophil function from mechanisms to disease Annual Review Of Immunology v 30 p 459489 jan 2012 4 BENJAMINI Eli COICO Richard SUNSHINE Geoffrey Imunologia 4 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan SA 2002 5 CALICH Vera Lúcia Garcia VAZ Celidéia A Coppi ImunologiaEditora Revinter R LtdaRJ Sl sn 2001 6 CASTRO L N Engenharia imunológica desenvolvimento e aplicação de ferramentas computacionais inspiradas em sistemas imunológicos artificiais online 2001 277 f Tese Doutorado em Engenharia de Computação 34 e Automação Industrial Faculdade de Engenharia Elétrica e de Computação Universidade Estadual de Campinas São Paulo Disponível em httpwwwdcafeeunicampbrvonzubenresearchlnunesdoutindex html6 Acesso em 1 20 de março de 2021 7 CERVENKA A LANIER LL Natural killer cells viruses and cancer Nat Rev Immunol 2001 1419 8 CHRISTO MC Baço cirurgia e história Rev Méd Minas Gerais 2001 1142514 36 9 COELHOCASTELO A TROMBONE A ROCHA C LORENZI J Resposta imune a doenças infecciosas Medicina Ribeirão Preto Online v 42 n 2 p 127142 30 jun 2009 10 CRUVINEL Wilson de Melo et al Sistema imunitário Parte I Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos 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básica I LCJunqueira e José Carneiro12 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2013 17 LIMA A Oliveira Fisiologia e fisiopatologia do sistema linforreticular Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical v 7 n 2 p 133152 1973 18 LIMA Flávia Afonso CARNEIROSAMPAIO Magda O papel do timo no desenvolvimento do sistema imune Pediatria São Paulo v 29 n 1 p 3342 2007 19 LORENZI JCC COELHOCASTELO AM Resposta imune contra infecções virais Scire Salutis Aquidabã v1 n2 p35 44 2011 20 MACHADO Paulo RL et al Mecanismos de resposta imune às infecções Anais Brasileiros de Dermatologia v 79 n 6 p 647662 2004 21 MAYADAS T N CULLERE X LOWELL C A The multifaceted functions of neutrophils Annual Review of Pathology v 9 p 181218 16 set 2021 22 MARTÍNEZ Alfredo Córdova ALVAREZMON Melchor O sistema imunológico I Conceitos gerais adaptação ao exercício físico e implicações clínicas Revista Brasileira de Medicina do Esporte v 5 n 3 p 120125 1999 23 MURPHY Kenneth Imunobiologia 8 ed S l Artmed 2014 v 4 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João Pessoa Universitária 2010 p 103162 Disponível em httpportalvirtualufpbbrbiologianovositeBibliotecaLivro52 Imunologiapdf Acesso em 26 de março de 2021 31 STITES Daniel P TERR Abba I Imunologia Básica Rio de Janeiro Guanabara 1992 32 TEVA Antônio FERNANDEZ José Carlos Couto SILVA Valmir Laurentino Imunologia In MOLINARO Etelcia CAPUTO Luzia AMENDOEIRA Regina Org Conceitos e métodos para formação de profissionais em laboratórios de saúde 1 ed Rio de Janeiro Fiocruz 2010 v 4 p 19124 38 CAPÍTULO 2 Antígenos e imunógenos Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução O sistema imune tem a finalidade de manter a homeostasia do organismo dos seres humanos e outros seres vivos com a eliminação de agentes ou moléculas estranhas através de um conjunto de células tecidos órgãos e proteínas Os mecanismos fisiológicos do sistema imune consistem numa resposta coordenada dessas células e moléculas diante dos organismos infecciosos e dos demais ativadores o que leva ao aparecimento de respostas específicas e seletivas TEVA et al 2010 Essas respostas se dão contra antígenos e imunógenos presentes no organismo sendo que esses termos antígeno e imunógeno significam toda espécie molecular de origem biológica isolada ou constituída por uma célula vírus ou líquidos biológicos capazes de produzir uma reação imune sendo que se o organismo for imunocompetente ele pode manifestar uma resposta imune ou uma tolerância CALICH 2001 Segundo Murphy 2014 o sistema imune tem a função de realizar algumas tarefas importantes para a proteção do indivíduo de maneira eficaz contra uma doença a primeira é o reconhecimento imune onde a presença de uma infecção deve ser reconhecida a segunda é conter a infecção e eliminála por completo já a terceira é a regulação imune ou auto regulação e por último a produção de memória imune Nesse capítulo serão definidos antígenos e imunógenos citadas as exigências à imunogenicidade assim como as respostas primária e secundária que acontecem após a exposição aos considerados non self ou não próprio além do tipo de ligação entre os antígenos e anticorpos 1 Antígenos e imunógenos 39 Um antígeno é qualquer agente que tem a capacidade de se ligar especificamente a componentes da resposta imune tais como anticorpos solúveis e linfócitos Os antígenos são representados pelas bactérias vírus parasitos fungos e substâncias estranhas que podem causar doenças Por outro lado são considerados imunógenos qualquer agente capaz de induzir uma resposta imune A diferença entre os termos antígeno e imunógeno se faz necessária porque existem muitos compostos incapazes de induzir uma resposta imunológica mas que são aptos a se ligar a determinados componentes do sistema imune que foram especificamente induzidos contra eles Assim embora todos os imunógenos também sejam antígenos o inverso não é verdadeiro BENJAMINI etal 2002 2 Exigências para a imunogenicidade Para que uma molécula seja considerada antígeno é necessário que esta apresente algumas propriedades tais como ser estranho já que o sistema imunológico sadio deve se ativar apenas contra substâncias ou microorganismos patogênicos e tolerar as moléculas e tecidos do organismo alto peso molecular pois as moléculas de baixo peso molecular não ativam a resposta imune dependente de linfócitos T imunogenicidade um corpo estranho deve ser capaz de ativar o sistema imunológico e antigenicidade ou seja ser alvo dos mecanismos de defesa da resposta imune como os anticorpos ou imunoglobulinas SANTOS 2010 O primeiro fator a ser considerado é a estranheza ou seja é a diferenciação do sistema imune entre o nãopróprio e o próprio onde somente moléculas que são estranhas ao animal é que normalmente são imunogênicas Compostos próprios não são imunogênicos para o indivíduo mas existem alguns casos raros em que um indivíduo desenvolve uma resposta imune contra seu próprio tecido sendo que quanto mais estranha a substância mais imunogênica ela se torna BENJAMINI etal 2002 O tamanho molecular é outra propriedade que deve ser atendida para se ter imunogenicidade Admitese que um tamanho mínimo é necessário portanto moléculas extremamente pequenas como por exemplo aminoácidos ou monossacarídeos não são imunogênicos STITES et al 1992 Para ser 40 imunogênico um composto tem que apresentar um peso molecular mínimo Geralmente compostos com peso molecular menos que 1000 Da não são imunogênicos por exemplo a aspirina a penicilina e a progesterona se o peso está entre 1000 e 6000 Da podem ou não serem imunogênicos por exemplo a insulina e o hormônio adrenocorticotrófico e compostos com peso acima de 6000 Da em geral são imunogênicos albumina e toxina tetânica CALICH 2001 Dessa forma algumas substâncias apresentam antigenicidade porém não são capazes de ativar o sistema imune recebendo denominação de haptenos O termo hapteno proposto por Landsteiner em 1920 é designado a toda espécie molecular não imunogênica ao receptor que se combina com uma macromolécula imunogênica carregadora carrier sendo capaz de licitar uma resposta imune específica no hospedeiro Essas moléculas orgânicas naturais ou sintéticas de baixa massa molecular inferior a 1 kDa penetram na epiderme se conjugam na maioria das vezes com proteínas do corpo e assim são carreadas O conjunto haptenocarreador é chamado conjugado KINDT 2007 O conjunto haptenocarreador é facilmente reconhecido pelo sistema imunológico sendo um exemplo clássico o metal níquel que provoca dermatite de contato em alguns indivíduos O níquel se complexa com proteínas adquirindo o status de antígeno BENJAMINI et al 2002 Outra característica necessária para a imunogenicidade é a complexidade química e para um determinado grau de complexidade físico química a capacidade de responder a um dado antígeno é uma função da forma com que a resposta imune é controlada geneticamente STITES et al 1992 Geralmente um aumento da complexidade química de um composto resulta no aumento da imunogenicidade CALICH 2001 Por último citase a capacidade de ser degradada que é a capacidade de enzimas atuarem na mesma Se por um lado a substância tem que ser estável o suficiente para poder chegar ao sítio de interação com células T e B necessárias para o desenvolvimento da resposta imune por outro lado especialmente no caso das proteínas a substância tem que ser susceptível à degradação parcial que acontece durante o processamento de antígenos CALICH 2001 41 Existem vários outros fatores que estão relacionados com a imunogenicidade de uma substância Para determinar se essa substância vai estimular uma resposta imune é importante que se saiba a composição genética do indivíduo imunizado É através de genes situados no complexo principal de histocompatibilidade que é realizado o controle genético da capacidade de responder imunologicamente BENJAMINI et al 2002 3 Resposta primária e secundária A imunização inicial é a primeira exposição de um indivíduo a um imunógeno Este primeiro contato com um antígeno seja por exposição natural ou vacinação leva a ativação de linfócitos B que irão se diferenciar em plasmócitos produtores de anticorpos e em células de memória o que irá ocasionar a produção de anticorpos específicos para o antígeno indutor Observase uma fase de aumento exponencial dos níveis de anticorpos após o início da resposta seguindo de um efeito platô onde os níveis dos mesmos não se alteram Na última fase da resposta primária chamada de fase de declínio acontece uma diminuição progressiva dos anticorpos específicos circulantes JÚNIOR et al 2010 O segundo contato com o mesmo imunógeno resulta em resposta secundária e pode acontecer depois que a resposta primária diminuiu ou desapareceu completamente após semanas ou até anos Essa difere da anterior em muitos aspectos principalmente no início antecipado e maior magnitude da resposta BENJAMINI et al 2002 Júnior et al 2010 acrescenta ainda que a dose de antígeno necessária para induzir a resposta secundária é menor a produção de anticorpos é mais rápida e são atingidos níveis mais elevados A fase de latência é mais curta e a exponencial é mais acentuada a fase de platô é alcançada mais rapidamente e é mais duradoura e a fase de latência é mais lenta e persistente O intervalo de tempo desde o contato inicial com o antígeno irá interferir na magnitude da resposta secundária Se for muito curto ou muito longo a resposta será menor pois se for muito curto os anticorpos ainda presentes formam complexos AgAc que são eliminados rapidamente Mas se o tempo for muito longo é provável que as células de memória tenham diminuído gradualmente 42 apesar de que possa persistir por meses ou anos a capacidade para deflagrar uma resposta secundária De acordo com Benjamini et al 2002 o período ótimo para a indução de resposta secundária é logo após a queda do nível de anticorpos da resposta primária que está abaixo dos limites de detecção As células de memórias atuantes na resposta secundária são chamadas de linfócito B e T e para a resposta secundária dáse o nome de memória ou anamnéstica Segue o gráfico na figura 1 que demonstra níveis de anticorpos após a primeira e a segunda doses de antígenos Figura 1 Níveis de anticorpos após a primeira e a segunda doses de antígenos Fonte Adaptado de Hunt 2015 4 Ligação antígenoanticorpo Os antígenos possuem estruturas químicas que favorecem a complementaridade com o anticorpo através de ligações nãocovalentes Essas interações são semelhantes ao que acontece com reações envolvendo enzimas Portanto são reversíveis e possuem afinidades diferentes com diversas substâncias Como um anticorpo pode se relacionar com antígenos com afinidades diversas ele pode ligarse com um que não seja o seu antígeno de melhor complementaridade através de ligações mais fracas com regiões semelhantes mas não idênticas àquele que o induziu Essa ligação é chamada de reação cruzada MURO et al 2009 43 De acordo com Benjamini et al 2002 os tipos de forças de ligação requerem que as partes que estão interagindo fiquem muito próximas entre si e consistem principalmente em forças tipo Van de Waals electrostática e hidrofóbicas A ligação só acontece quando existe um encaixe perfeito entre o antígeno e anticorpo que muitas vezes é comparado ao encaixe de chave fechadura conforme demonstrado na figura 2 abaixo Figura 2 Ligação antígenoanticorpo Fonte Khan Academy Acesso em 14052021 Referências Bibliográficas 1 ABBAS Abul K LICHTMAN Andrew H PILLAI Shiv Imunologia Celular e Molecular 8 ed Rio de Janeiro Elsevier 2015 2 BENJAMINI Eli COICO Richard SUNSHINE Geoffrey Imunologia 4 Ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan SA 2002 288 p 3 CALICH Vera Lucia Garcia CALICH Vera Lúcia Garcia VAZ Celidéia A Coppi Imunologia Sl sn 2001 4 JÚNIOR Danilo Mesquita et al Sistema Imunitário Parte II Fundamentos da resposta imunológica mediada por linfócitos T e B Rev Bras Reumatol São Paulo p 552565 23 set 2010 Disponível em httpwwwscielobrpdfrbrv50n5v50n5a08pdf Acesso em 22 maio 2019 5 HUNT D M Gripe In Microbiology and Immunology Online editor RC 2015 httpwwwmicrobiologybookorgmhuntfluhtm 6 KHAN ACADEMY httpswwwgoogleadservicescompageadaclksaLaiDChcSEwi4r 44 bF2oz3AhXgE9QBHTkhAVYYABAAGgJvYQae2ohostwwwgoogle comcidCAESa D2SwJh5uqtFwoSYk4zK6qHv6fSDIDeImwAY5oe8zyMX9cP61qiE95vGn hXfsAmwmg7Bcp9RqC9ePj5C8Z2lP76ITztJmkAm3ZyGCBtGhqgHY8 4fwW1Vmj5k5YbXTu8mxlUYTwqinnbcsigAOD640fJ3Mz tzRSUx1WFnL4nOrwFiNzAqadurlved2ahUKEwighavF2oz3AhWIlZ UCHQBvDI4Q0Qx6BAgDEAE Acesso em 14052021 7 KINDT Thomas J et al Inmunología de Kuby 2007 8 MURO Luis Fernando Ferreira et al Relação Antígeno Anticorpo Revista científica eletrônica de medicina veterinária GarçaSP 2009 124 14 9 MURPHY Kenneth Imunobiologia 8 ed S l Artmed 2014 v 4 Disponível em httpsrvdgrupoacombruploadsimagensExtralegadoMMURPHYKe nnethImunologiaJaneway8edLibCap01pdf Acesso em 03 de abril de 2021 10 MURRAY Patrick R ROSENTHAL Ken S PFALLER Michael A Medical Microbiology EBook Elsevier Health Sciences 2020 11 SANTOS Cláudio Bezerra Imunologia III Universitária 2010 p 103 162 Disponível em httpportalvirtualufpbbrbiologianovositeBibliotecaLivro52 Imunologiapdf Acesso em 05 de abril de 2021 12 STITES Daniel P TERR Abba I Imunologia Básica Rio de Janeiro Guanabara 1992 187 p 13 TEVA Antônio FERNANDEZ José Carlos Couto SILVA Valmir Laurentino Imunologia In MOLINARO Etelcia CAPUTO Luzia AMENDOEIRA Regina Org Conceitos e métodos para formação de profissionais em laboratórios de saúde 1 ed Rio de Janeiro Fiocruz 2010 v 4 p 19124 45 CAPÍTULO 3 Células tronco Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução É basilar acompanhar o processo de ascensão da ciência visto que ela exerce grande ação social cultural econômica e tecnológica Entretanto para que uma nação avance em ciência além de acompanhar os processos é necessário que sejam feitos investimentos e isso em se tratando de países emergentes é um procedimento árduo e que requer parcerias com instituições interessadas em pesquisa Com o surgimento de novas tecnologias as pesquisas na área da saúde estão cada vez mais avançadas e colaborando com diversos benefícios para a humanidade Dentre os avanços da tecnologia destacamse as terapias com células tronco que apresentam resultados positivos em tratamentos de diversas doenças aumentando assim a expectativa de vida SANTOS 2018 Com o passar dos anos o avanço das pesquisas com célulastronco em âmbito global reflete uma aposta otimista na medicina regenerativa com a promessa de reparar e renovar o corpo em caso de trauma no envelhecimento e na deficiência O protagonismo da terapia celular sustentase na possibilidade de desenvolver formas inovadoras de produção de uma saúde renovável ou menos vulnerável à ação predatória do tempo O corpo seus órgãos tecidos e células converteramse em matéria de aperfeiçoamento contínuo capaz de articular diferentes grupos sociais em disputas por acesso a serviços médicos e tratamentos experimentais Nesse contexto a esperança tornase um ingrediente da pesquisa científica da política e do mercado ZORZANELLI 2017 O presente capítulo tem como objetivo abordar o que são as células tronco como as mesmas se classificam descrever sobre a hematopoiese e ainda destacar as séries mielóide e linfóide com seus respectivos tipos celulares 46 1 CélulasTronco A origem do termo célulastronco surgiu pela primeira vez há mais de cem anos 1909 no Congresso da Sociedade Hematológica de Berlim O palestrante russo Alexander A Maximow desenvolveu e introduziu a teoria unitária da hematopoiese a existência de célulastronco comum a todos os elementos figurados do sangue e propôs o termo para uso científico OLIVEIRA 2010 O corpo humano compreende mais de 200 tipos de células diferentes que são organizadas em tecidos e órgãos para fornecer todas as funções necessárias para a viabilidade e reprodução WATT 2010 As célulastronco CTs são células com capacidade prolongadailimitada de proliferação e capazes de gerar descendentes mais especializados Podem ser classificadas de acordo com sua origem embrionárias e adultas e conforme sua plasticidade embrionárias toti ou pluripotentes e adultas pluri multi ou unipotentes OLIVEIRA 2010 De acordo com Pereira 2009 as CTs que conhecemos há mais tempo são as hematopoiéticas da medula óssea que dão origem a todos os tipos de células que compõem o sangue Além da medula óssea outras fontes de CTs adultas vêm sendo identificadas entre elas o sangue do cordão umbilical e da placenta gordura polpa do dente e a veia do cordão umbilical Já as CTs embrionárias identificadas no início dos anos 1980 em camundongos são extraídas de blastocistos embriões préimplantação composto de dois tipos de células aquelas que vão dar origem à placenta e as que darão origem a todos os tecidos do indivíduo adulto as células do botão embrionário Essas últimas são retiradas do embrião e cultivadas no laboratório em condições especiais de forma a manter sua pluripotência Essas células tronco têm a capacidade de auto renovação e de diferenciação em diversas categorias funcionais de células ou seja as células tronco têm capacidade de se dividir e se transformar em outros tipos de células sendo que podem ser programadas para desenvolver funções específicas uma vez que se encontram em um estágio em que ainda não estão totalmente especializadas KESTENDJIEVA 2008 47 Segundo o mesmo autor Kestendjieva 2008 as célulastronco totipotentes ou embrionárias célulastronco precursoras conseguem se diferenciar em todas as 75 trilhões de células existentes nos diferentes tecidos que formam o corpo humano as pluripotentes ou multipotentes alguns autores as classificam separadamente são aquelas que conseguem se diferenciar em quase todos os tecidos humanos exceto a placenta e anexos embrionários as oligopotentes são as que conseguem diferenciarse em poucos tecidos e finalmente as unipotentes que se diferenciam em um único tecido 2 Classificação quanto à origem 21 Célulastronco embrionárias As pesquisas com célulastronco embrionárias surgiram no início da década de 1980 nos EUA A constatação da capacidade de transformação dessas células em variados tipos celulares mobilizou a comunidade científica em relação à aplicação terapêutica em humanos No entanto entraves éticos e legais vinculados ao uso de embriões criados para fins de reprodução assistida limitaram os avanços desse campo ZORZANELLI et al 2017 As célulastronco embrionárias apresentam características essenciais como uma ilimitada capacidade de proliferação indiferenciada pluripotentes em vitro além de formar os derivados dos três folhetos germinativos ectoderma endoderma e mesoderma mesmo após um longo período em cultura o que lhes permite dar origem à maioria dos tecidos do organismo OLIVEIRA 2010 Elas podem ser obtidas através da fecundação ou da clonagem sendo que esta é realizada transferindose o núcleo de uma célula somática adulta para um ovócito anucleado São consideradas totipotentes até o estágio de oito células uma vez que até este estágio cada uma das células que formam o embrião é capaz de se diferenciar em qualquer tecido do organismo humano A partir do estágio de oito a dezesseis células as célulastronco embrionárias passam a ser consideradas pluripotentes ou multipotentes pois se encontram diferenciadas em dois grupos de células uma massa externa que vai originar os anexos embrionários e uma massa interna que originará o embrião propriamente dito que setenta e duas horas depois assumem o status de blastocisto com cerca de cem células BARBOSA et al 2013 48 Ainda segundo o autor supracitado Barbosa et al 2013 apesar desses avanços e do otimismo de muitas famílias que possuem membros para os quais as célulastronco embrionárias seriam uma esperança de cura é importante ter cautela Isso é importante pois a grande maioria das pesquisas com célulastronco embrionárias são de cunho básico e representam avanços nas técnicas de pesquisa e não diretamente na terapêutica já que a maioria das pesquisas realizadas é sobre condições de cultivo e meios de induzir as células tronco embrionárias a diferenciaremse em outros tipos celulares em laboratório 22 Célulastronco adultas Além de no embrião as célulastronco também são encontradas em vários órgãos e tecidos no indivíduo adulto onde participam da homeostase tecidual gerando novas células devido à renovação fisiológica ou em resposta a uma injúria Tais populações celulares indiferenciadas mantidas no organismo adulto são denominadas célulastronco adultas DE SOUZA et al 2003 As célulastronco adultas são constituídas em estágios posteriores do desenvolvimento e encontramse em regiões diferenciadas do corpo podendo gerar subtipos celulares de tecidos dos quais derivam ZORZANELLI et al 2017 Essas células podem ser oligopotentes e unipotentes As oligopotentes são capazes de originar poucos tecidos podendo ser encontradas no trato intestinal na medula óssea e no sistema hematopoiético possuindo a capacidade de originar células do sangue ossos cartilagem músculos pele e tecido conjuntivo Já as célulastronco adultas unipotentes são mais diferenciadas sendo capazes de originar apenas células do órgão ao qual pertencem contribuindo para a regeneração celular DE SOUZA et al 2003 De acordo com Barbosa et al 2013 a denominação mais adequada para as célulastronco adultas é célulastronco não embrionárias uma vez que nesta categoria encontramse todas as células após a fase de blastocisto Aqui é importante citar que nas extremidades dos cromossomos denominadas telômeros existem sequências repetitivas de DNA Estas estruturas estão envolvidas em diversas funções biológicas essenciais entre elas proteger os cromossomos de recombinações e fusões das sequências finais 49 com outros cromossomos reconhecer danificações no DNA estabelecer mecanismos para replicações dos cromossomos contribuir na organização funcional cromossômica no interior do núcleo participar na regulação da expressão genética e servir à maquinaria molecular como um relógio que controla a capacidade replicativa de células humanas e a entrada destas em senescência celular envelhecimento e morte Salientase que a proliferação das célulastronco hematopoéticas sofre a perda dos telômeros a cada divisão celular PERINI et al 2008 Perini et al 2208 prossegue informando que para evitar o encurtamento progressivo dos telômeros a cada divisão celular e a perda da informação genética periodicamente os segmentos de DNA perdidos são recuperados o que depende de um complexo enzimático ribonucleoproteico chamado telomerase Estas células assim como as embrionárias apresentam a telomerase não estando portanto sujeitas à senescência celular fenômeno que ocorre nas demais células somáticas diplóides devido ao encurtamento do telômero após sucessivas mitoses ODORICO KAUFMAN THOMSON 2001 As primeiras célulastronco adultas estudadas e consequentemente as mais bem caracterizadas são as células hematopoéticas provenientes da medula óssea Estas células foram capazes de diferenciarse nos constituintes mielóides e linfóides do sangue e logo foram utilizados com sucesso em transplantes autólogos para pacientes com câncer após tratamento quimioterápico JANZ 2010 3 Classificação quanto à plasticidade 31 Célulastronco totipotentes No momento da fertilização duas das mais especializadas células diferenciadas o espermatozóide e o ovócito combinamse para produzir uma verdadeira célula totipotente o zigoto que é o progenitor dos 200 ou mais tipos celulares diferenciados no corpo O zigoto irá durante o seu desenvolvimento dar origem a uma variedade de populações de célulastronco CTs com a capacidade de autorrenovação e diferenciação Em algumas dessas populações 50 as características das CTs são transitórias com o desenvolvimento do embrião no tamanho e complexidade em outras a capacidade das CTs persistem por toda vida do organismo GRINFELD GOMES 2008 As célulastronco totipotentes podem originar tanto um organismo totalmente funcional como qualquer tipo celular do corpo inclusive todo o sistema nervoso central e periférico Correspondem às células do embrião recémformado e têm potencial para originar até mesmo as células do folheto extra embrionário que formarão a placenta Entretanto estas células são efêmeras e desaparecem poucos dias após a fertilização DE SOUZA et al 2003 32 Célulastronco pluripotentes Após a fecundação as células entram num processo de divisão celular e a partir de oito a dezesseis unidades as células do embrião se diferenciam em dois grupos um grupo de células externas que vão originar a placenta e os anexos embrionários e uma massa de células internas que vão originar o embrião propriamente dito As células internas do blastocisto vão originar as centenas de tecidos que compõem o corpo humano sendo chamadas de célulastronco embrionárias pluripotentes A partir de um determinado momento estas células somáticas que ainda são todas iguais começam a diferenciarse nos vários tecidos que vão compor o organismo sangue fígado músculos cérebro ossos GRINFELD GOMES 2008 Assim as pluripotentes são células capazes de originar qualquer tipo de tecido sem no entanto originar um organismo completo visto que não podem gerar a placenta e outros tecidos de apoio ao feto DE SOUZA et al 2003 33 Célulastronco unipotentes e multipotentes As célulastronco unipotentes são aquelas que se diferenciam em um único tecido KESTENDJIEVA 2008 Já célulastronco multipotentes são um pouco mais diferenciadas presentes no indivíduo adulto com capacidade de originar apenas um limitado número de tipos teciduais Estas células são designadas de acordo com o órgão de que derivam e podem originar apenas 51 células daquele órgão possibilitando a regeneração tecidual GAGE 2000 DE SOUZA 2003 4 Célulastronco induzidas Desenvolvidas no Japão em 2006 as chamadas CTs célulastronco pluripotentes induzidas são produzidas a partir de células da pele ou do sangue onde são inseridos genes ou proteínas característicos de CTs embrionárias PEREIRA 2009 Essas células surgiram da busca de fontes alternativas às células tronco embrionárias pois seu isolamento levantou sérias questões éticas com o uso de embriões humanos além de questões acerca da segurança do uso dessas células devido à possibilidade de rejeição imunológica REIS 2017 Elas adquirem propriedades similares às célulastronco embrionárias com relação à morfologia proliferação e expressão de alguns dos genes marcadores das célulastronco embrionárias TAKAHASHI YAMANAKA 2006 As célulastronco induzidas foram uma revolução nesta área de pesquisa e esse simplificado de se obter CTs pluripotentes foi rapidamente adotado por dezenas de laboratórios no mundo todo No entanto além do risco de gerar tumores equivalente ao das CTs embrionárias as célulastronco induzidas são ainda menos seguras para terapias por serem geneticamente modificadas Assim por enquanto essas células pluripotentes são mais exploradas como ferramenta de pesquisa do que como fonte de tecidos para transplante PEREIRA 2009 5 Célulastronco mesenquimais As células do tecido conjuntivo tecido de conexão sustentação e preenchimento são derivadas das células mesenquimais que são células tronco pluripotentes O mesênquima é um tecido embrionário proveniente do mesoderma MONTANARI 2016 Estas células podem ser extraídas de diversos órgãos expandidas em cultura como uma população aderente de células e induzidas a se diferenciar em múltiplos tipos celulares FREITAS 2011 52 As célulastronco mesenquimais MSC são consideradas uma linhagem de célulastronco somáticas e estão presentes em pequenas quantidades em regiões perivasculares de todos os tecidos adultos como medula óssea tecido adiposo periósteo tecido muscular e os órgãos parenquimatosos As MSC caracterizamse por ser uma população de células capazes de se diferenciar e produzir qualquer tipo celular necessário num processo de reparação como osteoblastos condroblastos hepatócitos neurônios células epiteliais renais cardíacas dentre outras Tais características de plasticidade sugerem que esse tipo celular é o responsável pelo turnover e pela manutenção de todos os tecidos do organismo MONTEIRO et al 2009 6 Célulastronco hematopoiéticas Em humanos a hematopoiese se inicia na membrana do saco vitelínico nas primeiras semanas da vida embrionária No terceiro mês de gestação essa função passa a ser desempenhada pelo fígado e pelo baço fetal Nestes dois órgãos a função hematopoiética permanece até o sétimo mês quando a medula óssea assume esta função Entretanto já no nascimento a hematopoiese fica restrita à medula óssea e progressivamente com a idade apenas na medula dos ossos chatos de tal forma que a partir da puberdade esta função ocorre principalmente nos ossos do esterno nos ossos ilíacos vértebras e costelas As células sanguíneas se originam da célulatronco destinada a se diferenciar em célulatronco hematopoiética que dá origem às linhagens específicas precursoras das células do sangue que são as eritróides hemácias as megacariocíticas megacariócitos que dão origem às plaquetas as granulocíticas neutrófilos eosinófilos e basófilos as monocíticas monócitos macrófagos e células dendríticas e as linfocíticas linfócitos células dendríticas e células NK OLIVEIRA 2010 SOUZA et al 2003 As células sanguíneas maduras são predominantemente de curta duração o que exige que as célulastronco hematopoiéticas CTHs sejam renovadas durante toda a vida do indivíduo de forma a produzir progenitores multi linhagens e precursores direcionados a linhagens hematopoéticas individuais As CTHs residem como raras células na medula óssea de mamíferos 53 adultos tipicamente de 001 a 005 podendo também circular no sangue periférico onde sua concentração é ainda menor 0001 ABDELHAY 2009 A célulatronco hematopoiética é definida como uma célula adulta com grande capacidade de autorrenovação e potencial proliferativo o que possibilita a sua diferenciação em células progenitoras de todas as linhagens hematológicas e a reconstituição da população sanguínea a partir de uma única célula JANZ 2010 O grande potencial que as CTHs mostram na reconstituição do sistema hematopoético levou ao desenvolvimento de estratégias de transplante de CTHs na prática clínica Os primeiros transplantes foram realizados utilizandose células da medula óssea mas células do sangue periférico e do sangue do cordão umbilical são hoje em dia utilizadas da mesma forma ABDELHAY 2009 7 Hematopoiese Durante a vida fetal a hematopoiese ocorre inicialmente nas ilhotas sanguíneas do saco vitelino até o segundo mês e posteriormente no fígado e no baço do segundo ao sétimo mês Esta função é progressivamente assumida pela medula óssea de praticamente todos os ossos da criança enquanto que no adulto ocorre predominantemente no esterno ossos da bacia costelas e nas vértebras A medula óssea nos recémnascidos é extremamente celular com presença de raros adipócitos Em amostras de crianças a celularidade porcentagem de tecido hematopoético da medula óssea é alta variando de 60 a 100 diminuindo na segunda década de vida para 64 a 80 aos sessenta anos para 40 e para 20 a 30 aos oitenta anos ZAGO et al 2013 A hematopoiese tem como prérequisito a existência de um microambiente normal capaz de sintetizar fatores necessários à sobrevivência das células progenitoras favorecer as interações entre células de diferentes tipos e acomodar as células em desenvolvimento Desta forma nos diferentes nichos hematopoiéticos descritos desde a vida uterina até fase adulta existem além dos precursores hematopoiéticos outras células que constituem o estroma formado por componente celular representado por fibroblastos osteoblastos osteoclastos célulastronco mesenquimais adipócitos 54 macrófagos linfócitos e células endoteliais dos sinusóides medulares e um componente acelular composto por substâncias que modulam as atividades celulares chamadas fatores de crescimento citocinas e proteínas de matriz extracelular as quais favorecem a organização e a estrutura da medula óssea PAIVA REGO 2013 Todos os elementos celulares do sangue incluindo as hemácias que transportam oxigênio as plaquetas que deflagram a coagulação sanguínea em tecidos lesados e os leucócitos do sistema imune derivam de célulastronco hematopoiéticas da medula óssea Como essas células podem dar origem a todos os diferentes tipos de células sanguíneas elas são em geral conhecidas como HSCs pluripotentes Elas dão origem a células de potencial do desenvolvimento mais limitado as quais são progenitoras imediatas de hemácias plaquetas e às duas principais categorias de leucócitos as linhagens linfóide e mielóide JANEWAY 2002 As células estaminais hematopoiéticas dão origem a células progenitoras multipotentes antes de se diferenciarem e se subdividirem em células progenitoras mieloides e células progenitoras linfóides A diferenciação é orientada por uma vasta rede de fatores de crescimento e citocinas As duas linhagens celulares específicas a linfóide e a mielóide dão origem a células linfóides e mielóides respectivamente ocorrendo em paralelo a sua diferenciação NEVES 2015 71 Células progenitoras mielóides O progenitor mielóide comum é o precursor de macrófagos granulócitos mastócitos e células dendríticas do sistema imune inato e também de megacariócitos e hemácias CRUVINEL et al 2010 O sangue periférico é constituído por três diferentes linhagens celulares glóbulos vermelhos eritrócitos ou hemácias glóbulos brancos ou leucócitos e plaquetas ou trombócitos De fato em circulação apenas os leucócitos são células completas com citoplasma e núcleo pois as plaquetas são fragmentos citoplasmáticos de células da medula óssea megacariócitos e os eritrócitos perdem o núcleo antes de entrar em circulação CALADO FALCÃO 2013 55 Quanto aos eritrócitos durante sua maturação na medula óssea eles perdem o núcleo e as outras organelas não tendo portanto a possibilidade de renovar os sistemas enzimáticos proteínas estruturais lipídios e polissacarídeos essenciais para a vida do corpúsculo possuindo um tempo de vida limitado de cerca de 120 dias Após esse período sua membrana tornase mais rígida sendo incorporada pelo sistema retículoendotelial baço fígado e tendo seus componentes reaproveitados inclusive o componente protéico da membrana como a hemoglobina para a formação de novas hemácias A quantidade de hemácias presente no sangue de um indivíduo normal é na ordem de 3 a 4 milhões por decilitro de sangue O diâmetro dos eritrócitos varia de 6 μm a 85 μm sendo que a sua função é o transporte de O2 e CO2 JUNQUEIRA 2013 Já as plaquetas são fragmentos citoplasmáticos anucleados presentes no sangue e produzidos a partir de megacariócitos na medula óssea Do total das plaquetas presentes no organismo humano 70 estão presentes na circulação e 30 no baço permanecendo na circulação durante uma média de dez dias quando são retiradas pelas células reticuloendoteliais do baço e do fígado Apesar de anucleadas as plaquetas apresentam um papel importante no processo de hemostasia estando diretamente envolvidas em diversas síndromes e patologias CASTRO 2006 De acordo com Junqueira 2013 os leucócitos são células que participam das defesas celulares e imunocelulares do organismo Constantemente os leucócitos deixam os capilares por diapedese e migram para o local da inflamação São produzidos na medula óssea vermelha permanecendo temporariamente no sangue Possuem duas classificações os granulócitos e os agranulócitos que estão melhor estudados no capítulo que trata de órgãos tecidos e células ligadas à imunidade 72 Células progenitoras linfóides O precursor linfóide pode dar origem às células B na própria medula óssea mas pode também originar células T imaturas que migram para o timo onde vão ser sujeitas a um processo de seleção e maturação NEVES 2015 56 Os linfócitos são leucócitos agranulócitos e são encontrados no sangue contribuindo para 2030 dos leucócitos totais sendo os linfócitos T responsáveis por uma modalidade de defesa chamada Imunidade Celular Eles formam clones de linfócitos específicos para combater os agentes portadores dos antígenos detectados a cada ataque e os lançam na circulação Suas células precursoras primitivas teriam sido processadas durante a vida fetal no timo Já os linfócitos B são assim chamados por terem sido inicialmente estudados na Bursa de Fabricius um órgão das aves São responsáveis pela imunidade humoral e produzem imunoglobulinas chamadas de anticorpos contra antígenos estranhos Para serem ativadas outras células como por exemplo o macrófago lhe apresentam fragmentos de antígenos Os linfócitos B ativados se transformam em plasmócitos e estes possuem em sua vesícula de Golgi capacidade de produzir anticorpos em massa NETO 2009 Os linfócitos T e B serão mais bem estudados nos capítulos referentes à imunidade celular e humoral respectivamente Referências bibliográficas 1 ABDELHAY Eliana S F W et al Célulastronco de origem hematopoéticas expansão e perspectivas de uso terapêutico Rev Bras Hematol Hemoter São Paulo v 31 supl 1 p 28 May 2021 Available from httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS1516 84842009000700002lngennrmiso access on 07 Apr 2021 Epub May 08 2021 httpsdoiorg101590S1516 84842009005000019 2 BARBOSASA et al Implicaciones bioéticas en la investigación con célulastronco embrionarias Acta bioethica 2013 191 8795 3 CALADO RT FALCÃO RP Capítulo 1 Heterogeneidade das Células do Sangue Tratado de hematologiaSão Paulo Atheneu 2013 205223 4 CASTRO Helena Carla et al Plaquetas ainda um alvo terapêutico Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial 2006 425 321332 5 DE SOUZA Verônica Ferreira et al Célulastronco uma breve revisão Revista de ciências médicas e biológicas 2003 22 251256 6 FREITAS Daniele Pinheiro de et al Célulastronco mesenquimais derivadas da polpa de dente humano caracterização e estudos funcionais em modelo experimental de epilepsia 2011 PhD Thesis 7 GAGE F H Mammalian neural stem cells Science Washington DC v287 p14331438 Feb 2000 57 8 GRINFELD Sara GOMES Roberta Gondim da Costa Células tronco um breve estudoStemCells a brief study IJD International Journal of Dentistry 2008 31 324329 9 JANEWAY CA TRAVERS P WALPORT Mark SHLOMCHIK M Imunobiologia O sistema imune na saúde e na doença 5ª ed Editora Artmed 2002 10 JANZ Felipe de Lara Características de expansão diferenciação e criopreservação de célulastronco mesenquimais obtidas do líquido amniótico no segundo trimestre de gestação 2010 PhD Thesis Universidade de São Paulo 11 JUNQUEIRA Luiz C CARNEIRO José Histologia Básica Ed Rio de Janeiro Guanabara 2013 12 KESTENDJIEVA S KYURKCHIEV D TSVETKOVA G MEHANDJIEV T DIMITROV A NIKOLOV A KYURKCHIEV S Characterization of mesenchymal stem cells isolated from the human umbilical cord Cell Biol Int 2008 13 MONTANARI Tatiana Histologia texto atlas e roteiro de aulas práticas 2016 14 MONTEIRO Betânia Souza ARGOLO NETO Napoleão Martins DEL CARLO Ricardo Junqueira Célulastronco mesenquimais Ciência Rural 2010 401 238245 15 NETO Elizeu Coelho et al Linfócitos Revista Científica eletrônica de Medicina Veterinária Ano VII Número 12 Janeiro de 2009 Periódicos Semestrais SP FAMED FAEF elizeucoelhohotmailcom 16 NEVES Emília Maria dos Santos Ferreira Trindade Macrófago biologia diversidade e função 2015 PhD Thesis sn 17 ODORICO J S KAUFMAN D S THOMSON J A Multilineage differentiation from human embryonic stem cell lines Stem Cells Dayton v19 p193204 2001 18 OLIVEIRALM Isolamento expansão e diferenciação osteogênica de célulastronco mesenquimais obtidas de cordão umbilical humano 2010 Master s Thesis Universidade Federal de Pernambuco 19 PAIVA HH REGO EM Tratado de hematologia HematopoeseRegulação e Microambiente Capítulo 2 São Paulo Atheneu 2013 205223 20 PEREIRA Lygia da Veiga Células tronco promessas e realidades da terapia celular Cadernos de História da Ciência 2009 52 4956 21 PERINI Silvana SILLA Lúcia MR ANDRADE Fabiana M A telomerase em célulastronco hematopoéticas Rev Bras Hematol Hemoter São José do Rio Preto v 30 n 1 pág 4753 fevereiro de 2008 Disponível em httpwwwscielobrscielophpscript sciarttext pidS151684842008000100012 lng en nrmiso Acesso em 03 de maio de 2021 httpdxdoiorg101590S151684842008000100012 22 REIS Luiza Cunha Junqueira Célulastronco pluripotentes induzidas para o estudo e tratamento da anemia falciforme 2017 PhD Thesis Universidade de São Paulo 23 SANTOS Fernanda Bochi dos Produção tecnológica em células tronco características e análise de citação das patentes indexadas na base de dados Derwent Innovations Index 2018 58 24 TAKAHASHI Kazutoshi YAMANAKA Shinya Indução de células tronco pluripotentes de culturas de fibroblastos adultos e embrionários de camundongos por fatores definidos cell 2006 1264 663676 25 WATT Fiona M DRISKELL Ryan R O potencial terapêutico das célulastronco Philosophical Transactions of the Royal Society B Biological Sciences 2010 3651537 155163 26 ZAGO Marco Antônio FALCÃO Roberto Passetto PASQUINI Ricardo Tratado de hematologia São Paulo Atheneu 2013 205223 27 ZORZANELLI Rafaela Teixeira et al Pesquisa com célulastronco no Brasil a produção de um novo campo científico História Ciências SaúdeManguinhos 2017 241 129144 59 CAPÍTULO 4 Imunidade Inata Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução A função fisiológica do sistema imune é a defesa contra microrganismos infecciosos Entretanto mesmo substâncias estranhas não infecciosas podem elicitar respostas imunes ABBAS 2015 Assim o sistema imune tem evoluído como um sistema de vigilância equilibrado para iniciar e manter respostas protetoras contra verdadeiramente qualquer elemento externo danoso a que se possa deparar BENJAMINI 2002 A imunidade inata representa uma resposta rápida e estereotipada a um número grande mas limitado de estímulos CRUVINEL et al 2010 A resposta que cada organismo utiliza visa proteger seus corpos de agentes microscópicos que causam doenças e que podem levar à morte Essa imunidade já nasce com o indivíduo e quando um agente infeccioso tende a invadir e causar uma doença existem barreiras químicas físicas e mecânicas que estão a postos para realizar a defesa DELVES 2016 A imunidade inata desempenha três funções essenciais que nos protegem contra microrganismos e lesões teciduais Ela é a resposta inicial aos microrganismos de forma a prevenir controlar ou eliminar a infecção do hospedeiro por muitos patógenos sendo que os mecanismos imunes inatos eliminam células danificadas e iniciam o processo de reparo tecidual e ainda estimulam as respostas imunes adaptativas e podem influenciar a natureza das mesmas a fim de tornálas otimamente efetivas contra diferentes tipos de microrganismos ABBAS 2015 Este capítulo tem por finalidade descrever as barreiras físicas químicas e biológicas da imunidade inata bem como as células sanguíneas presentes na mesma sendo que estas últimas também foram descritas no capítulo referente às Células Tecidos e Órgãos Linfóides Ainda descrevem se os mecanismos de ação da imunidade inata tais como fagocitose e 60 opsonização além das proteínas que estão presentes no processo dentre elas as citocinas e o sistema complemento Por fim uma pequena mostra da interação entre as imunidades inata e adaptativa 1 Barreiras físicas químicas e biológicas da imunidade inata As barreiras físicas químicas e biológicas da imunidade inata estão presentes na maioria dos órgãos o que impede ou ajuda na eliminação de patógenos Essas barreiras são de suma importância na imunidade inata e serão descritas abaixo Os elementos do sistema imune inato incluem barreiras anatômicas moléculas de secreção e componentes celulares Entre as barreiras mecânicas anatômicas estão a pele e camadas epiteliais internas o movimento dos intestinos e a oscilação dos cílios broncopulmonares Associados a essas superfícies protetoras estão agentes químicos e biológicos MAYER 2007 Quanto às barreiras físico químicas podese citar a pele que possui fortes junções entre as células que evitam a entrada de microrganismos além da presença de ácidos graxos no sebo e substâncias microbicidas no suor como a lisozima que impedem a sobrevivência de muitos microrganismos e a superfície das mucosas mostrando que o muco secretado por células locais é importante no aprisionamento de microrganismos além de possuir substâncias microbicidas CALICH 2001 A temperatura fisiológica dos animais homeotérmicos assim como a capacidade dos mesmos em produzir febre inibe o crescimento de alguns agentes microbianos Moléculas como interferon lisozima componentes do sistema complemento que estão presentes como constituintes fisiológicos de humores dos animais reconhecem padrões moleculares encontrados em microrganismos e a partir deste reconhecimento podem eliminálos OLIVEIRA 2010 Os ácidos graxos no suor inibem o crescimento de bactéria e a lisozima e fosfolipase encontrados na lágrima saliva e secreção nasal podem destruir a parede celular da bactéria e desestabilizar as membranas bacterianas O fluxo constante de lágrimas arrasta microrganismos para as fossas nasais e a alta concentração de lisozima presente nas lágrimas é efetiva contra vários 61 microrganismos por causar despolimerização de polissacarídeos de membrana de bactérias gram positivas e negativas CALICH 2001 É importante salientar que a cavidade bucal é a porta principal de entrada de patógenos para o corpo humano No entanto devido a um complexo mecanismo de defesa os inúmeros agentes infecciosos que colonizam ou penetram a cavidade bucal não ocasionam patologias A saliva além de desempenhar as funções de hidratação e lubrificação dos tecidos da cavidade bucal atua diretamente na regulação da microbiota e na proteção contra microrganismos A função de proteção é desempenhada por componentes celulares e moleculares pertencentes às imunidades inata e adaptativa que atuam sobre bactérias fungos e vírus MIZOBEONO et al 2013 O baixo pH estomacal e a presença de enzimas antimicrobianas na saliva também são importantes fatores de defesa O trato gastrointestinal é exposto cronicamente a vários antígenos encontrados em bactérias e alimentos O epitélio intestinal é constituído por um grupo de células especializadas de camada única e que sob a interação do sistema imune garante a homeostase local No estado normal na ausência de inflamação a homeostase intestinal é mantida pela supressão das respostas imunes excessivas aos antígenos considerados estranhos LEE et al 2018 O sistema imune gastrintestinal é o maior e mais complexo Considerando duas razões simples o número de linfócitos localizados no tecido e a quantidade de anticorpos produzidos lá o sistema gastrintestinal supera todas as outras partes do sistema imune combinadas Estimase que a mucosa intestinal humana contenha aproximadamente 50 109 linfócitos ABBAS 2015 A integridade da barreira epitelial é mantida por junções estreitas aderentes e desmossomos e entre as células absortivas do intestino encontram se também células caliciformes que apresentam grânulos contendo mucina no seu citoplasma apical sendo responsáveis pela produção do muco intestinal importante como barreira na defesa da imunidade inata DE SOUZA FILHO 2020 Células epiteliais intestinais que revestem os intestinos delgado e grosso são parte integrante do sistema imune inato gastrintestinal envolvidas em respostas a patógenos tolerância a organismos comensais e amostragem 62 de antígenos para a apresentação ao sistema imune adaptativo no intestino ABBAS 2015 As fossas nasais são capazes de eliminar partículas maiores que 10 a 15 micrômetros Nas vias aéreas superiores as amígdalas e adenóides representam área de tecido linfóide secundário e são zonas especialmente dotadas para eliminação de substâncias estranhas devido à sua grande população de leucócitos residentes As partículas menores alcançam as vias aéreas inferiores onde diminuem a capacidade de impactação mas aumentam as chances de sedimentação na mucosa Atapetando os brônquios existe uma camada de muco formado de uma glicoproteína as mucinas capazes de se unir aos microrganismos e neutralizálos Cílios presentes em células da traquéia auxiliam na movimentação do muco impedindo a adesão de agentes estranhos ao organismo BÁRTHOLO 2009 No trato geniturinário o fluxo de urina arrasta as partículas e o pH ácido limita o crescimento de bactérias O pH vaginal também é ácido em relação à presença de lactobacilos na flora normal que produzem ácido lático O substrato para esses bacilos é o glicogênio cuja síntese é estimulada por estrógenos razão pela qual alterações do nível desse hormônio podem afetar o crescimento desses microrganismos da flora normal propiciando o desenvolvimento de organismos patogênicos CALICH 2001 Uma vez ultrapassada essa primeira linha de defesa o organismo põe em funcionamento mecanismos efetores pertencentes ao sistema imunitário que acabam gerando um processo inflamatório Os efetores da resposta inicial podem ser humorais e celulares e formam parte do que se conhece como resposta imune inata CHULUYAN 2014 A figura 1 demonstra algumas das barreiras presentes no organismo humano e que fazem parte da imunidade inata Figura 1 Barreiras físicas e bioquímicas presentes na imunidade inata 63 Fonte Adaptado de MALE et al 2006 2 Células sanguíneas da imunidade inata Os glóbulos brancos são as principais células atuantes na imunidade inata Eles formam o grupo mais heterogêneo de células do sangue tanto do ponto de vista morfológico quanto fisiológico Embora os leucócitos desempenhem papel de defesa do organismo cada subtipo leucocitário detém funções bastante específicas e distintas entre si que em conjunto estruturam o sistema imunológico As principais células efetoras da imunidade inata são macrófagos neutrófilos células dendríticas e células Natural Killer NK CRUVINEL et al 2010 21 Macrófagos O macrófago é uma importante célula do sistema imunitário proveniente da linhagem mielóide do sistema hematopoiético tendo como precursor o monócito Tem capacidade fagocítica estando envolvida na eliminação de célulaspartículas estranhas ao organismo Esta célula encontra se largamente distribuída pelo organismo tomando diferentes designações de acordo com o local que ocupa podendo apresentar diferentes fenótipos dependentes da sua via de ativação resultando em diferentes propriedades NEVES 2015 64 Quanto à sua morfologia são células de tamanho entre 12 e 15 μm de diâmetro variando bastante em forma mas distinguíveis dos outros leucócitos do sangue O citoplasma é abundante de coloração cinza ou azul claro acinzentada com fina granulação Esta granulação com aspecto de fina poeira dá ao citoplasma uma aparência de vidro fosco É comum encontrar vacúolos citoplasmáticos nas células A relação nucleocitoplasmática é baixa e o núcleo é grande oval ou indentado posicionado no centro da célula e o nucléolo não é visível em colorações usuais A cromatina é delicada predominantemente frouxa com estreitos filamentos ligando pequenas áreas de cromatina mais densa FALCÃO CALADO 2001 As funções dos macrófagos se caracterizam pela neutralização ingestão e destruição de partículas incluindo os biopatógenos além de processar e apresentar antígenos para os linfócitos T TEVA et al 2010 A fagocitose é um dos principais mecanismos usados pelos macrófagos servindo de suporte da imunidade inata sendo um processo onde células mortas e partículas estranhas são captadas e posteriormente ingeridas por células fagocíticas PACHECO 2012 22 Neutrófilos Os neutrófilos são os leucócitos mais abundantes no sangue periférico com importante papel nas fases precoces das reações inflamatórias e sensíveis a agentes quimiotáticos como produtos de clivagem de frações do complemento C3a e C5a e substâncias liberadas por mastócitos e basófilos Estão entre as primeiras células a migrarem dos vasos para os tecidos atraídos por quimiocinas como a IL8 e são ativados por diversos estímulos como produtos bacterianos proteínas do complemento C5a imunocomplexos IC quimiocinas e citocinas CRUVINEL et al 2010 Os neutrófilos originamse na medula óssea sendo o seu precursor mais imaturo vinculado à linhagem mielóide chamado de mieloblasto O mieloblasto que representa cerca de 1 a 2 das células da medula óssea é caracterizado como uma célula indiferenciada de núcleo grande diferenciando se em promielócitos 2 a 4 das células da medula óssea e a seguir em mielócitos que representam de 8 a 16 das células da medula óssea O 65 metamielócito 10 a 25 das células da medula e o bastonete 10 a 15 são formas intermediárias de maturação não proliferativa culminando na diferenciação em forma madura polimorfonuclear do neutrófilo segmentado 6 a 12 na medula óssea caracterizado pelo núcleo multilobulado e citoplasma contendo grânulos de glicogênio FALCÃO CALADO 2001 Os neutrófilos circulam como células esféricas de aproximadamente 12 a 15 μm de diâmetro com numerosas projeções membranosas O núcleo de um neutrófilo é segmentado em três a cinco lóbulos conectados por isso o sinônimo de leucócito polimorfonuclear sendo que o citoplasma contém grânulos de dois tipos Os neutrófilos podem migrar rapidamente para os locais de infecção após a entrada de microrganismos ABBAS 2015 Após o reconhecimento do microrganismo o neutrófilo inicia a fagocitose por extensão de pseudópodes mecanismo mediado via receptores que envolvem alvos IgG opsonizados em que após a ligação com o receptor parece se afundar no meio intracelular em fagossomos que se unem aos grânulos citoplasmáticos iniciando a maturação do fagossomo o que dará origem ao fagolisossomo que assume uma capacidade microbicida levando à degradação do seu conteúdo por meio do arsenal granular dos neutrófilos SILVA 2015 Quando da sua entrada nos tecidos os neutrófilos funcionam por somente 1 a 2 dias e então morrem ABBAS 2015 Em condições normais os neutrófilos são eliminados da circulação e dos tecidos inflamados por apoptose CRUVINEL et al 2010 23 Células dendríticas Há vários tipos de células dendríticas as quais compõem a terceira classe das células fagocíticas do sistema imune A maioria das células dendríticas têm longos processos semelhantes a dedos como os dendritos das células nervosas o que dá a elas o seu nome JANEWAY et al 2007 As células dendríticas são as mais especializadas na captura e na apresentação de antígenos para os linfócitos T fazendo dessa forma a ligação entre a imunidade inata e a adquirida As células dendríticas imaturas migram do sangue para residirem nos tecidos periféricos como pele fígado e intestino 66 e realizam tanto a fagocitose quanto a micropinocitose Após o encontro com um patógeno maturam rapidamente e migram para os nódulos linfáticos onde encontram o ambiente adequado para a apresentação de antígenos sendo extremamente importantes para a iniciação da resposta imune adaptativa pois correspondem às mais potentes iniciadoras células apresentadoras de antígeno APLs TEVA et al 2010 Como os macrófagos e os neutrófilos elas degradam os patógenos que capturaram mas sua principal função no sistema imune não é a eliminação de microrganismos e sim demonstrase que o encontro com os patógenos estimula as células dendríticas a maturar em células que podem ativar uma determinada classe de linfócitos os linfócitos T JANEWAY et al 2007 24 Células NK Linfócitos NK O progenitor linfóide comum da medula óssea dá origem aos linfócitos antígenoespecíficos do sistema imune adaptativo e também a um tipo de linfócito que responde à presença de infecção mas não é específico para antígeno e portanto é considerado parte do sistema imune inato Este último é uma grande célula com citoplasma granular distinto e é chamado de célula natural killer célula NK JANEWAY et al 2007 As células Natural Killer NK têm origem na medula óssea a partir de um progenitor comum aos linfócitos T constituindo de 5 a 20 das células mononucleares do sangue São uma importante linha de defesa inespecífica reconhecendo e lisando células infectadas sendo que ainda recrutam neutrófilos e macrófagos ativam células dendríticas e linfócitos T e B CRUVINEL et al 2010 Nas colorações de Romanowsky as células são de tamanho pequeno 6 a 15 μm regulares e arredondadas relação nucleocitoplasmática elevada com o núcleo ocupando cerca de 90 da área da célula citoplasma escasso e basófilo núcleo regular e esférico de tonalidade azularroxeada e com cromatina sem nucléolo evidente Quanto à sua fisiologia distinguese das demais por destruir célulasalvo sem a participação da molécula do complexo de histocompatibilidade principal agindo sobre células tumorais e células infectadas por vírus FALCÃO CALADO 2001 67 25 Interação de neutrófilos e macrófagos Os neutrófilos atraem os monócitos circulantes por gerar sinais quimiotáticos para esse tipo celular através de ligantes de quimiocinas influenciam na expressão de moléculas de adesão aumentando a sua permeabilidade além de influenciar na diferenciação dos macrófagos entre fenótipos de células pró inflamatórias ou antiinflamatórias dependendo da fase em que se encontra o processo inflamatório SILVA 2015 26 Interação de neutrófilos e células dendríticas Ainda segundo Silva 2015 os neutrófilos também enviam quimiocinas para atrair as células dendríticas DC A ativação de DC por interação pode ser por contato dependente e liberação de IL12 ou independente de contato e a maturação das DC dáse via produção de TNFα secretado pelos neutrófilos que culmina na mais efetiva apresentação de antígenos aos linfócitos T 3 Processos de defesa na imunidade inata 31 Fagocitose A função mais importante da imunidade inata é diferenciar o que pertence ou não ao organismo Esta habilidade de distinguir entre o próprio e não próprio é necessária para proteger o organismo contra invasores patogênicos e para eliminar células modificadas ou alteradas ex células malignas Os patógenos têm a capacidade de se replicar intracelularmente vírus e algumas bactérias e parasitas ou extracelularmente a maioria das bactérias fungos e parasitas sendo que alguns componentes do sistema evoluíram para proteger o organismo contra esses diferentes tipos de patógenos É importante ressaltar que a infecção por um organismo não significa que haja uma doença uma vez que o sistema imune na maioria dos casos será capaz de eliminar a infecção antes que a doença ocorra MAYER 2007 68 Quando agentes infecciosos ultrapassam as barreiras epiteliais alcançando os tecidos subjacentes entram em contato com populações de células da imunidade inata como macrófagos e outras células residentes sendo a fagocitose um processo realizado pela célula para englobar partículas sólidas e enviálas ao seu interior para proteção do nosso organismo contra a invasão de agentes causadores de doenças sendo assim a fagocitose um dos principais mecanismos de suporte da imunidade inata e um processo onde células mortas e partículas estranhas são captadas e posteriormente ingeridas por células fagocíticas PACHECO 2012 Dessa forma a fagocitose é um processo que ocorre seguindo uma série de etapas Esta é iniciada por um processo não dependente de energia quando se dá a ligação de uma determinada partícula à membrana da célula fagocítica Após esta ligação podese dar ou não a transmissão de um sinal que leva ou não a posterior ingestão da partícula que se adere ao fagócito Os antígenos microbianos são reconhecidos e quando se dá a ingestão resultante da interação entre receptores e a superfície da partícula ocorre a emissão de pseudópodes expansões provenientes do citoplasma constituídos por filamentos de actina e miosina que envolvem a partícula resultando na fusão que origina um vacúolo fagocítico no interior da célula O vacúolo fagocítico fagossoma passa por um processo de maturação até que num estágio final fundindo com lisossomas as enzimas hidrolíticas contribuem para a degradação microbiana NEVES 2015 Vários microrganismos liberam substâncias que atraem células fagocitárias Os fagócitos podem ser estimulados por vários fatores que tornam uma partícula estranha um alvo fácil Esses fatores coletivamente denominados opsoninas do grego preparar comida para consistem em anticorpos e vários componentes do complemento presentes no soro BENJAMINI et al 2002 que serão estudados posteriormente Sabese ainda que a fagocitose de vários microrganismos é facilitada quando estes são opsonizadas e a opsonização adequada requer a ativação do sistema complemento que pode se dar tanto pela via clássica lecitina como pela via alternativa através da properdina A recuperação depende da produção de anticorpos que agem como opsoninas aumentando a fagocitose e 69 determinando a morte dos patógenos BRICKS 1994 A figura 2 replica a fagocitose Figura 2 Etapas da fagocitose Fonte httpswwwgooglecomurlsaiurlhttps3A2F2Fbrasilescolauolcombr2Fo quee2Fbiologia2Foquee fagocitosehtmpsigAOvVaw0TT2uXK2UUXPzkkFKhWsVust1649856817696000 sourceimagescdvfeved2ahUKEwjQ19Td0Y73AhV8ArkGHZOyB7sQr4kDegUI ARDdAQ 32 Opsonização Segundo COOPER 1991 a opsonização é o processo pelo qual uma opsonina se liga a um antígeno e facilita o seu processo fagocítico A opsonina pode ser qualquer molécula dentre elas iC3bC3b e C4B e pode revestir microrganismos patogênicos ou células próprias mortas para aumentar a capacidade de englobamento por parte dos fagócitos como os neutrófilos e macrófagos e gerar uma resposta imune ou realizar a limpeza do organismo CALICH 2001 conforme exemplificado na figura 3 Figura 3 Opsonização 70 Fonte httpsmicroimunoligablogspotcom2018083imunologiasistema complementohtml 33 Apoptose A apoptose é um processo natural que pode tomar a designação de morte celular programada e que se desenrola durante o desenvolvimento promovendo a remodelação do tecido e o desenvolvimento da homeostase De fato a apoptose é essencial para a regulação do número de células no hospedeiro de modo a haver um equilíbrio entre o número de células eliminadas e as que sofrem divisão celular É também importante para a função do sistema imunitário e particularmente no desenvolvimento embrionário ELMORE 2007 A apoptose é um processo ativo cuja marca registrada é a autodigestão controlada dos constituintes celulares devida à ativação de proteases endógenas e pode ser comparada metaforicamente a um suicídio celular A ativação dessas proteases compromete a integridade do citoesqueleto provocando verdadeiro colapso da estrutura celular Em resposta à contração do volume citoplasmático a membrana celular forma bolhas e se altera o posicionamento de seus lipídios constituintes Durante a apoptose ocorrem alterações características no núcleo celular graças à ativação de endonucleases que degradam o DNA Como resultado o núcleo tornase picnótico e a cromatina se condensa nas porções adjacentes à membrana nuclear Finalmente o núcleo entra em colapso e se fragmenta Simultaneamente as bolhas que se formam no citoplasma separam a célula em fragmentos circundados por membrana contendo partes do núcleo e organelas intactas corpos apoptóticos Os restos celulares são fagocitados pelos macrófagos teciduais ou células adjacentes A apoptose pode ser deflagrada por 71 estímulos externos através de receptores específicos na superfície celular chamados receptores da morte ou por estímulos internos de estresse intracelular tais como lesão do DNA ou perturbações no ciclo celular ou nas vias metabólicas PAROLIN 2001 4 Proteínas da imunidade inata 41 Citocinas Citocinas são glicoproteínas produzidas por diversas células da imunidade inata ou adquirida envolvidas ou não na resposta imune e que possuem uma infinidade de papéis na inflamação Elas agem em resposta a microrganismos e outros antígenos estimulando o crescimento e diferenciação de linfócitos ativação de diferentes células efetoras para eliminação de antígenos e estimulando a produção de células hematopoiéticas Macrófagos e linfócitos eram considerados as principais fontes de citocinas entretanto foi demonstrado que outras células do sistema imune bem como células nucleadas podem secretar citocinas sob certas circunstâncias BACHIEGA 2011 São inúmeras as citocinas e elas estäo envolvidas em todas as etapas da resposta imunológica através da sua participaçäo na quimiotaxia e proliferaçäo de células imunocompetentes da estimulaçäo da síntese de anticorpos específicos e da regulaçäo de outras citocinas sendo importantes na fisiologia da resposta inflamatória GELLER 1997 As citocinas têm função autócrina agindo na própria célula produtora parácrina atuando em células próximas e endócrinas quando sua ação é à distância Atuam em concentrações baixíssimas e sua síntese habitualmente ocorre após estimulação antigênica VARELLA 2001 Ainda segundo Varella 2011 dentre as citocinas citamse os Interferons IFN Os IFNα e IFNβ tipo 1 que são produzidos por monócitos macrófagos células linfoblásticas fibroblastos e células infectadas por vírus Existem 23 membros funcionais identificados como IFN tipo 1 além de análogos sintéticos principalmente de IFNβ O IFNβ apesar de agir nos mesmos receptores que IFNα tem atividade biológica mais diferenciada As principais 72 atividades biológicas dos interferons tipo 1 são a limitação da propagação de infecções virais e das parasitoses Uma outra citocina importante faz parte do grupo das Interleucinas sendo inúmeras e aqui citadas apenas algumas A interleucina1 IL1 é um importante agente do grupo dos mediadores polipeptídios atualmente denominado como citocinas sendo o principal agente mediador na resposta imune contra invasão bacteriana inflamação infecções e lesões teciduais onde atua de forma pleiotrópica com efeitos fisiológicos em vários tipos celulares queratinócitos sinóvia fibroblastos macrófagos mastócitos e células da glia regulando o apetite temperatura corpórea sono dor neuropática esclerose múltipla doença de Alzheimer doenças vasculares e principalmente na fisiopatologia da artrite reumatóide GONZAGA 2013 A IL1 e lL18 partilham entre si uma mesma via de transdução do sinal embora apresentem ações biológicas distintas A IL1 atua principalmente no sistema imune inato enquanto a IL18 assume funções em ambos os sistemas inato e adquirido A IL18 é a citocina responsável pela produção do INFy sendo o macrófago e células dendríticas as principais fontes de sua forma ativa embora esteja expresso em células epiteliais em todo o organismo DINARELLO 2006 A Interleucina 2 é produzida principalmente por células T ativadas principalmente CD4 sendo sintetizada em menor quantidade por células B e monócitos O principal estímulo para sua produção são as bactérias e seus produtos alguns parasitas também podem induzir sua síntese além de outras citocinas como IFNα e IL1 São necessários sinais principalmente presença de IFNα e IL1 para que haja máxima produção de IL2 VARELLA 2011 Ainda segundo o mesmo autor Varella 2011 a IL3 é uma citocina que liga o sistema imune ao sistema hematopoiético favorecendo a proliferação e o desenvolvimento de várias linhagens celulares como os granulócitos macrófagos eritrócitos e megacariócitos Sua presença não é obrigatória para que haja o desenvolvimento da hematopoiese normal Já a Interleucina 7 estimula a proliferação das células precursoras de linfócitos B sem afetar sua diferenciação sendo também um dos marcadores mais precoces da rejeição de enxertos e estimula ainda a maturação de megacariócitos Quanto à Interleucina 9 esta tem seu efeito principal sobre as células do sistema imune fazendo a 73 proliferação principalmente de células CD4 mastócitosmacrófagos sendo este efeito acentuado na medula óssea em presença de IL3 Quanto à interleucina6 IL6 esta é uma citocina inflamatória potente com atividade redundante e pleiotrópica que medeia uma série de funções fisiológicas incluindo a diferenciação de linfócitos proliferação e sobrevivência celular além de potencializar sinais apoptóticos Adicionalmente exerce efeitos na formação óssea metabolismo geral e funções endócrinas tendo a habilidade de afetar diversos tecidos e órgãos KLAFKE 2015 A Interleucina 8 IL8 foi uma das primeiras quimiocinas descobertas e foi inicialmente identificada como um fator quimiotático secretado por monócitos ativados e macrófagos que promovem a migração coordenada e direcional de células do sistema imunitário como neutrófilos basófilos e linfócitos T Posteriormente foi atribuída como um importante fator para doenças inflamatórias e autoimunes devido às suas propriedades próinflamatórias KLAFKE 2015 A IL10 é uma citocina pluripotente secretada por diversas populações celulares dentre elas os macrófagos Essa citocina pode inibir respostas imunes protetoras a infecções sendo que a superexpressão de IL10 tem sido relacionada com predisposição a complicações infecciosas após traumas queimaduras e imunossupressão póscirúrgica BACHIEGA 2011 Já quanto ao Fator de Necrose Tumoral TNF este é uma citocina que é sintetizada principalmente por macrófagos sendo que monócitos neutrófilos células T e NK após estimulação por LPS também o sintetizam sendo a principal atividade biológica do TNF uma acentuada citólise e cito estase em diferentes linhagens neoplásicas sendo ação antitumoral importantíssima É o principal mediador na caquexia das neoplasias malignas VARELLA 2011 Segundo Varella 2011 podese classificar as citocinas em alguns grupos as citocinas que podem ser consideradas como inflamatórias pois aumentam as diferentes etapas da resposta imunológica IL1 IL2 IL6 IL9 IL 12 IL14 IL15 IL16 IL17 IL18 IL20 TNF e IFNα as outras citocinas que atuam preferencialmente na maturação de células sendo exemplos principais a IL3 IL7 IL9 IL11 e os fatores estimuladores de crescimento de colônias IL 4 IL5 IL6 que atuam na defesa contra parasitas tendo também importância nos processos alérgicos A IL8 agrupa os fatores quimiotáticos Citamse 74 citocinas que atuam como imunomoduladoras como IL2 TNFg IL10 IL13 IL19 sendo as IL10 IL13 e IL19 imunossupressoras Sabese que distúrbios no equilíbrio da produção e liberação das citocinas têm papel significativo no desencadeamento e agravamento de diversas patologias e a elucidação deste papel será importante para compreender a patogenia e para influir no seu controle Segue abaixo a tabela 1 que expressa as principais funções das interleucinas Tabela 1 Citocinas e principais funções IL1α IL1β coestimula a ativação de células T estimula a proliferação e a maturação de células B citotoxicidade de NK IL2 induz a proliferação de células T e B ativadas estimula a citotoxicidade de NK e a destruição de células tumorais e bactérias por monócitos IL3 Induz crescimento e diferenciação de precursores hematopoéticos proliferação de Mastócito IL4 induz células Th2 estimula a proliferação de células T e B ativadas aumenta a fagocitose de macrófagos IL5 induz a proliferação de eosinófilos e de células B ativadas induz a permuta de classe para lgA IL6 induz diferenciação de célulastronco mieloides e de linfócitos B em plasmócitos estimula a proliferação de células T IL7 induz a diferenciação de célulastronco linfóides em células T e B progenitoras ativa células T maduras IL8 medeia a quimiotaxia e a ativação de neutrófilos IL9 induz a proliferação de timócitos IL10 inibe a secreção de IL2 por Th1 inibe a diferenciação de Th1 inibe a proliferação de T estimula a diferenciação de B IL11 promove a diferenciação de próB e megacariócitos IL12 Citocina essencial para diferenciação de Th1 induz a proliferação e a produção de IFNy por Th1 CD8 estimula a citotoxicidade por NK e T CD8 IL13 inibe a ativação e a secreção de citocinas por macrófagos coativa a proliferação de B induz permuta de classe para lgG1 e lgE 75 IL15 induz a proliferação de T NK e B ativada e a produção de citocinas e citotoxicidade em NK e na célula T CD8 quimiotática para células T Fonte Adaptado de DELVES et al 2013 42 Sistema Complemento O Sistema Complemento SC é constituído por uma família de mais de 20 glicoproteínas plasmáticas sintetizadas principalmente no fígado mas também por macrófagos e fibroblastos Cada componente ativado no SC adquire atividade proteolítica ativando os elementos seguintes em cascata Ao longo do processo ocorre a produção de diversos mediadores que alteram a permeabilidade vascular e contribuem para o desenvolvimento da resposta inflamatória Finalmente ocorre a formação do complexo de ataque à membrana MAC que promove a lise osmótica da célulaalvo favorecendo a eliminação do agente infeccioso CRUVINEL et al 2010 Assim o sistema complemento tem como função a eliminação de um agente estranho pela ativação de mecanismos inespecíficos que se constitui de fagocitose quando algumas proteínas ativadas do complemento unemse a bactérias opsonizandoas para ingestão pelos fagócitos portadores de receptores do complemento reação inflamatória quando os pequenos fragmentos de proteínas promovem eventos vasculares e recrutam fagócitos ao local da atividade inflamatória e lise quando uma vez desencadeada a cascata os componentes terminais do complemento lesam certas bactérias vírus e células com a formação de poros na membrana celular Além dessas três funções o sistema complemento também é responsável pela depuração imune que consiste na remoção de complexos imunes da circulação no baço e no fígado TEVA et al 2010 Para que esse sistema expresse sua atividade é necessária sua ativação prévia As atividades mais importantes de defesa do hospedeiro são efetuadas por C3 e C5 proteínas estruturalmente semelhantes CLIMENI et al 2009 No processo de ativação que envolve uma série de etapas proteolíticas uma proteína precursora inativa é clivada para fornecer um grande fragmento ativo esta se une à superfície celular e contribui para a próxima 76 clivagem e um pequeno fragmento peptídico que é liberado serve como mediador de resposta inflamatória São citadas três vias cuja ativação contribui para a integração dos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa e cada uma delas gera uma convertase de C3 por um caminho diferente determinando que as principais moléculas efetoras e os eventos tardios sejam os mesmos para as três vias TEVA et al 2010 Na primeira via a Via Clássica a montagem e a organização das convertases são habitualmente iniciadas por anticorpos da classe IgG ou IgM formando complexos com o antígeno Várias outras substâncias tais como os complexos da proteína Creativa PCR determinados vírus e bactérias gram negativas também podem ativar esta via Os ativadores são reconhecidos por C1q uma das três proteínas do complexo C1 Esta ligação ativa C1r que ativa a próenzima C1s Então C1s ativado cliva C4 resultando na fixação covalente do seu principal fragmento C4b à superfície do ativador O componente C2 liga se a C4b e é clivado por C1 em dois fragmentos dos quais C2b permanece ligado a C4b completando a montagem do complexo C4b2b que é a C3 convertase da via clássica Esta cliva C3 resultando na ligação de muitos C3b à superfície do ativador e na ligação posterior de C3b à subunidade C4b formando a C5 convertase da via clássica CLIMENI et al 2009 Na Via Alternativa Pillemer demonstrou em 1954 que o complemento podia ser ativado por outros agentes além do complexo antígenoanticorpo e atualmente sabese que uma proteína sérica denominada properdina tem como principal função estabilizar a convertase de C3 e C5 A ativação da via alternativa depende dos seguintes fatores fator D fator B properdina e C3 ITURRY YAMAMOTO 2001 Essa via alternativa se inicia com a quebra espontânea do componente C3 nos fragmentos C3a e C3b A clivagem expõe uma ligação tioéster no fragmento C3b que permite sua ligação covalente à superfície dos microrganismos invasores Não havendo ligação do componente C3b a ligação tioéster é rapidamente hidrolisada e o fragmento inativado A ligação de C3b permite a ligação ao Fator B que em seguida é clivado nos fragmentos Ba e Bb pelo Fator D O complexo C3bBb C3 convertase da via alternativa cliva mais moléculas C3 e permanece ligado na superfície Esse complexo é estabilizado pela properdina fator P amplificando a quebra de C3 C3bBb cliva o 77 componente C3 gerando C3bBbC3b uma protease capaz de clivar C5 última etapa da via alternativa CRUVINEL et al 2010 Por fim mas não menos importante citase a Via Lecitina que é semelhante à via clássica As lectinas são proteínas ou glicoproteínas que se ligam a carboidratos e podem ativar a via clássica do complemento na ausência do complexo antígenoanticorpo A principal lectina é a proteína ligadora de manose MBL que faz o papel de C1q ao se ligar a resíduos de carboidratos da superfície de uma bactéria ativadora ou outras substâncias A MBL está associada com duas próenzimas MASP1 e MASP2 Serina Protease Associada à MBL Quando a MBL se liga aos grupamentos manose terminais nos carboidratos bacterianos MASP 1 e MASP2 são ativadas e continuam a ativar a via clássica TEVA et al 2010 Na via terminal comum as C3 geradas pelas três vias do complemento iniciam a ativação dos componentes da via terminal do SC que se clivam de C5 produzindo fragmentos que apresentam propriedades altamente quimiotáticas para neutrófilos e outras células inflamatórias e a C5b forma o núcleo para a formação do complexo de ataque a membrana consistindo em componentes do complemento que podem levar a formação do complexo terminal do componente CALICH 2001 Abaixo segue a figura 4 que demonstra esquematicamente e resumidamente as três vias e a via terminal comum Figura 4 Vias clássica alternativa e lecitina do sistema complemento Via Clássica Via Alternativa Via Lecitina 78 Complexos Imunes Superfície de patógenos Carboidratos C1q C3B MBL C1r Fator B MASP1 C1s Fator D MASP2 C4 Properdina C4 C2 C2 C5 C5b Sequência C6 Comum C7 C8 C9 Fonte Modificado de Teva et al2010 A multiplicidade e a potência das atividades biológicas geradas quando o complemento é ativado e em particular a capacidade do complemento em mediar as reações inflamatórias agudas e de produzir lesões letais nas membranas celulares constituem uma ameaça não apenas para os patógenos invasores mas também às células e aos tecidos do hospedeiro Esse potencial de autolesão da ativação do complemento é normalmente mantido sob controle efetivo por diversos inibidores e inativadores que atuam em pontos de amplificação enzimática bem como em nível das moléculas efetoras Em seu conjunto as proteínas de controle do complemento realizam duas funções importantes asseguram que a ativação do complemento seja proporcional à concentração e à duração da presença dos ativadores do complemento e protegem as células do hospedeiro contra o potencial dos produtos de ativação do complemento HESS 1998 5 Interação entre imunidade inata e adaptativa 79 O processo de reação do sistema imunológico compreende dois tipos de resposta que se relacionam entre si Uma delas é de largo espectro designada de resposta imunológica inata ou natural é mais imediata e com um espectro de ação alargado atuando na presença de estruturas moleculares conservadas presentes em agentes patogênicos A segunda é uma resposta imunológica mais específica designada de resposta imunológica adaptativa ou adquirida levando mais tempo a desenvolverse e é resultado da ativação de uma série de células nomeadamente linfócitos e moléculas solúveis que interagem e funcionam de uma forma sinérgica e específica para eliminar ou apenas neutralizar um estímulo agressor Os patógenos induzem o desenvolvimento da imunidade inata e adaptativa estando a primeira relacionada com o desenvolvimento da segunda NEVES 2015 Referências bibliográficas 1 ABBAS Abul K LICHTMAN Andrew H PILLAI Shiv Imunologia Celular e Molecular 8 ed Rio de Janeiro Elsevier 2015 536 p 2 AGERO Ubirajara Microscopia de desfocalização aplicada ao estudo de fagocitose por macrófagos 2003 Tese de Doutorado Tese de Doutorado Departamento de Física ICEx UFMG 3 BACHIEGA Tatiana Fernanda Produção de citocinas pró e anti inflamatórias por macrófagos estimulados in vitro com própolis alecrimdocampo capimlimão e cravodaíndia 2011 4 BÁRTHOLO Rogério de Matos BÁRTHOLO Thiago Prudente Imunidade inata e a importância dos receptores Tollsimilar Revista Pulmão RJ 2009 Suplemento 25258 5 BENJAMINI Eli COICO Richard SUNSHINE Geoffrey Imunologia 4 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan SA 2002 288 p 6 BRICKS Lucia F Vacina antipneumocócica eficácia em diferentes grupos de risco e recentes avanços no desenvolvimento de uma vacina mais imunogênica atualização J Pediatr 1994 70 7581 7 CALICH Vera Lucia Garcia CALICH Vera Lúcia Garcia VAZ Celidéia A Coppi Imunologia Sl sn 2001 8 CANHAS Isabela Mestrado em Genética Sistema imunológico UFMG 2011Disponivel emhttpswwwinfoescolacombiologiasistema imunologico 9 CARVALHO Lucas P Imunidade Inata Disponível em httpsptslidesharenetlabimunorespostainata Acesso em 230419 10 CLIMENI Bruno Santi Orsi et al Sistema Complemento Revisão de literatura Revista Científica eletrônica de Medicina Veterinária ISSN 1679 7353 Ano VII Número 12 Janeiro de 2009 80 11 COOPER David A Basic Immunology and its Medical Application Pathology 13 3 649 páginas ISSN 0031 3025 doi101016s00313025163754931991 12 CRUVINEL Wilson de Melo et al Sistema imunitário Parte I Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória Rev Bras Reumatol São Paulo v 50 n 4 p 434447 Aug 2010 Available from httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS0482 50042010000400008lngennrmiso access on 26 Mar 2021 httpsdoiorg101590S048250042010000400008 13 DEBORA SILVA Fagacitose 2014 Disponível em httpswwwestudopraticocombrfagocitose Acesso em 160419 14 DELVES PJ Imunologia PhD Professor of Immunology Division of Infection Immunity Faculty of Medical Sciences University College London London UK 2016 15 DELVES PJ et al Roitt Fundamentos de imunologia 12 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2013 16 DE SOUSAFILHO Reginaldo Pereira et al A relação entre microbiota intestinal e células do sistema imune no desenvolvimento da Doença Inflamatória Intestinal em gatos uma revisão Pubvet 2020 14 135 17 DINARELLO C A Interleukin 1 And Interleukin 18 As Mediators Of Inflammation And The Aging Process Massachusetts USA The American Journal of Clinical Nutrition 2006 18 ELMORE S Apoptosis A review of programmed cell death Toxicol Pathol 35 pp 395516 2007 19 FALCÃO R P CALADO R T Heterogeneidade das Células do Sangue Órgãos hematopoéticos e linfopoiéticos Hematologia Fundamentos e práticas São Paulo Atheneu p 313 2001 20 GELLER Priscila GELLER Mário Citocinas e imunorregulação A Acad Nac Med 1997 97102 21 GONZAGA Daniel Vinícius Barbosa Interleucina1 Revisão de literatura das funções biológicas dos membros da família IL1 Acervo da Iniciação Científica 2013 1 22 HESS C STEIGER JU SCHIFFERLI JA Complemento e seu papel na resposta imune Schweizerische Medizinische Wochenschrift 1998 12811 393399 23 ITURRYYAMAMOTO GR PORTINHO CP Sistema complemento ativação regulação e deficiências congênitas e adquiridas Rev Assoc Med Bras São Paulo v 47 n 1 p 4151 Mar 2001 Available from httpwwwscielobrscielophpscript sciarttext pidS0104 42302001000100029 lng en nrmiso access on 22 Apr 2021 httpsdoiorg101590S010442302001000100029 24 JANEWAY JR et al Imunobiologia o sistema imune na saúde e na doença In Imunobiologia o sistema imune na saúde e na doença 2007 p 824824 25 KLAFKE Karina Determinação do papel das citocinas inflamatórias IL6 e IL8 na proliferação resistência quimioterápica e invasão celular em glioblastoma humano 2015 81 26 LEE S H Kwon E J Cho ML 2018 Immunological pathogenesis of inflammatory bowel disease Intestinal Research 161 2642 DOI httpsdxdoiorg1052172 27 MALE D BROSTOFF J ROTH D B ROITT I Immunology 7 ed Philadelphia PA MosbyElsevier 2006 p 8 28 OLIVEIRA Lílian MG Bahia Imunologia v 1 Lílian M G Bahia Oliveira Milton M Kanashiro Rio de Janeiro Fundação CECIERJ 2010 29 PACHECO Francisco C CARDOSO Elsa M Imunidade Inata e inflamação 2012 30 PAROLIN Mônica Beatriz REASON Iara J Messias Apoptose como mecanismo de lesão nas doenças hepatobiliares Arq Gastroenterol São Paulo v 38 n 2 pág 138144 abril de 2001 Disponível em httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS0004 28032001000200011lngennrmiso acesso em 19 de abril de 2021 httpsdoiorg101590S000428032001000200011 31 MACHADO Paulo RL et al Mecanismos de resposta imune às infecções Anais Brasileiros de Dermatologia v 79 p 647662 2004 32 MARQUESI Kaís Fernanda REIGOTA Kelei Cristina da Fonseca Ribeiro DE OLIVEIRA BUENO Amanda Priscila Resposta imune e quimiocinas uma revisão Revista Científica 2018 11 33 MAYER J E Professor University of South Carolina School of Medicine Imunologia Capítulo 1 Imunidade 2007 DisponivelemhttpswwwmicrobiologybookorgPortugueseimmunoport chapter1htm acesso em 200519 34 MIZOBEONO Lia ARAÚJO João Luiz Pereira de SANTOS MC dos Componentes das imunidades inata e adaptativa presentes na saliva humana Revista de Odontologia da UNESP 2013 354 253261 35 NEVES Emília Maria dos Santos Ferreira Trindade Macrófago biologia diversidade e função 2015 PhD Thesis sn 36 SANTOS Vanessa Sardinha dos Fagocitose Brasil Escola Disponível em httpsbrasilescolauolcombrbiologiafagocitosehtm Acesso em 19 de junho de 2019 37 SILVA Ítala Cristine Neutrófilos aspectos clássicos plasticidade e novas funções imuno regulatórias Revista Interdisciplinar de Estudos ExperimentaisAnimais e Humanos Interdisciplinary Journal of Experimental Studies 2015 71 38 TEVA Antônio FERNANDEZ José Carlos Couto SILVA Valmir Laurentino Imunologia In MOLINARO Etelcia CAPUTO Luzia AMENDOEIRA Regina Org Conceitos e métodos para formação de profissionais em laboratórios de saúde 1 ed Rio de Janeiro Fiocruz 2010 v 4 p 19124 82 CAPÍTULO 5 Reação Inflamatória Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução Inflamação é uma resposta de defesa que ocorre após dano celular causado por micróbios agentes físicos radiação trauma queimaduras químicos toxinas substâncias cáusticas necrose tecidual eou reações imunológicas A principal maneira pela qual o sistema imune lida com as infecções e lesões teciduais é estimulando a inflamação aguda que é o acúmulo de leucócitos proteínas plasmáticas e fluido derivado do sangue em tecido extravascular local de infecção ou lesão ABBAS 2015 O presente capítulo tem como objetivo a discussão a respeito dos mecanismos que induzem à resposta inflamatória bem como os seus efeitos no organismo humano à luz de pesquisas pertinentes e detalhadas sobre o assunto Neste sentido tratouse dos componentes do sistema imunitário e das suas principais funções no organismo com o objetivo de elucidar a importância da reação inflamatória no ser humano descrevendo as fases da mesma e os tipos de inflamação 1 Reação inflamatória A inflamação tem sido intensamente investigada desde o início da era cristã quando Celsus 30 aC definiu os quatro sinais principais ou cardeais da inflamação rubor tumor calor e dor A estes sinais Galeno médico da Antiguidade segundo alguns autores ou Virchow segundo outros no século XIX acrescentou um quinto sinal a perda de função da parte afetada Na segunda metade do século XIX com os patologistas alemães Virchow Conheim Arnold Ziegler e com o naturalista russo Metchnikoff o processo inflamatório experimentou novos e importantes avanços tais como a fagocitose o papel primordial das alterações vasculares e diapedese de células do sangue por junções interendoteliais BECHARA SZABÓ 2006 83 A inflamação é definida como a resposta homeostática de tecidos vascularizados no sentido de remoção de agentes lesivos e restauro de suas funções normais OLIVEIRA JUNIOR 2016 A finalidade desse processo é remover o estímulo indutor da resposta e iniciar a recuperação tecidual local Em geral o sucesso na remoção do estímulo desencadeador leva ao término da resposta aguda e reparo tecidual completo CRUVINEL et al 2010 Após a passagem pelas barreiras físico químicas e biológicas do organismo humano como discutido no capítulo referente à imunidade inata há uma segunda fase induzida da resposta imune inata referente à disseminação de patógenos Essa fase controlada com frequência pela resposta inflamatória recruta mais moléculas e células efetoras do sistema imune inato provenientes do sangue para os tecidos ao mesmo tempo em que induz a cascata de coagulação nos pequenos vasos sanguíneos para impedir que haja a disseminação do patógeno pelo sangue A resposta imune inata induzida atua por vários dias Durante esse tempo a resposta imune adaptativa inicia sua ação em resposta à apresentação de antígenos do patógeno nos tecidos linfóides locais pelas células dendríticas JANEWAY 2007 fato esse que será estudado em capítulos posteriores A resposta inflamatória inclui a participação de diferentes tipos celulares tais como neutrófilos macrófagos mastocitos linfócitos plaquetas células dendríticas células endoteliais e fibroblastos entre outras Durante a infecção a quimiotaxia é um importante evento para o recrutamento de células para o sítio de inflamação As primeiras células a chegarem ao parênquima lesado são os neutrófilos e subsequentemente os macrófagos teciduais LIMA et al 2007 Os neutrófilos são células fagocitárias capazes de emitir pseudópodes que envolvem partículas estranhas a serem digeridas por enzimas presentes nos vacúolos celulares Após a entrada da partícula forma se o fagossomo onde os microrganismos serão mortos pela liberação de enzimas hidrolíticas e de espécies reativas de oxigênio KITAMURA et al 1987 Estudos desenvolvidos durante a década de 1980 já demonstravam a importância dos neutrófilos na defesa orgânica principalmente contra microrganismos Portanto a migração destas células para os tecidos agredidos é de crucial importância para a sobrevivência do indivíduo Crianças com 84 anormalidades na migração de neutrófilos apresentaram infecções repetitivas e animais depletados experimentalmente de neutrófilos circulantes mostraram se incapazes de combater bactérias gramnegativas presentes em seus pulmões MALAFAIA REZENDE 2009 A figura 1 exemplifica a ativação quimiotaxia e diapedese dos neutrófilos para o sítio inflamatório Figura 1 Ativação quimiotaxia e diapedese de neutrófilos para o sítio inflamatório Fonte MAYER 2010 Em relação aos macrófagos outra importante célula na reação inflamatória estas são células de grandes dimensões do tecido conjuntivo ricos em lisossomos que fagocitam elementos estranhos ao corpo Os macrófagos derivam dos monócitos do sangue e de células conjuntivas ou endoteliais e atuam na defesa do organismo contra infecções VERRASTO 2005 Como células fagocíticas que são apresentam no seu citoplasma uma quantidade apropriada de lisossomas facilmente identificáveis onde se acumulam numerosas enzimas hidrolíticas como sejam as lipases as nucleases e as glicosilases com atividade ótima em pH acídico permitindo a digestão de partículas NEVES 2015 Existem ainda diversos mediadores ativos que são produzidos em resposta a vários estímulos Estes estímulos incluem produtos microbianos substâncias liberadas de células necróticas e as proteínas do complemento 85 cininas e sistemas de coagulação que são ativados por micróbios e tecidos danificados KUMAR 2010 2 Fases da reação inflamatória A reação inflamatória aguda caracterizase por uma série de eventos interrelacionados entre os quais aumento no fluxo sanguíneo e permeabilidade vascular na região afetada exsudação de fluido edema dor localizada migração e acúmulo de leucócitos inflamatórios dos vasos sanguíneos para dentro do tecido formação de tecido de granulação e reparo tecidual LIMA et al 2007 21 Aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular As alterações que ocorrem nos vasos sanguíneos da microcirculação nas primeiras horas após uma injúria subletal envolvem em graus variados três tipos de processos a saber modificação no calibre dos vasos e no fluxo sanguíneo aumento da permeabilidade vascular e exsudação de plasma e de células para o meio extravascular BECHARA SZABÓ 2006 A resposta inflamatória aguda evolui a partir de uma fase vascular iniciada pelas células residentes no tecido imediatamente após o dano Em condições basais apenas uma fração dos capilares que compõem a rede tecidual está pérvia mas após uma agressão ocorre vasodilatação local e aumento da permeabilidade capilar mediados por aminas vasoativas histamina e serotonina liberadas por mastócitos e monócitos minutos após a agressão Inicialmente saem do leito capilar eletrólitos e pequenas moléculas constituindo o transudato posteriormente saem também moléculas maiores como albumina e fibrinogênio constituindo o exsudato A saída de proteínas para o espaço extravascular é acompanhada de saída de água e marginalização dos leucócitos que passam a circular junto ao endotélio O endotélio local tornase ativado expressando moléculas de superfície que favorecem a aderência dos leucócitos e a eventual migração destes para os tecidos Saem também para o espaço extravascular e são ativados alguns componentes do sistema complemento do sistema gerador de cininas e do sistema da coagulação 86 Macrófagos residentes no tecido lesado liberam citocinas inflamatórias como IL 1 TNFα e quimiocinas CRUVINEL et al 2010 22 Migração e acúmulo de leucócitos Os primeiros leucócitos atraídos para o local da infecção são os neutrófilos Estes são seguidos por monócitos que se diferenciam em macrófagos no tecido Os monócitos também são capazes de originar células dendríticas nos tecidos dependendo dos sinais precisos que recebem de seu ambiente por exemplo o fator estimulante de colônias granulocíticas e macrofágicas GMCSF do inglês granulocytemacrophagecolony stimulatingfactor junto com a interleucina IL4 induzirá os monócitos a se diferenciarem em células dendríticas enquanto o fator estimulante de colônias macrofágicas MCSF do inglês macrophagecolonystimulatingfactor induz a diferenciação em macrófagos Nos estágios tardios da inflamação outros leucócitos como eosinófilos e linfócitos também entram no local infectado JANEWAY 2007 O influxo de células inflamatórias é o evento central da inflamação contribuindo não só para eliminação do agente mas também para a resolução do processo inflamatório cicatrização e regeneração O fenômeno de migração transendotelial de leucócitos ocorre nas vênulas pós capilares próximas ao foco inflamatório Os neutrófilos são os primeiros a migrar e para alcançar o espaço extravascular passam através das junções entre as células endoteliais Esse processo chamado diapedese não causa injúria à célula endotelial A saída de leucócitos dos vasos e seu acúmulo no sítio inflamatório implica em interações complexas de células endoteliais com os leucócitos circulantes as quais envolvem moléculas de adesão citocinas e outras moléculas ativadoras CALICH 2001 Notase que quando há vasodilatação a velocidade do fluxo sanguíneo diminui e as células circulantes colidem mais frequentemente com as células endoteliais ativadas que expressam moléculas de superfície capazes de se ligar aos leucócitos CRUVINEL et al 2010 Neutrófilos e macrófagos que são recrutados para os locais de infecção ingerem microrganismos nas vesículas por um processo de fagocitose 87 destruindoos A fagocitose é um processo ativo dependente de energia de englobamento de grandes partículas 05 μm em diâmetro pelas vesículas As vesículas fagocíticas se fundem com lisossomas onde as partículas ingeridas são destruídas Desse modo os mecanismos de morte que poderiam potencialmente danificar o fagócito são isolados do resto da célula ABBAS 2015 23 Formação de tecido de granulação e reparo tecidual O reparo completo de tecidos resulta de alternâncias sucessivas de reações anabólicas e catabólicas que têm os leucócitos como um de seus mais importantes protagonistas Essas células além de suas conhecidas atividades imunes estão intimamente envolvidas com as reações catabólicas de degradação de tecidos pela produção de proteases e espécies reativas de oxigênio e nitrogênio e também com as reações anabólicas de formação de tecidos pela produção de fatores de crescimento responsáveis pela recomposição da celularidade regional ou restabelecimento da sua homeostasia pela formação da cicatriz BALBINO et al 2007 O influxo de neutrófilos é seguido da migração de monócitos que se transformam em macrófagos no tecido aumentando o número dessas células no foco inflamatório Os macrófagos ativados produzem citocinas além de fatores de crescimento de proliferação celular Esses fatores induzem a proliferação e migração de fibroblastos a neoformação de capilares sanguíneos a síntese de componentes da matriz extracelular como fibronectina colágenos e proteoglicanos Os macrófagos são portanto células essenciais para promover a limpeza dos tecidos afetados pela inflamaçãoinfecção fagocitando restos celulares e promovendo síntese de componentes da matriz extracelular e formação de novos vasos necessários para o reparo dos tecidos lesados CALICH 2001 O ser humano possui três interfaces de contato com o meio ambiente as mucosas do trato gastrointestinal do trato pulmonar e da pele Esta por sua vez está sujeita a diferentes tipos de estímulos danosos os quais desencadeiam diversas vias biológicas que tentam restaurar as funções perdidas O conjunto dessas vias recebe o nome de processo de cicatrização ISAAC et al 2010 88 O processo cicatricial é comum a todas as feridas independentemente do agente que a causou é sistêmico e dinâmico e está diretamente relacionado às condições gerais do organismo A cicatrização de feridas consiste em perfeita e coordenada cascata de eventos celulares moleculares e bioquímicos que interagem para que ocorra a reconstituição tecidual Esse processo consiste em três fases divididas didaticamente em fase inflamatória fase de proliferação ou de granulação e fase de remodelamento ou de maturação CAMPOS 2007 tais como descrito a seguir 231 Fase inflamatória Na inflamação geralmente ocorre ruptura de vasos sanguíneos e o extravasamento de seus constituintes Os eventos iniciais do processo de reparo estão nos primeiros momentos voltados para o tamponamento desses vasos Quase concomitante ao estímulo lesivo e devido à influência nervosa descargas adrenérgicas e ação de mediadores oriundos da degranulação de mastócitos ocorre vasoconstrição como primeira resposta Há deposição das plaquetas prosseguindo com sua ativação e posterior recrutamento de novas plaquetas e formação do trombo plaquetário que se transforma em trombo fibrinoso BALBINO et al 2005 O coágulo é formado por colágeno plaquetas e trombina que servem de reservatório protéico para síntese de citocinas e fatores de crescimento aumentando seus efeitos Os neutrófilos primeiras células de defesa a chegarem ao local aderem à parede do endotélio mediante ligação com as selectinas receptores de membrana Eles produzem radicais livres que auxiliam na destruição bacteriana e são gradativamente substituídos por macrófagos Os macrófagos migram para a ferida após 48 96 horas da lesão e são as principais células antes dos fibroblastos migrarem e iniciarem a replicação sendo fundamentais para a transição desta para a fase proliferativa CAMPOS 2007 232 Fase proliferativa A proliferação é a fase responsável pelo fechamento da lesão propriamente dita Compreende a reepitelização que se inicia horas após a 89 lesão com a movimentação das células epiteliais oriundas tanto da margem como de apêndices epidérmicos localizados no centro da lesão fibroplasia e angiogênese que compõem o chamado tecido de granulação responsável pela ocupação do tecido lesionado cerca de quatro dias após a lesão Os fibroblastos produzem a nova matriz extracelular necessária ao crescimento celular enquanto os novos vasos sanguíneos carreiam oxigênio e nutrientes necessários ao metabolismo celular local MENDONÇA COUTINHONETTO 2009 233 Fase de maturação ou remodelamento A última fase do processo de cicatrização é responsável pelo aumento da resistência do leito danificado Ao final da primeira semana após o surgimento da ferida ocorre restauração de 3 da resistência da pele íntegra na terceira semana de 30 e em três meses de 80 Em cerca de um ano ou mais a relação entre o colágeno I e III atinge proporção semelhante à anterior à ferida entretanto a ferida nunca atingirá 100 de sua resistência fisiológica ISAAC et al 2010 3 Citocinas envolvidas no processo de cicatrização São várias as citocinas envolvidas no processo de cicatrização conforme descritas na tabela 1 abaixo além das células produtoras e seus efeitos biológicos no processo Tabela 1 Citocinas envolvidas no processo de cicatrização seus efeitos biológicos e células produtoras CITOCINAS CÉLULAS PRODUTORAS EFEITOS BIOLÓGICOS IL1 interleucina1 Macrófagos Endotélio Queratinócitos Superexpressão de selectinas no endotélio e aumento da síntese de NOSi IL8 interleucina8 Macrófagos Fibroblastos Quimioatraente para polimorfonucleares e macrófagos 90 IFNγ interferon gama Macrófagos Diferenciação de monócitos em macrófagos e ativação desses aumento da síntese de NOSi óxido nítrico TNF α fator de necrose tumoral alfa Macrófagos Endotélio Superexpressão de selectinas no endotélio aumento da síntese de NOSi e supraregulação de integrinas EGF fator de crescimento epidérmico Plaquetas Macrófagos Quimiotaxia e proliferação de fibroblastos proliferação e quimioatração de queratinócitos FGF fator de crescimento dos fibroblastos Macrófagos Endotélio Fibroblastos Quimiotaxia e proliferação de fibroblastos e queratinócitos potente fator angiogênico KGF fator de crescimento dos queratinócitos Fibroblastos Quimiotaxia e proliferação de queratinócitos HGF fator de crescimento dos hepatócitos Células Mesenquimais Quimiotaxia e proliferação de queratinócitos VEGF fator de crescimento vascular endotelial Macrófagos Queratinócitos Potente fator angiogênico PDGF fator de crescimento derivado de plaquetas Plaquetas Macrófagos Endotélio Queratinócitos Quimiotaxia de polimorfonucleares proliferação de fibroblastos e diferenciação para miofibroblasto degradação do colágeno I e síntese do III TGFβ fator transformador do crescimento beta Plaquetas Macrófagos Endotélio Queratinócitos Fibroblasto Quimiotaxia de polimorfonucleares síntese de NOSi proliferação de fibroblastos e diferenciação para miofibroblasto degradação do colágeno III e síntese do I fator angiogênico Fonte ISAAC et al 2010 4 Tipos de reação inflamatória 91 A inflamação é caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos moléculas e células do sangue para o local da infecção ou da lesão tecidual O processo pode ser agudo ou crônico de acordo com o tempo de reação do organismo ABBAS 2015 41 Reação inflamatória aguda A inflamação aguda é uma resposta rápida do hospedeiro que serve para levar leucócitos e proteínas do plasma tais como anticorpos para os locais de infecção ou tecido injuriado A inflamação aguda tem três principais componentes alterações no calibre vascular que levam a um aumento no fluxo sanguíneo causando eritema rubor e calor mudanças estruturais na microvasculatura que permitem que as proteínas do plasma e os leucócitos saiam da circulação gerando edema e dor e ainda a emigração de leucócitos da microcirculação seu acúmulo no foco da injúria e sua ativação para eliminar o agente agressor KUMAR 2010 A febre também presente nos processos inflamatórios agudos teve como principais funções na resposta imune aceleração da quimiotaxia de neutrófilos e da secreção de substâncias antibacterianas peróxidos superóxidos lisozima e lactoferrina aumento da produção e das ações antiviral e antitumoral dos interferons estimulação das fases de reconhecimento e sensibilização da resposta imunológica resultando em uma interação mais eficiente entre macrófago e linfócito T e maior proliferação destes últimos As fases efetoras da resposta imune como a citotoxicidade de linfócitos T e NK são inalteradas ou mesmo deprimidas pelo aumento de temperatura e finalmente mas não menos importante a diminuição da disponibilidade de ferro a qual limita a proliferação bacteriana e de alguns tumores Este fenômeno é causado pela hipotransferrinemia pelo aumento da afinidade do Fe pela lactoferrina intracelular e pela menor produção de proteínas quelantes de ferro pelas bactérias VOLTARELLI 1994 A inflamação aguda caracterizase segundo Kumar Abbas e Fausto 2005 como uma resposta rápida a um agente nocivo encarregada de levar mediadores da defesa do hospedeiro leucócitos e proteínas plasmáticas ao local da lesão 92 Tal tipo de resposta inflamatória tem em geral início rápido desenvolvendo logo após o aparecimento da lesão e por consequência tem também finalização e indução do processo de cura acontecendo de forma rápida e representativa DE PAULO 2010 42 Reação inflamatória crônica A inflamação desempenha papel central na luta contra patógenos e pode ser considerada portanto como um conjunto de reações biológicas cujo objetivo é restaurar a integridade do organismo Quando a inflamação se manifesta por curto espaço de tempo ela tem consequências terapêuticas Entretanto quando a inflamação tornase crônica ou permanece por muito tempo pode tornarse perigosa SILVA et al 2015 Assim ao contrário da inflamação aguda que se caracteriza pelo predomínio dos fenômenos vasculares aumento da permeabilidade vascular edema e infiltrado inflamatório rico em neutrófilos a inflamação crônica é caracterizada pela participação de células mononucleadas particularmente linfócitos plasmócitos e macrófagos e fenômenos proliferativos fibro e angiogênese havendo concomitantemente fenômenos de inflamação aguda destruição de reparação tecido de granulação e fibrose e de resposta imune mantendose o equilíbrio entre hospedeiro e agente agressor KOGA 2016 Assim a inflamação crônica tem por definição a duração prolongada sendo essa duração de semana ou meses onde a inflamação a eliminação do agressor e do tecido adjacente e também a tentativa de reparação do local agredido acontecem de forma conjunta O início da mesma não tem em geral causa específica mas pode ser ligada a continuação da inflamação aguda no entanto a mesma tem também como agentes causais alguns que acometem o hospedeiro de forma assintomática lenta e persistente DE PAULO 2010 5 Inflamação como mediação entre imunidade inata e adquirida A Imunidade inata é primeira linha de defesa do organismo representada por barreiras físicas químicas e biológicas células e moléculas presentes em todos os indivíduos sendo a reação inflamatória a reação a 93 infecções com danos tissulares que fazem a migração de células fagocitárias para a área afetada A resposta imune inata é capaz de prevenir e controlar diversas infecções e ainda pode otimizar as respostas imunes adaptativas contra diferentes tipos de microorganismos É ela quem avisa sobre a presença de uma infecção acionando assim os mecanismos de imunidade adaptativa contra os microrganismos causadores de doenças que conseguem ultrapassar as defesas imunitárias inatas ABBAS 2015 Referências bibliográficas 1 ABBAS Abul K LICHTMAN Andrew H PILLAI Shiv Imunologia Celular e Molecular 8 ed Rio de Janeiro Elsevier 2015 536 p 2 BALBINO Carlos Alberto PEREIRA Leonardo Madeira CURI Rui Mecanismos envolvidos na cicatrização uma revisão Revista brasileira de ciências farmacêuticas 2005 411 2751 3 BECHARA Gervásio Henrique SZABÓ Matias Pablo Juan Processo inflamatório Jaboticabal SP UNESPFaculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias 2006 4 CALICH Vera Lucia Garcia CALICH Vera Lúcia Garcia VAZ Celidéia A Coppi Imunologia Sl sn 2001 5 CAMPOS Antonio Carlos Ligocki BORGESBRANCO Alessandra GROTH Anne Karoline Cicatrização de feridas ABCD arq sutiãs cir escavação São Paulo v 20 n 1 pág 5158 março de 2007 Disponível em httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS0102 67202007000100010lngennrmiso acesso em 26 de abril de 2021 httpsdoiorg101590S010267202007000100010 6 DE PAULO LUIS FERNANDO et al Inflamação história tipos e causas Revista Uningá review 2010 11 7 ISAAC Cesar et al Processo de cura das feridas cicatrização fisiológica Revista de Medicina 2010 8934 125131 8 JANEWAY JR Charles A et al Imunobiologia o sistema imune na saúde e na doença In Imunobiologia o sistema imune na saúde e na doença 2007 p 824824 9 KIITAMURA Y KANAKURA Y FUJITA J NAKANO T Differentiation and transdifferentiation of mast cells a unique member of the hematopoietic cell family Int J Cell Cloning 1987 310821 10 KOGA DH et al 166 Oslei Paes de Almeida Patologia Oral Série Abeno Odontologia EssencialParte Básica 2016 31 165 11 KUMAR V ABBAS A K FAUSTO N Robbins e Cotran Patologia Estrutural e Funcional 7ª ed Rio de Janeiro Elsevier 2005 12 KUMAR Vinay Robbins cotran Patologia bases patológicas das doenças 8a edição Elsevier Brasil 2010 13 LIMA Rafael Rodrigues et al Inflamação em doenças neurodegenerativas Revista Paraense de Medicina 2007 212 2934 94 14 MALAFAIA Guilherme REZENDE Simone Aparecida O papel dúbio dos neutrófilos na infecção por parasitos do gênero Leishmania uma breve discussão SaBios Revista de Saúde e Biologia 2009 41 15 MAYER Gene Imunidade inata University of South Carolina Disponível em Acesso em 10 mar 2010 16 MENDONÇA Ricardo José de COUTINHONETTO Joaquim Aspectos celulares da cicatrização Anais Brasileiros de Dermatologia 2009 843 257262 17 OLIVEIRA JUNIOR José Oswaldo de PORTELLA JUNIOR Caio Sander Andrade COHEN Cláudia Panossian Mediadores inflamatórios na dor neuropática Rev dor São Paulo v 17 supl 1 pág 3542 2016 Disponível em httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS1806 00132016000500035lngennrmiso acesso em 23 de abril de 2021 httpsdoiorg1059351806001320160045 18 SILVA Cláudia Regina dos Santos et al Análise da expressão de genes envolvidos na resposta inflamatória em crianças com síndrome de Down 2015 19 VERRASTRO Therezinha Atheneu ed Hematologia e hemoterapia Fundamentos de Morfologia Fisiologia Patologia e Clínica 2005 São Paulo sn ISBN 8573792272 20 VOLTARELLI Júlio C Febre e inflamação Medicina Ribeirão Preto 1994 2712 748 95 CAPÍTULO 6 Imunidade Adquirida Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução A necessidade de discutir sobre o sistema imunológico devese ao fato concreto de que vivemos em um mundo hostil cercados por uma grande quantidade de agentes infecciosos e alérgicos sob a forma de vírus bactérias protozoários e uma infindável gama de substâncias presentes na natureza ou produzidas pelo homem contra as quais desenvolvemos uma série de mecanismos de defesa CREPE 2009 No organismo humano há duas formas de defesa a imunidade inata e a imunidade adquirida A imunidade inata é aquela na qual o indivíduo nasce com ela não possuindo memória ou especificidade já a adquirida ou adaptativa é desenvolvida após o nascimento e possui tanto memória quanto especificidade MURPHY 2014 A resposta imune adaptativa se desenvolve mais tarde sendo mais eficaz contra as infecções Os linfócitos são as principais células da resposta imune adaptativa que é formada pela imunidade humoral e imunidade celular responsáveis pela defesa contra microrganismos extracelulares e intracelulares respectivamente Especificidade e diversidade de reconhecimento especialização de resposta memória imunológica e tolerância aos antígenos próprios são características importantes da imunidade adaptativa MARCHESI et al 2018 Este capítulo irá tratar da resposta imune adaptativa ou adquirida trabalhando as propriedades inerentes à essa imunidade tais como especificidade diversidade aquisição de memória e sensibilidade Tratarseá também dos tipos de imunidade adquirida ativa ou passiva e humoral ou celular 1 Imunidade Adquirida 96 É de grande importância a origem das células da imunidade adquirida As células tronco pluripotentes da medula óssea dão origem às células progenitoras mielóides progenitoras das células da imunidade inata e linfóides que por sua vez darão origem aos linfócitos T B e células NK Natural Killer As células que vão se diferenciar em linfócitos T LT deixam a medula óssea e migram para o timo onde ocorre todo o processo de seleção e maturação Apenas os linfócitos T maduros deixam o timo e caem na circulação As células que vão se diferenciar em linfócitos B LB permanecem na medula óssea e ao final de sua maturação deixam a medula e entram na circulação migrando para os órgãos linfóides secundários JUNIOR et al 2010 Os linfócitos T os linfócitos B e as células NK juntos correspondem ao percentual equivalente a 2040 dos glóbulos brancos do sangue Na linfa sua proporção é maior isto é 99 das células da linfa correspondem aos linfócitos T B e células NK Os linfócitos são as únicas responsáveis por duas características que definem a imunidade adaptativa a especificidade refinada e a memória imunológica OLIVEIRA 2010 A imunidade adquirida é uma contraposição à resposta inata pois depende da ativação de células especializadas tais como os linfócitos e moléculas solúveis produzidas por ele CRUVINEL et al 2010 Ela é ativada através de um estímulo pela exposição a agentes infecciosos e aumenta em magnitude e capacidade defensiva em cada exposição a determinado microrganismo particular Pelo fato de esta forma de imunidade se desenvolver como uma resposta à infecção e se adaptar a infecção ela também é chamada de imunidade adaptável ou específica ABBAS 2015 Há dois principais tipos de células que participam da imunidade adquirida os linfócitos B assim denominados devido à diferenciação na Bursa de Fabricius nas aves e na medula óssea nos mamíferos e os linfócitos T assim denominados pela sua diferenciação no timo Os linfócitos B e T são responsáveis pela especificidade apresentada pela resposta imune adquirida BENJAMINI et al 2002 2 Propriedades da Imunidade Adquirida 97 21 Especificidade As respostas imunes adquiridas são específicas para cada antígeno apresentando distinção para diferentes porções de uma proteína complexa um polissacarídeo ou qualquer macromolécula As partes dos antígenos que são reconhecidas pelos linfócitos são denominadas de determinantes antigênicos ou epítopos Todo esse processo ocorre pois o linfócito apresenta em sua superfície receptores que são capazes de distinguir pequenas diferenças entre antígenos distintos CALICH et al 2001 É importante salientar que um epítopo é qualquer estrutura molecular que pode ser reconhecida pelo sistema imune e pode ser composto por proteínas carboidratos lipídeos nucleotídeos ou uma combinação dos mesmos É por meio do reconhecimento de epítopos estranhos não pertencentes ao próprio organismo que o sistema imune pode identificar e destruir os patógenos DE MACEDO JR 2019 Os epítopos estão representados na figura 1 a seguir Figura 1 Epítopo Fonte httpsbiomedicinabrasilcombrimunologiainteracoesantigenoanticorpo A especificidade refinada dos linfócitos se deve a uma propriedade que é exclusiva destes tipos celulares e os diferem de todos os demais tipos celulares que compõem o sistema imunológico e os demais sistemas dos animais vertebrados Essa propriedade diz respeito à organização genômica que codifica para os anticorpos e os receptores de células T TCRs Os genes que codificam para estas moléculas sofrem um processo de rearranjo somático denominado recombinação somática o qual é aleatório e dotará cada linfócito B 98 e T de uma única estrutura molecular para reconhecimento antigênico respectivamente o anticorpo e o TRC Por causa desta característica todos os demais linfócitos B e T que se originarem a partir daquele que sofreu a recombinação somática serão idênticos e pertencerão a um mesmo clone de linfócitos B ou de T Portanto apenas a partir do momento em que os linfócitos B e T sofrem o processo de recombinação somática é que os mesmos estão prontos maduros para atuarem como células competentes para a resposta imune OLIVEIRA 2010 Sabese ainda em relação à especificidade que as respostas humoral ou celular são desencadeadas por diferentes tipos de microrganismos ou pelo mesmo microrganismo em diferentes estágios da infecção seja ele extracelular ou intracelular elevando a eficiência do tipo de resposta BENJAMINI et al 2002 22 Diversidade Quanto à diversidade o sistema imune é capaz de reconhecer milhares de antígenos diferentes e produzir uma resposta adequada para cada um deles Calich et al 2010 demonstra que o repertório linfocitário é o número total de especificidade antigênica de um indivíduo que pode ser de 107 a 109 Isso significa que um indivíduo pode reconhecer 10000000 a 1000000000 de determinantes antigênicos diferentes sendo este número determinado geneticamente 23 Aquisição de Memória A imunidade adquirida leva tempo para se desenvolver após a primeira exposição a um novo antígeno Entretanto posteriormente o antígeno é lembrado e a resposta subsequente àquele antígeno é mais rápida e eficaz comparada à resposta que ocorreu após a primeira exposição Assim a aquisição de memória é a capacidade de recordar um contato prévio com uma molécula nãoprópria e responder a um novo contato através de uma resposta diferencial isto é mais rápida e mais ampla BENJAMINI et al 2002 99 Sendo uma imunidade específica é caracterizada pelo envolvimento de células chamadas linfócitos T e B pela produção de anticorpos e pelo desenvolvimento da memória imunológica a qual será responsável por gerar uma reação rápida intensa e específica num próximo contato com o mesmo microrganismo CREPE 2009 24 Sensibilidade Esta propriedade garante que o sistema imune adaptativo discrimine os antígenos próprios daqueles não própriosestranhos Esta é sem dúvida uma das mais notáveis propriedades da resposta imune pois garante a não agressão dos tecidos normais pelos mecanismos efetores do sistema imunológico GUERRA et al 2010 A não reatividade ao próprio é a habilidade de reconhecer responder e eliminar os antígenos estranhos enquanto não reagem negativamente as suas próprias substâncias antigênicas sendo uma das propriedades mais marcantes da imunidade adquirida O que também é chamado de tolerância nela é incluso a eliminação de linfócitos que expressam receptores específicos para alguns auto antígenos inativando os linfócitos auto reativos ou suprimindo essas células pela ação de outras células regulatórias ABBAS 2015 Assim pode se dizer que é importante distinguir as diferenças entre os tipos de reconhecimento antigênico por parte dos linfócitos T e B imunidade adquirida e por parte dos fagócitos através de seus PRRs imunidade inata As diferenças fundamentais entre ambas imunidade inata e imunidade adquirida se distinguem em três aspectos principais O primeiro aspecto diz respeito ao tempo em que ambas começam a atuar no curso da resposta imune como um todo ou seja a resposta inata se inicia minutos após o organismo ter sido invadido por um patógeno enquanto a resposta adquirida demora dias para se manifestar O segundo aspecto está relacionado ao tamanho do repertório de ambos os tipos de resposta sendo o repertório da imunidade adquirida bem maior do que o da imunidade inata O terceiro aspecto diz respeito à capacidade de memória que é propriedade exclusiva da imunidade adquirida Devemos ainda destacar o fato de que cada linfócito T ou B reconhece um único 100 determinante antigênico ou epítopo através de um só tipo de receptor presente em sua superfície que são os TCRs e os anticorpos respectivamente OLIVEIRA 2010 3 Células da imunidade adquirida os linfócitos Os linfócitos são as células responsáveis pela imunidade adquirida São encontrados no sangue contribuindo para 2040 dos leucócitos A análise microscópica do sangue periférico mostra que um linfócito pequeno normal tem entre 1012 micrômetros de diâmetro um núcleo redondo com cromatina condensada e citoplasma escasso pouco basofílico Normalmente o linfócito pequeno tem o tamanho aproximado de uma hemácia aproximadamente 7 micrômetros de diâmetro O linfócito grande tem entre 1216 micrômetros núcleo redondo cromatina nuclear menos condensada citoplasma mais abundante e com contorno celular irregular Os grandes e granulares apresentam grânulos azurófilos que contém enzimas lisossômicas É impossível distinguir as células T e B no esfregaço de sangue periférico Dividemse em linfócitos T linfócitos B e linfócitos NK Natural Killers sendo o linfócito T responsável principalmente pelo auxílio ao sistema imunitário e resposta imunitária celular o linfócito B responsável pela resposta imunitária humoral e os linfócitos NK pela resposta imunitária inespecífica ou inata FERREIRA et al 2010 ABBAS 2015 4 Tipos de imunidade adaptativa quanto à administração de antígenos ou anticorpos ativa e passiva O sistema imunológico de um indivíduo começa a se formar na fase intrauterina quando também recebe anticorpos da mãe através da via placentária Após o nascimento durante os primeiros meses de vida o leite materno passa a ser a principal fonte de anticorpos da criança até que a mesma produza seus próprios anticorpos em resposta à administração de vacinas ou mesmo após entrar em contato com agentes infecciosos Desta forma é possível afirmar que a imunidade pode ser adquirida de forma passiva ou ativa CREPE 2009 101 41 Imunização passiva A imunização passiva pode ser definida com a administração de anticorpos a um receptor com o objetivo de fornecer proteção imediata contra um agente microbiano uma substância tóxica ou célula É geralmente indicada quando um indivíduo não imune é exposto a uma doença infecciosa e a imunização ativa não é disponível ou está contraindicada ou não tenha sido administrada antes da exposição TAVARES et al 2005 A Imunidade passiva também pode ser naturalmente adquirida ou seja aquela que é transferida da mãe para o feto através da transferência placentária de IgG ou transferência pelo colostro de IgA A imunidade passiva artificialmente adquirida é frequentemente transferida artificialmente pela injeção com gamaglobulinas de outros indivíduos ou gamaglobulinas de um animal imunizado GHAFFAR HAQUI 2005 Esse tipo de imunidade produz uma rápida e eficiente proteção que contudo é temporária durando em média poucas semanas ou meses CREPE 2009 42 Imunização ativa A imunização ativa referese à imunidade produzida pelo corpo após exposição à antígenos A Imunidade ativa naturalmente adquirida acontece após a exposição a diferentes patógenos que levam a infecções subclínicas ou clínicas e que resultam em uma resposta imune protetora contra esses patógenos A imunidade ativa artificialmente adquirida pode ser conseguida ao administrar patógenos vivos ou mortos ou seus componentes Vacinas usadas para imunização ativa consistem em organismos vivos atenuados organismos completos mortos componentes microbianos ou toxinas secretadas que tenham sido detoxificadas GHAFFAR HAQUI 2005 5 Tipos de imunidade adaptativa quanto à célula predominante B ou T humoral e celular Quanto aos linfócitos que agem na imunidade adquirida existem dois tipos de respostas imunes adaptativas denominadas imunidade humoral e imunidade mediada por célula ou celular A imunidade humoral é mediada pelos 102 anticorpos que são produzidos pelos linfócitos B e que atuam reconhecendo os antígenos microbianos neutralizando a infectividade de microrganismos e focando para sua eliminação por vários mecanismos de defesa sendo o principal meio contra os microrganismos extracelulares A imunidade mediada por célula é feita pelos linfócitos T e atua nos microrganismos intracelulares ABBAS 2015 Os pequenos linfócitos T e B que se diferenciam no timo e medula óssea respectivamente mas que ainda não se encontraram com o antígeno são referidos como linfócitos virgens ou em repouso Estes elementos circulam continuamente do sangue para os tecidos linfóides periféricos nos quais penetram por meio de interações adesivas especiais como os capilares e retornam para o sangue através dos vasos linfáticos ou no caso do baço diretamente ao sangue Na presença de uma infecção os linfócitos que reconhecem o agente infeccioso são retidos no tecido linfóide onde proliferam e se diferenciam em células efetoras capazes de controlar a infecção TEVA et al 2010 Muitas bactérias que causam doenças infecciosas em humanos se multiplicam nos espaços extracelulares do corpo e a maioria dos patógenos intracelulares se disseminam movendose de célula para célula por meio de líquidos extracelulares Os espaços extracelulares são protegidos pela resposta imune humoral na qual os anticorpos produzidos pelas células B causam a destruição dos microrganismos extracelulares e impedem a disseminação das infecções intracelulares A ativação das células B virgens é acionada pelo antígeno e normalmente requer células T auxiliares como as células T auxiliares foliculares TFH então as células B ativadas diferenciamse em células plasmáticas secretoras de anticorpos e em células B de memória JANEWAY 2007 51 Imunidade celular Os linfócitos T se originam de precursores do fígado fetal ou da medula óssea de adultos TEVA et al 2010 e são denominados dessa forma por sofrerem maturação e seleção no Timo e possuem receptores em sua membrana denominados TCR T cell receptor Cada clone de linfócitos possui 103 receptor específico para um antígeno O conjunto de todos os clones forma o repertório de linfócitos capaz de responder aos mais diversos tipos de antígenos Devido à presença de marcadores de membrana isto é a presença de uma determinada proteína na superfície da célula podem ainda ser subdivididos em Linfócitos TCD8 e TCD4 CALICH et al 2001 sendo que as células T em desenvolvimento no timo são chamadas de timócitos TEVA et al 2010 Dentre os principais linfócitos T que fazem provável reconhecimento de antígenos presentes em mucosas e epitélios que fazem barreira com o meio externo podemse citar dois o linfócito T CD4 ou T helper cuja função é estimular a proliferação e diferenciação de células B imunidade humoral e ativar macrófagos pelas citocinas secretadas aumentando sua atividade microbicida imunidade mediada por células Já o linfócito T CD8 ou citotóxico elimina células infectadas por vírus células tumorais e participa da rejeição de transplantes imunidade mediada por células OLIVEIRA 2010 Nos capítulos posteriores essas imunidades humoral e celular serão abordadas com maiores detalhes 52 Imunidade humoral A imunidade humoral se faz através dos linfócitos B LB Os LB são inicialmente produzidos no saco vitelino posteriormente durante a vida fetal no fígado e finalmente na medula óssea JUNIOR et al 2010 Após serem produzidos e liberados pela medula óssea povoam os órgãos linfóides secundários Este grupo celular após ativação é transformado em plasmócito que é responsável pela produção de anticorpos proteínas associadas à resposta imune adaptativa que são moléculas produzidas para ligarse especificamente a um antígeno CALICH et al 2001 A produção de imunoglobulinas ou anticorpos fetais já se inicia desde a 10ª semana de gestação atingindo pico com 26 semanas A partir de então cai drasticamente até o nascimento Isso ocorre devido à baixa exposição intrauterina a antígenos e aos altos níveis de imunoglobulinas maternas transferidas passivamente ao feto Dessa forma ao nascimento a criança apresenta baixos níveis de imunoglobulinas IgM IgA e IgE sendo a grande 104 maioria da IgG de origem materna Após o nascimento iniciase a produção própria de imunoglobulinas em resposta a antígenos alimentares e ambientais O período compreendido entre a queda dos anticorpos maternos e a produção sustentada de anticorpos próprios é chamado hipogamaglobulinemia transitória ou fisiológica Ocorre entre o terceiro e o quinto meses de vida com resolução completa entre dois e cinco anos DINIZ FIGUEIREDO 2014 Existem dois tipos de LB sendo que em alguns a sua resposta aos antígenos peptídicos requer a ajuda dos linfócitos T auxiliares e esses antígenos são por isso denominados antígenos T dependentes Já muitos antígenos não proteicos com epítopos repetitivos não necessitam da cooperação dos linfócitos T e são denominados antígenos T independentes JUNIOR et al 2010 Assim o componente molecular próprio do sistema imunológico é formado pelas imunoglobulinas ou anticorpos sistema de imunidade humoral A sua produção é induzida pela exposição das células B a um antígeno que é reconhecido de forma específica Todas as células B derivadas da que foi estimulada pelo antígeno secretam imunoglobulinas cuja região de interação com o antígeno é semelhante As regiões constantes das imunoglobulinas são limitadas e podese identificar cinco tipos IgG IgA IgM IgD e IgE sendo que cada clone de células B pode secretar os diferentes tipos CÓRDOVA MARTÍNEZ ALVAREZMON 1999 As imunoglobulinas serão estudadas em capítulo posterior Referências bibliográficas 1 ABBAS Abul K LICHTMAN Andrew H PILLAI Shiv Imunologia Celular e Molecular 8 ed Rio de Janeiro Elsevier 2015 536 p 2 BENJAMINI Eli COICO Richard SUNSHINE Geoffrey Imunologia 4 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan SA 2002 288 p 3 CÓRDOVA MARTÍNEZ Alfredo ALVAREZMON Melchor O sistema imunológico I Conceitos gerais adaptação ao exercício físico e implicações clínicas Revista Brasileira de Medicina do Esporte 1999 53 120125 4 CREPE Charles Alberto Introduzindo a imunologia vacinas Apucarana Secretaria de Estado da Educação do Paraná 2009 5 CRUVINEL Wilson de Melo et al Sistema imunitário Parte I Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória Rev Bras 105 Reumatol São Paulo v 50 n 4 p 434447 Aug 2010 Available from httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS0482 50042010000400008lngennrmiso access on 26 Mar 2021 httpsdoiorg101590S048250042010000400008 6 DE MACEDO JUNIOR Lafayete Modesto MELO Tuane Ferreira PECONICK Ana Paula Predição in silico de epítopos antigênicos para produção de uma vacina humana contra leishmaniose visceral Scire Salutis v 9 n 1 p 6271 2019 7 DINIZ Lílian Martins Oliveira FIGUEIREDO Bruna de Campos Guimarães O sistema imunológico do recémnascido 2014 8 GHAFFAR A HAQUIT Imunologia Capítulo 14 2005 9 GUERRA RAT org et al Cadernos Cb Virtual 5 UFPBBC 2010 10 JANEWAY JR Charles A et al Imunobiologia o sistema imune na saúde e na doença In Imunobiologia o sistema imune na saúde e na doença 2007 p 824824 11 JUNIOR Danilo Mesquita et al Sistema Imunitário Parte II Fundamentos da resposta imunológica mediada por linfócitos T e B Rev Bras Reumatol 201050555280 12 MURPHY Kenneth Imunobiologia de Janeway8 Artmed Editora 2014 13 MARQUESI Kaís Fernanda REIGOTA Kelei Cristina da Fonseca Ribeiro DE OLIVEIRA BUENO Amanda Priscila Resposta imune a quimiocinas uma breve revisão de literatura Revista Científica 2018 11 14 OLIVEIRA Lílian MG Bahia Imunologia v 1 Lílian M G Bahia Oliveira Milton M Kanashiro Rio de Janeiro Fundação CECIERJ 2010 15 TAVARES Eduardo C RIBEIRO José Geraldo OLIVEIRA Lorenza A Imunização ativa e passiva no prematuro extremo Jornal de Pediatria 2005 811 S89S94 16 TEVA Antônio FERNANDEZ José Carlos Couto SILVA Valmir Laurentino Imunologia In MOLINARO Etelcia CAPUTO Luzia AMENDOEIRA Regina Org Conceitos e métodos para formação de profissionais em laboratórios de saúde 1 ed Rio de Janeiro Fiocruz 2010 v 4 p 19124 106 CAPÍTULO 7 Imunidade Humoral Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução O sistema imunológico compreende as vias principais através das quais o ser humano responde se adaptando aos desafios exógenos e endógenos Está formado por uma série de células e moléculas distribuídas pelo organismo imprescindíveis para a sua defesa frente a infecções eou situações que comprometam a sua integridade As proteínas do sistema imunológico representam 20 a 25 da concentração do total de proteínas plasmáticas e o seu componente celular representa aproximadamente 15 das células corporais MARTINEZ 1999 A imunidade humoral é o processo de defesa do organismo em que atuam os anticorpos moléculas proteicas encontradas no plasma sanguíneo também conhecidas como imunoglobulinas O termo humoral vem do latim humor que quer dizer fluido ou líquido corporal Nesse processo de combate a invasores os anticorpos ao reconhecerem as substâncias estranhas se combinam quimicamente com elas e inativamnas A reação antígeno anticorpo é completamente exclusiva ou seja cada tipo de anticorpo é capaz de identificar apenas um tipo de antígeno por isso dizemos que os anticorpos são proteínas específicas de defesa Com a formação do complexo imune a partícula estranha ao organismo não pode se desenvolver e multiplicar sendo portanto neutralizada Isso facilita a eliminação definitiva do antígeno pelas células fagocitárias como os macrófagos principalmente A imunidade humoral consiste no mais importante mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e as substâncias tóxicas que são produzidas por alguns patógenos AMABIS et al 2004 Abordase neste capítulo a imunidade humoral com suas principais células de defesa os linfócitos B assim como sua origem estrutura e função e 107 os anticorpos que são produzidos a partir desses linfócitos com suas características e peculiaridades 1 Linfócitos B LB É dado ênfase ao estudo dos linfócitos pois devese ter em conta que essas células apresentam as respostas mais complexas do sistema imune Porém sabese que a resposta imune não é apenas a ativação dos linfócitos e sim um conjunto de mecanismos que estão crescendo de complexidade desde mecanismos muito simples até a ativação desses linfócitos assim como vários outros tipos de células GRETZ et al 1997 Os LB são inicialmente produzidos no saco vitelino JUNIOR et al 2010 posteriormente com oito semanas os seus precursores estão no fígado onde já iniciam sua diferenciação e após o nascimento a maturação das células B se verifica na medula óssea HOLT JONES 2000 As células que vão se diferenciar em LB permanecem na medula óssea durante sua maturação e os LB maduros deixam a medula e entram na circulação migrando para os órgãos linfóides secundários JUNIOR et al 2001 Quanto à sua aparência ao microscópio há duas categorias de linfócitos os grandes e pequenos A maioria mas não todos os linfócitos grandes granulares são as chamadas Natural Killer células NK ou exterminadoras naturais Os linfócitos pequenos podem ser linfócitos T ou linfócitos B FERREIRA et al 2009 Nas colorações de Romanowsky são células de tamanho pequeno 6 a 15 μm regulares e arredondadas com relação nucleocitoplasmática elevada com o núcleo ocupando cerca de 90 da área da célula citoplasma escasso e basófilo núcleo regular e esférico de tonalidade azularroxeada e com cromatina sem nucléolo evidente FALCÃO CALADO 2010 O número total de linfócitos em um adulto saudável é de cerca de 5 1011 Destes 2 estão no sangue 4 na pele 10 na medula óssea 15 nos tecidos linfóides mucosas dos tratos gastrintestinal e respiratório e 65 nos órgãos linfóides principalmente baço e linfonodos ABBAS 2008 108 Os linfócitos B também chamados de células B de bursa ou bolsa de Fabricius nas aves e derivadas da medula óssea nos mamíferos quando ativados proliferam e se diferenciam em células plasmáticas ou plasmócitos que são as células efetoras da linhagem B cuja função principal é a secreção de anticorpos TEVA et al 2010 11 Maturação dos linfócitos B Os LB são inicialmente produzidos no saco vitelino JUNIOR et al 2010 O processo de maturação dos linfócitos B nos mamíferos ocorre posteriormente no fígado fetal e após o nascimento na medula óssea A partir das célulastronco de origem linfóide são formadas as células próB precoces que maturam para células próB tardias células préB células B imaturas até a fase de células B maduras Durante o processo de maturação ocorrem alterações sequenciais na expressão dos genes das cadeias leve e pesada das imunoglobulinas Igs proliferação e seleção dos linfócitos B maduros expressão de moléculas importantes nos mecanismos de apresentação antigênica MHCll moléculas do complexo do coreceptor CD19 CD21 e moléculas coestimuladoras CD40 GOODNOW1997 conforme evidencia a figura 1 abaixo Figura 1 Ontogenia e maturação de linfócitos B 109 Fonte httpsslideplayercombramp383646 Estimase que cerca de apenas 10 aproximadamente 5 x 106 células do total de células B produzidas na medula diariamente ganha a circulação sanguínea isto é sai da medula óssea Os outros 90 morrem na própria medula sem nunca de lá terem saído Acreditase que parte dessa perda se deva ao processo de seleção negativa que ocorre para eliminar as células capazes de reconhecer antígenos próprios presentes na medula óssea Este processo de seleção denominase seleção negativa e consiste na morte por apoptose de linfócitos B imaturos que reconhecem por meio da IgM de membrana auto antígenos na medula óssea evitando assim a produção de auto anticorpos por parte daquelas células OLIVEIRA KANASHIRO 2010 2 Anticorpos ou imunoglobulinas características e funções Os linfócitos B são responsáveis por uma modalidade de defesa chamada Imunidade Humoral Não formam clones Cada vez que detectam a presença de agentes com antígenos estranhos transformamse inicialmente em células maiores chamadas plasmoblastos Estas então passam a formar centenas de células chamadas plasmócitos Cada plasmócito produz e libera na circulação a cada segundo milhares de moléculas protéicas de 110 imunoglobulinas As imunoglobulinas são especificamente formadas com a capacidade de detectarem e aderiremse a cada estrutura portadora daqueles mesmos antígenos detectados por suas células produtoras ROITT MALE 2001 Os anticorpos ou imunoglobulinas são glicoproteínas Imunoglobulina Ig produzidas pelas células B em uma forma ligada à membrana funcionando como receptor de célula B BCR para os antígenos A maneira mais simples e direta de os anticorpos Ac protegerem o hospedeiro contra agentes patogênicos ou seus produtos tóxicos é através da neutralização Nesse mecanismo o Ac se liga ao patógeno ou toxina bloqueando o acesso destas às células que poderiam ser infectadas ou destruídas Em seguida o patógeno neutralizado é fagocitado por macrófagos Esse mecanismo é importante por exemplo contra patógenos como os vírus que ao serem neutralizados pelos Ac são impedidos de penetrar nas células e replicarem FERREIRA et al 2009 A produção de imunoglobulinas fetais já se inicia desde a 10ª semana de gestação atingindo pico com 26 semanas A partir de então cai drasticamente até o nascimento Isso ocorre devido à baixa exposição intrauterina a antígenos e aos altos níveis de imunoglobulinas maternas transferidas passivamente ao feto Dessa forma ao nascimento a criança apresenta baixos níveis de imunoglobulinas IgM IgA e IgE sendo a grande maioria da IgG de origem materna HOLT JONES 2000 A molécula de um anticorpo cujo formato lembra a letra Y é composta por quatro cadeias polipeptídicas duas cadeias mais longas denominadas cadeias pesadas e duas mais curtas que são chamadas de cadeias leves Todas as cadeias possuem sítios de ligação regiões onde os antígenos são reconhecidos e unidos à proteína de defesa formando o complexo antígenoanticorpo Por fim a molécula é sustentada por uma porção denominada região constante que estabelece a interação entre o anticorpo e os demais componentes do sistema imunitário AMABIS 2004 As imunoglobulinas são constituídas por proteínas 82 a 96 e carboidratos 4 a 18 Unindo as cadeias pesada e leve assim como as duas cadeias pesadas há pontes dissulfeto SS intercadeia em número variável entre as diferentes moléculas de imunoglobulinas Há também pontes dissulfeto intracadeia internamente a cada uma das cadeias polipeptídicas A 111 representação esquemática da estrutura de uma imunoglobulina é mostrada na figura 2 que se segue FERREIRA et al 2009 Figura 2 Estrutura de uma Imunoglobulina segundo as cadeias e regiões Fontehttpsbiomedicinabrasilcombrimunologiaasdiferentesclassesde imunoglobulinas Quanto à resposta dos anticorpos têmse duas fases as fases primária e secundária As células B virgens nos tecidos linfóides periféricos são ativadas a partir do contato com o antígeno proliferam e diferenciamse em células secretoras de anticorpos e células B de memória A resposta secundária é mais rápida e ocorre a partir da ativação das células B de memória promovendo a produção de maiores quantidades de anticorpos MESQUITA JÚNIOR 2010 como mostrado na figura 3 Figura 3 Fases primária e secundária da resposta humoral 112 Fonte Júnior et al 2010 As imunoglobulinas ainda podem ser classificadas de acordo com o tipo das cadeias pesadas e com a quantidade de unidades funcionais em cinco classes IgG IgA IgM IgD e IgE sendo as distribuições percentuais das classes de imunoglobulinas bem como suas principais propriedades e a forma básica de suas estruturas estão apresentadas na Tabela 1 OLIVEIRA 2017 Tabela 1 Distribuição das classes de Imunoglobulinas no soro Ig Soro Peso Molecular Concentração Estrutura Ig kDa no Soro mg mL IgG 75 150 8 17 Monômero IgA 15 150 1 4 Monômero Dímero IgM 10 900 005 2 Pentâmero IgD 05 180 1 Monômero IgE 001 190 1 Monômero Fonte Adaptado de Oliveira 2017 A etapa de diferenciação dessas imunoglobulinas caracterizase por alterações significativas na morfologia dos LB e também pela troca da porção constante da cadeia pesada de IgM ou IgD para IgG IgA ou IgE processo conhecido como mudança de classe Esta etapa envolve eventos moleculares 113 complexos como rearranjo ao nível do DNA genômico e splicing alternativo ao nível do RNA mensageiro Neste processo as porções variáveis das cadeias pesada e leve permanecem as mesmas e consequentemente a especificidade antigênica do anticorpo não é alterada mas a resposta imune tornase mais diversificada uma vez que as diferentes classes de Ig apresentam diferentes características funcionais JUNIOR et al 2010 Verificouse que tal como a região variável do anticorpo caracterizava a sua especificidade a região constante apresentava as propriedades efetoras do anticorpo determinando a sua classe µαγδε As Igs receberam essa nomenclatura de acordo com as cadeias pesadas sendo IgG cadeias pesadas gama IgM cadeias pesadas mu IgA cadeias pesadas alfa IgD cadeias pesadas delta e IgE cadeias pesadas épsilon BARROSO 2008 São diversas as funções das imunoglobulinas e Barroso 2008 as dispõe na tabela 2 abaixo de forma fácil para avaliação Tabela 2 Funções das imunoglobulinas Neutralização de agentes patogênicos e de toxinas A forma mais simples e rápida de atuação dos anticorpos frente a agentes patogênicos é inibindo a sua ação por ligação aos mesmos Ao ocorrer a ligação dos anticorpos aos agentes patogênicos como vírus ou bactérias impedese que estes se liguem às células alvo bem como que as toxinas se liguem aos receptores celulares não desencadeando assim a patologia Ativação do sistema complemento Uma das funções dos anticorpos IgG e IgM é a ativação pela via clássica de um sistema de proteínas plasmáticas sistema complemento A ativação do complemento leva à destruição das células por lise Esta ativação pode decorrer mediante a presença de anticorpos ou na sua ausência no caso da via clássica a ativação do complemento terá início aquando da ligação do primeiro componente da cascata C1 à porção Fc da IgM ou IgG 114 Opsonização e fagocitose No caso de bactérias que se multiplicam no meio extracelular ou de células tumorais o anticorpo apresenta o papel de permitir que as células como neutrófilos e macrófagos fagocitem e destruam o agente patogênico Assim o processo de fagocitose é facilitado quando o agente patogênico fica rodeado de anticorpos já que as células fagocíticas expressam receptores para a região Fc que ativam este processo Encontramse descritos receptores das células fagocíticas para a região Fc dos anticorpos IgG IgM e IgA podendo assim estes anticorpos também intervir neste processo efetor Citotoxicidade mediada por células e dependendo de anticorpos ADCC A ativação de células citotóxicas NK macrófagos pode ocorrer diretamente entre célulaanticorpo quando na presença de um agente patogênico envolvido por anticorpos a região Fc deste se liga a determinados receptores que ativam a secreção de enzimas e perforinas que levam à destruição celular Morte celular direta Alguns anticorpos apresentam a capacidade de matar a célula de forma direta ativando a apoptose celular Fonte Adaptado de Barroso 2008 21 Imunoglobulina G A IgG é a imunoglobulina mais abundante no sangue e nos espaços extravasculares É o anticorpo mais importante da resposta imune secundária e possui alta afinidade para ligação antígenoespecífico sendo considerada a mais versátil imunoglobulina porque é capaz de realizar todas as funções das moléculas de imunoglobulinas KASSIR1991 Ela tem as seguintes características e propriedades predomina no sangue linfa e líquidos cérebroespinhal e peritoneal tem peso molecular de aproximadamente 150 kDa atravessa a barreira placentária em virtude da composição química de seus fragmentos Fc é ativadora do sistema complemento apresenta citotoxicidade celular possui opsonização e é 115 neutralizadora de toxinas vírus e imobilizadora de bactérias DE FARIA et al 2013 Sendo o principal anticorpo de resposta secundária apresenta uma estrutura monomérica com duas cadeias pesadas e duas leves sendo a concentração desta imunoglobulina no soro de mamíferos consideravelmente elevada representando cerca de 75 do total de imunoglobulinas circulantes A IgG é muito estável no soro apresentando um tempo de semivida prolongado cerca de três semanas Em humanos podem ser classificadas em 4 subclasses de IgG sendo estas a IgG1 IgG2 IgG3 e IgG4 sendo a IgG1 a imunoglobulina que se apresenta em maior concentração BARROSO 2008 22 Imunoglobulina M Os primeiros anticorpos a serem produzidos numa resposta imune humoral são sempre os IgMs Estes são produzidos antes que a célula B tenha sofrido hipermutação somática portanto tendem a ser de baixa afinidade Estas moléculas formam pentâmeros cujos 10 sítios de ligação com o Ag podem se unir simultaneamente a antígenos multivalentes tais como os polissacarídeos de parede celular bacteriana Esta estrutura pentamérica também torna a IgM capaz de ativar o complemento de maneira mais eficaz o que contribui para o controle mais eficiente de uma infecção TEVA et al 2010 Os monómeros de IgM com um peso molecular de aproximadamente 108 kDa estão unidos à superfície das células B e têm um papel como BCR Receptor de Células B para o reconhecimento de antígenos As IgM secretadas apresentam uma forma de pentâmero circular na qual se juntam cinco subunidades de monômero unidas por ligações dissulfeto e uma cadeia J esta forma pentamérica tem aproximadamente 900 kDa de peso molecular MARTELLI et al 2017 Quanto às suas propriedades a IgM é a terceira Ig mais comum no soro é a primeira Ig a ser feita pelo feto e a primeira Ig a ser feita por uma célula B virgem quando é estimulada pelo antígeno Como consequência da sua estrutura a IgM também é uma boa Ig aglutinadora além de agregar microrganismos para eliminação eventual para fora do corpo ABBAS 2008 116 23 Imunoglobulina A A imunoglobulina IgA predomina nas secreções seromucosas leite materno saliva secreções traqueobrônquicas vaginais lágrimas etc Esta molécula pode apresentarse com diversas estruturas nomeadamente monômero ou dímero consoante o local onde se encontra Encontramse descritas duas subclasses das IgA sendo as IgA1 e IgA2 A IgA1 é caracterizada por se encontrar em elevadas concentrações no soro enquanto que a IgA2 é caracterizada por encontrarse em maior quantidade nas mucosas BARROSO 2008 Elas previnem a invasão de bactérias ou a penetração de toxinas nas células epiteliais TEVA et al 2010 Dentre as suas propriedades citase que a IgA é a segunda Ig mais comum no soro e é a principal classe de Ig em secreções sendo importante na imunidade local de mucosa Normalmente IgA não fixa complemento a menos que esteja agregada e ela pode se ligar a algumas células polimorfonucleares e alguns linfócitos ABBAS 2008 24 Imunoglobulina E A IgE está difundida de maneira moderada nos espaços extravasculares e tem como principal propriedade a sensibilização de mastócitos e basófilos promovendo reação inflamatória através da liberação de mediadores químicos como a histamina que por sua vez promove vasodilatação permitindo a passagem de anticorpos do vaso para a área lesada e fatores quimioatraentes que recrutam fagócitos para o local de infecção Além disso podem estar envolvidas em processos alérgicos e na ajuda para eliminação de helmintos quando sensibilizam eosinófilos TEVA et al 2010 A molécula de imunoglobulina IgE é o anticorpo menos abundante no soro com aproximadamente 190 kDa de peso molecular ABBAS 2008 apresentando concentrações 25 a 3000 vezes menor comparativamente com as restantes imunoglobulinas e um tempo de semivida no soro também muito inferior às restantes cerca de dois dias Apesar da sua baixa concentração esta imunoglobulina encontrase ligada por longos períodos de tempo semanas ou meses a um receptor para Fc de elevada afinidade FcεRI que se encontra 117 associado à membrana plasmática dos basófilos e dos mastócitos BARROSO 2008 25 Imunoglobulina D A imunoglobulina IgD representa menos de 1 das imunoglobulinas plasmáticas sendo a sua função ainda pouco conhecida no entanto sabese que esta molécula é um monômero que apresenta um peso molecular de cerca de 184 kDa rica em carboidratos 914 e oligossacarídeos desempenhando um papel importante na diferenciação dos linfócitos sendo um dos principais receptores para antígenos na superfície dos linfócitos B virgens ou naive que ainda não entraram em contato com o antígeno KUBY 2002 apud BARROSO 2008 Referências bibliográficas 1 Abbas A K LICHTMAN A H PILLAI S Imunologia celular e molecular6ed Rio de janeiro Elsevier 2008 2 AMABIS José Mariano MARTHO Gilberto Rodrigues Biologia volume 3 São Paulo Moderna 2004 3 BALESTIERI Filomena Maria Perrella Imunologia Barueri SP Manole2006 4 BARROSO Dianne Marie Catalão Caracterização funcional do Anticorpo Monoclonal Humano BH1 Universidade de Aveiro 2008 5 DE FARIA Ricardo Adriano Dorledo BATISTA Marina Lidiane HENEINE Luiz Guilherme Dias Purificação e caracterização de subtipos slowmoving e fastmoving de imunoglobulina G a partir de soro de coelho Exacta v 6 n 2 p 5560 2013 6 DINIZ Lílian Martins Oliveira FIGUEIREDO Bruna de Campos Guimarães O sistema imunológico do recémnascido 2014 7 FALCÃO R P CALADO R T Heterogeneidade das Células do Sangue Órgãos hematopoéticos e linfopoiéticos Hematologia Fundamentos e práticas São Paulo Atheneu p 313 2001 8 FERREIRA M L D O PEREIRA R E P NETO EC ALVES RM SPIGOLON Z Linfócitos Revista científica eletrônica de medicina veterinária ISSN 16797353 Ano VII Número 12 Janeiro de 2009 9 GARSIDE P INGULLI E MERICA R R JOHNSON J G NOELLE R J JENKINS M K Visualization of specific B and T lymphocyte interactions in the lymph node Science London v 281 p 9699 1998 118 10 GOODNOW C C Chance encounters and organized rendezvous Immunology Oxford v 156 p 510 1997 11 GRETZ J E ANDERSON A O SHAW S Cords channels corridors and conduits critical architectural elements facilitating cell interactions in the lymph node cortex Immunology Oxford v 156 p 1124 1997 12 HOLTPG JONES CA The development of the immune system during pregnancy and early life Allergy 200055588697 13 ITANO A A JENKINS M K Antigen presentation to naïve CD4 T cells in the lymph nodeNature Immunology New York v 4 p 733739 2003 14 JACOB J KASSIR R KELSOE GIn situ studies of the primary immune response to 4hydroxy3nitrophenyl acetyl I The architecture and dynamics of responding cell populations Journal of Experimental Medicine New York v 173 p 11651175 1991 15 JÚNIOR Danilo Mesquita et al Sistema Imunitário Parte II Fundamentos da resposta imunológica mediada por linfócitos T e B Rev Bras Reumatol São Paulo p 552565 23 set 2010 Disponível em httpwwwscielobrpdfrbrv50n5v50n5a08pdf Acesso em 26 de março 2021 16 KELSOE G Life and death in germinal centers redux Immunity Cambrigde v 4 p 107111 1996 17 LEVINSON Warren Microbiologia médica e imunologia Warren Levinson e Ernest Jawetz trad José Procópio M Senna 7ed Porto Alegre Artmed 2005 18 MARTÍNEZ Alfredo Córdova ALVAREZMON Melchor O sistema imunológico I Conceitos gerais adaptação ao exercício físico e implicações clínicas Revista Brasileira de Medicina do Esporte v 5 n 3 p 120125 1999 19 MARTELLI Paolo et al Immunology Research Unit Universidade de Parma Itália 2017 20 MESQUITA JÚNIOR Danilo et al Sistema imunitárioparte II fundamentos da resposta imunológica mediada por linfócitos T e B Revista Brasileira de Reumatologia v 50 n 5 p 552580 2010 21 OLIVEIRA Lílian MG Bahia KANASHIRO Milton M Imunologia Módulo 2 2ed Rio de Janeiro Fundação CECIERJ 2010 22 PAPE A K CATRON D M ITANO A A JENKINS M K The humoral immune response is initiated in lymph nodes by B cells that acquire soluble 62 antigen directly in the follicles Immunity Cambrigde v 26 p 491502 2007 23 ROITT I Brostoff J MALE D 2001 Immunology Mosby 6th edition London 480p 24 STEVENS A LOWE J Histologia humana2 ed São Paulo Editora Manole Ltda 2001 408p 25 TEVA Antônio FERNANDEZ José Carlos Couto SILVA Valmir Laurentino Imunologia In MOLINARO Etelcia CAPUTO Luzia AMENDOEIRA Regina Org Conceitos e métodos para formação de profissionais em laboratórios de saúde 1 ed Rio de Janeiro Fiocruz 2010 v 4 p 19124 119 26 TIZARD I Imunologia veterinária uma introdução 6 ed São Paulo Editora Roca 2002 532p 120 CAPÍTULO 8 Imunidade Celular Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução A resposta imune tem papel fundamental na defesa contra agentes infecciosos e se constitui no principal impedimento para a ocorrência de infecções disseminadas habitualmente associadas com alto índice de mortalidade É também conhecido o fato de que para a quasetotalidade das doenças infecciosas o número de indivíduos expostos à infecção é bem superior ao dos que apresentam doença indicando que a maioria das pessoas tem condições de destruir esses microrganismos e impedir a progressão da infecção Em contraste as deficiências imunológicas sejam da imunidade inata disfunções de células fagocíticas e deficiência de complemento ou da imunidade adaptativa deficiência de produção de anticorpos ou deficiência da função de células T são fortemente associadas com aumento de susceptibilidade a infecções JANEWAY 2001 Já foi descrito anteriormente sobre a imunidade humoral e vislumbra se agora a imunidade celular que é aquela em que predominam os linfócitos T cujas principais funções são erradicar infecções por microrganismos intracelulares e ativar outras células tais como os macrófagos e os linfócitos B As diferentes células T devem ser capazes de responder a antígenos microbianos em diferentes compartimentos celulares Por exemplo a defesa contra vírus na circulação tem de ser mediada por anticorpos e a produção dos anticorpos mais eficazes requer a participação das células T auxiliares CD4 Mas se o mesmo vírus infectar uma célula de tecido ele se torna inacessível ao anticorpo e sua erradicação requer que os linfócitos T citotóxicos CD8 CTLs matem células infectadas e eliminem o reservatório de infecção Esta dicotomia existe pois as células apresentadoras de antígenos APCs lidam com os antígenos derivados de locais extracelulares ou intracelulares e apresentamos 121 para as diferentes classes de células T de maneiras diferentes ABBAS et al 2008 Dessa forma neste capítulo será abordada a imunidade celular as suas principais células os linfócitos T assim como sua classificação e características 1 Linfócitos T LT Os linfócitos são encontrados no sangue contribuindo com 2030 dos leucócitos Análise microscópica do sangue periférico mostra que um linfócito pequeno normalmente tem entre 1012 micrômetros de diâmetro tem um núcleo redondo com cromatina condensada e citoplasma escasso pouco basofílico Normalmente o linfócito pequeno tem o tamanho aproximado de uma hemácia cerca de 7 micrômetros de diâmetro enquanto o linfócito grande tem entre 1216 micrômetros núcleo redondo cromatina nuclear menos condensada citoplasma mais abundante e contorno celular irregular ABBAS et al 2008 Os linfócitos são agranulócitos não apresentam grânulos no seu citoplasma que são identificáveis pela microscopia óptica pela sua imensa massa nuclear esférica e maciça que ocupa quase todo o seu citoplasma Tratamse de células indiferenciadas entre si através deste tipo de microscopia sendo contudo possível diferenciaremse vários tipos de linfócitos por técnicas imunocitoquímicas de detecção de receptores específicos membranares Os linfócitos T possuem um receptor designado por TCR que é específico e que funcionalmente serve para reconhecer o antígeno que lhe é apresentado a ativar o linfócito MARTINHO et al 2004 Os linfócitos T são assim chamados pois sofrem maturação no timo sendo também conhecidos pelo nome de timócitos e são responsáveis pela imunidade celular Organismos estranhos ou células infectadas são destruídos pelas células T em um complexo mecanismo Há vários tipos de linfócitos T tais como linfócitos CD8 T8 Tc ou citotóxicos cuja função é destruir as células infectadas através de mecanismo de apoptose que é a morte celular programada linfócitos CD4 T4 Th ou auxiliares T helper que são os intermediários da resposta imunitária que proliferam após o contato com o 122 antígeno para ativar outros tipos de células que agirão de maneira mais direta E ainda existem 2 subtipos conhecidos de linfócitos T auxiliares Th1 e Th2 linfócitos T supressores linfócitos T reguladores NETO 2009 As funções da maioria dos linfócitos T requer que eles interajam com outras células que podem ser células dendríticas macrófagos linfócitos B ou qualquer célula hospedeira infectada Para garantir que as células T interajam com outras células e não com os antígenos solúveis os receptores de antígenos de células T são desenhados de modo a enxergar antígenos apresentados por moléculas de superfície celular e não antígenos em microrganismos ou antígenos que estão livres na circulação ou em fluidos extracelulares Isto está em forte contraste com os linfócitos B cujos receptores de antígeno e produtos de secreção os anticorpos são capazes de reconhecer antígenos em superfícies microbianas e antígenos solúveis bem como antígenos associados a células A tarefa de apresentar os antígenos associados às células hospedeiras para reconhecimento por células TCD4 e CD8 é realizado por proteínas especializadas denominadas complexo principal de histocompatibilidade MHC moléculas que são expressas na superfície das células hospedeiras ABBAS et al 2008 11 Maturação dos linfócitos T O processo de desenvolvimento de linfócitos contém numerosas etapas intrínsecas denominadas pontos de controle nas quais as células em desenvolvimento são testadas e somente algumas delas continuam a amadurecer ABBAS et al 2008 Assim as células préT entram no córtex tímico pelas artérias e durante o processo de seleção e maturação migram em direção à medula de onde saem para a circulação Os timócitos ou linfócitos imaturos começam a expressar baixos níveis de CD4 e CD8 na superfície sendo portanto duplo positivos Nesta fase os timócitos migram em direção à medula tímica e entram em contato com Ag próprios apresentados pelas células epiteliais do estroma tímico Apenas aqueles que se ligam ao complexo MHCAg com afinidade adequada recebem estímulo para sobreviver seleção positiva Os timócitos cujo TCR não apresenta afinidade pelo MHC próprio sofrem apoptose pela falta 123 de estímulo morte por negligência A interação com moléculas MHC de classe I ou II determina a diferenciação do timócito em LT CD8 ou CD4 respectivamente Continuando a maturação os timócitos αβ que sobreviveram à seleção positiva e expressam apenas CD4 ou CD8 entram em contato na medula com células dendríticas e macrófagos células apresentadoras de antígenos APCs extremamente eficientes que apresentam Ag próprios associados ao MHC Os timócitos imaturos que interagem com muita afinidade com esses complexos morrem por apoptose seleção negativa As células que sobrevivem tornamse LT maduros prontos para deixarem o timo e exercerem suas funções na periferia Apenas cerca de 5 das células que entram no timo tornamse LT maduros JUNIOR et al 2010 STUMAN 1978 Quanto ao receptor de antígeno da célula T TCR este constitui uma classe heterogênea de proteínas de membrana que embora estejam relacionadas evolutivamente com as imunoglobulinas são diferentes delas já que estão adaptadas para detectar antígenos derivados de proteínas estranhas ou patógenos que entram nas células hospedeiras Todavia em contraste com as imunoglobulinas os TCRs nunca são secretados de modo que a célula T precisa migrar até as áreas de lesão para exercer seus efeitos protetores por meio de contato direto com a célula alvo ou para influenciar as atividades de outras células do sistema imunitário Juntamente com os macrófagos as células T desenvolvem uma categoria de resposta imune denominada imunidade mediada por células TEVA et al 2010 Antes de progredir para a diferenciação das células T e suas funções deverseá entender sobre os receptores de antígenos e moléculas acessórias dos linfócitos T 2 Receptores de antígenos e moléculas acessórias dos linfócitos T O receptor de antígeno das células T TCR T Cell Receptors é uma glicoproteína heterodimérica gerada por quatro diferentes grupos de genes αβ presentes na maioria dos linfócitos T periféricos e γδ presentes numa subpopulação de linfócitos T tímicas e numa subpopulação menor de linfócitos T periféricos ligada por pontes dissulfídicas que permitem o reconhecimento de uma ampla variedade de antígenos pelos linfócitos T Encontrase associada na 124 superfície da célula a um complexo de peptídeos conhecidos por CD3 sendo este componente provavelmente necessário ao sinal de transdução após o reconhecimento do antígeno pelo TCR MARTINHO et al 2004 Além dos componentes do complexo TCR as células T apresentam várias proteínas de membrana as quais exercem papel crucial na resposta destas células no reconhecimento do antígeno Essas moléculas presentes na membrana de linfócitos ligamse especificamente a outras moléculas da membrana de outras células como as APCs células do endotélio de vasos e da matriz extracelular Essas moléculas não apresentam regiões variáveis não são polimórficas são idênticas em todas as células T de todos os indivíduos de uma mesma espécie e são responsáveis pela transdução de sinais bioquímicos para o interior das células T Essa propriedade assegura que as células T e as APCs permaneçam ligadas o tempo suficiente para permitir aos TCRs a oportunidade de localizar reconhecer e responder ao complexo peptídeoMHC na APC TEVA et al 2010 Somente após a descoberta de como o receptor de célula T TCR reconhece o antígeno é que o papel dos genes de MHC na resposta imune foi compreendido Foi demonstrado que o TCR reconhece peptídeos antigênicos em associação com moléculas de MHC Células T reconhecem porções de proteínas antigênicas que são ligadas covalentemente a produtos dos genes de MHC Células T citotóxicas Tc reconhecem peptídeos ligados a moléculas de MHC classe I e células T auxiliares Th reconhecem peptídeos ligados a moléculas de MHC classe II ABBAS et al 2008 A figura 1 demonstra o MHC TCR e APC Figura 1 MHC TCR e APC 125 Fonte Adaptado de labsicbufmgbr 3 MHC complexo principal ou maior de histocompatibilidade No genoma de mamíferos e mais especificamente no genoma humano a região mais variável conhecida forma o complexo principal de histocompatibilidade MHC Major Histocompatibility Complex que carrega um grande número de diferentes loci que codificam genes funcionais Alguns desses genes também exibem muitas variantes alelos caracterizando uma região extremamente polimórfica Esses genes pertencem ao sistema de antígenos leucocitários humanos HLA human leukocyte antigen e codificam as principais moléculas encarregadas da apresentação do antígeno na superfície celular GOLDEBERG RIZZO 2015 No sistema de antígenos leucocitários humanos HLA o MHC é uma parte importante do sistema imunológico e é controlado por genes localizados no cromossomo 6 Ele codifica moléculas na superfície das células especializadas na apresentação de peptídeos antigênicos ao TCR nas células T DELVES 2018 De maneira geral acontece que as proteínas são degradadas dentro das células e os peptídeos derivados desse processo são acoplados às moléculas de HLA MHC e transportados para a superfície celular As moléculas MHC de classe I e II transportam peptídeos produzidos em compartimentos celulares distintos proteassomos e endossomos respectivamente nos quais as diferentes estratégias de proteólise usadas geram a variedade de peptídeos necessários para uma apresentação eficiente para o reconhecimento pelos TCR 126 receptores de células T O MHC com peptídeo de um lado ligandose ao receptor de célula T do outro forma o complexo trimolecular que desencadeia e confere a especificidade da resposta imune efetora NEEFJES et al 2015 O MHC Major Histocompatibility Complex se divide em dois conjuntos de moléculas de superfície celular altamente polimórficas o MHC Classe I e o MHCClasse II O MHCI está presente na membrana celular de quase todas as células do organismo exceto nas hemácias e plaquetas Esta classe de MHC reconhece os antígenos protéicos externos incluindo tecidos transplantados e são reconhecidos por linfócitos T com especificidade antigênica Geralmente as moléculas de classe I são reconhecidas por LT citotóxicos ou CD8 O MHCI das células de um indivíduo só é igual a outro se os indivíduos forem gêmeos univitelinos Já os MHCII encontramse apenas em células que apresentam antígenos APC AntigenPresenting Cells como os linfócitos B os macrófagos e as células dendríticas Pensase que os MHC de classe II são os que desempenham o papel predominante na resposta imunitária inicial a antígenos de tecidos transplantados Ao entrarem em contato com um antígeno nonself os HLA de classe II ativam os LTh helper ou CD4 que por sua vez sofrem uma expansão clonal através da produção de citocinas reguladoras ABBAS et al 2008 MARTINHO 2004 tal como mostrado na figura 2 Figura 2 MHC classes I e II 127 Fonte flaviogimeniscombr 31 MHC Classe I As moléculas do MHC classe I estão presentes como glicoproteínas de transmembrana na superfície de todas as células nucleadas As moléculas intactas classe I são formadas por uma cadeia alfa pesada ligada a uma molécula de beta 2 microglobulina A cadeia pesada consiste em 2 domínios de ligação de peptídeo um domínio tipo Ig e uma região que atravessa a membrana com um prolongamento no citoplasma Células T que expressam moléculas CD8 reagem às moléculas do MHC classe I Esses linfócitos geralmente têm uma função citotóxica sendo necessário que sejam capazes de reconhecer qualquer célula infectada Como todas as células nucleadas expressam moléculas MHC da classe I todas as células infectadas podem agir como uma CAA para células T CD8 CD8 se liga na região não polimórfica da cadeia pesada de classe I Alguns genes MHC da classe I codificam moléculas MHC não clássicas como HLAG que pode ter um papel na proteção do feto contra a resposta imunitária 128 materna e HLAE que apresenta peptídeos para certos receptores nas células NK DELVES 2018 Essa via de processamento de antígenos chamada de citosólica ou endógena é perfeitamente adequada para a apresentação de peptídeos virais quando a célula é infectada já que os vírus empregam a maquinaria celular para produzir suas próprias proteínas e novas partículas virais A resposta citotóxica via linfócitos T CD8 contra vírus é um aspecto essencial da defesa pelo organismo infectado e é frequentemente alvo de processos de evasão imune orquestrados pelo patógeno invasor Há vírus exemplos citomegalovírus herpesvírus simples ou da imunodeficiência humana que sintetizam proteínas capazes de interromper o fluxo de peptídeos de bloquear a proteína TAP ou a produção de moléculas de classe I GOLDEBERG RIZZO 2015 32 MHC Classe II A despeito da grande similaridade estrutural e da função compartilhada de apresentação de antígenos MHC I e MHC II exibem diferenças importantes no perfil de expressão e na fonte de peptídeos carreados levando a um papel muito diferente na resposta imune adaptativa GOLDEBERG RIZZO 2015 As moléculas MHC da classe II geralmente encontramse nas células apresentadoras de antígenos profissionais células B macrófagos células dendríticas e células de Langerhans no epitélio tímico e são ativadas nas células T ativas mas não nas células T em repouso A maior parte das células nucleadas podem ser induzidas a expressar MHC da classe II pelo IFN gama As moléculas MHC da classe II são formadas de 2 cadeias polipeptídicas alfa α e beta β sendo que cada cadeia possui um domínio de ligação do peptídeo um domínio tipo imunoglobulina e uma região que atravessa a membrana com prolongamento no citoplasma As células T reativas às moléculas classe II expressam CD4 e são geralmente células T auxiliares capazes de estimular os plasmócitos a produzirem anticorpos DELVES 2018 Na tabela 1 abaixo seguem as principais diferenças entre os MCH classe I e II Tabela 1 Diferenças nos MHC Classes I e II 129 MHC Classe I MHC Classe II Fonte do ag Endógena Exógena Enzimas processadoras Proteossomas Lisossomais Células processadoras Todas as células nucleadas APC profissionais Local de ligação do MHC com o peptídeo Retículo endoplasmático rugoso Fagosliossoma Molécula do MHC I II Apresentação para Células CD8 Células CD4 Fonte Adaptado de variasclassesblogspotcom 33 MHC Classe III A região do MHC classe III do genoma codifica algumas moléculas importantes no processo inflamatório como componentes do sistema complemento C2 C4 e fator B fator de necrose tumoral TNF alfa linfotoxina alfa linfotoxina beta e três proteínas de choque térmico DELVES 2018 4 Linfócitos T CD8 A resposta mediada pelas células T é extremamente efetiva no mecanismo de defesa contra agentes intracelulares como vírus protozoários fungos e bactérias intracelulares As células T podem exercer sua função através da citotoxicidade mediada por células CD8 ou através da secreção de citocinas que vão ativar macrófagos para destruir os agentes intracelulares MACHADO et al 2004 Os LT CD8 reconhecem antígenos intracitoplasmáticos apresentados por moléculas MHC de classe I que são expressas por praticamente todas as células nucleadas Células infectadas por vírus e células tumorais normalmente são reconhecidas pelos LT CD8 Após adesão às células alvo apresentando um antígeno associado ao MHC e coestímulo adequado os LT CD8 proliferam e em um encontro subsequente podem eliminar por citotoxicidade qualquer célula que apresente esse antígeno específico independente da presença de 130 moléculas coestimulatórias Os LT CD8 induzem a via de morte celular programada apoptose na célula alvo pela ação de perforinas e granzimas JUNIOR et al 2010 A perforina está envolvida com a formação de poros na célula alvo causando sua eliminação por meio da lise osmótica que é uma entrada de grande quantidade de água na célula já as granzimas são associadas à ativação do processo de apoptose da célula em questão CALICH VAZ 2008 5 Linfócitos T CD4 Os LT CD4 são responsáveis por orquestrar outras células da resposta imune na erradicação de patógenos e são também muito importantes na ativação dos linfócitos B macrófagos ou mesmo LT CD8 JUNIOR et al 2010 Esta subpopulação de linfócitos também denominada T helper LTh ou T auxiliar não elimina antígenos ou células alvo diretamente mas possui a importante função de liberar hormônios chamados citocinas capazes de estimular vários tipos celulares tais como macrófagos linfócitos TCD8 e linfócitos B possibilitando a ampliação e manutenção da ativação da resposta imune adaptativa CALICH VAZ 2008 Os LTh são subdivididos funcionalmente pelo padrão de citocinas que produzem Durante o estímulo fornecido por uma APC um linfócito precursor Th0 pode se tornar um linfócito Th1 Th2 ou Th17 na dependência do ambiente de citocinas presente Embora morfologicamente indistinguíveis essas células apresentam distintos padrões de citocinas secretadas e consequentemente diferentes respostas efetoras JUNIOR et al 2010 51 Linfócitos Th1 Os LTh1 produzem grandes quantidades de IL2 que induz proliferação de LT incluindo os próprios LTCD4 de maneira autócrina e também induz a proliferação e aumenta a capacidade citotóxica dos LT CD8 A outra citocina produzida em grandes quantidades pelos LTh1 é o INFγ uma citocina muito importante na ativação de macrófagos infectados com patógenos 131 intracelulares como micobactérias protozoários e fungos que apresenta também um papel relevante na ativação de LT CD8 JUNIOR et al 2010 As citocinas do tipo Th1 tendem a produzir as respostas pró inflamatórias responsáveis por matar os parasitas intracelulares e por perpetuar as respostas autoimunes O interferon gama é a principal citocina Th1 Respostas próinflamatórias excessivas podem levar a danos tissulares descontrolados portanto deve haver um mecanismo para neutralizar isso BERGER 2000 52 Linfócitos TH2 A segunda população Th muito importante nas respostas imunes humorais é o LTh2 que produz IL4 IL5 IL6 e IL10 favorecendo a produção de anticorpos As respostas Th2 estão associadas com as doenças alérgicas e infecções por helmintos uma vez que a IL4 induz a troca de classe de imunoglobulinas nos linfócitos B para IgE e a IL5 induz a produção e ativação de eosinófilos De forma análoga ao INFγ a IL4 também promove retroalimentação positiva para a via Th2 e suprime a via Th1 JUNIOR et al 2010 ou seja em excesso as respostas Th2 irão neutralizar a ação microbicida mediada por Th1 BERGER 2000 53 Linfócitos Th17 Os LTh17 representam um novo subtipo de LT efetores importantes na proteção contra infecção por microorganismos extracelulares JUNIOR et al 2010 Os linfócitos Th17 fazem parte desse novo panorama de linfócitos T e mostram um fenótipo de linfócitos T CD4 ativados caracterizado pela produção de elevadas quantidades de IL17 Os linfócitos Th17 parecem desempenhar um papel crucial no desenvolvimento de uma ampla gama de transtornos inflamatórios crônicos e autoimunes ARAÚJO et al 2016 Sabese que a interleucina 17A IL17A foi descoberta em 1993 e é o membro do protótipo da subclasse mais recente de citocinas Foi reconhecido como uma citocina inflamatória que exerce sua função principalmente em células 132 mieloides e células mesenquimais induzindo a expressão do fator estimulante de colônias de granulócitos GCSF IL6 e de outras quimiocinas que aumentam a granulopoiese e recrutam neutrófilos para o local da infecção FLORES TALAMAS 2012 Referências bibliográficas 1 ABBAS A K LICHTMAN A H PILLAI S Imunologia celular e molecular6ed Rio de janeiro Elsevier 2008 2 ARAÚJO Júlio Antônio Pereira et al Linfócitos Th17 e linfócitos T CD4 multifuncionais em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico Revista Brasileira de Reumatologia v 56 n 1 p 2836 2016 3 BERGER Abi Th1 and Th2 responses what are they Bmj v 321 n 7258 p 424 2000 4 CALICH V VAZ C Imunologia 2 ed Rio de Janeiro Revinter 2008 5 DELVES PJ Sistema de antígeno leucocitário humano HLA University College London London UK 2018 6 FLORES GY TALAMÁS RP Interleucina 17 funciones biológicas y su receptor Revista de Educación Bioquímica v 31 n 1 p 39 2012 7 GOLDBERG Anna Carla RIZZO Luiz Vicente Estrutura do MHC e funçãoapresentação de antígenos Partes 1 Einstein São Paulo v 13 n 1 p 153156 2015 8 GOLDBERG Anna Carla RIZZO Luiz Vicente Estrutura do MHC e função apresentação de antígenos Parte 2 Einstein São Paulo v 13 n 1 p 157162 2015 9 JANEWAY CA Jr How the immune system protects the host from infection Microbes Infect 20013116771 10 JUNIOR Danilo Mesquita et al Sistema Imunitário Parte II Fundamentos da resposta imunológica mediada por linfócitos T e B Rev Bras Reumatol 201050555280 11 MACHADO Paulo RL et al Mecanismos de resposta imune às infecções Anais Brasileiros de Dermatologia v 79 n 6 p 647662 2004 12 MARTINHO A BARROS P BARROS P A diversidade de linfócitos T e a sua importância na resposta imunitária celular específica Évora Departamento de Biologia e Imunologia 2004 13 NETO EC et al Linfócitos Revista científica eletrônica de medicina veterinária ISSN 16797353 Ano VII Número 12 Janeiro de 2009 14 NEEFJES J JONGSMA ML PAUL P BAKKE O Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen presentation Nat Rev Immunol 2011111282336 Review 15 STUMAN O Intrathymic and extrathymic T cell maturation ImmunolRev 1978 4213884 133 16 TEVA Antônio FERNANDEZ José Carlos Couto SILVA Valmir Laurentino Imunologia In MOLINARO Etelcia CAPUTO Luzia AMENDOEIRA Regina Org Conceitos e métodos para formação de profissionais em laboratórios de saúde 1 ed Rio de Janeiro Fiocruz 2010 v 4 p 19124 134 CAPÍTULO 9 Imunidade aos patógenos Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução Embora o nosso organismo esteja constantemente exposto a agentes infecciosos a doença infecciosa é relativamente rara A resposta imune adequada é de certo modo garantia de integridade e resistência do organismo a infecções Essa resposta é realizada pelo sistema imunológico representado didaticamente pelos mecanismos específicos e não específicos que atuam de modo sincronizado e defendem o indivíduo contra infecções além de promoverem vigilância contra tumores e a rejeição de enxertos não compatíveis CARVALHO et al 1998 O ambiente em que vivemos é povoado por muitas espécies de microrganismos onde uma pequena parcela tem a capacidade de causar doenças Os agentes infectoparasitários diferem em sua patogenicidade e virulência sendo que a patogenicidade referese à capacidade de um organismo causar doença e a virulência é o grau de patogenicidade Portanto a patogenicidade depende das características do agente do estado imunitário do hospedeiro e dos determinantes socioambientais Em indivíduos com sistema imunitário íntegro os agentes infectoparasitários devem ser suficientemente virulentos para se estabelecer e causar infecção Por outro lado indivíduos com sistema imunitário debilitado agentes pouco virulentos tais como os comensais podem causar lesões graves TEVA et al 2010 Sabese que a defesa contra microrganismos é mediada pelos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa O sistema imune inato fornece a defesa inicial e o sistema imune adaptativo proporciona uma resposta mais forte e sustentada Muitos microrganismos patogênicos evoluíram para resistir à imunidade inata e a proteção contra essas infecções é criticamente dependente das respostas imunes adaptativas Nas respostas adaptativas um grande número de células efetoras e de moléculas de anticorpos são gerados a 135 fim de eliminar os microrganismos e células de memória que protegem o indivíduo de infecções repetidas ABBAS et al 2008 Assim o estabelecimento de uma infecção em um hospedeiro suscetível envolve vários mecanismos sendo um dos mais relevantes o modo de interação do microrganismo com o sistema imune e a resposta desse contra o agente invasor A resposta inata serve como um alerta para o sistema imune e permite uma resposta ativa contra o patógeno até que a ativação da resposta imune adaptativa esteja pronta para atuar sendo que na verdade ambas respostas ocorrem simultaneamente durante o controle de uma infecção No entanto diferente da resposta imune inata a adaptativa responde especificamente contra os diferentes agentes invasores e após o primeiro contato em geral gera células de memória COELHOCASTELO 2009 Neste capítulo tratarseá da resposta do organismo às bactérias extra e intracelulares vírus fungos e parasitas com seus mecanismos de ação e resposta imunológica 1 Imunidade às bactérias As bactérias são parte integral e inseparável da vida na terra encontradas em qualquer lugar revestem a pele as mucosas e cobrem o trato intestinal dos homens e dos animais Elas estão intrinsecamente ligadas à vida de organismos e aos amplos ambientes em que habitam SANTOS 2004 São microrganismos encontrados de forma isolada ou em colônias sendo constituídos por uma célula unicelulares não possuem organelas membranosas e são variáveis quanto ao tamanho e quanto às formas JORGE 2012 Apresentam também parede celular membrana plasmática e algumas espécies possuem uma terceira camada externa denominada cápsula formada por polissacarídeos com consistência de muco o que lhes confere resistência De acordo com a composição química e a integridade da parede celular as bactérias se dividem em Grampositivas e Gramnegativas As Gram positivas possuem uma espessa camada de peptideoglicano e ácidos teicóicos e as Gramnegativas possuem peptideoglicano e uma membrana externa 136 composta de lipopolissacarídeos LPS lipoproteínas e fosfolipídios PIMENTEL DIONÍSIO SIGNOR 2016 Os principais mecanismos envolvidos na infecção bacteriana são a contato com as células do hospedeiro b proliferação c invasão do tecido e d indução de lesões teciduais principalmente por liberação de toxinas Do ponto de vista da resposta imune as bactérias são classificadas em duas categorias conforme sua localização bactérias intracelulares que são capazes de se replicarem no interior das células do hospedeiro como nos fagossomos no citoplasma sendo que algumas bactérias desse grupo são ditas intracelulares obrigatórias pois só sobrevivem dentro da célula do hospedeiro e bactérias extracelulares que se replicam fora das células do hospedeiro na circulação no lúmen intestinal e vias aéreas COELHOCASTELO 2009 11 Resposta imune às bactérias extracelulares Como as bactérias extracelulares são capazes de se replicarem no exterior das células do hospedeiro algumas barreiras iniciais são importantes para limitar a infecção bacteriana contribuindo para a eliminação dos patógenos Dentre essas barreiras citamse os movimentos peristálticos a secreção de muco do trato gastrointestinal os movimentos ciliares das vias aéreas além de um epitélio íntegro que atua como uma barreira física entre o patógeno e o tecido do hospedeiro No caso das bactérias que habitam o sistema circulatório essas são removidas pelo baço e pelo fígado uma vez que esses locais são ricos em células fagocitárias e a circulação sanguínea é lenta favorecendo assim a eliminação das bactérias extracelulares TORRES 2016 As bactérias extracelulares causam doença de duas maneiras induzindo reação inflamatória que resulta na destruição tecidual no local da infecção e produzindo toxinas que possuem diversos efeitos patológicos podendo estas serem endotoxinas componentes da parede celular bacteriana ou exotoxinas ativamente secretadas pelas bactérias Portanto as respostas imunes contra bactérias extracelulares visam eliminar a bactéria e o efeito de suas toxinas TEVA et al 2010 Os principais mecanismos de imunidade inata contra bactérias extracelulares são a ativação do complemento a fagocitose e a resposta 137 inflamatória Na ativação do complemento os peptideoglicanos na parede celular das bactérias Grampositivas e o LPS em bactérias Gramnegativas ativam o complemento da via alternativa Já outras bactérias podem se ligar à lectina ativando o complemento pela via das lectinas O resultado da ativação do complemento é a opsonização e fagocitose aumentada de bactérias Além disso o complexo de ataque à membrana gerado pela ativação do complemento leva à lise de bactérias ABBAS et al 2008 Quanto à resposta adaptativa a imunidade humoral é o principal mecanismo envolvido na eliminação das bactérias extracelulares Os anticorpos produzidos contra esses patógenos desempenham mecanismos efetores importantes como neutralização opsonização seguido de fagocitose e a ativação do complemento pela via clássica Na neutralização contra a bactéria ou contra suas toxinas os anticorpos IgG IgA impedirão a ligação dos mesmos a receptores presentes na superfície das células alvo ou seja a ligação dos anticorpos com estruturas bacterianas interfere na capacidade do patógeno em interagir com os receptores celulares neutralizando assim a ação desses microrganismos COELHOCASTELO 2009 A imunidade humoral específica é a principal resposta protetora contra essas bactérias e consiste do reconhecimento de antígenos proteicos por células CD4 Th2 apresentados via MHC de classe II Os anticorpos específicos além de neutralizar bactérias e suas toxinas impedindo sua ligação às células alvo ativam o sistema complemento potencializando suas ações TEVA et al 2010 As principais consequências prejudiciais da resposta do hospedeiro contra as bactérias extracelulares são a inflamação e choque séptico As mesmas reações de neutrófilos e macrófagos que agem para erradicar a infecção também causam danos teciduais através da produção local de espécies reativas de oxigênio e enzimas lisossomais Estas reações inflamatórias geralmente são autolimitadas e controladas As citocinas secretadas por leucócitos em resposta a produtos bacterianos também estimulam a produção de proteínas de fase aguda e causam as manifestações sistêmicas da infecção ABBAS et al 2008 12 Resposta imune às bactérias intracelulares 138 Quanto às bactérias que sobrevivem no interior de células hospedeiras as mais patogênicas são aquelas que sobrevivem no interior dos macrófagos como as micobactérias Por serem praticamente inacessíveis aos anticorpos sua eliminação requer mecanismos diferentes daqueles observados para bactérias extracelulares TEVA et al 2010 O passo inicial para a eliminação do patógeno envolve componentes do sistema imune inato tais como células fagocíticas células NK natural killer produção de citocinas e quimiocinas Desta forma após a invasão do patógeno células fagocíticas principalmente neutrófilos e macrófagos são recrutados para o sítio de replicação bacteriana por meio de quimiocinas IL8 MCP1 e citocinas próinflamatórias IL1 IL6 TNFα Na tentativa de eliminar as bactérias intracelulares macrófagos e neutrófilos ativados produzem uma variedade de mediadores bioquímicos que atuam diretamente contra as bactérias dentre eles peróxido de hidrogênio H2O2 ânion superóxido O2 e o óxido nítrico NO COELHOCASTELO 2009 A principal resposta imunológica protetora contra bactérias intracelulares é o recrutamento e ativação de fagócitos mediados por células T imunidade mediada por células ABBAS et al 2008 As células TCD8 citotóxicas têm papel fundamental na eliminação das bactérias intracelulares através da lise das células infectadas Isto pode ocorrer uma vez que os antígenos bacterianos podem escapar das vesículas celulares penetrando no citosol sendo apresentadas vias MHC de classe I para as células T citotóxicas As bactérias intracelulares dispõem de mecanismos de escape contra a resposta imune sendo os macrófagos os alvos preferenciais Macrófagos que falham na eliminação das bactérias intracelulares podem levar ao estabelecimento de uma infecção crônica que resultará na formação de uma estrutura característica conhecida como granuloma o qual tem como finalidade conter o agente infeccioso evitando assim a sua disseminação COELHO CASTELO 2009 2 Imunidade aos vírus 139 Os vírus tem como principais características são acelulares ou seja não possuem célula nenhum tipo de estrutura celular ou maquinaria celular possuem apenas um tipo de ácido nucléico DNA ou RNA exceto o citomegalovírus que possui ambos não possuem capacidade de se reproduzir sozinho não apresentam sensibilidade aos antibióticos tem grande capacidade mutagênica devido às fusões de material genético apresentam pouca sobrevivência em ambientes externos sendo chamados de vírions quando estão fora das células e são parasitas intracelulares obrigatórios TEIXEIRA 2020 Os vírus são responsáveis por milhares de mortes no mundo todos os anos Cada vírus é composto por dois tipos de estruturas o capsídeo viral e o ácido nucléico Os ácidos nucléicos contêm a informação genética necessária para programar a maquinaria de síntese protéica da célula hospedeira para a replicação viral sendo que o vírus pode conter DNA Ácido Desoxirribonucléico ou RNA Ácido Ribonucléico O capsídeo viral é composto por proteínas que têm duas funções principais em primeiro lugar proteger os ácidos nucléicos dos insultos do ambiente extracelular como nucleases e segundo permitir a ligação do capsídeo à membrana da célula hospedeira Após a interação do capsídeo viral com a célula hospedeira ocorre a penetração do genoma viral e posteriormente a replicação do vírus na célula parasitada SALUTIS 2011 Dessa forma os vírus são microrganismos intracelulares obrigatórios que utilizam os componentes do ácido nucléico e a maquinaria de síntese proteica das células do hospedeiro para se replicar Os vírus possuem a capacidade de infectar diversos tipos de células invadindoas a partir da utilização de moléculas de superfície como receptores para entrar nas células Após entrar nas células os vírus podem causar lesão tecidual por diversos mecanismos A replicação viral interfere na síntese de proteínas e na função de células e leva à lesão e à morte da célula infectada CALICH 2008 Este resultado é um tipo de efeito citopático do vírus e a infecção é dita lítica porque a célula infectada é lisada Respostas imunes inatas e adaptativas contra os vírus têm como objetivo bloquear a infecção e eliminar as células infectadas ABBAS et al 2008 21 Resposta imune aos vírus 140 A maioria dos vírus infecta seus hospedeiros pelas mucosas principalmente pelas vias aéreas o trato gastrintestinal e o trato urogenital onde células de Langerhans podem capturar o agente invasor dando início à resposta imune nos linfonodos periféricos Desse modo a primeira barreira contra a infecção é a resposta imune inata O ambiente ácido da mucosa gástrica e o microambiente da mucosa vaginal também servem como barreiras químicas contra a penetração dos vírus Outro mecanismo de defesa contra os vírus são as defensinas que são expressas por células epiteliais e neutrófilos Esses polipeptídios formam poros em membranas ricas em fosfolipídios aniônicos como a dos vírus e algumas bactérias causando a destruição dos mesmos Vencida essas barreiras os vírus têm que penetrar nas células Normalmente essa ação é mediada por interação com receptores específicos expressos pelo tipo celular ao qual o vírus é específico e a esse mecanismo é dado o nome de tropismo celular COELHOCASTELO 2009 Dentro da imunidade inata devese destacar a importância dos receptores do tipo Toll TLR Esses receptores presentes em vários tipos de células do sistema imune são capazes de ativar essas células gerando uma potente resposta imune ABBAS et al 2008 Existem 7 tipos de TLR envolvidos na resposta contra vírus Esses TLRs têm como principal alvo de reconhecimento os ácidos nucléicos Devido à grande variação do tipo de ácido nucléico que os vírus podem conter o sistema imune desenvolveu variações de TLRs específicas para cada tipo de DNA ou RNA presente nos mesmos SALUTIS 2011 Na fase inicial das infecções virais o controle dessas infecções é feito pelos interferons tipo I IFNα e IFNβ pelos macrófagos e pelas células NK MACHADO et al 2004 A estimulação direta de IFN α e β pelas células infectadas funciona inibindo a replicação viral e fazendo a lise das células infectadas através das células NK Além desses mecanismos a ativação do sistema complemento e a fagocitose servem para eliminar vírus de locais extracelulares TEVA et al 2010 Porém muitos vírus conseguem sobrepujar a resposta imune inata devido principalmente a sua alta taxa de replicação por isso paralelamente à resposta inata também ocorre a ativação da resposta antígeno específica Normalmente células dendríticas e macrófagos realizam esse papel Devido à 141 natureza de infecção intracelular dos vírus os antígenos dos mesmos são apresentados principalmente em contexto de MHC de classe I desencadeando uma resposta de linfócitos TCD8 SALUTIS 2011 que será potencializada pela ativação de linfócitos TCD4 após mecanismos de apresentação cruzada Células TCD4 podem se diferenciar em um padrão Th1 ou Th2 dependendo das citocinas presentes no ambiente da infecção Em geral na resposta imune adaptativa observase uma preferência para ativação do padrão Th1 No entanto podem ocorrer respostas mistas como no caso do vírus da rubéola que induz uma resposta do padrão Th1 no início da infecção e já na fase final da doença essa resposta muda para o padrão Th2 Apesar disso o mecanismo de defesa mais ativo contra a infecção viral é o mediado por linfócitos TCD8 específicos COELHOCASTELO 2009 Também os vírus desenvolveram numerosos mecanismos para fugir da imunidade do hospedeiro Eles podem alterar seus antígenos e portanto deixam de ser alvos da resposta imune Os principais mecanismos de variação antigênica são mutações pontuais e rearranjo dos genomas de RNA em vírus de RNA que conduzem a variação e mudança antigênica Os dois principais antígenos do vírus são a hemaglutinina viral trimérica o pico de proteína viral e a neuraminidase Os genomas virais sofrem mutações nos genes que codificam essas proteínas de superfície e a variação que ocorre como resultado é chamada de mudança antigênica ABBAS et al 2008 tais como mostrado na figura 1 Figura 1 Reconhecimento dos antígenos extracelulares e intracelulares 142 Fonte MURPHY et al 2008 3 Imunidade aos fungos Os fungos são organismos eucariontes que não contêm clorofila mas possuem parede celular estruturas filamentosas e produzem esporos Esses organismos crescem como saprófitos e decompõem matéria orgânica Existem entre 100000 a 200000 espécies de fungos variando de acordo com a classificação utilizada Cerca de 300 espécies são reconhecidas atualmente como patogênicas para o homem Os fungos possuem diversos tipos de habitat visto que são encontrados no solo na água nos vegetais nos animais no homem e nos detritos em geral Como principais características os fungos são eucariontes quanto ao metabolismo são heterotróficos saprofíticos ou parasitários são uni ou pluricelulares tem a parede celular de quitina podem ser aeróbios anaeróbios e anaeróbios facultativos e se desenvolvem em locais úmidos e quentes TEIXEIRA 2020 Algumas infecções fúngicas são endêmicas e estas infecções são normalmente causadas por fungos presentes no ambiente e cujos esporos penetram nos humanos Outras infecções fúngicas são chamadas de oportunistas pois os agentes causadores causam doenças brandas ou não 143 manifestam doença em indivíduos sadios mas podem infectar e causar doença grave em pessoas imunodeficientes A imunidade comprometida é o fator predisponente mais importante para infecções fúngicas clinicamente significativas ABBAS et al 2008 31 Resposta imune aos fungos Os principais mediadores da imunidade inata contra fungos são os neutrófilos e macrófagos Os pacientes com neutropenia são extremamente suscetíveis a infecções por fungos oportunistas Os fagócitos e células dendríticas reconhecem os organismos fúngicos através dos TLRs e dos receptores do tipo lectina chamados dectinas Os neutrófilos presumivelmente liberam substâncias fungicidas tais como as espécies reativas de oxigênio e enzimas lisossomais e fagocitam os fungos para a morte intracelular ABBAS et al 2008 A participação de IFN é imprescindível pois aumenta a capacidade fungicida dos fagócitos favorecendo a destruição dos patógenos O TNF também é uma citocina importante desde que está envolvida com a formação do granuloma para conter o patógeno COELHOCASTELO 2009 A resposta efetiva contra organismos fúngicos requer a contribuição coordenada da imunidade inata e adaptativa O sistema imune adaptativo sob estimulação do sistema inato desempenha um papel crucial na resposta imune com participação imprescindível das células B e T Estas últimas compreendem os tipos citotóxico células Tc e helper células Th as quais por sua vez podem sofrer diferenciação para diversos fenótipos com ações efetoras ou de memória Os diferentes fenótipos de Th são o resultado da ativação das células T naive face a diferentes estímulos FERREIRA 2010 As células Th1 produzem IFN IL2 TNF e são eficientes na eliminação de patógenos intracelulares via ativação de macrófagos As células Th2 liberam IL4 IL5 IL6 IL10 que ativam a imunidade humoral e são secretadas de maneira acentuada na presença de antígenos persistentes RENGARAJAN et al 2000 A imunidade celular é o principal mecanismo de imunidade adaptativa contra infecções fúngicas porém muitos fungos extracelulares provocam fortes 144 reações e induzem respostas específicas de anticorpos que podem ser protetoras ABBAS et al 2008 O sucesso do estabelecimento e sobrevivência dos fungos no hospedeiro depende principalmente dos mecanismos desenvolvidos por eles para se esquivarem do sistema imune Dentre estes mecanismos os principais são penetração e multiplicação em células evitando mediadores extracelulares variação de antígenos de superfície o que dificulta o reconhecimento e ativação de receptores da imunidade revestimento de PAMP Padrões Moleculares Associados à Patógenos que impede o reconhecimento pelos receptores modulação de sinais inflamatórios internalização de células nãofagocíticas e com isso escape de mecanismos de defesa extracelulares modulação de TLR receptores do tipo toll para infectar células e garantir sua multiplicação persistência nos macrófagos indicando que a fagocitose não é necessariamente a morte do microrganismo evasão do sistema complemento através da ligação com os inibidores do complemento evasão da resposta inata humoral através da produção de moléculas de superfície anticomplemento dentre outros LEVINSON 2008 4 Imunidade aos parasitas O termo parasita muitas vezes é utilizado para se referir a qualquer tipo de patógeno entretanto formalmente essa denominação se reserva aos patógenos metazoários dentre eles os protozoários helmintos e ectoparasitas Embora estes organismos sejam muito distintos filogeneticamente variando desde eucariotos unicelulares até vermes multicelulares a maioria compartilha algumas características como ciclos biológicos complexos muitas vezes envolvendo mais de um hospedeiro e com variabilidade de formas estágios e a capacidade de infectar diferentes tecidos ou células do hospedeiro COELHO CASTELO 2009 A maioria dos parasitas passa por ciclos de vida complexos parte dos quais ocorrem em seres humanos ou em outros vertebrados e a outra parte ocorre em hospedeiros intermediários tais como moscas carrapatos e caracóis Os seres humanos são geralmente infectados por picadas de hospedeiros 145 intermediários infectados ou através do compartilhamento de um habitat especial com um hospedeiro intermediário ABBAS et al 2008 A imunidade do organismo humano tem o principal papel de construir uma defesa contra agentes infecciosos impedindo a sua disseminação no organismo e evitando que ocorra uma infecção a qual é um grande fator de mortalidade MACHADO et al 2004 41 Resposta imune aos parasitas A imunidade inata tem como uma das características rapidez em sua resposta isso ocorre porque seu mecanismo de defesa já está preparado e seus componentes estão em vários lugares estratégicos do meio externo como pele e mucosas mesmo sem ter tido contato com agentes infecciosos É composta por barreiras anatômicas moléculas de secreção e componentes celulares ou seja estão a todo tempo preparados para atacar Um dos mecanismos de defesa usado pelos leucócitos é a liberação de peptídeos como as defensinas e catelicidinas As defensinas são produzidas pelas células epiteliais das superfícies mucosas e leucócitos no intestino a partir do estímulo de algumas citocinas e tem como finalidade controlar a quantidade de microrganismos Já as catelicidinas são produzidas pelos neutrófilos células da barreira epitelial da pele entre outros a partir dos estímulos por citocinas e produtos microbianos cuja função é proteger o organismo de múltiplos mecanismos como a toxicidade direta e uma variedade de microrganismos ABBAS et al 2008 BARROS 2016 O principal mecanismo celular da imunidade inata com visto para a maioria dos microrganismos até agora estudados é a fagocitose por macrófagos Entretanto muitos parasitas conseguem escapar da morte nos fagossomas COELHOCASTELO 2009 Os eosinófilos estão associados a infecções helmínticas e se encontram envolvidos especificamente na defesa contra os estágios teciduais de helmintos que são grandes demais para serem fagocitados A reação do mastócito dependente de IgE consta primariamente em localizar os eosinófilos próximos ao parasito e então potencializar suas funções antiparasitárias TEVA et al 2010 146 Ainda segundo Teva et al 2010 o sistema complemento exerce um papel nesta fase uma vez que vários tipos de parasitos incluindo os vermes adultos e as larvas infectantes possuem moléculas em sua superfície de revestimento que ativam a via alternativa Macrófagos neutrófilos eosinófilos e plaquetas constituem a primeira linha de defesa sendo que os macrófagos teciduais monócitos e granulócitos possuem alguma atividade intrínseca antes mesmo da potencialização Diferentes protozoários e helmintos variam muito com relação às suas propriedades estruturais e bioquímicas os ciclos de vida e seus mecanismos patogênicos Portanto não é surpreendente que diferentes parasitas provocam respostas imunológicas adaptativas distintas Alguns protozoários patogênicos evoluíram para sobreviver no interior das células hospedeiras de modo que a imunidade protetora contra estes organismos é mediada por mecanismos semelhantes aos que eliminam as bactérias intracelulares e os vírus Em contrapartida os metazoários tais como os helmintos sobrevivem em tecidos extracelulares e sua eliminação é muitas vezes dependente de tipos especiais de respostas de anticorpos ABBAS et al 2008 O principal mecanismo de defesa contra os protozoários que sobrevivem dentro de macrófagos é a resposta imunológica mediada por células principalmente pela ativação de macrófagos por citocinas derivadas de células Th1 Protozoários que se replicam dentro das células do hospedeiro rompendo as estimulam anticorpos específicos e respostas de CTLs A defesa contra infecções por helmintos é mediada pela ativação das células Th2 resultando na produção de anticorpos IgE e na ativação de eosinófilos Os helmintos estimulam a diferenciação de células T CD4 em de células efetoras Th2 que secretam IL 4 e IL5 A IL4 estimula a produção de IgE que se liga ao receptor Fc de eosinófilos e de mastócitos e a IL5 estimula o desenvolvimento dos eosinófilos e ativa os eosinófilos CALICH 2008 Diferentes parasitas desenvolvem mecanismos notavelmente eficazes de resistir à imunidade Os parasitas mudam seus antígenos de superfície durante o ciclo de vida nos hospedeiros vertebrados Os protozoários parasitos podem se esconder do sistema imunológico vivendo dentro das células do hospedeiro ou desenvolvendo cistos que são resistentes aos efetores imunológicos Alguns parasitas helmínticos vivem no lúmen intestinal e são 147 protegidos dos mecanismos imunológicos efetores mediados por células Além disso também podem expelir suas coberturas antigênicas de modo espontâneo ou após ligação aos anticorpos específicos A expulsão de antígenos torna os parasitas resistentes ao ataque subsequente mediado por anticorpos LEVINSON 2011 BENJAMINI et al 2012 Referências bibliográficas 1 ABBAS A K LICHTMAN A H PILLAI S Imunologia celular e molecular6ed Rio de janeiro Elsevier 2008 2 BARROS Michaelle Fernanda Rezende de Parasitas e resposta imunitária a ação da resposta inata 2016 3 BENJAMINI E COICO R SUNSHINE G Imunologia Tradução de Rafael Silva Duarte Walter Martin Roland Oelemann 4ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2012 4 CALICH V VAZ C Imunologia 2 ed Rio de Janeiro Revinter 2008 5 CARVALHO Beatriz Tavares Costa NUDELMAN Víctor CARNEIRO SAMPAIO Magda Maria Sales Mecanismos de defesa contra infecções J Pediatr v 74 n 1 p 311 1998 6 COELHOCASTELO Arlete AM et al Resposta imune a doenças infecciosas Medicina Ribeirão Preto v 42 n 2 p 127142 2009 7 FERREIRA Lucas Souza Modulação da resposta imune por antígenos da parede celular de Sporothrix schenckii em modelo murino de esporotricose 2010 8 JORGE Antonio Microbiologia e imunologia oral Elsevier Brasil 2012 9 LEVINSON W Microbiologia médica e imunologia TraduçãoMartha Maria Macedo Kyau 10ed Porto Alegre Artmed 2011 10 MACHADO PRL et al Mecanismo de resposta imune às infecções Anais Brasileiros de Dermatologia Rio de Janeiro v 79 n 6 p 647 662 NovDez 2004 11 MURPHY Kenneth TRAVERS Paul WALPORT Mark Janeways immunobiology 7 ed New York Garland Science 2008 12 PIMENTEL Ida Chapaval DIONÍSIO J A SIGNOR D Bactérias Embrapa SemiáridoCapítulo em livro científico ALICE 2016 13 RENGARAJAN J SZABO S J GLIMCHER L H Transcriptional regulation of Th1Th2 polarization Immunol Today v21 n9 p479 483 2000 14 SANTOS Neusa de Queiroz La resistencia bacteriana en el contexto de la infección hospitalaria Texto ContextoEnfermagem v 13 n spe p 6470 2004 15 SALUTIS Scire Resposta imune contra infecções virais Scire Salutis Aquidabã v1 n2 setembro 2011 ISSN 22369600 16 TEIXEIRA DA Microbiologia Básica E book ISBN 978659922050 0 TEÓFILO OTONIMG AGOSTO2020 148 17 TEVA Antônio FERNANDEZ José Carlos Couto SILVA Valmir Laurentino Imunologia In MOLINARO Etelcia CAPUTO Luzia AMENDOEIRA Regina Org Conceitos e métodos para formação de profissionais em laboratórios de saúde 1 ed Rio de Janeiro Fiocruz 2010 v 4 p 19124 18 TORRES ISABELA Imunidade contra microorganismos Uma análise em relação às defesas inatas e adquiridas CIÊNCIA AMAZÔNIDA v 1 n 1 2016 149 CAPÍTULO 10 Hipersensibilidades Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução As respostas imunológicas que ocorrem nos organismos possuem a capacidade de identificar e diferenciar os componentes das moléculas de um patógeno O que diferencia as respostas imunológicas normais de uma reação de hipersensibilidade é a excessividade do mecanismo imunológico que em geral causa destruição tecidual doenças e desconforto ao organismo prejudicado enquanto as respostas imunológicas normais agem com a finalidade de remover o antígeno sem causar muito dano ao tecido BERBET 2003 A hipersensibilidade se refere às reações excessivas e prejudiciais anafilaxia ao organismo causadas por uma resposta imune adaptativa contra antígenos não associados a agentes infecciosos resultando em reação inflamatória eou dano tecidual BENJAMINI et al 2002 O termo anafilaxia foi introduzido por Portier e Richet em 1902 o que valeu a Richet o Prêmio Nobel de Medicina em 1914 Trabalhos posteriores evidenciaram que em determinadas situações clínicas alguns indivíduos reagiram diferentemente quando em contato com fatores já conhecidos antígenos Isso se deve à formação exagerada de anticorpos específicos da classe IgE que culminam com a liberação de mediadores químicos vasoativos que explicam então as reações ditas anafiláticas com todas as repercussões clínicas hoje conhecidas PIVATO LOPES 2012 A hipersensibilidade é uma característica do indivíduo e geralmente não se manifesta no primeiro contato com o antígeno indutor da reação de hipersensibilidade mas sim em contatos subsequentes De acordo com a definição e classificação de Coombs e Gell as reações de hipersensibilidade podem ser divididas didaticamente em quatro tipos I II III e IV É preciso dizer que in vivo estas reações não ocorrem isoladamente Os três primeiros tipos 150 são mediados por anticorpos enquanto que o quarto tipo é mediado primariamente por células T e macrófagos ANDRADE 2018 O objetivo deste capítulo é descrever as principais reações de hipersensibilidade com seus mecanismos de ação e exemplos 1 Reações de hipersensibilidade A hipersensibilidade é um processo de dano tissular secundário a uma reação inflamatória As reações de hipersensibilidade são classificadas de I a IV pela classificação de Gell e Coombs KENNEDY DIXIT 2015 As reações de hipersensibilidade do tipo I nesta classificação são reações alérgicas do tipo imediatas mediada por anticorpos IgE mas muitas das doenças alérgicas iniciadas por anticorpos IgE como a asma alérgica têm características crônicas de outros tipos de resposta imune sobretudo de reação de hipersensibilidade tipo IV mediada por células TH2 Na maioria das alergias como à comida ao pólen e à poeira as reações ocorrem quando o indivíduo começa ser sensibilizado contra um antígeno inócuo o alérgeno pela produção de anticorpos IgE contra este A exposição subsequente ao alérgeno ativa a ligação de IgE às células principalmente mastócitos e basófilos no tecido exposto levando a uma série de reações que são características desse tipo de reação alérgica BERBET 2003 As reações de hipersensibilidade tipo II também chamadas reações citotóxicas ocorrem quando determinados antígenos por exemplo antígenos β lactâmicos ligamse à superfície das células sanguíneas ou do interstício renal alterandoa e sendo identificados por anticorpos específicos IgG ou IgM Esses anticorpos específicos ao interagirem com estes antígenos determinam a ativação do sistema complemento e consequentemente lise celular Este fenômeno ocorre mais frequentemente em pacientes com uso prolongado de penicilinas e antibióticos relacionados As manifestações clínicas incluem anemia hemolítica trombocitopenia granulocitopenia ou nefrite induzida por droga ENSINA et al 2009 Nas reações de hipersensibilidade do tipo III ocorre o depósito de complexos imunológicos o que resulta em uma ativação complementar e inflamação Por esta razão elas também são conhecidas como reações de 151 hipersensibilidade mediada por complexos imunes Em um indivíduo saudável os complexos antígenoanticorpo são mantidos como complexos solúveis no sangue pelas proteínas C2 e C4 do sistema complemento Estes complexos imunes ligamse a receptores do complemento ou de células vermelhas permitindo seu transporte até o baço onde os complexos serão removidos e destruídos A patologia pode ser percebida quando a produção de complexos é maior que o clearance KENNEDY DIXIT 2015 As reações de hipersensibilidade do tipo IV ou de hipersensibilidade tardia celular dependem de diversos eventos que caracterizam a resposta imunológica celular e envolvem um número significativo de células recrutadas Por estes motivos levam mais de 12 horas para se desenvolver Podem ser demonstradas na patogênese de muitas doenças autoimunes e infecciosas tuberculose lepra toxoplasmose leishmaniose etc Outra forma de hipersensibilidade celular é a dermatite de contato que apresenta lesões mais papulares O mecanismo de dano na hipersensibilidade celular inclui linfócitos T macrófagos e monócitos sendo que os macrófagos são os responsáveis pela magnitude da lesão tecidual ANDRADE 2018 Segue na tabela 1 as principais diferenças entre as hipersensibilidades Tabela 1 Principais diferenças entre as hipersensibilidades Característi cas Tipo I anafilático ou hipersensibili dade imediata Tipo II citotóxico anticorpo dependente Tipo III complexos imunes Tipo IV tardio ou celular Anticorpo IgE IgM IgG IgM IgG Nenhum Antígeno Exógeno Superfície celular Solúvel Tecidos e órgãos Tempo de resposta 1530 minutos Minutos horas 38 horas 4872 horas Expressão Eczema Lise e necrose Eritema edema e necrose Eritema e enduração 152 Histologia Acúmulo de neutrófilos basófilos e eosinófilos Anticorpo e complemento fagocitose Complemen to e neutrófilos às vezes macrófagos Monócitos e linfócitos Transferênci a Anticorpo Anticorpo Anticorpo Células T Exemplos Asma alérgica anafilaxia rinite alérgica urticária Eritroblastose fetal síndr de Goodpasture Miastenia grave Lúpus eritematoso sistêmico glomerulonef rite Doenças granulomat osas tireoidite de Hashimoto Fonte adaptado de Andrade 2018 20 Hipersensibilidade tipo I As reações de hipersensibilidade do tipo I também são conhecidas como reações imediatas e são vistas na anafilaxia asma alérgica e eczema O indivíduo deve ter sido sensibilizado pelo antígeno previamente para correr o risco de desenvolver uma reação destas A primeira exposição produziria imunoglobulinas E IgE específicas ao antígeno então uma memória para esta IgE é guardada pelas células de memória A hipersensibilidade acontece na exposição subsequente ao antígeno em que induzse grande produção de IgE que por sua vez irá se ligar aos receptores Fcε dos mastócitos A interação dos mastócitos ligados a IgE com o antígeno induz a sua degranulação e libera mediadores inflamatórios KENNEDY DIXIT 2015 A hipersensibilidade tipo I acontece em 3 fases como descrito a posteriori 21 Fase de sensibilização No processo de hipersensibilidade imediata a sequência típica de eventos consiste na exposição a antígenos alérgenos que são proteínas 153 ambientais comuns e substâncias químicas diversas às quais a maioria dos indivíduos não responde produzindo IgE e não desenvolve reações potencialmente perigosas posteriormente há a ativação de células Th2 linfócitos T helper auxiliares 2 específicas para esse antígeno cujas citocinas produzidas são responsáveis por muitas das características da hipersensibilidade imediata daí se tem a produção de anticorpos do tipo imunoglobulina E IgE a qual é responsável pela sensibilização dos mastócitos e permite o reconhecimento do antígeno e finalmente a ligação destes anticorpos aos receptores Fc dos mastócitos e na estimulação dos mastócitos mediante reexposição ao antígeno o que resulta na liberação de mediadores pelos mastócitos e na reação patológica subsequente PIVATO LOPES 2012 Mais especificamente os mecanismos propostos para esse tipo de reação envolvem um período de exposição ao alérgeno que provavelmente favoreça a resposta de linfócitos do subtipo Th2 e a produção de IgE O processo de sensibilização se inicia com a entrada do alérgeno em uma célula apresentadora de antígeno APC antigen presenting cell sendo que no compartimento do endossomo da APC os fragmentos de peptídeos do alérgeno processados são ligados a moléculas do complexo principal de histocompatibilidade de classe II MHC major histocompatibility complex sintetizadas de novo e transportadas para a superfície da célula Os complexos formados pela união das moléculas do MHC e do antígeno na superfície da célula são apresentados juntamente com moléculas de coestimulação aos linfócitos T CD4 que produzem citocinas como a interleucina4 IL4 que por sua vez estimulam a produção de IgE pelos linfócitos B SILVA ROSELINO 2003 Assim dáse o nome de sensibilização à ligação de IgE aos mastócitos pois os mastócitos revestidos de IgE ficam prontos para serem ativados ao encontrarem o antígeno PIVATO LOPES 2012 22 Fase de ativação Quando o antígeno for encontrado novamente irá ligarse aos receptores e ativar as células a liberarem seus mediadores inflamatórios A 154 degranulação inicial é seguida pela síntese induzida de uma maior variedade de mediadores Essas características combinamse para acelerar e fortalecer a resposta a qualquer antígeno ao qual uma pessoa tenha sido sensibilizada Quando um desses antígenos penetrarem um tecido todos os mastócitos próximos que portam IgE específica para aquele antígeno são ativados para degranular imediatamente BERBET 2003 23 Fase efetora Sob ativação os mastócitos eou basófilos apresentam rápida liberação de mediadores préformados isto é aminas biogênicas e macromoléculas granulares que incluem a histamina triptase carboxipeptidase A e proteoglicanas PIVATO LOPES 2012 As manifestações clínicas das reações de hipersensibilidade tipo I estão relacionadas aos efeitos biológicos dos mediadores que são liberados durante a degranulação dos mastócitos e basófilos Estes mediadores são agentes farmacologicamente ativos que agem nos tecidos locais e nas populações de células efetoras secundárias BERBET 2003 Quanto aos mediadores segue a tabela 2 com os principais e suas principais funções Tabela 2 Principais mediadores e funções Mediadores pré formados em grânulos Histamina Broncoconstrição secreção de muco vasodilatação permeabilidade vascular Triptase Proteólise Cininogenase Cininas e vasodilatação permeabilidade vascular edema ECFA tetrapeptídios Atrai eosinófilos e neutrófilos 155 Mediadores recém formados Leucotrieno B4 Atrai basófilos Leucotrieno C4 D4 Mesmo que histamina mas 1000x mais potente Prostaglandinas D2 Edema e dor PAF Agregação plaquetária e liberação de heparina microtrombos Fonte Adaptado de GHAFFAR 2017 As reações de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois estágios ambos resultantes da ligação cruzada dos anticorpos IgE mediada por alérgeno nos mastócitos e basófilos O primeiro estágio é denominado reação imediata que ocorre em poucos minutos após o encontro com o alérgeno essa reação é causada pela liberação de mediadores inflamatórios dos mastócitos e basófilos tendo como consequência dilatação capilar e aumento da permeabilidade vascular grande concentração de eritrócitos e de líquido no local do alérgeno resultando nas manifestações clínicas iniciais das reações locais e sistêmicas de tipo I O segundo estágio ocorre após a reação imediata sendo denominada reação de fase tardia Essa reação que se manifesta dentro de várias horas após o contato com o alérgeno é causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros fatores quimiotáticos no local de encontro dos mesmos As reações de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no local de entrada do alérgeno no organismo podendo ser local ou sistêmica BERBET 2003 Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade denominada atopia uma predisposição hereditária ao desenvolvimento das reações de hipersensibilidade do tipo I contra os antígenos ambientais comuns BENJAMINI et al 2000 Dentre os vários exemplos de hipersensibilidade tipo I podese citar a anafilaxia Anafilaxia é o exemplo mais dramático de uma reação de hipersensibilidade tipo I que resulta de uma disseminação sistêmica do antígeno O tempo de curso para a anafilaxia depende da forma com que o antígeno foi recebido Se for de forma sistêmica para um indivíduo sensibilizado por exemplo através de uma picada de abelha ou droga endovenosa a anafilaxia ocorre rapidamente Quando o antígeno é absorvido através da pele ou trato 156 gastrointestinal o início dos sintomas anafiláticos pode ser mais lento como em uma alergia ao látex ou amendoim KENNEDY DIXIT 2015 Já as atopias geralmente são caracterizadas por reações locais que ocorrem no sítio de entrada do alérgeno no corpo isto é em superfícies mucosas ou em linfonodos locais acarretando algumas síndromes locais como a febre do feno também denominada rinite alérgica em que os alérgenos consistem em geral de componentes de pólen de gramíneas ou de árvores MURPHY 2014 Quanto às reações adversas a medicamentos estas são causa importante de morbidade e mortalidade tendo impacto significativo na prática médica diária As reações de hipersensibilidade a drogas afetam mais de 7 da população em geral constituindo em grave problema de saúde pública As reações de hipersensibilidade alérgica e não alérgica representam 15 das reações adversas à medicamentos Em nosso meio os medicamentos mais frequentemente envolvidos nas reações de hipersensibilidade são os antibióticos e os antiinflamatórios nãoesteroidais ENSINA et al 2009 Importante citar também a asma pois é uma doença caracterizada pela inflamação crônica das vias aéreas e por limitação variável do fluxo expiratório sendo uma das maiores causas de hospitalizações durante episódios de crise a qual é induzida por uma reação de hipersensibilidade imediata envolvendo células do sistema imunológico Diante da exposição a fatores precipitantes da crise asmática como os alérgenos ocorre uma liberação excessiva de mediadores inflamatórios que acentuam os sintomas podendo ser graves necessitando de uma abordagem terapêutica imediata COSTA COSTA 2021 A figura 1 representa a degranulação de mastócitos Figura 1 Degranulação de mastócitos mediada pela ligação cruzada do antígeno às moléculas de IgE 157 Fonte COICO SUNSHINE 2009 21 Papel protetor da IgE Embora a maior parte do nosso conhecimento sobre as respostas mediadas pelos mastócitos e pelos basófilos seja proveniente de análises da hipersensibilidade ou de doenças é lógico supor que essas respostas evoluíram porque proporcionam funções protetoras De fato alguma evidência mostra que as respostas mediadas pela IgE ou pelos mastócitos são importantes para a defesa contra alguns tipos de infecções BENJAMINI et al 2002 A principal função protetora das reações imunes iniciadas pela IgE é a erradicação dos parasitas A destruição dos parasitas revestidos de IgE é efetuada pelos eosinófilos e é uma defesa eficaz contra esses organismos Foi também especulado que a ativação dos mastócitos depende da IgE no trato gastrointestinal e promove a expulsão dos parasitas por aumentar a peristalse e pelo aumento do muco Os mastócitos também exercem um papel importante como parte da resposta imune inata às infecções bacterianas BRASILEIRO FILHO 2006 22 Intervenções 158 Quanto à intervenção ambiental esta visa evitar a exposição aos alérgenos conhecidos como o pólen e utilizar máscaras e filtros de ar que também são úteis mesmo que seja difícil evitar a exposição BENJAMINI et al 2002 A intervenção farmacológica fazse com o auxílio de drogas desenvolvidas pela indústria farmacêutica tais como a cromalina de sódio que estabiliza membranas e previne o influxo de Ca2 inibindo a degranulação de mastócitos quando administrada antes da exposição ao alérgeno corticosteróides que bloqueiam as vias metabólicas envolvendo o ácido araquidônico e exercem efeitos antiinflamatórios e as antihistaminas que são inibidores competitivos específicos aos receptores da histamina ROITT et al 2003 A epinefrina ou adrenalina trata eficientemente os efeitos sistêmicos da anafilaxia que põem em risco a vida Atua relaxando a musculatura lisa e diminuindo a permeabilidade vascular JANEWAY et al 2007 Para a intervenção imunológica utilizase de uma imunoterapia chamada de hipossensibilização em que são injetados nos pacientes quantidades crescentes do antígeno ao qual são sensíveis por longos períodos de tempo A razão mais lógica se baseia na observação de que tais injeções levam a um aumento da síntese de IgG específica contra o alérgeno Outros achados durante a hipossensibilização incluem um aumento inicial dos níveis de IgE seguido por uma diminuição prolongada durante o percurso da terapia BENJAMINI et al 2002 3 Hipersensibilidade Tipo II A reação de hipersensibilidade do tipo II envolve toxicidade por anticorpo contra antígenos na proximidade da célula ou como integrante da membrana celular Anticorpos específicos são necessários para iniciar essa forma de reação citotóxica mas em contraste com as reações do tipo I são das classes IgG ou IgM SILVA ROSELINO 2003 Quanto aos mecanismos da hipersensibilidade tipo II podese citar a lise direta por anticorpos quando imunoglobulinas IgM ou IgG reagem contra antígenos de superfície levando à ativação do sistema complemento que 159 promove a montagem do complexo de ataque à membrana C59 o qual levará à formação de furos em sua superfície e consequentemente à perda de sua integridade Como segundo mecanismo ocorre a opsonização da célula por meio da ligação dos anticorpos ou do fragmento C3b à superfície celular e assim estímulo à fagocitose E finalmente a citotoxicidade celular dependente de anticorpos com lise celular sem fagocitose não dependente do complemento que ocorre por meio da interação entre o receptor para Fc de leucócitos nãosensibilizados e a porção Fc de IgG em células alvo revestidas com baixas concentrações desses anticorpos TEIXEIRA 2012 Como exemplos de doenças autoimunes por reação do Tipo II temse a anemia hemolítica autoimune em que há anticorpos específicos para antígenos de eritrócitos e miastenia graves em que anticorpos são produzidos contra receptores de acetilcolina A destruição de ambos os alvos ocorre acarretando em anemia e fraqueza neuromuscular respectivamente Algumas reações do tipo II ocorrem em resposta a antígenos externos ou células transfundidas ou transplantadas Nestes casos embora não desejada esta reação ocorre devido a um sistema imunológico funcionante O risco da rejeição em transplantes e transfusões é reduzido ao comparar o tecido do doador e do receptor KENNEDY DIXIT 2015 A figura 2 mostra os mecanismos envolvidos na hipersensibilidade tipo II Figura 2 Mecanismos imunológicos envolvidos nas reações de hipersensibilidade do tipo II 160 Fonte COICO SUNSHINE 2009 4 Hipersensibilidade Tipo III A hipersensibilidade do tipo III resulta da deposição de complexos imunes nos tecidos e nos vasos sanguíneos Os anticorpos são da classe IgG ou IgM e resultam de uma exposição contínua Complexos antígenoanticorpos são formados com ativação da cascata de proteínas do sistema complemento As manifestações clínicas frequentemente são semelhantes às da doença do soro como exantema cutâneo febre linfadenopatia e artralgia SILVA ROSELINO 2003 Os locais afetados por estes complexos dependem da localização do antígeno nos tecidos e pela maneira como os complexos são depositados A persistência do antígeno por uma infecção contínua ou uma autoimunidade assim como defeitos nos fagócitos podem levar a uma doença por complexo imune Alguns fatores predispõem a deposição desses complexos tais como a permeabilidade vascular aumentada a pressão sanguínea local elevada o 161 tamanho tipo e afinidade da imunoglobulina pelo tecido e a capacidade de estímulo à secreção local de mediadores vasoativos SOUZA 2015 A doença sistêmica por imunocomplexo apresenta fases durante sua evolução sendo a primeira fase quando o antígeno na circulação entra em contato com células imunocompetentes levando à produção de anticorpos IgG ou IgM após cerca de 5 dias sendo formado então o imunocomplexo Na segunda fase há deposição dos complexos em vários tecidos o que será influenciado pelo tamanho dos imunocomplexos e pelo estado funcional do sistema fagocitário Complexos grandes com maior quantidade de anticorpos são removidos mais rapidamente pelos fagócitos o que os torna mais inofensivos Complexos pequenos ou intermediários são considerados mais patogênicos circulam durante maior tempo e possuem menor avidez de ligação com fagócitos Os imunocomplexos induzem a liberação de mediadores vasoativos e citocinas pela ligação a receptores Fc ou C3b nas células inflamatórias o que gera aumento da permeabilidade vascular e permite que os complexos deixem a microcirculação e se depositem dentro ou fora da parede vascular Na terceira fase há reações inflamatórias em áreas dispersas por todo o corpo por volta de 10 dias após contato com o antígeno o que pode ser evidenciado pela presença de febre urticária artralgia aumento de linfonodos e proteinúria TEIXEIRA 2012 Como exemplos de doenças causadas por imunocomplexos podese citar a Glomerulonefrite pós estreptocócica Lúpus eritematoso sistêmico e Poliarterite nodosa A classe das imunoglobulinas interfere na taxa de depuração dos imunocomplexos A persistência dos complexos na circulação não é em si prejudicial ao organismo o problema ocorre quando estes se depositam nos tecidos SOUZA 2015 A figura 3 assinala os mecanismos imunológicos envolvidos nas reações de hipersensibilidade do tipo III Figura 3 Mecanismos imunológicos envolvidos nas reações de hipersensibilidade do tipo III 162 Fonte COICO SUNSHINE 2009 5 Hipersensibilidade Tipo IV As reações de hipersensibilidade tipo IV surgem através de reações estimuladas por antígenos específicos de células T Estas reações podem levar mais de 12 horas para se desenvolver e portanto também são conhecidas como reações de hipersensibilidade tardias Tipicamente estas reações ocorrem após o contato de um antígeno sensibilizante com a pele em que os efeitos são visualizados como na dermatite de contato O antígeno é pego no local por células da resposta inata como macrófagos que então agem como apresentadoras de antígenos e ativam células T CD4 específicas para os antígenos As células T ativadas desta forma tendem a adotar um perfil de Th1 e migrar para a área com alta concentração de antígenos onde liberam citocinas inflamatórias como interferonγ IFNγ IL1 IL2 e IL6 O resultado das citocinas é inflamação local pelo aumento da permeabilidade vascular e pela migração e ativação de outras células KENNEDY DIXIT 2015 163 A citotoxicidade mediada por células T linfócitos T citotóxicos dirigidas contra antígenos de histocompatibilidade na superfície celular por meio de receptores geram destruição celular por dois mecanismos diferentes sendo o primeiro a destruição dependente de perfurinagranzima com formação de furos que permitem a entrada de água na célula levando à lise osmótica As granzimas são proteases que ativam a apoptose e são entregues à célulaalvo por meio dos poros gerados pela perfurina O segundo mecanismo consiste na destruição dependente de FasLigante de Fas cuja interação gera apoptose na célulaalvo TEIXEIRA 2012 Três tipos de hipersensibilidade celular são distinguidos de acordo com a histologia e apresentação clínica Tais tipos estão listados na tabela 3 e serão tratados resumidamente abaixo Tabela 3 Tipos de hipersensibilidade tipo IV Tipo Tempo de reação Aparência clínica Antígenos e sítio Contato 48 a 72 hs Eczema Na epiderme produtos químicos orgânicos venenos metais pesados etc Tuberculínica 48 a 72 hs Enduração local Intradérmico tuberculina etc Granulomatosa 21 a 28 dias Enduração local Persistência do antígeno ou presença de corpo estranho tuberculose lepra etc Fonte adaptado de Andrade 2018 Importante salientar que nem todas as reações do tipo IV ocorrem de forma cutânea O mesmo mecanismo parece contribuir para o desenvolvimento 164 de diabetes tipo I e esclerose múltipla nas quais atacamse células β do pâncreas e a mielina KENNEDY DIXIT 2015 51 Dermatite de Contato A dermatite de contato é uma hipersensibilidade tardia DTH em que a pele é o órgão atingido e um reação inflamatória ocorre após o contato com substâncias sensibilizantes A sensibilização da pele é produzida logo após o contato com substâncias químicas simples como níquel cromo presentes em joias e fechos de roupas que manifesta aparentemente pelo modo de quelação interação iônica com as proteínas da pele cosméticos sabões plantas tóxicas hera venenosa BENJAMINI et al 2002 A hipersensibilidade de contato ocorre como consequência de uma cascata de processos físicoquímicos e imunes que podem ser divididos em duas fases de indução conhecida também de aferente e de elicitação ou eferente A fase de indução envolve todos os passos desde o contato com o alérgeno até o desenvolvimento da sensibilização A elicitação iniciase após o contato com o hapteno em um indivíduo previamente sensibilizado e resulta na dermatite de contato CAMPOS et al 2003 GOBER GASPARI 2003 52 Hipersensibilidade Tuberculínica A hipersensibilidade do tipo tuberculina provavelmente seja uma das reações mais conhecidas da DTH pelo fato de ser observada e descrita por Koch em 1890 O teste da tuberculina é usado para verificar se uma pessoa teria se infectado com Mycobacterium tuberculosis e consiste na aplicação de pequenas quantidades de tuberculina uma mistura complexa de peptídeos e carboidratos provindos do Mtuberculosis que são injetados via intradérmica Nos indivíduos expostos à bactéria anteriormente ou infectados pelo patógeno ou ainda vacinados com BCG verificase a produção de uma reação inflamatória local mediada por células TH1 determinada por rubor edema e endurecimento tecidual evoluindo em 4872 horas teste de Mantoux JANEWAY et al 2007 53 Hipersensibilidade granulomatosa 165 A hipersensibilidade granulomatosa é reconhecida pelo ponto de vista clínico como a mais importante variante da hipersensibilidade do tipo tardio DTH e normalmente acontece por formação de granuloma em lesões persistentes resistência de agentes infecciosos irritantes complicados de serem destruidos no interior dos macrófagos A formação de um granuloma protetor envolve a produção orquestrada de uma série de quimiocinas e citocinas a sobrerregulação de seus receptores juntamente com a regulação positiva de endereços selectinas e integrinas para coordenar o recrutamento migração e retenção de células para e dentro do granuloma A reação granulomatosa pode se manifestar em doenças como tuberculose hanseníase e leishmaniose SAUNDE COOPER 2000 Referências bibliográficas 1 ANDRADE Bruno de Bezerril Hipersensibilidade tardia Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal Disciplina de Imunologia 2018 2 BENJAMINI E COICO R SUNCHINE G Imunologia 4ed Rio de Janeiro RJ Brasil Editora Guanabara Koogan SA 2002 3 BERBET Fernanda Scofield Hipersensibilidade do tipo I 2003 4 CAMPOSRA SZCZEPANIK M ITAKURA A AKAHIRAAZUMA M SIDOBRE S KRONEMBERG M Cutaneous immunization rapidly activates liver invariant Valpha14 NKT cells stimulating B1 B cells to initiate T cell recruitment for elicitation of contact sensitivity J Exp Med 2003198178596 5 COSTA Karoline Isabelle Nunes COSTA Letícia Lopes Reação imunológica da exacerbação da asma decorrente de uma exposição a alérgenos Revista Multidisciplinar em Saúde v 2 n 2 p 5454 2021 6 COICO Richard SUNSHINE Geoffrey Immunology a short course 6 ed New Jersey 2009 p 223 238 e 242 7 BRASILEIRO FILHO G Bogliolo Patologia 7ed Rio de Janeiro RJ Brasil Editora Guanabara Koogan SA 2006 8 ENSINA Luis Felipe et al Reações de hipersensibilidade a medicamentos Rev bras allerg imunopatol v 32 n 2 p 4247 2009 9 GHAFFAR Abdul Imunologia Capítulo dezessete Reações de hipersensibilidade Disponível em httpwwwmicrobiologybookorgPortugueseimmuno portchapter17htm Acesso 30062021 10 GOBER MD GASPARI AA Allergic contact dermatitis Curr Dir Autoimmun 200810126 11 JANEWAY Jr ACet al Imunobiologia O sistema imune na saúde e na doença 6ed Porto Alegre RS Brasil Artmed editoraSA 2007 166 12 PIVATO Leandro Silva LOPES Renan Alves Hipersensibilidade Imediata Uma Revisão Sobre Anafilaxia Saúde e Pesquisa v 5 n 1 2012 13 KENNEDY Katharine DIXIT Tushar Imunologia para anestesistas 2015 14 MURPHY Kenneth Imunobiologia de Janeway8 Artmed Editora 2014 15 ROITT I BROSTOFF J MALE D Imunologia 6ed Barueri São Paulo Brasil Editora Manole Ltda 2003 16 SAUNDE B COOPER AM Restraining micobactéria role of granulomas in mycobacterial infections Immunol Cell Biol v78 p33441 2000 17 SILVA Lucienir M ROSELINO Ana Maria F Reações de hipersensibilidade a drogas farmacodermia Medicina Ribeirão Preto v 36 n 24 p 460471 2003 18 SOUZA Ricardo Hipersensibilidade Humoral Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal Disciplina de Imunologia 2015 19 TEIXEIRA Viviane Hipersensibilidade Pet Docs Sy TesK 2012 167 CAPÍTULO 11 Imunologia dos grupos sanguíneos Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução Os sistemas ABO e Rh são importantes do ponto de vista das transfusões sanguíneas o que os tornam muito utilizados nas seleções de doadores É do conhecimento geral que a hematologia é a área da ciência que estuda as células sanguíneas hemácias leucócitos e plaquetas assim como a hemostasia Essas células encontramse imersas no plasma líquido constituído basicamente de água sais minerais lipídios glicídios e proteínas que formam o sangue Após sofrer coagulação o plasma passa a ser representado pelo soro e pelo coágulo sendo que o soro apresenta composição menos rica que a do plasma pois ao ser formado o coágulo incorpora e consome algumas substâncias Já a imunologia é a área da ciência que estuda os mecanismos imunológicos relacionados às células e às moléculas do sistema imune e neste caso as reações imunológicas tais como a hipersensibilidade auto imunidade e ação do sistema complemento aos antígenos eritrocitários RIBEIRO et al 2013 O sistema ABO foi descoberto em 1900 e permanece até hoje como sendo o sistema mais importante dentro da prática transfusional A transfusão ABO incorreta pode resultar na morte do paciente com uma reação hemolítica intravascular seguida de alterações imunológicas e bioquímicas Os anticorpos ABO estão presentes nos soros dos indivíduos dirigidos contra os antígenos A eou B ausentes nas hemácias GAMBERO et al 2004 Esse sistema é representado por quatro grupos principais A B AB e O e relacionase à gravidade das reações transfusionais hemolíticas e a reações de incompatibilidade maternofetal que acontecem devido à presença no plasma do receptormãe de anticorpos naturais contra os antígenos A e B GIRELLO KUHN 2013 HEMOCENTRO DE CAMPINAS 2014 168 Quanto ao sistema Rh este é o segundo mais importante e o mais complexo dos sistemas de grupos sanguíneos Assim como o sistema ABO o Rh é muito importante na área transfusional bem como na prevenção da doença hemolítica do recémnascido PEREIRA SIEBERT 2020 Aqui salientarseá sobre os dois principais grupos sanguíneos ABO e RH e a sua importância nas reações de hipersensibilidade tipo II reações transfusionais além da incompatibilidade materno fetal 1 Grupos sanguíneos 11 Grupo sanguíneo ABO A primeira transfusão sanguínea direta é atribuída a Richard Lower 16311691 médico britânico sendo realizada em animais na cidade de Oxford em fevereiro de 1665 Segundo Richard Lower não ocorreram alterações nas características ou no comportamento dos cães o que incentivou a realização de novos procedimentos transfusionais entre animais da mesma espécie em que danos fatais eram raros Entretanto percebeuse que transfusões entre espécies diferentes frequentemente causavam a morte Jean Baptiste Denis 16251704 médico francês em sua primeira tentativa de transfusão em um homem realizada em Paris em 1667 transferiu cerca de 300 ml de sangue da artéria carótida de um carneiro para a veia de um homem Seu argumento para utilização de sangue de animais ao invés de sangue humano foi que aquele estaria menos contaminado por paixões e vícios Como obteve sucesso novas tentativas foram realizadas até que o quarto paciente morreu com supostos sintomas de reação hemolítica BATISTETI 2007 Lá pelo início do século XX ocorreu um fato que revolucionou a medicina foi descoberto pelo médico Karl Landsteiner o sistema ABO Com algumas amostras sanguíneas Karl observou que ao misturar o soro de determinadas amostras diferentes em células de uma outra amostra as hemácias começavam a aglutinar com isso classificou os grupos sanguíneos ORELLANA et al 2014 Assim surge o sistema ABO descrito em 1900 e permanece até hoje como o sistema mais importante dentro da prática transfusional A transfusão 169 ABO incorreta pode resultar na morte do paciente com uma reação hemolítica intravascular seguida de alterações imunológicas e bioquímicas Os anticorpos ABO estão presentes no soro dos indivíduos dirigidos contra os antígenos A eou B ausentes nas hemácias BENEGAS 2006 No sistema ABO os indivíduos por volta dos 6 meses de idade produzem anticorpos contra os antígenos de que estão isentos Como consequência a determinação deste grupo sanguíneo deve ser realizada nos eritrócitos e no plasma Os anticorpos do sistema ABO são principalmente da classe IgM SOUSA MOTA 2020 Nesse sistema existem quatro tipos de sangue A B AB e O Estes tipos são caracterizados pela presença ou não de certas substâncias na membrana das hemácias os aglutinogênios ou aglutinógenos ou pela presença ou ausência de outras substâncias as aglutininas no plasma sanguíneo Existem dois tipos de aglutinógenos ou antígeno A e B e dois tipos de aglutininas ou anticorpos anti A e anti B Pessoas do grupo sanguíneo A possuem aglutinogênio A nas hemácias e aglutininas anti B no plasma pessoas do grupo sanguíneo B possuem aglutinogênio B nas hemácias e aglutininas anti A no plasma pessoas do grupo sanguíneo AB possuem aglutinogênio A e B nas hemácias e não tem aglutininas no plasma e pessoas do grupo O não possuem aglutinogênios mas possuem os dois anticorpos anti A e anti B no plasma FRIDMAN 2013 A tabela 1 e a figura 1 resume tais informações Tabela 1 Grupos sanguíneos ABO aglutinogênios e aglutininas Grupos Sanguíneos Aglutinógenos Aglutininas A A Anti B B B Anti A AB A e B Ausente O Ausente Anti A e Anti B Fonte Adaptado de Fridman 2013 Figura 1 Grupos sanguíneos ABO aglutinogênios e aglutininas 170 Fonte httpsptwikipediaorgwikiSistemaABO Os anticorpos ABO estão presentes no soro dos indivíduos dirigidos contra os antígenos A eou B ausentes nas hemácias Existem dois tipos de anticorpos no sistema sanguíneo ABO os de ocorrência natural e os imunes Os anticorpos de ocorrência natural começam a aparecer no soro cerca de três a seis meses após o nascimento Esses anticorpos naturais representam uma mistura com maior quantidade de imunoglobulinas da classe M IgM do que imunoglobulinas da classe G IgG BENEGAS 2006 Sua produção máxima se dá entre cinco a dez anos sendo que após os 65 anos o título desses anticorpos diminui O surgimento aparentemente natural desses anticorpos pode ser explicado por estímulos passivos particularmente da flora bacteriana intestinal onde as bactérias saprófitas possuem em suas membranas celulares açúcares semelhantes aos açúcares imunodominantes dos antígenos A e B Essas bactérias assim como outras substâncias presentes na natureza poeira pólen alimento etc vão estimular a formação dos anticorpos antiA eou antiB que passam a ser classificados portanto como naturais e regulares São anticorpos ativos a 4ºC não atravessam a barreira placentária e são hábeis em ativar o sistema complemento GAMBERO et al 2004 Em relação aos anticorpos ABO imunes estes são evocados por aloimunização prévia que podem ocorrer através de hetero imunização por substâncias de origem animal ou bacteriana ou por aloimunização por gestação ou transfusão ABO incompatível Esses anticorpos são usualmente referidos como hemolisinas sendo a maioria da classe IgG BENEGAS 2006 171 Esses anticorpos são usualmente referidos como hemolisinas A maioria das hemolisinas é da classe IgG sendo ativas à 37ºC Têm capacidade de ativar o sistema complemento e atravessar a placenta portanto podem causar a doença hemolítica do recémnascido DHRN GAMBERO et al 2004 No estudo para a determinação dos grupos sanguíneos hemaglutinação in vitro anticorpos específicos produzidos em cobaias sensibilizadas com os antígenos do sistema ABO e Rh são capazes de se ligar e aglutinar apenas as hemácias que apresentam o correspondente antígeno em sua superfície VIEIRA AMARAL 2021 conforme tabela 2 Tabela 2 Grupos sanguíneos ABO e a forma de reação com os soros Grupos Sanguíneos ABO Aglutinogênios Aglutininas Reação com Soro anti A Reação com Soro anti B A A Anti B Aglutina Nada B B Anti A Nada Aglutina AB A e B Ausente Aglutina Aglutina O Ausente Anti A e Anti B Nada Nada Fonte Adaptado de httpeducacaoglobocombiologiaassuntohereditariedadegrupossanguineoshtml Ainda em relação aos grupos sanguíneos a tabela 3 dá uma descrição dos fenótipos e genótipos dos grupos sanguíneos ABO Tabela 3 Grupos sanguíneos ABO genótipo e fenótipo Grupos Sanguíneos ABO Fenótipo Genótipo A A I A I A ou I A i B B I B I B ou I B i AB A e B I A I B O O ii Fonte Adaptado de Vieira 2021 Devido à presença desses anticorpos hemolíticos no sistema ABO devem ser realizadas sempre que possível transfusões de isogrupos e quando 172 estas não forem possíveis realizar transfusões de hetero grupos respeitando o esquema clássico de compatibilidade ou seja não transfundir hemácias portadoras de antígenos que possam ser reconhecidos pelos anticorpos do receptor BENEGAS 2006 12 Grupo sanguíneo Rh O sistema Rh é o segundo mais importante e o mais complexo dos sistemas de grupos sanguíneos Assim como o sistema ABO o Rh tem grande importância na área transfusional bem como na prevenção da doença hemolítica do recémnascido PEREIRA 2020 Os grupos sanguíneos do sistema Rh de humanos foram descobertos em 1940 por Landsteiner e Wiener a partir do sangue de macaco do gênero Rhesus Algum tempo após injetar o sangue desse macaco em coelhos havia produção de anticorpos para combater as hemácias introduzidas O soro produzido a partir do sangue dos coelhos continha anticorpos antiRh ou antiD que poderia aglutinar as hemácias do macaco VIEIRA 2021 Os aloanticorpos do sistema Rh ao contrário do que ocorre com os do sistema ABO não existem de forma natural no soro São predominantemente IgG e não fixam complemento Esses anticorpos são encontrados em casos de imunização com antígenos do sistema Rh em casos de transfusões incompatíveis e em multíparas cujos fetos apresentem especificidade Rh diferente da mãe STEPHENS et al2013 No sistema Rh já foram identificados mais de 50 antígenos e seus respectivos anticorpos O primeiro antígeno descrito foi o antígeno D ou Rho cuja presença ou a ausência determina o fenótipo conhecido como Rh positivo e Rh negativo respectivamente figura abaixo que tem sido atualmente bastante estudado em associação com o sistema ABO ARRUDA et al 2013 A figura 2 assinala o genótipo e fenótipo do fator Rh FIGURA 2 Genótipo e fenótipo do fator Rh 173 Fonte httpswwwgooglecomurlsaiurlhttps3A2F2Fwww1pucminasbr2Fimage db2Fdocumento2FDOCDSCNOMEARQUI20140131095549pdfpsigAOvVa w2TwXOaC1K8ZN3JYZHgqGWRust1647976398718000sourceimagescdvfe ved2ahUKEwjqyYLQ9Nf2AhVchJUCHV7bCfMQr4kDegUIARCYAg Testando por hemaglutinação in vitro o sangue de muitos indivíduos da espécie humana Landsteiner verificou que ao misturar gotas de sangue dos indivíduos com o soro contendo antiRh cerca de 85 dos indivíduos testados apresentavam aglutinação e 15 não apresentavam VIEIRA 2021 como apresentado na figura 3 abaixo Figura 3 Determinação do grupo sanguíneo RH Fonte httpswwwgooglecomurlsaiurlhttps3A2F2Fnikoguruuaicombr2Fdiscip linas2Fbiologia2Faimportanciadofatorrhparatransfusoese gravidez2FpsigAOvVaw2TwXOaC1K8ZN3JYZHgqGWRust164797639871800 0sourceimagescdvfeved0CAwQtaYDahcKEwj4huDf9Nf2AhUAAAAAHQAAAA AQDQ 174 Dessa forma o estudo do sistema Rh tem grande importância pois apresenta um grande interesse clínico por seus anticorpos estarem envolvidos em destruição eritrocitária imunomediadas isto é reação transfusional hemolítica e doença hemolítica perinatal DHPN NARDOZA et al 2010 2 Doença hemolítica do recém nascido Segundo Pereira 2012 provavelmente a primeira descrição da Doença Hemolítica Perinatal foi pela parteira Loyse Bourgeois em 1609 na França onde descreveu um parto gemelar cuja a mãe deu à luz a uma menina hidrópica que morreu logo após seu nascimento e de seu irmão que permaneceu vivo mas tornou se fortemente amarelo e faleceu após alguns dias Desde então surgiram diversas manifestações clínicas e uma grande quantidade de nomenclaturas descritas A Doença Hemolítica Perinatal também conhecida como eritroblastose fetal é uma doença de origem imunológica caracterizada por aglutinação e hemólise dos eritrócitos fetais Na maioria dos casos justifica se pela mãe possuir sangue Rh negativo e o pai Rh positivo sendo que a criança herda caráter do pai Rh positivo ocasionando a incompatibilidade entre a mãe e o feto Cerca de 98 dos casos de aloimunização materna por antígenos não ABO são devidos ao fator Rh D e em torno de 2 outros antígenos atípicos como os fatores Kell E ou C MANOLO et al 2004 Portanto está mais associada à incompatibilidade RH sendo que a hemólise associada à incompatibilidade de classificação ABO é limitada às mães do tipo sanguíneo O nas quais os filhos são do grupo sanguíneo A ou B positivos BAIOCHI NARDOZZA 2009 Assim a doença hemolítica perinatal DHPN é um quadro em que a mãe RhD negativo produz anticorpos contra hemácias fetais RhD positivo levando à hemólise à anemia e por vezes ao óbito intrauterino Ela consiste em uma patologia imunológica ocasionando a destruição dos eritrócitos do neonato ou feto através da passagem pela placenta de anticorpos maternos do tipo IgG dirigidos especificamente contra os antígenos presentes na membrana eritrocitária fetal ou do recémnascido As causas dessa patologia já descritas e comprovadas são as transfusões de sangue derivados incompatíveis e 175 transfusão fetomaterna por aborto gravidez ectópica e parto Os danos gerados acomete somente o feto ou recémnascido dentre eles estão à icterícia reticulocitose palidez hepatoesplenomegalia e edema generalizado LOPES MELO 2019 Geralmente essa incompatibilidade resulta dos seguintes eventos 1 o feto recebe do pai o antígeno D que a mãe não possui 2 a mãe foi sensibilizada ao antígeno D por uma gestação prévia ou exposição a hemoderivados Portanto ela produz um tipo IgG de anticorpos antiD em resposta ao estímulo antigênico booster de pequenas quantidades de hemácias fetais que cruzam a placenta durante a gravidez 3 como as hemácias maternas não possuem o antígeno D elas não reagem com os anticorpos No entanto o anticorpo IgG cruza a placenta e reage com as hemácias do feto com consequente hemólise Em condições normais esse processo de isoimunização não tem efeito sobre o feto durante a primeira gravidez com um feto Rhpositivo porque a sensibilização inicial aos antígenos Rh raramente ocorre antes do início de trabalho de parto Contudo à medida que quantidades maiores de sangue fetal são transferidas para a circulação materna durante a separação placentária é estimulada a produção materna de anticorpos Durante a gravidez subsequente com um feto Rhpositivo esses anticorpos maternos previamente elaborados por células sanguíneas Rhpositivo penetram na circulação fetal através da qual atacam e destroem os eritrócitos fetais SANTANA 2007 segundo figura 4 anexa Figura 4 Esquema de Imunização Rh 176 Fonte Mesquita et al 2005 Vai depender da quantidade de anticorpos maternos produzidos para definir o grau de hemólise sendo que os efeitos da destruição podem ser mínimos mas também podem ser severos podendo ser uma hiperbilirrubinemia até uma anemia leve à moderada no útero exigindo transfusões sanguíneas após o nascimento PEREIRA 2012 Devido à imaturidade hepática do recémnascido existe um acúmulo de bilirrubina não conjugada surgindo icterícia A mesma não sendo tratada evolui para deposição de bilirrubina no Sistema Nervoso Central ocasionando uma Encefalopatia Bilirrubínica Aguda Como é insolúvel em água e possui uma afinidade por lipídios a bilirrubina não conjugada se liga a lipídios no cérebro em decorrência da barreira hematoencefálica pouco desenvolvida no recém nascido causando uma lesão séria do sistema nervoso central nomeada Kernicterus Excedendo o nível de bilirrubina não conjugada 250µmolL 20 mgdl a deposição de pigmento biliar nos gânglios da base pode causar kernicterus com espasticidade generalizada e possibilidade de deficiência mental epilepsia e surdez DA SILVA DA SILVA MELO 2016 A eritroblastose pode ser diagnosticada por meio do exame clínico laboratorial ultrassonográfico e após o nascimento O diagnóstico clínico consiste na investigação dos tipos sanguíneos dos pais e na pesquisa da 177 possibilidade de sensibilização materna prévia No diagnóstico laboratorial poderá ser feito o teste de Coombs indireto em que os anticorpos maternos para o antígeno D são detectados no soro para determinar se a gestante já foi sensibilizada A ultrassonografia pode ser realizada para analisar a placenta o volume amniótico bem como detectar o crescimento anormal do abdômen Ainda existe um novo método não invasivo que consiste na medida do pico da velocidade sistólica da artéria cerebral média para detectar a anemia fetal TARELLI et al 2014 O tratamento objetiva a prevenção de morte fetal intrauterina e prevenção da encefalopatia por hiperbilirrubinemia do recémnascido ou seja evitar que a bilirrubina não conjugada que é lipossolúvel aumente a um nível aproximadamente 20 mgdL que possa lesar o tecido rico em lipídios do sistema nervoso central Em casos em que a criança nasce afetada pela doença podese fazer uma transfusão total do seu sangue Usase neste caso sangue Rh pois este tipo não tendo o antígeno não é destruído pelos anticorpos presentes no recémnascido O uso de transfusão de sangue via artéria ou veia umbilical tem melhorado o prognóstico dos fetos acometidos O sangue do recémnascido é retirado em pequenas quantidades em geral 5 a 10 ml por vez e substituído por sangue compatível Após um certo tempo as hemácias Rh recebidas são totalmente substituídas por outras Rh produzidas pela criança não havendo mais o risco de sua destruição pois agora a criança não terá mais os anticorpos que recebeu de sua mãe A transfusão de sangue intra uterina e até mesmo a antecipação do parto são adotados em casos mais graves SANTANA 2007 Nos anos 60 estudos realizados em mulheres voluntárias RhD negativo permitiram verificar que quando injetadas com glóbulos vermelhos RhD positivo e IgG antiD não produziam anticorpos antiD Decidiuse que a IgG antiD passaria a ser administrada a mães RhD negativo depois do parto de recémnascidos RhD positivo ou quando ocorria hemorragia feto normal na altura ou logo a seguir ao parto como forma de prevenir a aloimunização materna Por volta dos anos 70 passou a vigorar no programa de saúde pública na profilaxia da Doença Hemolítica Perinatal Com base na prevenção a principal forma de manuseio é prevenir a formação de anticorpos antiD em mulheres RhD negativas Podendo ser obtido pela administração de pequena 178 quantidade de anticorpo anti D IgG que remove e destrói os eritrócitos fetais RhD positivos antes que eles possam sensibilizar o sistema imunológico da mãe para produzir antiD Deve também ser usada para gestantes RhD negativo ou D parcial com ausência de anticorpo anti D DA SILVA DA SILVA MELO 2016 Importante salientar que caso não haja uma prevenção após o primeiro parto a partir da segunda gestação todas as gestações terão fetos que sofreram com a eritroblastose fetal Em alguns casos mais graves chega a ocorrer aborto involuntário SANTANA 2007 Referências Bibliográficas 1 ARRUDA Edson Henrique Pereira DE ARRUDA ORTIZ Tatiana DE OLIVEIRA PINHEIRO Daniela Importância do autoconhecimento dos grupos sanguíneos ABO e Rh de alunos de Tangará da Serra MT Journal of Health Sciences v 15 n 3 2013 2 BAIOCHI E NARDOZZA LMM Aloimunização Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia 2009 3 BATISTETI Caroline Belotto et al O sistema de grupo sanguíneo Rh Filosofia e História da Biologia v 2 n 1 p 85101 2007 4 BENEGAS A R Prevalência da distribuição do Sistema ABO entre doadores de sangue do Hemocentro Regional de JataíGoiás Revista AMRIGS v 50 n 4 p 277279 2006 5 DA SILVA Mikaíla Luana Alves DA SILVA José Onício Rosa MELO Hugo Christiano Soares ERITROBLASTOSE FETAL diagnóstico e aspectos imunológicos 2016 6 FRIDMAN C Replicação de DNA genótipofenótipo e herança quantitativa Genética e BioestatísticaSI2013 7 GAMBERO Sheley et al Frequência de hemolisinas antiA e antiB em doadores de sangue do Hemocentro de Botucatu Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia v 26 p 2834 2004 8 GIRELLO Ana KUHN Telma Fundamentos de imunohematologia eritrocitária São Paulo Senac 2013 9 HEMOCENTRO DE CAMPINAS Manual básico de orientações transfusionais Disponível emhttpwwwhemocentrounicampbrpdfsmanualtecnicotransfusional201 0pdf Acesso em 25022022 10 LOPES Letícia Bandeira Mascarenhas MELO Tiago Sousa Biomedicina e Farmácia Aproximações 3 2019 11 MANOLO José et al Doença Hemolítica do Recém Nascido Disponível no sitehttpwwwsppptUserFilesFileConsensosNacionaisNeonatologia2 004DoencaHemoliticaRecemNascidopdf Acesso em 21032022 179 12 MESQUITA S PROENÇA E ALEXANDRINO AM Isoimunização Rh e múltiplos antígenos Nascer e Crescer v14 n1 p 3134 2005 13 NARDOZZA Luciano Marcondes Machado et al Bases moleculares do sistema Rh e suas aplicações em obstetrícia e medicina transfusional Revista da Associação Médica Brasileira v 56 n 6 p 724 728 2010 14 ORELLANA P CÓRDOVA J UZEDA B GUMIEL L CORIA R CAMPERO P Frecuencia de antígenos eritrocitarios del sistema abo y rh Hospital de clínicas santa bárbara Sucre 2006 2007 Revista de Energía Química y Física Bolivia v1 n1 p5865 2014 15 PEREIRA Lara Maria Martins SIEBERT Tiago Henrique Rodrigues Frequência fenotípica dos grupos sanguíneos ABO e fator RH em Santarém Pará Brasil Brazilian Journal of Development v 6 n 10 p 7847278481 2020 16 PEREIRA Pâmela do Carmo Mesquita Isoimunização Rh materna Profilaxia diagnóstico e tratamento aspectos atuais Monografia Internet Salvador Universidade Federal da Bahia 2012 Disponível no site httpsrepositorioufbabrribitstreamri81021PC3A2mela20do20C armo20Mesq uita20Pereira2020121pdf Acesso em 04042022 17 RIBEIRO Flávia Coelho et al Hematologia e imunologia aplicadas em imunohematologia EPSJV 2013 18 SANTANA Daiani Doença hemolítica do recémnascido eritroblastose fetal Anais da Academia de Ciência e Tecnologia de São José do Rio Preto São José do Rio Preto v 1 2007 19 SOUSA Maria MOTA Sandra Manual prático de imunohematologia 2020 20 STEPHENS Paulo Roberto Soares et al Hematologia e imunologia aplicadas em imunohematologia Conceitos básicos e aplicados em imunohematologia Rio de Janeiro EPSJV p 3563 2013 21 TARELLI Camila Alquati et al Eritroblastose fetal uma atualização da literatura II Congresso de Pesquisa e Extensão Caxias do Sul RS de 27 a 29 de Maio de 2014 22 VIEIRA M S AMARAL F C Abordagem genética e imuno fisiológica dos Sistemas Sanguíneos ABO e Rh para melhor compreensão e ensino da Eritroblastose Fetal material de apoio para o professor 2021 180 181 CAPÍTULO 12 Doenças autoimunes Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução O sistema imune engloba funções muito distintas e importantes para o funcionamento do organismo O primeiro papel desempenhado por ele que se pode citar é o reconhecimento e respeito pelo self próprio Esse sistema é responsável por reconhecer produtos celulares próprios como hormônios organelas e outras estruturas sem estabelecer uma resposta contra elas O segundo papel é reconhecer o non self partículas não próprias que podem ser bactérias vírus e toxinas por exemplo e ser capaz de destruílas A terceira função e não menos importante é a habilidade de reconhecer quando o self foi modificado anormal e destruílo nesse caso temos as células tumorais ou mutantes FERREIRA 2019 Uma das características primordiais do sistema imune é a sua capacidade de discriminar os antígenos próprios dos nãopróprios Tal característica única é realizada por linfócitos previamente educados capazes de reconhecer e responder contra os antígenos estranhos e não responder contra auto antígenos A nãoresponsividade das células do sistema imune contra os antígenos próprios tem sido designada como tolerância imunológica e a perda do controle dos mecanismos que mantêm a tolerância tem sido referida como autoimunidade As doenças autoimunes DAI são causadas por uma perda persistente dos mecanismos de controle responsáveis pela manutenção da tolerância aos antígenos próprios WASTOWSKI et al 2009 A resposta imunológica é complexa multifatorial individualizada e muitas vezes imprevisível Existem vários sistemas interconectados que permitem um equilíbrio entre os processos auto reativos fisiológicos e a autoimunidade patológica com a consequente doença autoimune específica do órgão ou sistêmica Com base no conceito de mosaico autoimune até 50 das doenças autoimunes não apresentam um fator etiológico evidente Para obter uma compreensão clara dos diferentes sistemas que influenciam o 182 desenvolvimento de doenças autoimunes o auto imunologista clínico precisa de uma visão dinâmica e abrangente de todas as vias interconectadas que mantêm um equilíbrio preciso no organismo isso foi e continuará sendo um desafio CORONELRESTREPO et al 2017 Nesse breve capítulo serão citados alguns dos aspectos considerados importantes das doenças autoimunes 1 Doenças autoimunes DAI As doenças autoimunes são um grupo de mais de 100 doenças relacionadas entre si que podem envolver qualquer órgão ou sistema do nosso organismo Incluem doenças que atingem simultaneamente ou sequencialmente esses órgãos ou sistemas e outras dirigidas especificamente contra alguns deles BATISTA 2016 Dados atuais mostram que cerca de 3 a 5 da população em geral é afetada pelas doenças autoimunes porém podese observar que algumas populações são mais suscetíveis Essa susceptibilidade está relacionada com o background genético mas também está associado com fatores ambientais Um fato interessante é que 80 dos casos reportados de doenças autoimunes são encontrados em mulheres em idade reprodutiva mostrando também a importância dos hormônios FERREIRA 2019 Assim as desordens autoimunes compõem um grupo heterogêneo de doenças cuja as causas não são totalmente compreendidas envolvendo a interação de inúmeros fatores que regulam importantes vias moleculares e celulares do organismo e seu sistema imune que quando comprometidas resultam na falha pelo organismo em sustentar tolerância às suas próprias moléculas em decorrência de fatores que incluem variantes como a genética status hormonal exposição a xenobióticos patógenos variáveis epigenéticas relação da interação dos fatores genéticos com os fatores ambientais dieta e estresse COSTA et al 2019 As doenças autoimunes têm um caráter recidivanteremitente caracterizandose por períodos de piora sintomática agudizações ou flares e por períodos de melhoria ou ausência de sintomas períodos de remissão da doença O dano vaise desenvolvendo cumulativamente neste ritmo de 183 recidivaremissão Os sintomas são variáveis de uma doença para outra dependendo do tipo e localização da resposta inflamatória autoimune Os órgãos ou tecidos mais comumente afetados são as articulações os músculos a pele os vasos sanguíneos o tecido conjuntivo e as glândulas endócrinas A variabilidade de sintomas também existe dentro de uma mesma doença podendo esta manifestarse de forma singular em diferentes indivíduos ou diferentes idades Apesar disso são sintomas comuns a muitas doenças autoimunes a fadiga a febre baixa o emagrecimento a sensação de malestar geral a dor e sintomas psiquiátricos como ansiedade e depressão BATISTA 2016 As DAI podem ser classificadas em sistêmicas ou órgãoespecíficas As respostas imunes contra antígenos eou células de vários tecidos produzem doenças sistêmicas ao passo que a resposta autoimune contra antígenos de distribuição restrita a tecidos ou grupos celulares produz doenças órgãos específicas As DAI também podem ser classificadas pelo tipo de resposta imune responsável pelo início da doença podendo esta ser humoral auto anticorpos ou celular linfócitos T auto reativos WASTOWSKI et al 2009 Wastowski et al 2009 ainda cita que os exemplos mais típicos de DAI sistêmicas são as doenças reumáticas como o lúpus eritematoso sistêmico LES a artrite reumatóide AR a artrite reumatóide juvenil a síndrome de Sjögren a esclerose sistêmica e a dermatopolimiosite Nessas doenças vários antígenos nucleares citoplasmáticos e de membrana celular já foram identificados como alvos da resposta autoimune Por outro lado as principais doenças órgãoespecíficas são a miastenia gravis o pênfigo a anemia hemolítica autoimune e a púrpura trombocitopênica idiopática Todas elas caracterizadas por resposta a um ou mais antígenos restritos a certos tecidos ou células 12 Doenças autoimunes e resposta humoral auto anticorpos Os auto anticorpos AA são peça chave neste processo de autoimunidade e se apresentam como marcadores sorológicos de diversas doenças autoimunes sobretudo das doenças reumáticas Historicamente os auto anticorpos têm sido utilizados primariamente para auxiliar o médico no 184 discernimento diagnóstico e classificação das doenças reumáticas autoimunes sistêmicas No entanto existe uma série de limitações quanto ao emprego e a correta interpretação dos resultados de um auto anticorpo tornandose fundamental a análise crítica e individualizada de cada marcador frente aos achados clínicos de cada paciente em um contexto global Quando utilizados em conjunto com a história e exame físico o teste de AA pode ser muito útil para o diagnóstico precoce e em alguns casos contribuir para o manejo terapêutico e prognóstico do paciente CALASANS et al 2013 A miastenia gravis por exemplo caracterizase por auto anticorpos contra os receptores musculares de acetilcolina o que resulta em degradação destes e consequentemente disfunções que culminarão em fraqueza muscular O mesmo processo ocorre na Doença de Graves em que auto anticorpos se ligam ao receptor do TSH causando assim o hipertireoidismo WASTOWSKI et al 2009 13 Doenças autoimunes e resposta celular linfócitos T auto reativos Os linfócitos T auto reativos que respondem aos componentes do próprio organismo escapam do processo de apoptose durante a seleção central no timo e chegam na periferia órgão linfóide periférico aptos para reagir contra antígenos do próprio organismo A seleção tímica é um dos mecanismos fisiológicos que impedem que os linfócitos T auto reativos circulem no organismo no entanto muitas dessas células não morrem e permanecem na circulação em estágio anérgico ou seja não respondem aos antígenos DE FRANÇA 2019 No caso da esclerose múltipla linfócitos T auto reativos são responsáveis primariamente pela destruição da bainha de mielina e consequente perda neurológica o mesmo ocorre no diabetes mellitus do tipo 1 no qual as células β pancreáticas são destruídas por resposta celular citotóxica WASTOWSKI et al 2009 14 Tipos de processos das doenças autoimunes 185 Segundo De França 2019 as principais doenças autoimunes podem ser enquadradas em alguns processos de hipersensibilidade tais como 141 Hipersensibilidade citotóxica As reações citotóxicas ou hipersensibilidade tipo II ocorrem quando determinados antígenos por exemplo antígenos βlactâmicos ligamse à superfície das células sanguíneas ou do interstício renal alterandoa e sendo identificados por anticorpos específicos IgG ou IgM Esses anticorpos específicos ao interagirem com estes antígenos determinam a ativação do sistema complemento e consequentemente lise celular ENSINA 2009 Como exemplos citase o pênfigo anemia hemolítica auto imune febre reumática púrpura trombocitopênica Doença de Graves e miastenia gravis DE FRANÇA 2019 142 Hipersensibilidade por complexo imune A hipersensibilidade do complexo imune ou hipersensibilidade tipo III resulta da deposição de complexos imunes nos tecidos e nos vasos sanguíneos Os anticorpos são da classe IgG ou IgM e resultam de uma exposição contínua Complexos antígenoanticorpos são formados com ativação da cascata de proteínas do sistema complemento As manifestações clínicas frequentemente são semelhantes às da doença do soro com exantema cutâneo febre linfadenopatia e artralgia SILVA ROSELINO 2003 Os locais afetados por estes complexos dependem da localização do antígeno nos tecidos e pela maneira como os complexos são depositados podendose citar doenças tais como o lúpus eritematoso sistêmico e endocardite bacteriana DE FRANÇA 2019 143 Hipersensibilidade tardia As reações de hipersensibilidade do tipo IV ou de hipersensibilidade tardia celular dependem de diversos eventos que caracterizam a resposta imunológica celular e envolvem um número significativo de células recrutadas 186 Por estes motivos levam mais de 12 horas para se desenvolver O mecanismo de dano na hipersensibilidade celular inclui linfócitos T macrófagos e monócitos Linfócitos T citotóxicos LTc causam dano tecidual direto enquanto Linfócitos T auxiliadores LTh secretam citocinas que ativam e recrutam LTc monócitos e macrófagos sendo que os macrófagos são os responsáveis pela magnitude da lesão tecidual ANDRADE 2018 Dentre as doenças citase a artrite reumatoide esclerose múltipla e diabetes tipo I DE FRANÇA 2019 2 Tolerância imunológica Entendese por tolerância imunológica o fenômeno pelo qual o organismo é capaz de reconhecer determinados antígenos porém não desencadeia uma resposta imunológica sendo esta tolerância induzida após exposição prévia a este antígeno De um modo geral indivíduos que não desempenham bem este mecanismo de tolerância desenvolvem certas patologias designadas em conjunto como doenças autoimunes Quando um linfócito específico encontra os antígenos o linfócito pode ser ativado iniciando uma resposta imunológica contra este antígeno ou essas células podem ficar inativas ou ser eliminadas por um processo de tolerância imunológica DELVES ROITT 2010 Dessa forma a tolerância imunológica consiste na não responsividade aos antígenos próprios e pode ser induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram esses antígenos nos órgãos linfóides geradores medula óssea e timo chamada de Tolerância Central ou quando os linfócitos maduros encontram antígenos próprios nos tecidos periféricos chamada de Tolerância Periférica Há três tipos de respostas possíveis quando um linfócito é exposto ao antígeno para o qual possui receptores linfócitos são ativados proliferamse e diferenciamse em células efetoras gerando resposta imune produtiva Tais antígenos são ditos imunogênicos Ainda os linfócitos podem ser funcionalmente inativados ou eliminados resultando em tolerância Os antígenos que induzem tolerância são ditos tolerogênicos Ou tem linfócitos que não reagem de qualquer maneira fenômeno chamado de Ignorância Imunológica ABBAS 2008 187 Assim quando um linfócito específico encontra os antígenos o linfócito pode ser ativado iniciando uma resposta imunológica contra esse antígeno ou essas células podem ficar inativas ou serem eliminadas por um processo de tolerância imunológica As células que respondem aos antígenos ativam e proliferamse no intuito de debelar o mesmo Já os antígenos tolerogênicos podem induzir a uma não resposta a esse antígenos anergia a célula não foi sinalizada e não responde imunologicamente ou causar morte dos linfócitos específicos por apoptose tornando essas células incapazes de responder contra esse antígenos tolerância NETTO 2016 Os linfócitos T e B participam avidamente de mecanismos de tolerância Os tipos de tolerância que os linfócitos são submetidos são a tolerância central que acontece nos órgãos linfóides primários e a tolerância periférica que ocorre nos órgãos linfóides secundários Na tolerância central dos linfócitos T o mecanismo acontece no timo e as células T imaturas que reconhecem antígenos com alta avidez sofrem deleção clonal apoptose Na tolerância periférica dos linfócitos T o mecanismo que acontece nos órgãos linfóides secundários pelo qual as células T maduras que eventualmente reconheçam antígenos próprios tornamse incapazes de responder contra esses antígenos por meio de quatro mecanismos de inativação tais como a deleção clonal anergia clonal regulação e ignorância clonal Na tolerância central dos linfócitos B o mecanismo acontece na medula óssea e as células B imaturas que reconhecem antígenos próprios com alta avidez sofrem deleção clonal anergia clonal ou a chamada edição de receptor enquanto que a tolerância periférica dos linfócitos B acontece nos órgãos linfóides secundários pelo qual os linfócitos B que eventualmente reconhecem antígenos próprios são inativados por deleção clonal e anergia clonal SOUSA 2016 21 Apoptose e deleção clonal O processo de apoptose é extremamente importante no desenvolvimento homeostase controle de neoplasias e nas funções do sistema imune além da remoção de células em excesso defeituosas lesadas ou reativas Apoptose é um fenômeno no qual a célula morre de forma programada sem que haja a presença de inflamação Há evidências de que todas as células 188 animais expressam constitutivamente as proteínas necessárias para que ocorra a apoptose um processo complexo que envolve uma variabilidade de vias de sinalização que levam a múltiplas mudanças na célula em processo de morte A morte celular está associada com a renovação de células danificadas ou de células que não recebem suporte do seu microambiente fatores de sobrevivência CARVALHO et al 2012 Quando ocorre a estimulação repetida dos linfócitos T por uma grande produção de IL2 por exemplo por antígenos isso resulta na morte das células ativadas por um processo de apoptose deleção Este mecanismo de morte celular regulada é chamada de morte celular induzida por ativação Ela é induzida quando um grande número de células T recentemente ativadas é reativado por antígenos ou por agentes similares aos antígenos A morte celular induzida por ativação é uma forma de apoptose produzida pelos sinais originados dos receptores de morte da membrana DELVES ROITT 2010 22 Anergia clonal A anergia clonal foi descrita por Lamb et al e corresponde a um estado de não resposta pelos linfócitos caracterizado por ausência de proliferação e da produção de interleucina2 IL2 com expressão diminuída do receptor da interleucina BUENO PACHECOSILVA 1999 Na anergia há uma não responsividade do sistema imune a células apresentadores de auto antígenos evitando o desenvolvimento de uma resposta imunológica BOLON 2012 23 Ignorância imunológica A ignorância imunológica pode ser decorrente da separação física entre os antígenos e os linfócitos T tal qual ocorre na barreira hematoencefálica ou de níveis insuficientes de antígeno para provocar ativação dos respectivos linfócitos SOUZA et al 2010 Na ignorância imunológica há a repressão dos linfócitos auto reativos por citocinas produzidas por outros linfócitos BOLON 2012 189 24 Edição de receptor ou editoramento de receptor Na edição de receptor as células B que na medula óssea encontram antígenos próprios podem também responder a esses antígenos pela reativação dos seus genes e expressando uma nova cadeia leve de imunoglobulina desta forma adquirindo uma nova especificidade com uma conformação molecular diferente Dessa maneira ao invés de apresentar aquele formato que reconhecia proteínas do próprio depois dessa edição o linfócito B expressará apenas imunoglobulinas que não reconhecem espacialmente estas proteínas Este processo é um mecanismo potencial para as células B auto reativas perderem sua reatividade e sobreviverem DELVES ROITT 2010 3 Imunobiológicos A terapia imunobiológica empregada inclui principalmente citocinas anticorpos monoclonais e receptores solúveis de citocinas Diversas citocinas e seus receptores moléculas de adesão e células que participam da resposta imune como linfócitos B e T são alvos da terapia imunobiológica A terapia imunobiológica é empregada em diferentes especialidades médicas incluindo reumatologia oncologia hematologia gastroenterologia neurologia nefrologia entre outras SOUZA et al 2010 Os imunobiológicos são estruturalmente anticorpos ou receptores direcionados a um alvo específico São verdadeiros bisturis farmacológicos capazes de interações pontuais no sistema imune Seus mecanismos de ação principais são o bloqueio de substâncias inflamatórias e solúveis no sangue chamadas de citocinas ação direcionada contra tipos específicos de células do sistema imune causando morte celular redução da ativação e diferenciação ou limitação da migração até tecidos e interação com etapas da resposta imunológica podendo reduzilas ou estimulálas FINOTTI 2016 Referências bibliográficas 1 ABBAS Abul K Imunologia celular e molecular Elsevier Brasil 2008 190 2 ANDRADE Bruno de Bezerril Hipersensibilidade tardia Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal Disciplina de Imunologia 2018 3 BATISTA Joana Veiga Anjos Adaptação à doença crônica O caso das doenças autoimunes 2016 4 BOLON B Cellular and Molecular Mechanisms of Autoimmune Diseases Journal of Toxicologic Pathology 2012 40 216229 5 BUENO Valquiria PACHECOSILVA Alvaro Tolerância oral uma nova perspectiva no tratamento de doenças autoimunes Revista da Associação Médica Brasileira v 45 p 7985 1999 6 CALASANS Monica Losilla CRUZ Gabriela Andrade Oliveira Pena DE OLIVEIRA Patricia Bermudes SANTOS Rebeka Paulo CAETANO Avelino Zacarias Auto anticorpos um desafio no diagnóstico e manejo das doenças reumáticas autoimunes Pneumologia Paulista Vol 27 No32013 7 CARVALHO Gabriel Domingos et al Apoptose e morte celular induzida por ativação AICD PUBVET v 5 p Art 11431149 2011 8 CORONELRESTREPO N POOSOSÓRIO I NARANJOESCOBAR J TOBÓN GJ Autoimmune diseases and their relation with immunological neurological and endocrinological axes Autoimmun Rev 2017 Jul167684692 doi 101016jautrev201705002 Epub 2017 May 4 PMID 28479489 9 COSTA Anderson Luiz Pena SILVAJÚNIOR Antonio Carlos Souza PINHEIRO Adenilson Lobato Fatores associados à etiologia e patogênese das doenças autoimunes Arquivos Catarinenses de Medicina v 48 n 2 p 92106 2019 10 DE FRANÇA Thamara Alves Doenças autoimunes Autoimunidade httpsmedprimeuploadtextotextoaula1154html 2019 11 DELVES PJ ROITT IM Fundamentos de Imunologia Rio de Janeiro Guanabara Koogan 10ª edição 2010 12 ENSINA Luis Felipe et al Reações de hipersensibilidade a medicamentos Rev bras alerg imunopatol v 32 n 2 p 4247 2009 13 FERREIRA A Desvendando os mistérios da autoimunidade e doenças autoimunes Disponível em httpwwwmicrobiologiaufrjbrportalindexphpptdestaquesnovidades sobreamicro645desvendandoosmisteriosdaautoimunidadee doencasautoimunes Acesso em 21 setembro de 2021 14 FINOTTI Leandro Imunobiológicos A revolução da reumatologia 2016 15 NETTO Arlindo Ugulino Tolerância Imunológica Medresumos 2016 16 SILVA Lucienir M ROSELINO Ana Maria F Reações de hipersensibilidade a drogas farmacodermia Medicina Ribeirão Preto v 36 n 24 p 460471 2003 17 SOUSA Isabel Garcia Linfócitos T uma análise do perfil diferencial da expressão gênica na imunorregulação 2016 18 SOUZA Alexandre Wagner Silva de et al Sistema imunitário parte III O delicado equilíbrio do sistema imunológico entre os pólos de tolerância e autoimunidade Revista Brasileira de Reumatologia v 50 p 665679 2010 191 19 WASTOWSKI Isabela J DE CARVALHO Ivan F DONADI Eduardo A Patogenia das doenças autoimunes Imunologia Clínica na Prática Médica v 1 2009 192 CAPÍTULO 13 Imunologia dos transplantes Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução O corpo humano tem um sistema imunológico que é ativado desde o início da vida e que se aprimora com os constantes ataques de vírus bactérias e outros patógenos que provocam inflamações doenças e infecções designados de imunidade inata e a imunidade adaptativa A imunologia dos transplantes estuda a compatibilidade imunogenética entre os doadores e os receptores ao transplante de órgãos ou de tecidos O complexo maior de histocompatibilidade MHC denominado no homem de Sistema HLA Human Leukocyte Antigen está envolvido nos mecanismos de reconhecimento celular tendo em vista proteger o organismo de agressões externas e da regulação da resposta imunológica MACHADO et al 2004 A função fisiológica do sistema imunológico é promover a prevenção a infecções e a erradicação das já estabelecidas distinguir o que é próprio do que não é próprio do organismo identificando e defendendo do que lhe é estranho As respostas imunológicas representam os principais obstáculos aos transplantes devido ao ataque de células do doador contra os aloantígenos do receptor que é de fundamental e grande importância quando ocorre a falência de algum órgão ABBAS LICHTMAN 2007 O transplante é um procedimento cirúrgico que é caracterizado pela transferência de tecidos células e órgãos vivos com o propósito de restabelecer a função perdida de algum órgão que não exerce mais sua atividade Como forma de tratamento para inúmeras deficiências do organismo o transplante tem apresentado inúmeros avanços ao longo dos anos Embora muitas questões básicas relacionadas aos mecanismos responsáveis pela aceitação ou rejeição dos transplantes ainda não estejam completamente esclarecidas o conhecimento de alguns desses processos tem auxiliado no desenvolvimento de novas formas de supressão do sistema imunológico permitindo assim uma sobrevida cada vez maior do órgão transplantado KANENO 2003 193 O obstáculo da rejeição de transplantes tem vindo a ser solucionada com a utilização de agentes imunossupressores mas novos métodos de indução de tolerância específica ao transplante sem suprimir outras respostas imunitárias estão a ser desenvolvidos prometendo uma maior sobrevivência dos transplantes sem comprometer a imunidade do receptor sendo que um fator significativo para o sucesso e a sobrevivência do órgão transplantado é a semelhança genética entre o doador e o receptor COSTA et al 2002 Neste capítulo serão feitas referências sobre os transplantes as bases imunológicas da rejeição além das características dos doadores e receptores e tipos de rejeição 1 Relação doador e receptor e tipos de transplantes Para a realização do transplante é necessário que exista um doador que irá ceder um órgão que será enxertado no receptor ABBAS et al 2008 O doador poderá ser um cadáver ou falecido ou doador vivo No falecido este pode ser um doador com morte encefálica definida como a parada total e irreversível da atividade do tronco e hemisférios cerebrais respeitando se a resolução nº 148097 do Conselho Federal de Medicina sendo necessários dois exames clínico neurológicos e um exame gráfico complementar sendo que nessa situação a função cardiorrespiratória é mantida através de aparelhos e medicações ou ainda um doador com coração parado recente ou doador sem batimentos cardíacos Pode também ser um doador vivo quando se refere ao indivíduo saudável disposto a doar órgão ou tecido ABTO 2009 De acordo com o tipo de doador os transplantes podem ser classificados como auto transplantes transplantes autólogos alotransplantes transplantes alogênicos ou xenotransplantes transplantes xenogênicos de maneira que a intensidade da resposta imunológica poderá variar conforme o tipo de transplante ABBAS et al 2008 Segundo Benjamini et al 2002 a classificação fica assim definida o autoenxerto é um transplante de um área para outra no mesmo indivíduo como ocorre durante o transplante de pele normal de um área do corpo do paciente para outra área queimada do seu corpo O enxerto é reconhecido como autóctone ou autólogo próprio e não desencadeia nenhuma resposta imune 194 Superando as dificuldades técnicas do processo de transplante o enxerto vai sobreviver e se adaptar ao novo local O isoenxerto ou sinenxerto é um enxerto ou transplante de células tecidos ou órgãos de um indivíduo para o outro singênico geneticamente idêntico com o doador Um exemplo de isoenxerto é o transplante de rim de um gêmeo idêntico univitelino para outro No caso de um auto enxerto o receptor que é geneticamente idêntico ao doador reconhece o tecido do doador como próprio e não fornece resposta imune Os dois indivíduos o doador e o receptor são considerados histocompatíveis Já um aloenxerto é um enxerto transplantado de um indivíduo para o outro da mesma espécie mas geneticamente diferentes Já que todos os indivíduos com exceção de gêmeos univitelinos de uma determinada espécie não relacionada são alogênicos geneticamente diferentes independente do grau do seu parentesco um enxerto é reconhecido pelo receptor como não próprio e rejeitado pelo sistema imune Neste caso o doador e o receptor são não histocompatíveis ou seja são histoincompatíveis Finalmente o xenoenxerto é um enxerto entre um doador e o receptor de espécies diferentes transplante reconhecido como não próprio e causa uma resposta imune que vai destruir ou rejeitálo sendo que o doador e o receptor são de novo histoincompatíveis 2 Imunologia da rejeição Os antígenos que dão estímulo à resposta imune associada a rejeição de enxertos chamados de antígenos de transplante ou antígenos de histocompatibilidade são moléculas da superfície celular codificadas por genes de histocompatibilidade genes H localizado no lócus de histocompatibilidade locus H Como cada locus H em diferentes indivíduos possui alelos diferentes que codificam para formas alélicas dos antígenos de histocompatibilidade tais antígenos também são chamados de aloantígenos BENJAMINI et al 2002 Os aloantígenos responsáveis pela rejeição são conhecidos como antígenos de histocompatibilidade e podem ser divididos em antígenos primários de histocompatibilidade representados pelo MHC no homem HLA e causam respostas mais fortes individualmente e os antígenos secundários de histocompatibilidade são os demais aloantígenos que causam respostas fracas 195 individualmente porém conseguem respostas fortes se combinados DELVES ROITT 2000 O sucesso de qualquer transplante está na capacidade de controlar a resposta imunológica o que possibilita a adaptação do mesmo evitando assim que ocorra a sua rejeição O transplante pode estimular os variados mecanismos da imunidade celular e humoral específicos e não específicos ABBAS e LICHTMAN 2008 A rejeição pode ser entendida como a deterioração funcional e estrutural do enxerto e que pode ser medida por anticorpos e ou células LAROCCA 2009 Os linfócitos T são os grandes motivadores na rejeição dos transplantes Eles podem ser divididos em subpopulações especializadas Progenitores dos linfócitos T oriundos da medula óssea entram no timo como células CD4CD8duplamente negativas e seguem um processo de maturação através de vários estágios prévios à expressão do receptor específico de células T TCR e deixam o timo para exercer as suas funções linfocitárias na periferia Estes linfócitos T apresentam na sua superfície o receptor para antígeno formado por cadeias alfa e beta e são chamados de linfócitos T CD4 e T CD8 Os linfócitos T regulatórios que também fazem parte da subpopulação de linfócitos T foram inicialmente descritos como derivados do timo Entretanto descobertas recentes indicam que essas células também podem ser geradas na periferia uma vez que estudos demonstraram que em neonatos timectomizados as células que inicialmente estavam ausentes foram reaparecendo lentamente até que no terceiro mês estas já constituíam até 20 das células T esplênicas de CD4 As células T CD4 foram então denominadas células T reguladoras e desde então as mesmas têm sido intensivamente caracterizadas por muitos grupo sendo que normalmente constituem uma pequena fração das células T CD4 circulantes no humano adulto FARIA et al 2018 Ainda segundo os mesmos supracitados Faria et al 2018 as células T regulatórias apresentam habilidade de suprimir a morbidade e letalidade da doença do enxerto contra o hospedeiro DECH O mecanismo de supressão assim como nas demais atividades supressoras permanece incerto Porém modelos começaram a ser estudados apresentando conclusões que o início e curso da DECH dependerá do maior grau e menor disparidade de MHC e células T 196 A rejeição aguda mediada por células é caracterizada pelo intenso infiltrado inflamatório celular composto de células mononucleares como macrófagos e principalmente linfócitos CD4 e CD8 que leva à lesão tecidual e subsequente necrose O que diferencia a fase aguda da crônica é a formação de fibrose devido aos produtos produzidos pelos macrófagos o que leva à perda da função do órgão ou tecido LAROCCA 2009 Assim o sucesso de qualquer transplante está na capacidade de controlar a resposta imune permitindo a sua adaptação e evitando a rejeição Os principais genes responsáveis pelo reconhecimento de antígenos externos o complexo de histocompatibilidade maior MHC estão localizados no braço curto do cromossoma 6 Nos seres humanos estes genes codificam várias proteínas da superfície da membrana celular Estes aloantígenos são conhecidos como antígenos de leucócitos humanos HLA Human leukocyte antigens e o seu elevado polimorfismo permite ao sistema imunitário reconhecer antígenos self e nonself Os genes MHC podem ser divididos em duas classes os MHC de classe I HLAA HLAB e HLAC encontramse em praticamente todas as superfícies celulares Esta classe de MHC reconhece antígenos protéicos externos incluindo tecidos transplantados e são reconhecidos por linfócitos T com especificidade antigênica Geralmente as moléculas de classe I são reconhecidas por linfócitos T citotóxicos ou CD8 Por outro lado os MHC de classe II HLADR HLADP e HLADQ apenas se encontram em células que apresentam antígenos APC antigenpresenting cells como os linfócitos B macrófagos e células dendríticas Pensase que os MHC de classe II são os que desempenham o papel predominante na resposta imunitária inicial a antígenos de tecidos transplantados Ao entrarem em contacto com um antígenos nonself os HLA de classe II ativam os linfócitos TH helper ou CD4 que por sua vez sofrem uma expansão clonal através da produção de citocinas reguladoras COSTA et al 2002 A rejeição mediada por anticorpos ocorre quando há anticorpos pré formados presentes na circulação do receptor com especificidade para antígenos expressos em células do enxerto Tais anticorpos são classificados em anticorpos de baixa afinidade como imunoglobulina M que são específicos para os antígenos dos grupos ABO entre outros e IgG de alta afinidade dirigidos contra os antígenos do MHC A ligação destes anticorpos nas células alvo 197 desencadeia a ativação da cascata de coagulação sistema complemento e cascata de cininas levando à trombose isquemia e necrose do tecido LAROCCA 2009 Entretanto o processo de rejeição é definido como um processo complexo que envolve não somente a ativação e proliferação dos linfócitos T mas também múltiplos componentes inflamatórios acompanhados do aumento de expressão de citocinas próinflamatórias quimiocinas e respectivos receptores além de moléculas de adesão FARIA et al 2008 3 Tipos de rejeição Um dos principais problemas após o transplante é a rejeição O sistema imunológico protege o organismo de tudo que identifica como estranho As células desse sistema percorrem todo o corpo procurando e conferindo se existe algo diferente do que elas estão acostumadas a encontrar Essas células identificam o órgão transplantado como algo diferente do resto do corpo e ameaçam destruílo Para preservar o órgão evitando a rejeição é necessário fazer o uso de uma medicação imunossupressora pela vida toda Ela atua de forma que confunda o sistema imunológico e que este não rejeite o órgão transplantado Após o transplante nos primeiros dias as doses da medicação são maiores e são diminuídas aos poucos As rejeições de aloenxertos se enquadram em três principais categorias hiperaguda aguda e crônica PEREIRA 2009 31 Rejeição hiperaguda A rejeição hiperaguda acontece devido a rejeição dos anticorpos IgA contra a classe I HLA no órgão transplantado ocorrendo minutos ou dias após o transplante Ela é o resultado da destruição do transplante por anticorpos pré formados específicos para antígenos do MHC incompatíveis e em alguns casos carboidratos expressos no tecido transplantado como por exemplo em células endoteliais Às vezes tais anticorpos préformados são gerados como resultado de um transplante prévio uma transfusão sanguínea ou durante a gravidez Estes anticorpos citotóxicos ativam o sistema complemento levando à ativação das plaquetas e causando seu depósito Esse processo causa um 198 edema e uma hemorragia intersticial no tecido transplantado levando a uma diminuição da circulação sanguínea no tecido O receptor pode apresentar febre leucocitose e produzir pouca ou nenhuma urina e pode ter vários elementos celulares como eritrócitos Os transplantes renais são propensos à rejeição hiperaguda Não há participação da imunidade mediada por células na rejeição hiperaguda COSTA 2002 32 Rejeição aguda A rejeição aguda pode ser observada em receptores que não foram previamente sensibilizados contra o transplante A causa primária da rejeição aguda é a imunidade celular mediada por células T Este tipo de rejeição é o mais comumente encontrado em indivíduos que recebem tecido transplantado incompatível ou que recebem um aloenxerto sem tratamento imunossupressor adequado para prevenir a rejeição Por exemplo uma rejeição aguda pode iniciarse dentro de alguns dias após um transplante renal levando a perda completa da função renal em 10 14 dias Na histologia a imunidade celular se manifesta no local da rejeição por uma intensa infiltração de linfócitos e macrófagos A rejeição aguda é o tipo mais comum de rejeição precoce e a única para qual existe tratamento efetivo pode ser reduzida através de uma terapia imunossupressora por exemplo com corticosteróides ciclosporina e outras drogas BENJAMINI et al2002 33 Rejeição crônica A rejeição crônica ocorre ao longo da evolução do transplante levando à perda funcional lenta e progressiva do órgão transplantado Há maior chance de ocorrer nos transplantes feitos a partir de doadores mortos de doadores vivos não relacionados e em pacientes que apresentam episódios de rejeição aguda É causada pelos anticorpos e pela imunidade celular e ocorre em transplante de aloenxerto ao longo da evolução do transplante Histologicamente as reações crônicas são acompanhadas por lesões inflamatórias proliferativas das pequenas artérias espessamento da membrana basal glomerular e fibrose intersticial Uma terapia imunossupressora neste 199 estágio é inútil pouco pode ser feito para salvar o enxerto uma vez que os danos causados pelas lesões imunes já ocorreram ABTO 2009 Resumindo a intensidade da rejeição depende em parte dos mecanismos efetores sendo que a classificação do tipo de rejeição pode ser ilustrada na tabela 1 Tabela 1 Tempo das reações de rejeição e causa Tipo de rejeição Tempo decorrido Causa Hiperaguda Minutos a horas Anticorpos anti doador e préformados e complemento Acelerada Dias Reativação de células T sensibilizadas Aguda Dias a semanas Aguda Ativação primária de células T Crônica Meses a anos Causas obscuras anticorpos complexos imunes reação celular lenta recorrência da doença Fonte Modificado DELVES ROITT 2000 4 Testes para os antígenos de histocompatibilidade Para minimizar as complicações póstransplante se faz necessário o encontro de doador com o menor número possível de discrepâncias alélicas com o receptor no complexo principal de histocompatibilidade humano HLA sendo a probabilidade teórica de encontro de doador aparentado irmão compatível no sistema HLA é de apenas 25 LIEBER et al 2016 Diversos testes laboratoriais são realizados para diminuir o risco de rejeição imunológica aos transplantes Estes incluem a tipagem sanguínea ABO a determinação de alelos HLA dos doadores e receptores tipagem HLA a detecção de anticorpos préformados nos receptores e as provas cruzadas entre doador e receptor GIL 2013 A tipagem sanguínea verifica a compatibilidade dos tipos de sangue do doador e do receptor CASTRO 2009 O grau de histocompatibilidade HLA 200 entre doador e receptor é proporcional ao número de antígenos HLA presentes no doador e ausentes no receptor Portanto quanto maior a semelhança entre o HLA do doador e receptor melhor sucedido será o transplante Para realização dessa compatibilidade é necessária a tipagem HLA de cada indivíduo principalmente nos locais HLAA B e DR GIL 2013 A provacruzada de linfócitos crossmatch revela se o receptor tem anticorpos dirigidos contra os antígenos do doador e se rejeita o órgão A prova cruzada positiva significa que existem anticorpos e pode ocorrer uma forte reação entre doador e receptor é provável que o receptor rejeite esse órgão e nesse caso o transplante é em geral contraindicado CASTRO 2009 Referências bibliográficas 1 ABBAS AK LICHTMAN AH Imunologia Básica Funcoes e Disturbios do Sistema Imunologico Philadelphia W B Saunders 2 ed 2007 2 ABBAS A K LICHTMAN A H Imunologia celular e molecular São Paulo Elsevier 2008 3 ARMITAGE JO Bone Marrow TransplantationN Engl J Med 1994 330 82738 4 ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS et al Diretrizes básicas para captação e retirada de múltiplos órgãos e tecidos da Associação Brasileira de Transplante de Órgãos São Paulo ABTO 2009 5 BENJAMINI E COICO R SUNSHINE G Imunologia dos Transplantes Imunologia 2002 6 CASTRO M C R Manual de Transplante RenalPeríodo pós transplante Associação Brasileira de Transplante de Órgãos p 197 219 2004 7 COSTA H VALE P ÁGUAS R Transplantes e Rejeição A Doença Graft vs Host Imunologia 2002 8 DELVES Peter J ROITT Ivan M O sistema imunológico New England Journal of Medicine v 343 n 1 pág 3749 2000 9 FARIA Bruno A et al Ação dos linfócitos T regulatórios em transplantes Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia v 30 p 309315 2008 10 GIL Beatriz Chamun Pesquisa de anticorpos antiHLA doador específico em pacientes submetidos a transplante renal 2013 11 KANENO R Imunologia do Transplante Depto Microbiologia e Imunologia IBB UNESP 2003 201 12 LAROCCA Rafael Assumpção Modulação da resposta imune a aloantígenos por célulastronco derivadas do tecido adiposo 2009 Tese de Doutorado Universidade de São Paulo 13 LIEBER S R GONÇALVES A C TABOSS M R MARQUES S B D SOUZA A GUARIENTO E G CONRRADINE E C G Tipagem Hlaa e hlab da sorologia e biologia molecular Síntese Revista Eletrônica do SimTec Campinas SP n 2 p 220220 2016 DOI 1020396síntesesv0i28597 Disponível em httpsecontentsbcunicampbrinpecindexphpsimtecarticleview8 597 Acesso em 15 set 2021 14 MACHADO Paulo RL et al Mecanismos de resposta imune às infecções Anais Brasileiros de Dermatologia v 79 p 647662 2004 15 PEREIRA Walter Antônio coordenador executivo Manual de Transplante Renal Associação Brasileira de Transplante de Órgãos 2009 16 THORSBY E Transplantation immunology a brief update In Transplantation proceedings Elsevier 1997 p 31293134 202 CAPÍTULO 14 Imunologia dos tumores e cânceres Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução O câncer é um grave problema de saúde em todo o mundo e uma das causas mais importantes de morbidade e mortalidade em crianças e adultos A letalidade dos tumores malignos devese ao seu crescimento descontrolado dentro dos tecidos normais causando danos e prejuízos funcionais ABBAS et al 2008 Vem do latim cancer derivado da palavra grega karkinos que quer dizer caranguejo e designa uma doença caracterizada por um conjunto de alterações multifatoriais os quais compartilham um evento em comum a proliferação e o crescimento desordenado de células SCUTTI 2010 Em contraste com o crescimento policlonal regulado e não maligno uma determinada célula pode sofrer um evento transformador e adquirir o potencial de produzir células filhas capazes de proliferar independente de sinais externos de crescimento É esse crescimento monoclonal e desregulado que caracteriza as células malignas que são capazes de invadirem tecidos normais e desorganizálos DELVES 2017 O câncer pode ser caracterizado de acordo com o seu potencial de agressividade sendo maligno quando adquire a capacidade funcional de se espalhar por metástases para outras regiões do corpo e assim dividemse mais rapidamente e tornamse incontroláveis fato este que determina o acúmulo de células cancerosas e colonização total de um tecido Por outro lado o comportamento de uma massa tumoral com um potencial de multiplicação vagarosa e localizada que se assemelha ao seu tecido de origem é caracterizado como benigno ALBERTS et al2002 Neste capítulo o objetivo é discorrer sobre o câncer e como age o sistema imunológico na presença do mesmo com citação dos principais antígenos tumorais citocinas e a imunoterapia 203 1 Conceito e características do câncer uma visão geral Cânceres são doenças genéticas caracterizadas pelo acúmulo progressivo de mutações no genoma das células alteradas CHAMMAS et al 2009 A célula cancerosa é originada de uma célula normal que foi induzida a mudar suas características naturais relacionadas à sua vida celular Entre essas características destacamse um descontrole da reprodução celular ou seja num determinado tempo do seu período vital a célula produz o dobro ou o triplo de células Sabese ainda que na célula eutrófica após o ciclo normal de vida a célula morre naturalmente por desgaste metabólico do DNA e organelas num processo conhecido por apoptose sendo que na célula cancerosa esse ciclo de vida se prolonga por muito tempo As consequências desses dois processos geralmente de ocorrência individualizada se devem ao acúmulo de células anormais que iniciam a formação do tumor NAOUM 2013 Assim câncer é o nome que se dá a um tumor maligno que pode ser caracterizado como aquele que tem um crescimento invasivo Já um tumor que não cresce invadindo os tecidos adjacentes é um tumor benigno O tumor maligno pode sofrer metástase Nesse caso uma ou mais células cancerosas migram para os vasos sanguíneos ou linfáticos instalandose em outros tecidos onde continuam a crescer JESUS 2002 As células alteradas apresentam vantagens quanto à proliferação eou resistência a mecanismos de indução de morte celular o que culmina na manutenção da célula geneticamente alterada no tecido de origem Ao longo do tempo as células alteradas podem adquirir capacidade de invasão local indução sustentada de alterações no microambiente tecidual como por exemplo formação de novos vasos angiogênese e finalmente a capacidade de metastatização responsável pela morte de cerca de 2 a cada 3 pacientes com câncer Modelos genéticos e epidemiológicos sugerem que seriam necessárias de 4 a 7 mutações no genoma das células transformadas para a geração do câncer CHAMMAS et al 2009 Vários eventos biológicos induzem uma célula normal a se tornar tumoral dos quais algumas causas são bem conhecidas a primeira uma infecção por vírus específicos que desarranjam o controle genético da célula por interferência no DNA por exemplo vírus da hepatite C vírus do papiloma 204 humano ou HPV etc segundo a indução por agentes físicos raio X e outras radiações ou por agentes químicos ex ácido carbólico do fumo radicais livres provenientes de substâncias carcinogênicas gorduras trans e defumadas que produzem moléculas com alto potencial oxidante nocivas para o DNA etc que promovem a quebra cromossômica e induzem ações de oncogenes ou reduzem as do genes supressores Citamse ainda as mutações espontâneas fresh mutation que provocam deleções ou mutações de bases nitrogenadas do DNA sendo que essas alterações são capazes de induzirem os protooncogenes tornandoos oncogenes ou reprimirem as atividades de genes supressores de oncogenes E finalmente as translocações de cromossomos provenientes da quebra de partes de dois cromossomos As partes quebradas são trocadas entre os dois cromossomos lesionados fatos que podem ocorrer espontaneamente durante as várias reproduções das células ou induzidas por carcinógenos ambientais ex radiações Nas translocações patológicas e que originam várias patologias moleculares entre as quais alguns tipos de cânceres e neoplasias hematológicas a quebra pode acontecer justamente na junção do protooncogene com o seu gene supressor A separação de um proto oncogene do seu gene supressor tornao oncogene ativo NAOUM 2013 Dessa forma ao longo desta transformação uma célula normal pode vir a expressar uma proteína em níveis anormais ou mesmo novas proteínas que não tinham expressão anteriormente perdendo o controle dos processos celulares vitais Isto faz com que células tumorais apresentem na sua superfície antígenos alterados em relação às células normais ABBAS et al 2008 Conforme o tecido no qual o câncer se origina ele pode ser classificado em quatro tipos Os carcinomas são originados nos tecidos epiteliais os sarcomas são derivados dos tecidos mesenquimais os linfomas são originados nos tecidos linfóides como o timo medula óssea ou os linfonodos e as leucemias são os cânceres das células originadas no sangue e na medula óssea JESUS 2002 2 Imunovigilância teoria da vigilância imunológica O termo imunovigilância foi proposto primeiramente por Paul Erlich em 1909 Nessa teoria o sistema imune seria capaz de defender o organismo 205 do desenvolvimento de neoplasias O conceito dessa teoria foi retomado e ampliado por Thomas e Burnet em 1957 segundo qual o sistema imune não apresenta somente a função de defesa contra microrganismos externos mas estendese na proteção do self ou seja à capacidade de reconhecimento de suas próprias células e rejeição do nonself DE LIMA 2010 Segundo a Teoria de Burnet e Thomas 1957 apesar dos indivíduos imunodeficientes ou imunossuprimidos apresentarem mais casos de câncer devese ressaltar que estes são do sistema imune o que nos leva a crer que possivelmente as drogas imunossupressoras são um carcinógeno em potencial Além disso não está claro que os sistemas imunes de recémnascidos e idosos sejam realmente deprimidos Outro dado incompatível com a Teoria da Vigilância Imunológica é o da quantidade de células cancerosas que poderiam ser reconhecidas e destruídas pelo sistema imune já que estudos experimentais em camundongos mostraram que pequenas quantidades de células cancerosas podem passar despercebidas pelo sistema imune e se desenvolverem enquanto grandes quantidades são rejeitadas A Teoria prediz também que as células tumorais expressam antígenos qualitativamente diferentes dos das células normais mas sabemos que na maioria das vezes estes antígenos não são específicos de tumor e por isso concluise que o reconhecimento do sistema imune dáse de acordo com a quantidade desse antígeno que as células tumorais estão expressando Finalmente apesar de o sistema imune ser capaz de gerar uma resposta contra os tumores a Teoria da Vigilância Imunológica ainda não foi provada JESUS 2002 3 Antígenos tumorais Os antígenos tumorais são antígenos que estão presentes apenas em células tumorais Os avanços nos métodos imunológicos e de biologia molecular que são responsáveis pela identificação desses antígenos tumorais capazes de induzir reações imunes tem facilitado bastante o diagnóstico da presença de tais antígenos nas células Há três mecanismos possíveis que podem levar ao aparecimento desses antígenos tumorais exclusivos tais como a mutação ativação gênica e amplificação clonal sendo o papel principal do sistema imune a detecção desses antígenos para permitir um alvo imediato para erradicação 206 Além da estrutura estranha a resposta imune aos antígenos tumorais é variável sendo muitas das vezes insuficiente para evitar o crescimento do tumor BENJAMINI et al 2002 As células tumorais apresentam muitas diferenças fenotípicas se comparadas com a célula genitora normal do tumor Isso acontece porque erros no DNA são passados de célula em célula durante a mitose acumulandoos Essas modificações podem acarretar perda ou ganho de novos componentes celulares que podem ser reconhecidos pelo sistema imunológico e são chamados de antígenos tumorais Assim que o sistema imune reconhece essas alterações ele emprega os mecanismos efetores para atuar na destruição das células tumorais Para mostrar essa resposta imune contra as células neoplásicas modelos experimentais e humanos foram usados Desses estudos notouse que existem vários tipos de antígenos tumorais e que eles podem ser diferentes para cada tumor e entre os tumores e os tecidos normais Por isso os antígenos tumorais foram classificados em dois grupos principais os antígenos tumorais específicos e os antígenos tumorais associados JESUS 2002 Os antígenos tumorais exclusivos ou específicos só estão presentes nas células tumorais mas não nas células normais do hospedeiro Abordagens moleculares são mais gratificantes para identificar esses antígenos do que os de anticorpos monoclonais BENJAMINI et al 2002 Como exemplo podese citar os antígenos de transplante tumorespecíficos TSTA que são próprios de células tumorais e não se expressam em células normais Eles são responsáveis pela rejeição dos tumores RAMOS et al 2016 Ainda como exemplos de antígenos tumorespecíficos citase o produto do gene TP53 que se encontra alterado em cerca de 50 dos tumores humanos o produto do gene RAS p21ras frequentemente mutado nos códons 12 13 e 61 em diferentes tumores humanos como o adenocarcinoma de pâncreas o produto da fusão de BCRABL na leucemia mielóide crônica variantes de βcatenina em diferentes carcinomas CHAMMAS et al 2009 Já os antígenos associados a tumores podem ocorrer em algumas células normais porém a expressão quantitativa ou associada a outros marcadores serve para identificar as células tumorais BENJAMINI et al 2002 Apesar de serem encontrados em células normais acumulamse em células tumorais sendo expressos de maneira qualitativamente ou quantitativamente 207 alterada nessas últimas Estes antígenos incluem os chamados antígenos oncofetais como o antígeno carcinoembrionário CEA a alfafetoproteína AFP e a gonadotrofina coriônica CHAMMAS et al 2009 O antígeno carcinoembrionário CEA é expresso durante os três primeiros trimestres de vida fetal no intestino pâncreas e fígado e a sua expressão é intensificada nos carcinomas de cólon pâncreas e estômago A AFP é produzida pelo saco vitelino e pelo fígado fetal e nos adultos é substituída pela albumina Níveis altos de AFP são encontrados no soro de pacientes com carcinoma hepatocelular tumores de células germinativas e cânceres gástricos e pancreáticos JESUS 2002 4 Mecanismos imunológicos contra células tumorais Os experimentos com tumores transplantáveis em animais ou experimentos in vitro são atualmente a fonte de informações a respeito dos mecanismos imunológicos efetores contra tumores e sua capacidade de lisar as células cancerosas BENJAMINI et al 2002 O reconhecimento de uma célula tumoral pelo sistema imunológico pode se processar de maneiras distintas e complementares CHAMMAS et al 2009 O reconhecimento de antígenos tumorais envolve vários tipos celulares e moléculas do sistema imunológico Em tecidos neoplásicos são encontrados macrófagos ativados células NK linfocitos T CD4 e CD8 específicos para peptídeos tumorais assim como altos títulos de imunoglobulinas contra um vasto repertório destes antígenos A presença destas células permite um aumento da capacidade proliferativa do sistema imune e da frequência de células específicas contra antígenos tumorais principalmente linfócitos T CD8 A eliminação das células tumorais requer o envolvimento dos componentes da imunidade inata assim como os da imunidade adaptativa por meio da geração de uma resposta imune humoral e celular integrada ABBAS et al 2008 Na imunidade inata os macrófagos representam a primeira linhagem de defesa do hospedeiro contra o crescimento das células transformadas Também representam um auxílio quando recrutadas pelas células T Sua ação é mediada pela liberação de fatores citotóxicos ou de granzinas e perforinas BENJAMINI et al 2002 As perforinas induzem a formação de poros nas 208 célulasalvo permitindo a entrada das granzimas que induzem apoptose por meio da ativação de caspases RODRIGUES 2013 Eles são frequentemente encontrados no microambiente de tumores Quando estimulados por citocinas próinflamatórias isto é quando num contexto apropriado os macrófagos ativados podem secretar citocinas com atividade tumoricida como por exemplo TNFα A secreção de TNFα induz morte por apoptose ativação da chamada via extrínseca desencadeada por ativação do receptor de TNFα O processo de apoptose é frequentemente seguido de fagocitose dos corpos apoptóticos e subsequente criação de um ambiente anti inflamatório caracterizado pela secreção de citocinas como IL 10 e TGFβ por exemplo Estas condições tendem a ser menos eficientes na geração de uma resposta imunogênica do que quando a morte das células tumorais ocorre por necrose que é acompanhada da persistência de um contexto próinflamatório CHAMMAS et al 2009 Quanto às células dendríticas CDs estas desempenham uma extraordinária capacidade de induzir sustentar e regular a ativação de células do sistema imune e assim coordenar a prevenção dos tumores já que os mesmos são repletos de antígenos os quais são captados e apresentados pelas CDs através de crosspriming As CDs ainda representam um elo importante entre imunidade inata e adaptativa pois estão associadas a respostas efetoras tanto de células NK e NKT como de linfocitos TCD4 helper e TCD8 citotóxicos SCUTTI 2010 A função desempenhada pelas CDs é então crucial na modulação da imunidade ao estabelecer a ligação entre imunidade inata e adaptativa direcionando a resposta imune ou promovendo tolerância antigênica O tipo de resposta depende do estímulo indutor da maturação das CDs do perfil de maturação induzido da concentração do antígeno da intensidade e duração da interação com os linfócitos e dos fatores inerentes a estes OLIVEIRA et al 2013 Descrevese também o papel das células NK Natural Killer que são potentes efetoras do sistema imune inato e estão envolvidas principalmente na lise de células tumorais Sua função citolítica é regulada pelo balanço de sinais ativadores e inibitórios os quais são transmitidos por receptores de membrana após a complexação íntima de seus ligantes SCUTTI 2010 209 As células NK atuam junto com anticorpos num mecanismo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpo ADCC Na ADCC o anticorpo específico ligase aos antígenos tumorais ativando uma célula NK que possui receptor Fc do anticorpo e mata a célula tumoral Um outro mecanismo usado pelos anticorpos é a citotoxicidade dependente do complemento onde os anticorpos fixamse às células tumorais e ativam o sistema complemento resultando na destruição celular por desintegração osmótica JESUS 2002 Entre os efetores da imunidade adaptativa encontramse os linfócitos B e linfócitos T No momento temse considerado como objetivo final da maioria das imunizações contra o câncer a geração de linfócitos T antígeno específicos Neste contexto as células apresentadoras de antígenos APC ou células dendríticas ocupam uma posição central As células apresentadoras de antígeno podem capturar antígenos tumorais processálos e apresentálos em um contexto MHC I ou MHC II juntamente com coestimulação Subpopulações de linfócitos CD4 e CD8 seriam então estimulados e atuariam montando uma resposta efetora específica que culminaria na geração dos linfócitos T citotóxicos que induziriam a morte das células tumorais CHAMMAS et al 2009 Os linfócitos T são os principais componentes na imunidade protetora antitumoral Vários estudos in vitro têm demonstrado a eficácia da destruição de células tumorais por linfócitos T específicos para uma variedade de tumores Os estudos em animais experimentais também têm obtido bons resultados como os casos de rejeição de tumores mediada pela resposta de células T CD8 BENJAMINI et al 2002 Os vários experimentos mostram que os linfócitos T citolíticos têm um papel importante na vigilância imunológica e que podem matar as células cancerosas que expressam antígenos tumorais apresentados pelas moléculas de classe I do MHC Os linfócitos T CD4 não são citotóxicos para as células tumorais mas elas agem liberando citocinas para efetivar as células T citolíticas fator de necrose tumoral e interferons que podem aumentar a quantidade de moléculas de classe I do MHC e melhorar o efeito de lise dos linfócitos T citolíticos ABBAS et al 2008 O processo de ação dos linfócitos T acontece quando as células tumorais são ingeridas por fagócitos e seus antígenos podem ser deslocados do fagossoma para o citoplasma Elas serão processadas e apresentadas para 210 linfócitos T CD8 por meio de moléculas de MHC de classe I Este processo de fagocitose é o caminho natural para ativação de linfócitos T CD4 por meio da apresentação de peptídeos tumorais por moléculas de MHC de classe II Após o reconhecimento os linfócitos são ativados e iniciam um processo de proliferação e diferenciação celular originando linfócitos T CD8 efetores capazes de induzir a lise das célulasalvo Por meio da produção de citocinas os linfócitos T CD4 possuem um papel fundamental na sustentação da expansão clonal linfocitária e na geração de uma resposta inflamatória A ativação destes linfócitos acontece por meio do reconhecimento de antígenos associados a moléculas de MHC de classe II na superfície de fagócitos Estes antígenos são produtos da endocitose de células tumorais e do processamento de seus peptídeos no citoplasma das células apresentadoras Após a ativação os linfócitos T CD4 produzem altos níveis de IL2 que é um fator de crescimento e proliferação linfocitária tanto para linfócitos T CD4 como para linfócitos T CD8 Além de IL2 estes linfócitos produzem altos niveis de INFγ IL4 IL5 IL6 e TNFα entre outras citocinas RODRIGUES 2013 Os linfócitos B participam da resposta imune adaptativa e humoral contra tumores produzindo anticorpos específicos contra antígenos tumorais Estes anticorpos se ligariam a antígenos específicos nas células tumorais facilitando seu reconhecimento e destruição pelas células NK ou fagocitose por macrófagos ou ainda ativando a via do complemento levando à lise tumoral CHAMMAS et al 2009 O reconhecimento de antígenos tumorassociados pelas células T auxiliares CD4 também pode desencadear uma resposta humoral mediada por células B com consequente produção de anticorpos que reconhecem antígenos associados ao tumor Infelizmente apesar desse mecanismo de imunidade antitumoral os resultados obtidos em experimentos realizados com animais sugerem que anticorpos de ocorrência natural exercem papel pouco significativo na resposta antitumoral efetiva Entretanto a administração de anticorpos manufaturados dirigidos contra antígenos tumorassociados pode ser útil para deflagrar uma resposta antitumoral efetiva Especificamente estes anticorpos podem facilitar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos CCDA mediada por células NK e macrófagos Estes anticorpos podem ser utilizados para destruir células tumorais por mecanismos diretos p ex indução de 211 apoptose ou fixação de complemento ou indiretos Neste último caso os anticorpos podem ser conjugados quimicamente associados a toxinas celulares p ex ricina ou toxina diftérica ou radionuclídeos emissores de radiação A ligação dos anticorpos às células tumorais resulta na morte destas a partir da internalização da toxina ou em consequência da exposição à radiação ionizante REDMAN CHANG 2009 Embora a imunidade celular seja provavelmente mais importante que os anticorpos na imunidade antitumoral grande número de doentes com câncer produzem anticorpos contra antígenos tumorais DE LIMA 2020 sendo que a pesquisa de diferentes anticorpos presentes no soro de pacientes com tumor pode ser útil na determinação de alguns antígenos e trazer subsídios para o desenvolvimento de anticorpos terapêuticos com aplicação clínica CHAMMAS et al 2009 5 Citocinas na reação imunológica aos tumores As citocinas são polipeptídeos produzidos por vários tipos celulares podendo vir tanto de células do sistema imune inato quanto do adquirido sendo capazes de mudar a resposta de diversas células As citocinas podem ter algumas funções que auxiliam na eficácia dos mecanismos imunes efetores contra o câncer mas dependendo dos tipos de citocinas produzidas esses mecanismos efetores podem estimular ou inibir o crescimento de células pré malignas ou malignas vindas da imunidade inata ou adquirida Existem citocinas que possuem efeitos antitumorais como a TNF e IFNy que atuam regulando os antígenos das classes I e II do MCH em algumas células tumorais A expressão reduzida desses antígenos permite que as células tumorais escapem das ações das células T citotóxicas e das células NK BENJAMINI et al 2002 O Fator de Necrose Tumoral TNF é sintetizado principalmente por macrófagos sendo que monócitos neutrófilos células T e NK após estimulação também o sintetizam A principal atividade biológica do TNF é uma acentuada citólise e citoestase em diferentes linhagens neoplásicas tendo ação antitumoral importantíssima É o principal mediador na caquexia das neoplasias malignas O TNF também pode ser útil no tratamento de neoplasias secundárias da AIDS principalmente no sarcoma de Kaposi Injeções intralesionais ou 212 sistêmicas são aplicadas havendo certa regressão da neoplasia Receptores solúveis de TNF sTNFR1 podem ser utilizados como adjuvante na terapêutica convencional VARELLA FORTE 2001 O IFNγ tem sua produção regulada principalmente por células natural killer NK e natural killer T NKT na imunidade inata enquanto as células T CD8 e CD4 são as principais fontes parácrinas de IFNγ durante a resposta imune adaptativa Ele desempenha um papel fundamental na ativação da imunidade celular e subsequentemente na estimulação da resposta imune antitumoral Com base em suas funções citostática próapoptótica e antiproliferativa o IFNγ é considerado potencialmente útil para imunoterapia adjuvante em diferentes tipos de câncer No microambiente tumoral TME orquestra consistentemente a imunidade prótumorigênica e antitumoral Atua como uma citocina citotóxica junto com a granzima B e a perforina para iniciar a apoptose em células tumorais mas também permite a síntese de moléculas inibidoras do ponto de verificação imunológico estimulando assim outros mecanismos imunossupressores Curiosamente os efeitos biológicos e patológicos contraditórios do IFNγ continuam sendo uma área de foco de estudo na literatura JORGOVANOVIC et al 2020 Citase também a Interleucina2 IL2 como uma potente citocina imunorreguladora envolvida na mediação de células na resposta imune sendo importante para a proliferação de linfócitos T ativados e posteriormente ativação dos fagócitos com a finalidade de destruição do material captado ativaçãoTh1 A IL2 também pode aumentar a ativação da indução de morte celular em linfócitos T podendo participar na finalização da resposta dos linfócitos ao induzir a supressão da produção de células T A administração de doses elevadas de IL2 em casos de melanomas e cânceres renais está associada a uma melhoria na sobrevida livre de doença embora os efeitos adversos de sua administração sejam notavelmente graves para a maioria dos pacientes MARTINS et al 2015 A IL2 ativa ainda células B necessitando para tal de fatores adicionais como a IL4 Estimula a proliferação e ativação de células NK tendo assim atividade antihumoral Promove a síntese de IL1 TNFα TNFβ sendo esta ação mediada pela produção de IFNγ VARELLA FORTE 2001 213 6 Mecanismos de escape das células tumorais Embora seja certo que os tumores possam estimular uma resposta imune antitumoral está muito claro que esta resposta quase sempre é ineficaz já que os casos de câncer têm aumentado e cada vez mais pacientes morrem desta doença Esta falha do sistema imune tem muitas causas e são conhecidas como mecanismos de escape JESUS 2002 Tumores são capazes de desenvolver mecanismos de resistência à resposta imunológica gerada pelo organismo e escapar do combate do sistema imune A alta taxa de reposição e proliferação das células cancerosas dificulta um controle efetivo do sistema imune e assim algumas células conseguem escapar dos mecanismos de defesa RODRIGUES 2013 Um dos mecanismos é a alteração nas moléculas de classe I do MHC das células tumorais causadas pela transformação maligna Esta alteração pode ser uma diminuição ou perda completa destas moléculas pelas células tumorais ocasionando uma falha da resposta imune mediada por linfócitos T CD8 que reconhecem apenas antígenos associados a moléculas do MHC de classe I JANEWAY et al 2002 Entretanto aqueles tumores que expressam corretamente as moléculas de classe I do MHC podem também ter falha na resposta do sistema imune As células tumorais humanas na sua grande maioria não possuem moléculas do MHC de classe II Essa ausência representa a inativação de células T CD4 auxiliares e consequentemente os linfócitos T CD8 não recebem os sinais necessários para a sua ativação JESUS 2002 Outro mecanismo de escape frequentemente encontrado em tumores é a indução da diminuição da expressão de moléculas coestimuladoras nas APCs uma vez que a presença destes receptores na superfície das células fagocíticas é fundamental para a ativação de linfócitos T CD8 e CD4 específicos contra o tumor Finalmente a expressão de algumas proteínas nas membranas de células tumorais pode gerar uma inibição tanto de células NK quanto de linfócitos T CD8 citotóxicos e consolidar o estabelecimento do tumor SCHULTZE VONDERHEIDE 2001 Ainda conforme afirma Jesus 2002 uma outra causa de escape é a de que alguns tumores expressam altos níveis de antígenos e estes caem na 214 circulação sanguínea fazendo com que os anticorpos produzidos se liguem aos antígenos circulantes complexos imunes circulantes não chegando ao alvo tumoral Além disso estes complexos imunes podem inibir a ação das células T e a citotoxicidade celular dependente de anticorpo ADCC Citase também que a maneira como o tumor cresce pode determinar a fixação de um tumor imunologicamente resistente antes que o sistema imune entre em ação Uma razão para esse mecanismo chamado de penetração furtiva é que pequenas quantidades de células tumorais podem não ser reconhecidas pelo sistema imune e conforme o tumor cresce as células já sofreram inúmeras mutações que dificultam seu reconhecimento Concluise então que muitos tumores malignos desenvolvem mecanismos que lhes permitem escapar das respostas imunes antitumorais Estes mecanismos podem ser divididos entre aqueles que são intrínsecos às células tumorais e aqueles que são mediados por outras células ABBAS et al 2008 7 Imunoterapia O desenvolvimento dos conhecimentos na área da Imunologia bem como a crescente capacidade do pesquisador em modificar elementos da resposta imune ex vivo têm permitido o desenho de novas estratégias de modulação da resposta imune com resultados bastante promissores em modelos experimentais O desafio dos próximos anos será o de traduzir estes avanços para a prática clínica trazendo benefícios mensuráveis para os pacientes CHAMMAS et al 2009 A ideia de imunoterapia é bastante antiga porém quase nunca é utilizada como forma de tratamento Essa rejeição acontece porque ainda não foi comprovada a eficiência deste tratamento quando utilizado sozinho nem quando utilizado junto com quimioterapia radioterapia e cirurgia Existem dois tipos de imunoterapia a imunoterapia ativa e a imunoterapia passiva A imunoterapia ativa consiste no aumento da eficiência imunológica contra os tumores em um hospedeiro imunocompetente JESUS 2002 Na imunoterapia ativa as primeiras tentativas de aumentar a imunidade antitumoral basearamse na estimulação imune inespecífica Mais 215 recentemente vacinas compostas de células tumorais mortas antígenos tumorais ou células dendríticas incubadas com antígenos tumorais foram administradas a pacientes ABBAS et al 2008 A vacinação com células tumorais mortas assim como a vacinação com antígenos ou peptídeos tumorais têm como objetivo limitar o crescimento tumoral com a ajuda de células T de memória que reconhecem os antígenos tumorais purificados expressos pelas células mortas do tumor Estas vacinações também potencializam o posterior desenvolvimento das células T de memória JESUS 2002 A indústria farmacêutica e os pesquisadores têm procurado obter novas terapias para também armar uma cilada contra as células cancerosas Entre essas novas terapias feitas com drogas biotecnológicas destacamse os anticorpos monoclonais anticorpos idênticos que são capazes de atacar antígenos de células cancerosas Os anticorpos monoclonais são classificados de imunoterapia passiva porque são produzidos em culturas de células ou em cobaias e depois de conhecida sua estrutura química são sintetizadas em laboratório purificadas e injetadas no paciente Esse processo induzido laboratorialmente é mais rápido e eficiente em relação à reação imunológica em que o próprio paciente produz o seu anticorpo contra os antígenos das células cancerosas NAUON 2013 Resumindo segue na tabela 1 anexa as principais imunoterapias ativas e passivas Tabela 1 Imunoterapias ativa e passiva Ativa Não específica BCG Propionibacterium acnes levamisol genes de citocina etc Específica Vacina da hepatite B Vacina do papiloma vírus humano células tumorais mortas ou seus extratos antígenos recombinantes etc Passiva Não específica Células LAK citocinas células dendríticas pulsadas com antígenos tumorais Específica Anticorpos sozinhos ou acoplados a drogas toxinas pródrogas ou radioisótopos anticorpos biespecíficos células T Combinada Células LAK e anticorpos biespecíficos 216 Fonte Adaptado de GHAFFAR 2017 Células assassinas ativadas por linfocina LAK que são células T e NK ativadas por IL2 Citocinas IL2 ativa células TNK expressando receptores de IL2 É usado no tratamento de carcinoma celular renal e melanoma IFNalfa induz a expressão de MHC em tumores e é usado no tratamento de leucemias pilosas de células B e IFNgama aumenta a expressão de MHC de classe II usado no tratamento de cânceres ovarianos Referências Bibliográficas 1 ABBAS A K LICHTMAN A H PILLAI S Imunologia celular e molecular6ed Rio de janeiro Elsevier 2008 2 ALBERTS Bruce et al Controle extracelular da divisão celular crescimento celular e apoptose In Molecular Biology of the Cell 4ª edição Garland Science 2002 3 BENJAMINI E COICOR SUNSHINE G Imunologia 4edRio de Janeiro Guanabara Koogan 2002 4 CHAMMAS Roger et al Imunologia clínica das neoplasias Imunologia Clínica na Prática Médica p 447460 2009 5 DE LIMA Jackeline Cristina Gomes Imunovigilância e mecanismos de escape tumoral principais abordagens terapêuticas Academia de Ciência e Tecnologia São José do Rio Preto 2010 6 DELVES Peter J et al Imunologia essencial de Roitt John Wiley Sons 2017 7 GHAFFAR Abdul Imunologia Capítulo dezoito Imunologia dos tumores 2017 Disponível em httpwwwmicrobiologybookorgPortugueseimmunoportchapter17htm Acesso 30072021 8 JANEWAY CA TRAVERS P WALPORT Mark SHLOMCHIK M Imunobiologia O sistema imune na saúde e na doença 5ª ed Editora Artmed 2002 9 JESUS Mariana Cintra de Imunologia do câncer Centro Universitário de Brasília Faculdade de Ciências da Saúde Licenciatura em Ciências Biológicas 2002 10 JORGOVANOVIC Dragica et al Roles of IFNγ in tumor progression and regression A review Biomarker Research v 8 n 1 p 116 2020 11 MARTINS Mariana Bonjiorno et al Estudo das interleucinas pró inflamatórias IL2 IL2R IL6 IL6R IL8 e IL12 e AntiInflamatórias IL4 IL4R e IL10 no carcinoma diferenciado da tiróide 2015 12 MOREIRA Sérgio Selos et al Estudo de interleucina 1 e interleucina 2 em pacientes com câncer 1992 13 NAOUM Paulo Cesar Imunologia do Câncer Academia de Ciência e Tecnologia de São José do Rio Preto SP 2013 14 OLIVEIRA T G BORGES O CRUZ M T Imunoterapia antitumoral com células dendríticas Acta Farmacêutica Portuguesa v 2 n 2 p 4560 2013 15 RAMOS AJ SOUSA JMC SILVA MS TEIXEIRA DP LOPES TS NETA AMB ANDRADE DS MORAIS LRS MARTINS WF 217 REIS RC Imunologia dos Tumores Uma revisão bibliográfica Revista Interdisciplinar de Ciências Médicas Anais TeresinaPI CNPJ14378615000160 2016 16 REDMANBG CHANGAE Tumor immunology ACP Medicine 2009110 17 RODRIGUES André Fellipe Freitas Sistema Imunológico no combate ao câncer Evasão da Vigilância Imunológica FACIDERRevista Científica v 3 n 3 2013 18 SCUTTI Jorge Augusto Borin Efeito do silenciamento do supressor de sinalização de citocinas 1 SOCS1 em células de melanoma murino B16F10Nex2 2010 19 SCHULTZEJL VONNDERHEIDERH From cancer genomics to cancer immunotherapy toward secondgeneration tumor antigens Trends Immunol 2001 2251623 20 VARELLA Pedro PV FORTE Wilma C Neves Citocinas revisão Rev bras alergia imunopatol p 146154 2001 218 CAPÍTULO 15 Psiconeuroimunologia Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução Tem sido grande a evolução do conhecimento das relações entre fatores psicológicos neuro endócrinos e imunológicos desde que Solomon 1964 publicou o artigo intitulado Emotions Immunity and Disease A Speculative Theoretical Integration no qual introduziu o termo psicoimunologia sendo que posteriormente em 1969 publicou qual o propósito dos efeitos supressores da imunidade relacionados ao stress TEIXEIRA1995 Porém o termo psiconeuroimunologia foi introduzido por Robert Ader em 1981 para definir o estudo da interação entre o sistema nervoso central SNC e o sistema imunológico Graças aos avanços nas áreas da biologia celular e molecular genética e neurociência tem sido possível cada vez mais compreender as ligações entre o cérebro comportamento e sistema imunológico e as implicações que estas ligações podem ter ao nível da saúde FRANÇA 2013 A psiconeuroimunologia é um campo da ciência que se dedica especialmente em compreender porque as emoções ou os acontecimentos da vida podem comprometer a saúde O resultado é que gatilhos estressantes podem trazer doenças entretanto a mesma experiência negativa pode ser encarada e recebida de forma diferente por cada um Ou seja para a maioria dos animais o estresse está ligado a crises de curta duração porém os humanos tendem a ruminar uma situação estressante e com isso ativam reações de estresse apenas pensando sobre um problema O estresse é o gatilho que ativa a rede neural e desencadeia uma cascata neuroquímica afetando o sistema imunológico CHRISTIAN 2018 Esse campo da ciência tornouse hoje em dia a área interdisciplinar de maior importância para a Psicologia da Saúde trazendo conhecimentos relevantes para a promoção da saúde e prevenção da doença Seja como for muitas áreas relacionadas com a saúde estão abertas ao desenvolvimento de 219 investigação psiconeuroimunológica stress saúde e doença variáveis de personalidade e sua influência na manutenção da saúde eou no aparecimento da doença gravidez e maternidade procedimentos médicos de diagnóstico e de tratamento indutores de stress e sua influência na imunidade potencialidades das intervenções psicológicas técnicas comportamentais aconselhamento de saúde etc para otimizarem as respostas imunológicas de sujeitos saudáveis ou doentes e características da adaptação psicológica à doença e imunidade entre outras TEIXEIRA1995 Dessa forma existe sempre uma informação que chega ao organismo e é captada pelo cérebro Se ocorre um estímulo compreendido pelo corpo como uma ameaça ela é percebida pelo diencéfalo que por sua vez provoca uma reação no hipotálamo fazendo trabalhar o sistema nervoso simpático e liberando substâncias como as catecolaminas adrenalina ou noradrenalina sendo que o cérebro humano coordena as atividades corporais no sentido de preservar a vida Em condições de alta exigência esse aparato programado para fazer o animal sobreviver irá providenciar defesas O corpo consegue detectar a existência dessa demanda diante de uma situação de perigo ao receber uma informação É a informação que desencadeia todo o processo neuroimunológico BOTTURA 2007 Diante disso neste texto citarseá algumas relações entre o SNC as emoções e a imunidade 1 Sistema nervoso central e imunidade A psiconeuroimunologia interrelaciona o cérebro ao sistema imunológico com influência das manifestações psicológicas individuais eou sociais e sua principal teoria fala sobre como o estresse físico psicológico e psicossocial age no funcionamento da imunidade e mostra como ela responde aos agentes externos Ou seja o ser humano deve ser interpretado em sua totalidade assim como o que o cerca e compreender que as emoções ocasionadas pelo meio social ou pela psique fator real ou fictício simbólico geram alterações bioquímicas RAMOS 2017 O conceito de estresse foi apresentado inicialmente por Hans Selye em 1936 tendo havido posteriormente um crescente interesse dos 220 pesquisadores quanto à identificação dos agentes estressores bem como dos eventos fisiológicos envolvidos na resposta ao estresse O estresse é comumente definido como uma condição ou estado em que a homeostase do organismo é perturbada como resultado de estímulos estressores É uma constelação de eventos envolvendo a participação de diferentes sistemas do organismo em resposta a agentes estressores como fatores climáticos superpopulação infecções exercício físico intenso desnutrição ruído odor entre muitos outros PAGLIARONE SFORCIN 2009 A relação entre estresse e imunidade envolvendo o sistema neuroendócrino e vários outros órgãos tem sido amplamente investigada Sabe se que o cérebro deve ser entendido como um sistema de transmissão de dados Ele contém de 50 a 100 bilhões de neurônios e é um instrumento ativíssimo Esse engenhoso aparato serve para processar informação sendo que quanto mais fiel à realidade a informação que o cérebro obtiver melhor a reação do organismo Mas para estímulos diferentes o corpo é capaz de gerar respostas fisiológicas semelhantes não importando se a ameaça vem de um vírus ou de uma bactéria ou do temor subjetivo de uma barata ou de falar em público para o cérebro tudo isso pode ser entendido como informação de perigo BOTTURA 2007 Ainda segundo Bottura 2007 as pessoas tendem a procurar nos macro traumas as razões para o desencadeamento do estresse mas uma investigação mais profunda costuma revelar que estes não têm tanta relevância nesse processo quanto os micro traumas as agressões silenciosas O desequilíbrio compromete órgãos e interfere na produção de substâncias gerando uma reação em cadeia que dependendo da frequência da intensidade e da duração desses estímulos repetitivos há o consumo maior ou menor de algumas substâncias Como é necessário repor o que se perde e se o desequilíbrio for constante pode ser gerada uma enfermidade Assim em resposta à condição de estresse Selye denominou como Síndrome Geral de Adaptação os eventos de resposta ao estresse que ocorrem em três importantes fases a reação de alarme na qual o organismo percebe o estímulo estressante a fase de resistência que consiste na tentativa de adaptação do organismo frente ao estímulo e a fase de exaustão quando o 221 organismo perde a capacidade de adaptação O estresse é uma resposta adaptativa fundamental PAGLIARONE SFORCIN 2009 O estresse pode ser crônico ou agudo e pode vir de diversas fontes como a psique ou o cotidiano ou a rotina de trabalho Quando o cérebro capta o estresse o principal eixo a respondêlo é o eixo hipotálamopituitáriaadrenal HPA com a participação de neuropeptídeos e hormônios como HLC ou CRH hormônio liberador de corticotrofina ACTH hormônio adrenocorticotrófico e os glicocorticóides ou corticosteróides RAMOS 2017 O eixo hipotálamopituitáriaadrenal HPA e o sistema simpático adrenomedular são os componentes neuroendócrinos e neuronais primários da resposta ao estresse A liberação do cortisol a partir do córtex adrenal das catecolaminas a partir da medula adrenal e da norepinefrina a partir dos terminais nervosos preparam o indivíduo para lidar com as demandas dos estressores metabólicos físicos eou psicológicos e servem como mensageiros cerebrais para a regulação do sistema imunológico Por outro lado o sistema imunológico produz mensageiros químicos citocinas que desempenham um papel crucial em mediar as respostas inflamatórias e imunes e também servem como mediadores entre os sistemas imunológico e neuroendócrino As citocinas próinflamatórias liberadas na periferia estimulam o SNC ativando o eixo HPA consequentemente levando à produção de corticosteróide por parte da glândula adrenal MARQUESDEAK STERNBERG 2004 Dessa forma a resposta ao estresse regula o sistema imunológico quando uma resposta imune não mais é necessária As interrupções nessa alça regulatória desempenham um papel importante na susceptibilidade e resistência às doenças autoimunes inflamatórias infecciosas e alérgicas A liberação excessiva desses hormônios de estresse antiinflamatórios tais como o cortisol no momento equivocado como ocorre durante o estresse crônico pode predispor o hospedeiro a mais infecções devido à imunossupressão relativa Por outro lado uma ativação insuficiente da resposta hormonal ao estresse pode predispor a doenças autoimunes e inflamatórias tais como artrite lúpus eritematoso sistêmico asma alérgica e dermatite atópica MARQUESDEAK STERNBERG 2004 É importante citar que as respostas imunes são reguladas por células apresentadoras de antígenos monócitosmacrófagos células dendríticas e 222 outros fagócitos as quais são componentes da resposta imune dita inata e também por linfócitos das subclasses TH1 e TH2 que compõem a resposta chamada adquirida Basicamente o que diferencia essas duas populações de linfócitos é o perfil de citocinas por eles liberadas Assim a subpopulação de linfócitos TH2 secretam citocinas como IL12 Interferong IFNg e TNFα essas citocinas atuam como promotoras da atividade imune celular Já a subpopulação de linfócitos TH2 libera entre outras IL4 IL9 IL10 e IL13 que estimulam a atividade imune humoral Nesse sentido quando produzidas IL12 e TNFα aumentam a resposta imune inata ou TH1 e inibem as respostas do tipo humoral ou TH2 As interleucinas IL4 e IL10 produzem efeito oposto isto é desloca o equilíbrio TH1TH2 para o padrão TH2 Considerandose esse balanço o estresse via secreção de glicocorticóides favorece as respostas do tipo TH2 No stress observase uma diminuição da resposta imune celular e um aumento daquela dita humoral nesta situação aumentando nesse paciente a susceptibilidade às alergias e às doenças autoimunes mediadas por anticorpos IWAKABE 1998 apud ALVES PALERMONETO 2007 Ou seja no estresse agudo ou crônico o cortisol é o principal causador de imunossupressão por intermédio das interleucinas pois inibe a principal interleucina responsável pela diferenciação dos linfócitos T Help a IL 2 Isso implica em um conjunto de ações que resulta na supressão da proliferação diferenciação e ativação das demais células do sistema imune Esse hormônio também bloqueia a fosfolipase A2 a liberação do ácido radônio dos fosfolipídios e consequentemente o processo inflamatório mediado por prostaglandina e leucotrienos Desse modo a hipercortisolemia promove a supressão do processo inflamatório das defesas mediadas por anticorpos das células NK dos linfócitos T citotóxicos que agem sobre células infectadas e principalmente os Linfócitos T Help responsável pela liberação de maior quantidades de citocinas responsáveis pela comunicação entre o sistema ativação e diferenciação dessas células Portanto o estresse influencia várias funções e sistemas pois além de desencadear diversas doenças desestabiliza todo o sistema imunológico FONSECA et al 2015 Cabe aqui concluir que o estresse relativamente agudo parece favorecer as funções imunológicas Tanto os experimentos em animais quanto em humanos demonstram que a exposição aos estressores agudos pode 223 aumentar a resposta imune a patógenos Indivíduos vacinados contra o vírus influenza apresentaram aumentada produção de anticorpos após serem submetidos a estresse agudo Ademais o estresse psicológico agudo pode induzir a resposta imune celular através do aumento do número de células natural killer NK e de granulócitos Porém há evidências de que as respostas ao estresse crônico possam causar clinicamente relevante imunossupressão embora nem sempre haja concordância entre os pesquisadores quanto ao tipo duração e intensidade do estresse psicológico PAGLIARONE SFORCIN 2009 Portanto fazse necessário mudar a forma de encarar a informação que pode melhorar o modo de funcionamento do organismo Se o estresse é oriundo de um pensamento interno fazendo com que todo estímulo virtual seja percebido como real serão constantemente acionados os mecanismos de defesa e o estresse sobrecarregará o corpo Por isso se pode inferir que a informação concreta e consistente é uma forma de proteção Quando se fecha o ciclo o organismo tende a funcionar de modo equilibrado e a produzir substâncias corretamente Se ao contrário o ciclo não é fechado são criados outros desequilíbrios bioquímicos no organismo e como consequência alterações na saúde do sistema imunológico dentre outros BOTTURA 2007 As doenças são desencadeadas pelo desequilíbrio causado pela ativação imprópria tanto exacerbada quanto de intensidade abaixo do normal do sistema neuroendócrino refletindo no funcionamento e atividade do sistema imune Esta disfunção é principalmente caracterizada pelo desequilíbrio do padrão de produção das citocinas produzidas e os glicocorticóides e as catecolaminas liberados durante o estresse têm sido considerados os principais indutores deste desequilíbrio imune uma vez que quando liberados em altas concentrações podem inibir a resposta Th1 levando à ocorrência de doenças autoimunes depressão e câncer Por outro lado quando produzidos em níveis abaixo do basal ocorre prevalência da produção de citocinas Th2 favorecendo deste modo doenças alérgicas e infecciosas PAGLIARONE SFORCIN 2009 2 Principais hormônios do estresse e seus efeitos no sistema imune 224 O eixo HPA e o SNA são vias neuroendócrinas ativadas em resposta ao estresse e controlam o sistema imune através da liberação de hormônios resultantes de sua ativação como os glicocorticóides e as catecolaminas respectivamente No entanto há outros fatores neuroendócrinos envolvidos durante o estresse também capazes de regular o sistema imune PAGLIARONE SFORCIN 2009 21 Prolactina A prolactina PRL é uma proteína que desempenha dupla ação como hormônio devido à produção hipofisária e como citocina secundária à produção extrahipofisária A PRL no papel de citocina apresenta ações autócrinas e parácrinas em diversos órgãos e tecidos participando de funções ligadas à reprodução metabolismo controle de água e eletrólitos crescimento e desenvolvimento e modulação do sistema imunológico É considerada uma citocina por vários motivos ser secretada por células imunológicas seu receptor pertencer à família de receptores de citocinas tipo 1 interleucinas eritropoetina trombopoetina leptina granulocyte macrophage colony stimulating factor granulocytecolony stimulating factor compartilhar a via de sinalização intracelular com a de outras citocinas e o gene que a codifica estar localizado no cromossomo seis próximo ao complexo HLA GLEZER et al 2009 Alguns autores relatam que o estresse é o gatilho de alterações neuroendócrinas envolvendo dopamina e serotonina que afetam a liberação de prolactina A prolactina é secretada também pela hipófise em resposta a vários estressores Dessa forma as alterações fisiológicas ocorrem devido às respostas emitidas rapidamente ocorrendo reações de luta ou fuga estimulando uma resposta ao estressor no Sistema Nervoso Central SNC e ativando o eixo hipotálamohipófiseadrenal HPA com o aumento do nível de concentração sanguínea de cortisol onde envolve ao sistema nervoso autônomo BARBOZA 2011 A elucidação do papel da prolactina como importante fator na modulação do sistema imune tem sido alvo de diversas pesquisas Alguns autores demonstraram que ela atua como um fator mitogênico no sistema imune e age em sinergismo com a IL2 promovendo a proliferação e diferenciação de 225 células NK e ativação de linfócitos T além de estimular a produção de IFNγ por esses dois tipos de células Os efeitos compartilhados e a redundância entre a prolactina e a IL2 se devem ao fato da semelhança entre os receptores das duas substâncias ou seja tanto o hormônio quanto a citocina são responsáveis pela ativação dos mesmos alvos FILIPIN 2013 A PRL tem também papel regulatório no processo de linfopoiese A curto prazo estimula a proliferação de linfócitos T a expressão de IL2 e de seus receptores tendo um efeito comitogênico com a IL2 Cronicamente estimula a ativação de mononucleares a diferenciação e maturação das células B e T aumenta a apresentação de antígenos e de autoantígenos e aumenta a produção de imunoglobulinas GLEZER et al 2009 Assim observase que em ratos a prolactina é liberada durante o estresse embora o oposto também possa ocorrer dependendo das condições PAGLIARONE SFORCIN 2009 Na imunorregulação a prolactina faz estimulação da resposta imunitária se níveis modestos e inibição da imunidade se níveis elevados como por exemplo durante a gravidez GUELHO et al 2016 22 Glicocorticóides GH O GH assim como a prolactina também é secretado pela pituitária hipófise anterior Tem como papel principal promover o crescimento longitudinal pósnatal via interação com o seu receptor GHR e também regula carboidratos lipídios nitrogênio e o metabolismo mineral KELLEY et al 2007 Os glicocorticóides são comumente utilizados como agentes terapêuticos tanto em inflamações agudas quanto crônicas além de serem utilizados para o tratamento de doenças autoimunes e de pacientes submetidos a transplantes devido às suas ações antiinflamatórias e imunossupressoras Os hormônios glicocorticóides regulam vários processos biológicos como proliferação celular inflamação e podem inibir o tráfego de células T B NK eosinófilos basófilos macrófagos e monócitos Além disso os glicocorticóides podem interferir em vias de sinalização de fatores de transcrição inibindo a transcrição de moléculas próinflamatórias A atividade imunossupressora dos glicocorticóides resulta de suas ações sobre vários alvos moleculares regulando 226 negativamente moléculas de adesão da superfície celular inibindo a regulação do ligante de CD40 em células T CD4 e inibindo diretamente eventos de sinalização do receptor de célula T TCR No entanto a inibição da produção de citocinas é considerada como o fenômeno biológico mais relevante da imunossupressão induzida pelos glicocorticóides É iminente que as mudanças fisiológicas nos níveis de glicocorticóides circulantes estão associadas com desequilíbrio no padrão de citocinas produzidas A diminuição da resposta Th1 em relação à Th2 leva a uma maior suscetibilidade a infecções fúngicas virais e bacterianas tanto em animais quanto em humanos sendo esse desequilíbrio considerado o principal fator que leva ao desenvolvimento de doenças infecciosas PAGLIARONE SFORCIN 2009 Sendo o cortisol um glicocorticóide importante para a manutenção da homeostasia corpórea produzindo efeitos catabólicos ainda tem efeito anti inflamatório pois reduz a síntese de lipocortina inibindo a produção de interleucina2 IL2 diminuindo assim a produção de linfócitos T histaminas e serotonina e como consequência há supressão da resposta imune FONSECA et al 2015 Dessa forma a ativação do eixo HPA e a consequente produção dos glicocorticóides durante o estresse são um dos principais mecanismos responsáveis pelas alterações da resposta imune encontradas no decorrer deste processo ALVES PALERMONETO 2007 23 Catecolaminas As catecolaminas assim como os glicocorticóides também podem ser consideradas imunossupressoras A curto prazo elas podem inibir a proliferação de linfócitos T através de receptores βadrenérgicos e por inibir a produção de IL12 IFNγ e TNFα ou até mesmo por induzir maiores níveis de cAMP intracelular No entanto em certas regiões e condições elas podem favorecer a resposta imune local induzindo a produção de IL1 TNFα e IL8 As catecolaminas também podem estimular a produção de citocinas anti inflamatórias como IL10 e TGFβ PAGLIARONE SFORCIN 2009 A figura 1 abaixo resume a resposta do corpo ao estresse 227 Figura 1 Resposta do corpo ao estresse Fonte httpswwwgooglecomurlsaiurlhttp3A2F2Frevistafacesasenaairescombr 2Findexphp2Frevisa2Farticle2FviewFile2F3162F225psigAOvVaw10bP M07cEpdCKh1EnuU9eust1632254664589000sourceimagescdvfeved2ah UKEwjhvPMrI7zAhVcrJUCHf7uDdIQr4kDegQIARB7 Referências bibliográficas 228 1 ALVES Glaucie Jussilane PALERMONETO João Neuroimunomodulação sobre o diálogo entre os sistemas nervoso e imune Brazilian Journal of Psychiatry v 29 p 363369 2007 2 BARBOZA Katy Helen et al Exercício físico promove tamponamento sobre o estresse uma revisão Revista Brasileira de Prescrição e Fisiologia do Exercício RBPFEX v 5 n 25 p 1 2011 3 CHRISTIAN Marley Emoções e Sistema Imunológico você precisa saber Emoções em Pauta 2018 4 BOTTURA Wimer Psiconeuroimunologia Revista de Medicina v 86 n 1 p 15 2007 5 FILIPIN Marina Del Vecchio Ações imunomoduladoras da prolactina durante a fase aguda da Doença de Chagas experimental 2013 Tese de doutorado em Biociências aplicada à Farmácia Universidade de São Paulo Ribeirão Preto 2013 Doi1011606T602013 Acesso em 20092021 6 FONSECA Neura Cirqueira GONÇALVES Jacqueline Coimbra ARAUJO Graziela Silveira Influência do estresse sobre o sistema imunológico Brasília Faculdades Promove p 18 2015 7 FRANÇA Suzanne Marie Psiconeuroimunologia relação entre o cérebro e o sistema imunológico Oficina de Psicologia 2013 8 GLEZER Andrea PARAÍBA Diane Belchior CARVALHO Jozélio Freire de O papel da prolactina no lúpus eritematoso sistêmico onde estamos Revista Brasileira de Reumatologia v 49 p 153157 2009 9 GUELHO Daniela et al Prolactina e metabolismouma perspetiva diferente de uma hormona multifuncional Revista Portuguesa de Endocrinologia Diabetes e Metabolismo v 11 n 2 p 268276 2016 10 IWAKABE Kenji et al O estresse de restrição leva a uma mudança no equilíbrio Th1 Th2 em direção à imunidade Th2 dominante em camundongos Cartas de imunologia v 62 n 1 pág 3943 1998 11 KELLEY KW WEIGENTA KOOIJMAN R Protein hormones and immunity Brain Behav Immun 2007 21 4 384392 doi 101016 jbbi200611010 12 MARQUESDEAK Andrea STERNBERG Esther Psiconeuroimunologia a relação entre o sistema nervoso central e o sistema imunológico 2004 13 PAGLIARONE Ana Carolina SFORCIN José Maurício Estresse revisão sobre seus efeitos no sistema imunológico Biosaúde v 11 n 1 p 5790 2009 14 RAMOS Isabela Rodrigues Abordagem psiconeuroimunológica sobre o câncer relação entre o estresse e o desenvolvimento tumoral 2017 15 TEIXEIRA José A Carvalho Psiconeuroimunologia Área de interesse em Psicologia da Saúde Análise Psicológica v 13 p 327 329 1995 229 CAPÍTULO 16 Imunossenescência Paloma Benigno Morais Introdução O processo de envelhecimento e sua consequência natural a velhice constituem uma das maiores preocupações da sociedade moderna sobretudo devido ao rápido crescimento da parcela idosa da população com relação aos demais grupos etários TONET NÓBREGA 2008 O envelhecimento está relacionado a uma série de alterações em diversos órgãos e sistemas As alterações do sistema imunológico resultantes do envelhecimento são denominadas de imunossenescência e acarretam uma série de consequências para os idosos É um dos sistemas mais atingidos no envelhecimento sofrendo modificações nas subpopulações celulares nos padrões de secreção de citocinas na tolerância imunológica entre outras funções Dessa forma idosos apresentam maior incidência de determinadas doenças como infecções dos tratos respiratório e urinário endocardite septicemia e tuberculose TONET NÓBREGA 2008 A imunossenescência é um fenômeno complexo que submete o organismo a inúmeras alterações fisiológicas afetando sua integridade e permitindo o surgimento das doenças crônicas na velhice com impacto sobre a saúde e a qualidade de vida do idoso Dentre os sistemas do organismo os que mais sofrem efeitos do envelhecimento são o nervoso endócrino e o imunológico FRANCESCHI BARBIERI 2005 Neste capítulo o processo de envelhecimento será abordado sob a ótica das alterações relacionadas ao sistema imunológico 1 Resposta imunológica inata e adquirida no envelhecimento O sistema imunológico é uma rede complexa e integrada de células e órgãos linfóides consistindose de dois componentes que interagem e atuam em 230 conjunto para combater os patógenos Estudos acerca da resposta imune inata mostram que numericamente seus componentes neutrófilos monócitos células dendríticas e Natural Killer NK estão preservados em idosos saudáveis Contudo a atividade funcional dessas células aparece comprometida em diferentes situações A imunossenescência da resposta inata apresenta uma complexidade considerável havendo evidências cumulativas de que as alterações decorrentes do envelhecimento dos seus componentes constituam a base da suscetibilidade aumentada dos idosos a doenças infecciosas BAUER 2005 A maturação de células dendríticas cujo papel central é a apresentação de antígenos aos linfócitos T é defeituosa em indivíduos idosos e sua causa é atribuída a alterações redox em consequência da diminuição de glutationa importante aminoácido endógeno com função antioxidante Não há também uma redução do número dos neutrófilos com o envelhecimento e nem tão pouco a perda da capacidade de resposta com neutrofilia frente a uma infecção Em contraste com o envelhecimento os neutrófilos humanos demonstram uma redução da sua atividade apresentando alteração na maioria das etapas da sua função microbicida Quanto a alterações no repertório de células NK que desempenham importante papel na imunovigilância dados envolvendo grupos de idosos saudáveis indicam que o percentual dessas células se mantém constante na circulação com atividade citotóxica preservada FARAG et al 2002 O processo de envelhecimento é controlado por uma variedade de funções de defesa contra situações de estresse que agem como um mecanismo antienvelhecimento Os fatores de estresse são diversos e incluem diferentes agentes físicos radiação ultravioleta químicos produtos do metabolismo como radicais livres de oxigênio e biológicos vírus e bactérias Outros trabalhos associam baixos níveis de citotoxicidade por células NK ao desenvolvimento da aterosclerose e de neoplasias DELAROSA 2006 Tem sido proposto que a análise funcional da atividade citotóxica de células NK pode ser um importante marcador da imunossenescência A eficiência deste mecanismo de defesa que inclui enzimas de reparo de DNA antioxidantes proteínas de choque térmico e outras proteínas do estresse é geneticamente controlada A redução na capacidade de defesa contra estes 231 fatores de estresse e o aumento progressivo concomitante no status inflamatório contribuem para um estímulo contínuo do sistema imunológico sendo denominado de inflammaging que é a principal característica do processo de envelhecimento CANDORE 2007 As respostas imunes adaptativas apresentam um importante declínio durante o envelhecimento Devese ressaltar que esse declínio não é uniforme nas populações humanas pois é modulado por variáveis extrínsecas que afetam o ritmo da imunossenescência como polimorfismos genéticos nutrição exercício físico estresse crônico e hormônios BAUER 2019 Durante o envelhecimento ocorre um declínio gradual na produção de células progenitoras de linfócitos B na medula óssea MCKENNA et al 2001 como demonstrado na figura 1 abaixo ilustrada Isso acarreta uma diminuição do número de células B maduras no sangue e do repertório dos receptores de superfície GIBSON et al 2009 mas cabe ressaltar que a linfopoiese das células B ocorre durante toda a vida No entanto existem perdas importantes no processo de diferenciação de linfócitos B em plasmócitos acarretando também uma menor diversidade afinidade de anticorpos secretados e impactando as respostas vacinais BULATI et al 2011 Figura 1 Defeitos das células B observados no envelhecimento 232 Fonte BAUER 2019 Os dados atuais sugerem que a involução do timo é bem conhecida juntamente com o declínio funcional das células T com a idade Inclui defeitos no estroma tímico onde possivelmente os precursores de células epiteliaiscélulas tronco são afetados LEPLETIER CHIDGEY SAVINO 2015 As alterações histológicas do timo involuído incluem reduções volumétricas nas regiões corticais e medulares assim como uma troca do estroma funcional por tecido adiposo As células adiposas podem produzir citocinas inflamatórias IL6 que prejudicam a timopoiese Vários fatores extrínsecos do envelhecimento podem contribuir para a involução tímica incluindo uso crônico de glicocorticóides sintéticos e estresse crônico Essa involução tímica é transitória reversível após fim do estresse ou uso do medicamento e decorre da elevada sensibilidade dos timócitos aos glicocorticóides BAUER 2019 2 Eixo neuro imuno endócrino e envelhecimento A diminuição da amplitude de parâmetros imunitários no envelhecimento está relacionada com fatores comumente observados em idosos como alterações do ciclo circadiano levando a modificações no sono e redução da reserva funcional e do eixo neuroendócrino pela diminuição na produção de hormônios neurotransmissores e neuropeptídeos Entretanto recentemente maior atenção vem sendo dada ao status psicológico que pode constituir um importante fator de risco para a imunossenescência Vários estudos têm mostrado que ansiedade depressão e estresse são mais comumente observados em idosos quando comparados com jovens e adultos até a quinta década de vida Com base nessas observações alguns autores defendem que alterações no eixo hipotálamohipófiseadrenal sejam determinantes das 233 modificações de resposta imune observadas no envelhecimento GRUVER et al 2007 Trabalhos relacionando resposta imune com depressão têm demonstrado que a grande maioria de pacientes geriátricos portadores de depressão severa apresentam produção aumentada de mediadores inflamatórios e de auto anticorpos levando a um maior acometimento de inflamações crônicas e doenças autoimunes HOWARD et al 2006 Os mesmos achados são descritos em idosos submetidos a estresse crônico como por exemplo familiares cuidadores de pacientes com doenças neurodegenerativas frequentemente demenciados eou incapacitados fisicamente Nesses indivíduos com importante sobrecarga emocional as taxas de cortisol estão mais elevadas enquanto os níveis de dhidroepiandrosterona DHEA encontramse significativamente reduzidos DELAROSA 2006 O desequilíbrio na correlação cortisolDHEA induz produção de IL6 IL 10 e Fator de Necrose Tumoralalfa TNFα além da diminuição da atividade citotóxica por células NK Dessa forma o aumento de glicocorticóides provocado pelo estresse crônico contribui para o desenvolvimento de infecções virais doença cardiovascular diabetes tipo II osteoporose artrite e neoplasias TRZASKOWSKI 2004 Embora haja uma associação entre a progressão da idade e aumento dos níveis de cortisol não estão totalmente esclarecidos os mecanismos pelos quais o eixo neuroendócrino modula especificamente a resposta imune BAUER STRESS 2005 3 Vacinação em idosos Sabese que a redução da resposta imune observada durante o envelhecimento a qual justifica os baixos níveis de proteção de diversas vacinas está estritamente relacionada com alterações que ocorrem no timo durante a senescência Tais alterações acabam por afetar a produção de células T impedindo uma resposta imune eficaz ao antígeno vacinal e ou contra o próprio patógeno invasor É crescente o número de evidências sugestivas de que um programa de imunização adequado principalmente contra influenza 234 infecções pneumocócicas e tétanodifteria possa proteger um número considerável de idosos Trabalho de Kovaiou e colaboradores relatou que aproximadamente um milhão de óbitos são evitados por ano a partir de vacinação contra microrganismos infecciosos ONGRÁDI KOVESDI 2010 Entretanto estudos com grupos de idosos vacinados contra influenza apontaram diminuição em até 50 na proteção contra a doença quando comparados com indivíduos jovens e adultos redução esta caracterizada in vivo por um menor número de anticorpos séricos e in vitro pela baixa proliferação de linfócitos T após a imunização AHMED 1996 A redução da eficácia da vacinação em idosos tem sido atribuída a vários fatores tais como a diminuição da capacidade fagocítica de neutrófilos e macrófagos e redução do número de células de Langerhans na epiderme Além disso o estímulo crônico persistente do inflammaging compromete a capacidade do organismo idoso de reconhecer tanto patógenos quanto vacinas como sinais de perigo Pode ser que a infecção latente por CMV comumente observada no envelhecimento module negativamente pelo menos em parte o efeito protetor das vacinas ACIP 2007 Conforme demonstrado no estudo de Weksler Goodhardt na medida em que os organismos vivos envelhecem mudanças qualitativas na resposta imune humoral ocorre passando de altamente específicas contra antígenos estranhos para mais específicas contra antígenos próprios Para os autores a perda gradual da capacidade de discriminação de antígenos estranhos estaria associada a um aumento na produção de auto anticorpos naturais ocasionando uma diminuição da produção de plasmócitos e consequentemente da produção de anticorpos nominais WEKSLER GOODHARDT 2002 Referências Bibliográficas 1 ABBAS AK LICHTMAN AH Pillai S Cellular and Molecular Immunology 6th edition Elsevier 2007 2 AHMED R Gray D Immunological memory and protective immunity Understanding their relation Science 1996 27254 3 BAUER Imunossenescência envelhecimento do Sistema imune Porto Alegre EDIPUCRS 2019 4 BAUER M E STRESS glucocorticoids and aging of the immune system Stress v 8 n 1 p 6983 Mar 2005 235 5 BERTI S et al Agedependent modifications of Type 1 and Type 2 cytokines within virgin and memory CD4 T cells in humans Mech Aging Dev v 127 n 6 p 5606 2006 6 CANDORE G et al Immunogenetics gender and longevity Ann N Y Acad Sci v 1089 p 51637 Nov 2007 7 Centers for Disease Control and Prevention Prevention of Influenza Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices ACIP MMWR2007 47 RR612 8 CHIARINI A et al The killing of neurons by betaamyloid peptides prions and proinflammatory cytokines Ital J Anat Embryol v 111 n 4 p 22146 OctDez 2006 9 DELAROSA O et al Immunological biomarkers of aging in man changes in both innate and adaptive immunity are associated with health and longevity Biogerontology v 7 n 56 p 47181 2006 10 FARAG SS FEHNIGER TA RUGGERI L VELARDI A CALIGIURI MA Natural killer cell receptors new biology and insights into the graftversus leukemia effect Blood 2002100193547 11 FRANCESCHI C BARBIERI DMD Immunosenescence in humans Deterioration or remodeling International Reviews of Immunology 2005 12157 12 GRUVER A L HUDSON L L SEMPOWSKI G D Immunosenescence of ageing J Pathol v 211 n 2 p 14456 Jan 2007 13 HOWARD W A GIBSON K L DUNNWALTERS D K Antibody quality in old age Rejuvenation Res v 9 n 1 p11725 Spring 2006 14 LONGO D L Immunology of Aging In Paul W E ed Fundamental immunology 50th ed New York USA LippincottRaven Publishers 2003 p104377 Chapter 33 15 ONGRÁDI J KOVESDI V Factors that may impact on immunosenescence an appraisal Immun Aging 201077p 114 16 TONET AC Nóbrega OT Imunossenescência a relação entre leucócitos citocinas e doenças crônicas Rev bras geriatr gerontol 20081125973 17 TRZONKOWSKI P et al Immune consequences of the spontaneous proinflammatory status in depressed elderly patients Brain Behav Immun v 18 n 2 p 13548 Mar 2004 18 WEKSLER Marc E GOODHARDT Michele Do ageassociated changes in physiologic autoantibodies contribute to infection atherosclerosis and Alzheimers disease Experimental gerontology v 37 n 89 p 971979 2002 236 237 CAPÍTULO 17 Imunidade e nutrição Karine Rodrigues da Silva Neumann Introdução Desde o início da década de 70 já se estudava a relação entre imunidade e nutrição quando para avaliar o estado nutricional foram inseridos testes imunológicos KATONA 2008 A imunidade do nosso corpo ou seja todo o sistema imunológico conforme estudado em capítulos anteriores é complexo e envolve inúmeras reações bioquímicas Para que essas reações sejam possíveis é necessário a presença de nutrientes específicos MAZUR RODRIGUES BIASEBETTI 2018 Os nutrientes são essenciais para o funcionamento do sistema imunológico existindo uma direta relação entre nutrição infecção e imunidade pois quando a nutrição está comprometida a resposta imune é insuficiente MAGGINI PIERRE CALDER 2018 Outro aspecto relevante na relação entre nutrição e sistema imunológico diz respeito à complexa interação entre a ingestão inadequada de nutrientes a exacerbação do estresse oxidativo e a ocorrência de processos infecciosos KATONA 2008 Os nutrientes no sistema imunitário auxiliam na proliferação das células T estão correlacionados à mediadores de interleucina 1 e 2 LANDIM et al 2020 bem como aumentam a efetividade da resposta fundamental para aumentar a imunidade CALDER 2020 De acordo com estudos de Sarni et al 2010 a função imunológica é prejudicada quando há deficiência de nutriente gerando defeitos tanto na resposta inata quanto na adaptativa além de alteração negativa na resposta de células fagocitárias Diante disso neste capítulo citarseá algumas relações entre sistema imunitário e a nutrição observando a importância dos macronutrientes 238 carboidratos proteínas e lipídios e micronutrientes vitaminas e minerais para as funções das células de defesa do organismo 1 Macronutrientes e sistema imune De acordo com as diretrizes nutricionais a ingestão adequada de macronutrientes e calorias é fundamental para garantir a saúde bem como prevenir e melhorar doenças pois está associada diretamente à imunidade Para garantir o funcionamento das células do sistema imune que é complexo é necessário que todos os macronutrientes carboidratos lipídios e proteínas estejam presentes na alimentação KWON et al 2020 Estudos realizados por Theilla et al 2012 verificou que em pacientes com intervenção nutricional garantindo todos os macronutrientes houve um aumento na melhora da resposta imune assim como da porcentagem de linfócitos mostrando que os macronutrientes são essenciais no processo imunológico Os carboidratos representam a maior fonte de energia para as células atuam como sinalizadores no organismo e também na formação da estrutura da parede celular Além disso de acordo com Melis et al 2006 os polissacarídeos atuam no sistema imune por terem propriedades imunomoduladoras pois impedem imunodepressão induzida por intervenções cirúrgicas diminuindo complicações infecciosas Estudos realizados por Silva 2011 mostram também a relação do carboidrato e o sistema imune em atletas Durante o exercícioatividade o carboidrato promove redução no número de neutrófilos e aumento na produção de interleucina e fator de necrose tumoralalfa TNFα São citados também um aumento da proliferação e ativação das células natural Killer Constituintes das proteínas os aminoácidos e seus metabólitos são importantes reguladores das principais vias metabólicas tendo papel importante também na imunidade e resistência a diversos agentes estressores GONDIM et al 2010 Já Venter 2020 afirma que os aminoácidos são condicionalmente essenciais pois exercem função regulatória imunológica e celular Dentre os aminoácidos um dos mais estudado e considerado essencial é a glutamina proteína de alto valor biológico que está associada ao 239 combate de infecções BARNI SANTOS 2011 A glutamina atua no processo inflamatório reduz o risco de infecção e aumenta a cicatrização CORREIA et al 2011 A glutamina de acordo com Padove et al 2011 promove redução de sintomas de distúrbios inflamatórios diminui a taxa de infecção inflamação e melhora a função imunológica especialmente a imunidade mediada por células em pacientes doentes Os lipídeos são macronutrientes que têm vários estudos mostrando sua relação com o sistema imunológico Eles atuam diretamente na resposta imune inflamatória pois servem de substrato para a síntese de eicosanóides importantes mediadores inflamatórios Saker 2006 também descreve como funções a participação na membrana das células imunes alterando a função de transportadores receptores e enzimas A imunomodulação dos sistemas específicos e inespecíficos é influenciada principalmente pelos lipídios ômega6 e ômega3 Gombart et al 2020 afirma que eles promovem proliferação celular significativa durante a resposta imune por isso a relevância 2 Micronutrientes e sistema imune Os micronutrientes representados por vitaminas e minerais são essenciais para a função do organismo Dentro do sistema imune eles exercem papel de destaque pois influenciam direta ou indiretamente vários estágios da resposta imune SARNI2010 Os micronutrientes exercem papel fundamental na função imunológica Em situações onde há deficiência de um ou mais nutrientes pode haver imunossupressão aumentando a suscetibilidade à infecção pois ocorre um comprometimento da imunidade inata e adaptativa PECORA et al 2020 21 Vitaminas As vitaminas e seus metabólitos exercem papel essencial na maturação e diferenciação da resposta celular imunológica além de atuar diretamente na expressão gênica das células imunes CALDER 2020 Dentre 240 as vitaminas de relevância podemos citar algumas como as vitaminas A D C e vitamina E A vitamina A é um micronutriente encontrado em alimentos de origem animal e vegetal que atua tanto na visão quanto nas células que compõem vários tecidos De acordo com De Souza Da Costa 2002 a vitamina A estimula a fagocitose ativa a citotoxicidade mediada por células e aumenta a expressão de receptores de IL2 em suas células precursoras Hosseini et al 2016 afirmam que a vitamina A atua na redução de citocinas inflamatórias A deficiência de vitamina A está associada à diminuição de células Natural Killer e redução na produção de anticorpos SARNI et al 2010 Prejuízo das respostas imunes e aumento da suscetibilidade a uma série de infecções também são citados como consequência da deficiência de vitamina A BASTOS et al 2009 Além da atuação no metabolismo ósseo na homeostase de cálcio e fósforo a vitamina D é citada pelo fato de ter impacto positivo na resposta imunológica GONÇALVESMENDES et al 2019 Pelo fato de reduzir a síndrome de liberação de citocinas e aumentar a imunidade celular Bastos et al 2009 afirmam que a Vitamina D exerce uma importante função anti inflamatória Por ter propriedades antiinflamatórias e imunomoduladoras alguns estudos randomizados têm demonstrado que a vitamina D pode apresentar efeitos antivirais pois interferem na replicação viral TEYMOORIRAD et al 2019 A deficiência dessa vitamina promove aumento da inflamação e da autoimunidade GONÇALVESMENDES et al 2019 A Vitamina C ou ácido ascórbico é um importante antioxidante no organismo ou seja protege as células sadias do organismo contra a ação oxidante dos radicais livres e por isso tem um impacto positivo no sistema imunológico BOMFIM GONÇALVES 2020 Pelo fato de ter ação antioxidante a vitamina C desempenha papel importante como imunomodulador sendo cofator entre algumas enzimas biossintéticas e reguladoras genéticas Ela atua tanto no sistema imune inato quanto no adaptativo CARR et al 2010 Fagocitose bacteriana ação na função do linfócito T e na atividade das células Natural Killer migração de leucócitos para os pontos de infecção e produção de anticorpos são citados como funções da vitamina C HEMILÄ 2016 Estudos realizados por Theilla et al 2012 demonstram que a Vitamina 241 C além da função de proteção antioxidante na fagocitose atua no controle das indicações antiinflamatórias e próinflamatórias pois reduz a cascata inflamatória A Vitamina E conhecida como tocoferol além de ser um poderoso antioxidante atua na função imunitária contribui para melhorar a resposta imune e reduzir a produção da prostaglandina E2 GREDEL 2012 Vários estudos voltados para vitamina E demonstram influência positiva da suplementação com essa vitamina pois além de atuar nas respostas de anticorpos aumenta a expressão de células B assim como a atividade das células Natural killer importantes no sistema imunitário WU et al 2019 A deficiência desta vitamina além de problemas neuromusculares e aumento de doenças cardiovasculares compromete o sistema imunológico em vários aspectos e principalmente na imunidade mediada por células T e B GREDEL 2012 22 Minerais Para cada estágio da resposta imunológica é necessária a presença de alguns micronutrientes como os minerais que são essenciais para o seu bom funcionamento Eles são componentes da dieta necessários para o crescimento desenvolvimento e homeostase De importância para o sistema imunológico podemos citar zinco ferro e selênio Zinco é um mineral muito importante pois participa de mais de 300 reações no organismo Estudos realizados por Barnett et al 2016 demonstram que esse mineral atua no sistema imune pois aumenta a porcentagem de linfócitos e melhora a função das células T Martins Oliveira 2020 cita que o papel do zinco no sistema imunológico está associado à proliferação e maturação das células de defesa Suskind 2009 afirma que o zinco tem importante função imunológica pois atua como catalisador além de influenciar na apoptose e na atividade da proteína C quinase MacDonald 2000 complementa que há relação entre o zinco e as células do sistema imunológico Analisando essa relação temse que o mineral está associado a apoptose de células mielóide e linfóide desenvolvimento e 242 proliferação de linfócitos T citotóxicos produção de interleucina IL2 atividade de células T auxiliadoras e hipersensibilidade retardada Indivíduos que apresentam deficiência desse mineral são mais susceptíveis a infecções pois há disfunção imunológica estresse oxidativo aumento da inflamação além do risco de osteoporose e de doenças cardiorrespiratórias BABAALI et al 2020 O ferro é um micronutriente essencial para formação dos glóbulos vermelhos e para o transporte de oxigênio para todo organismo atuando também na diferenciação e crescimento do tecido epitelial GOMBART PIERRE MAGGINI 2020 Associando o ferro ao sistema imune Maggini et al 2018 cita a importância do mesmo para o crescimento celular e como componente de enzimas que atuam no desenvolvimento de células imunes A deficiência de ferro está relacionada a defeitos na resposta adaptativa reduzindo a proliferação diferenciação e a quantidade de células T e consequentemente diminuição da produção de citocinas Também há problemas na resposta inata pois reduz a capacidade fagocitária de neutrófilos visto que promove falhas na atividade das células Natural Killer PINTO 2008 Cassat e Skaar 2013 comungam da mesma opinião ao afirmar que a deficiência desse mineral gera diminuição da capacidade fagocitária dos neutrófilos as citocinas e a proliferação e quantidade de células T O selênio é um mineral essencial para o ser humano envolvido em várias funções metabólicas além de ser um poderoso antioxidante e auxiliar na regulação do sistema imunológico AVERY HOFFMANN 2018 De acordo Maggini et al2018 esse micronutriente é essencial para diversos processos fisiológicos atuando no sistema imune a partir do momento que influencia nas respostas imunológicas de impacto O sistema imune depende da ingestão diária de selênio que possui efeitos biológicos principalmente através da inserção nas selenoproteínas um elemento ativo importante nos mecanismos de defesa dos organismos contra danos oxidativos AVERY HOFFMANN 2018 Referências bibliográficas 243 1 AVERY Joseph C HOFFMANN Peter R Selenium selenoproteins and immunity Nutrients v 10 n 9 p 1203 2018 2 BABAALI E et al Ingestão dietética de zinco cobre magnésio cálcio fósforo e sódio pela população adulta geral com idade entre 20 e 50 anos em Shiraz Irã uma abordagem de estudo da dieta total Nutrients 2020 12 3370 3 BARNETT Junaidah B et al Efeito da suplementação de zinco na concentração sérica de zinco e na proliferação de células T em idosos de asilos um ensaio randomizado duplocego controlado por placebo The American Journal of Clinical Nutrition vol 1033 2016 4 BARNI G C SANTOS Z A Imunonutrição em pacientes com sepse Revista Científica Médica Porto Alegre v 21 n 3 2011 5 BASTO D H M Rogero M M Arêas J A G 2009 Mecanismos de ação de compostos bioativos dos alimentos no contexto de processos inflamatórios relacionados à obesidade Arquivos Brasileiros de Endocrinologia Metabologia 53 646 656 6 BOMFIM J H G G GONÇALVES J S Suplementos alimentares imunidade e COVID19 qual a evidência Vittalle Revista de Ciências da Saúde v 32 n 1 p 10 21 2020 7 CALDER P C Nutrition immunity and COVID 19 BMJ Nutrition Prevention amp Health bmjnph 2020 000085 httpsdoiorg101136bmjnph 2020 000085 8 CARR Anitra C MAGGINI Silvia Vitamina C e função imunológica Nutrientes v 9 n 11 pág 1211 2017 9 CASSAT JE SKAAR EP Iron in Infection and Immunity Cell Host Microbe v13 n5 p50919 2013 10 CORREIA M I T D et al Passos RM Terapia Nutricional para Portadores de Úlceras por Pressão Sociedade Brasileira de Nutrição Parenteral e Enteral Associação Brasileira de Nutrologia Sociedade Brasileira de Clínica Médica 15 de julho de 2011 11 DE SOUZA WA DA COSTA VILAS BOAS OM Vitamin A deficiency in Brazil an overview Rev Panam Salud Publica 2002 121739 12 GOMBART A F Pierre A Maggini S A Review of Micronutrients and the Immune System Working in Harmony to Reduce the Risk of Infection Nutrients 121 236 13 GOMBAR T ADRIAN F et al A Review of Micronutrients and the Immune SystemWorking in Harmony to Reduce the Risk of Infection Nutrients vol 121 236 16 Jan 2020 14 GONDIM FM GOMES IP FIRMINO F Prevenção e tratamento da mucosite oral Revista enfermagem UERJ 2010 181 6774 15 GONÇALVESMENDES NICOLAS et al Impact of Vitamin D Supplementation on Influenza Vaccine Response and Immune Functions in Deficient Elderly Persons A Randomized Placebo Controlled Trial Frontiers in immunology vol 10 65 8 Feb 2019 16 GREDEL S Nutrição e imunidade no homem 2 ed Bélgica Ilsi Europe Concise Monograph Series 2012 32 p 244 17 HEMILÄ H Vitamin E administration may decrease the incidence of pneumonia in elderly males Clin Interv Aging 11 1379 1385 httpsdoiorg102147cias114515 18 HOSSEINI B Saedisomeolia A Wood L G Yaseri M TAVASOLI S Effects of pomegranate extract supplementation on inflammation in overweight and obese individuals A randomized controlled clinical trial Complement Ther Clin Pract 22 44 50 httpsdoiorg101016jctcp201512003 19 KATONA P The interaction between nutrition and infection J Clin Infect Dis 2008 15 4615828 20 KWON Y J et al Associação da proporção da ingestão de carboidratos gorduras e proteínas com a mortalidade por todas as causas em adultos coreanos Nutrients 2020 12 3208 21 LADIN L A S R Influência da Nutrição no Sistema Imunológico Uma Revisão Nutrição em Pauta 2020 22 MACDONALD RS The role of zinc in growth and cell proliferation J Nutr 2000 1301500S8S 23 MAGGINI S PIERRE A CALDER P C Immune function and micronutrient requirements change over the life course Nutrients vol 10 n 10 2018 24 MARTINS M C C OLIVEIRA A S S Zinco vitamina D e sistema imune papel na infecção pelo novo coronavírus Revista da FAESF v 4 p 1627 2020 25 MELIS G C VAN LEEUWEN P A VON BLOMBERGVAN DER FLIER B M GOEDHARTHIDDINGA A C UITDEHAAG B M STRACK VAN SCHIJNDEL R J WUISMAN P I VAN BOKHORSTDE VAN DER SCHUEREN M A A carbohydraterich beverage prior to surgery prevents surgeryinduced immunodepression A randomized controlled clinical trial Journal of Parenteral Enteral Nutrition Baltimore v 30 n 1 p 2126 2006 26 PADOVESE R LIMA M R MARTINS A K A Glutamina um aminoácido condicionalmente essencial Laes e Haes Ver v21 n124 2011 27 PECORA Francesco et al The Role of Micronutrients in Support of the Immune Response against Viral Infections Nutrients vol 1210 3198 20 Oct 2020 28 PINTO GM Deficiência de ferro resistência ou suscetibilidade a infecções Rev Med Minas Gerais 2008 181916 29 SAKER K E Nutrition and immune function Veterinary Clinics of North America Small Animal Practice Philadelphia v 36 n6 p 1199 1224 2006 30 SARNI R O SOUZA F I COCCO R R MALLOZI M C SOLÉ D Micronutrientes e sistema imunológico Rev Bras Alerg Imunopatol v 33 n 1 2010 31 SILVA Edgar Tavares da Efeito da suplementação com carboidrato sobre parâmetros imunológicos após um exercício realizado a altitude de 4200m simulada 2011 41 f Trabalho de conclusão de curso 245 de graduação Educação Física Instituto de Saúde e Sociedade Universidade Federal de São Paulo Santos 2011 32 SUSKIND DL Nutritional deficiencies during normal growth Pediatr Clin North Am 2009 56103553 33 TEYMOORI Rad M SHOKRI F SALIMI V MARASHI S M The interplay between vitamin D and viral infections Rev Med Virol 292 e2032 httpsdoiorg101002rmv2032 34 THEILLA Miriam et al Ácidos graxos n3 enterais e micronutrientes aumentam a porcentagem de neutrófilos positivos e moléculas de adesão de linfócitos um mediador potencial de cicatrização de úlceras de pressão em pacientes criticamente enfermos The British Journal of Nutrition vol 1077 2012 35 VENTER Carina et al Nutrition and the Immune System A Complicated Tango Nutrients vol 12 3 818 19 Mar 2020 36 WU D LEWIS E D PAE M MEYDANI S N Nutritional Modulation of Immune Function Analysis of Evidence Mechanisms and Clinical Relevance Frontiers in immunology 9 3160 httpsdoiorghttpsdoiorg103389fimmu201803160 246 Mapas Mentais 1 Resposta Imunológica primária e secundária Resposta Imunológica inata e adaptativa Resposta Imunológica humoral e celular Resposta Imunológica ativa e passiva Resposta Imunológica e tipos de vacina
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IMUNOLOGIA BÁSICA UMA REVISÃO APLICADA A ESTUDANTES Carla Pereira Fiuza Rodrigues 2 IMUNOLOGIA BÁSICA UMA REVISÃO APLICADA A ESTUDANTES CARLA PEREIRA FIUZA RODRIGUES Teófilo Otoni 2022 3 Copyrigth 2022 by Carla Pereira Fiuza Rodrigues Projeto gráfico Núcleo de Investigação Científica e Extensão NICE Diagramação Núcleo de Investigação Científica e Extensão NICE Capa Christina Lopes Fiuza ISBN 9786584869059 Ficha catalográfica AUTOR RODRIGUES CPF CO AUTORES E REVISÃO NEUMANN K RS MORAIS P B TÍTULO IMUNOLOGIA BÁSICA UMA REVISÃO APLICADA A ESTUDANTES CIDADE TEÓFILO OTONIMG JUNHO2022 ISBN 9786584869059 TÓPICOS 1 BIBLIOGRAFIA BÁSICA 2 LIVRO 3 REVISÃO DE ARTIGOS NICE 24 FACULDADE PRESIDENTE ANTÔNIO CARLOS DE TEÓFILO OTONI DIREITOS RESERVADOS É proibida a reprodução total ou parcial de qualquer forma ou por qualquer meio sem a citação dos autores A violação dos direitos de autor Lei Federal 96101998 é crime previsto no art 184 do Código Penal Núcleo de Investigação Científica e Extensão NICE ALFA UNIPAC Assinado de forma digital por Núcleo de Investigação Científica e Extensão NICE ALFAUNIPAC Dados 20220517 135610 0300 4 Apresentação Este livro composto por artigos é o resultado de um trabalho acadêmico de treze anos ministrando aulas para estudantes da área de saúde trabalho este a que me dediquei na faculdade UNIPACTO na área de imunologia sempre com o intuito de trazer algo novo e estimulante para que despertasse o interesse dos alunos em conhecer melhor a forma de defesa utilizada pelo nosso organismo Após tantos anos acadêmicos resolvi escrever um livro composto de artigos de revisão com a finalidade de acrescentar conhecimento atrelado à literatura que já existe Agradeço ao meu marido Romário Garcia e aos meus filhos Luiza Gabriel e Fernando Fiuza que sempre me estimularam a enfrentar novos desafios nunca desistindo dos meus sonhos Amo vocês Às amigas Karine Neumann e Paloma Morais o meu agradecimento pelos capítulos que didaticamente acrescentaram ao livro pela revisão de todos os outros capítulos e pelo prefácio que esclarece ainda mais os nossos desejos Deixo aqui o meu muito obrigada pela união e compartilhamento durante a nossa caminhada vocês são muito especiais No mais resta dizer que o objetivo é que este livro possa ser útil e acrescente conhecimento a todos os estudantes que dele se utilizarem Carla Pereira Fiuza Rodrigues 5 Prefácio O ebook Imunologia Básica uma revisão aplicada a estudantes é fruto de uma ideia que surgiu ao perceber a dificuldade de muitos alunos em realmente compreender de forma clara a imunologia A imunologia é uma disciplina que faz parte da matriz curricular dos cursos da área de saúde pois serve de base para compreender o organismo e seus mecanismos de defesa Essa ciência estuda as respostas do mesmo ao ambiente a sua defesa contra agentes estranhos e os mecanismos utilizados nas diferentes doenças o que é fundamental para a prevenção e diagnóstico das diversas patologias bem como o estudo da imunização e manejo de pacientes Tendo em vista que as diferentes doenças infecciosas ou não ainda são um grave problema e que ainda existem doenças causadas por anomalias do próprio sistema imunológico ressaltase a importância do estudo deste sistema para que se conheçam as defesas em resposta às inúmeras patologias Assim este ebook vem como um presente na construção do conhecimento não apenas para os alunos mas também para todos os profissionais da área de saúde Esta edição inclui 17 capítulos que se iniciam com os principais componentes do sistema imune que participam da resposta inata e adaptativa perpassa pelos diversos órgãos células e mecanismos utilizados pelo organismo humano e finaliza com a imunidade e nutrição trazendo a imunologia de forma atualizada e ilustrativa o que contribui para uma melhor aprendizagem O fato de cada capítulo ser descrito como revisão de literatura além de chamar a atenção do leitor mostra de forma clara o que se encontra de mais atualizado Sendo assim cada capítulo conduz o aluno não apenas a entender a imunologia mas também a se empoderar de conhecimento e desenvolver raciocínio crítico visando o que será vivenciado na sua profissão Karine Rodrigues da Silva Neumann e Paloma Benigno Morais 6 SUMÁRIO INTRODUÇÃO 16 CAPÍTULO 1 Órgãos Tecidos e Células do Sistema Imune Introdução 18 Órgãos e tecidos linfóides 19 Timo 19 Medula óssea 20 Baço 21 Linfonodos e rede linfática 22 Outros órgãos linfóides 24 Células do sistema imune 24 Macrófagosmonócitos 25 Neutrófilos27 Células dendríticas 28 Eosinófilos 29 Basófilos mastócitos 29 Células NK 30 Linfócitos T e B 31 Linfócitos T 32 Linfócitos B 34 Referências bibliográficas 36 CAPÍTULO 2 Antígenos e imunógenos Introdução40 Antígenos e imunógenos 41 Exigências para a imunogenicidade 41 Resposta primária e secundária 43 Ligação antígenoanticorpo 45 Referências bibliográficas 46 CAPÍTULO 3 Células tronco Introdução 47 Células tronco 48 Classificação quanto à origem 49 Célulastronco embrionárias 49 Célulastronco adultas 50 Classificação quanto à plasticidade 52 Célulastronco totipotentes 52 Célulastronco pluripotentes 52 Célulastronco unipotentes e multipotentes 53 Célulastronco induzidas 53 Célulastronco mesenquimais 54 7 Célulastronco hematopoiéticas 55 Hematopoiese 56 Células progenitoras mielóides 57 Células progenitoras linfóides 58 Referências bibliográficas 59 CAPÍTULO 4 Imunidade Inata Introdução 62 Barreiras físicas químicas e biológicas da imunidade inata 63 Células sanguíneas da imunidade inata 66 Macrófagos 66 Neutrófilos 67 Células dendríticas 68 Células NK 69 Interação de neutrófilos e macrófagos 70 Interação de neutrófilos e células dendríticas 70 Processos de defesa na imunidade inata 70 Fagocitose 70 Opsonização 73 Apoptose 73 Proteínas da imunidade inata 74 Citocinas 74 Sistema Complemento 79 Interação entre imunidade inata e adaptativa 83 Referências bibliográficas 83 CAPÍTULO 5 Reação Inflamatória Introdução 87 Reação Inflamatória 87 Fases da reação inflamatória 90 Aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular 90 Migração e acúmulo de leucócitos 91 Formação de tecido de granulação e reparo tecidual 92 Fase inflamatória 93 Fase proliferativa 94 Fase de maturação ou remodelamento 94 Citocinas envolvidas no processo de cicatrização 95 Tipos de reação inflamatória 96 Reação inflamatória aguda 96 Reação inflamatória crônica 98 Inflamação como mediação entre imunidade inata e adquirida 98 Referências bibliográficas 99 CAPÍTULO 6 Imunidade Adquirida Introdução 101 8 Imunidade Adquirida 102 Propriedades da Imunidade Adquirida 103 Especificidade 103 Diversidade 104 Aquisição de memória 105 Sensibilidade 105 Células da imunidade adquirida os linfócitos 106 Tipos de imunidade adaptativa quanto à administração de antígenos ou anticorpos ativa e passiva 107 Imunização passiva 107 Imunização ativa 108 Tipos de imunidade adaptativa quanto à célula predominante B ou T humoral e celular 108 Imunidade celular 109 Imunidade humoral 110 Referências bibliográficas 111 CAPÍTULO 7 Imunidade Humoral Introdução 113 Linfócitos B 114 Maturação dos linfócitos B 115 Anticorpos ou imunoglobulinas características e funções 116 Imunoglobulina G 121 Imunoglobulina M 122 Imunoglobulina A 123 Imunoglobulina E 123 Imunoglobulina D 124 Referências bibliográficas 124 CAPÍTULO 8 Imunidade Celular Introdução 127 Linfócitos T 128 Maturação dos linfócitos T 129 Receptores de antígenos e moléculas acessórias dos linfócitos T 130 MHC 132 MHC Classe I 134 MHC Classe II 135 MHC Classe III 136 Linfócitos T CD8 136 Linfócitos T CD4 137 Linfócitos Th1 138 Linfócitos Th2 138 Linfócitos Th17 138 Referências bibliográficas 139 CAPÍTULO 9 Imunidade aos patógenos 9 Introdução 141 Imunidade às bactérias 142 Resposta imune às bactérias extracelulares 143 Resposta imune às bactérias intracelulares 145 Imunidade aos vírus 146 Resposta imune aos vírus 147 Imunidade aos fungos 149 Resposta imune aos fungos 150 Imunidade aos parasitas 151 Resposta imune aos parasitas 152 Referências bibliográficas 154 CAPÍTULO 10 Hipersensibilidades Introdução 156 Reações de hipersensibilidade 157 Hipersensibilidade tipo I 159 Fase de sensibilização 160 Fase de ativação 161 Fase efetora 161 Papel protetor da IgE 164 Intervenções 165 Hipersensibilidade Tipo II 166 Hipersensibilidade Tipo III 167 Hipersensibilidade Tipo IV 169 Dermatite de contato 171 Hipersensibilidade tuberculínica 171 Hipersensibilidade granulomatosa 172 Referências bibliográficas 172 CAPÍTULO 11 Imunologia dos grupos sanguíneos Introdução 174 Grupos sanguíneos 175 Grupo sanguíneo ABO 175 Grupo sanguíneo Rh 179 Doença hemolítica do recém nascido 181 Referências bibliográficas 185 CAPÍTULO 12 Doenças autoimunes Introdução 188 Doenças autoimunes 189 Doenças autoimunes e resposta humoral auto anticorpos 191 Doenças autoimunes e resposta celular linfócitos T auto reativos 191 Tipos de processos das doenças autoimunes 192 Hipersensibilidade citotóxica 192 10 Hipersensibilidade por complexo imune 192 Hipersensibilidade tardia 193 Tolerância imunológica 193 Apoptose e deleção clonal 195 Anergia clonal 195 Ignorância imunológica 196 Edição de receptor ou editoramento de receptor 196 Imunobiológicos 196 Referências bibliográficas 197 CAPÍTULO 13 Imunologia dos transplantes Introdução 199 Relação doador e receptor e tipos de transplantes 200 Imunologia da rejeição 201 Tipos de rejeição 204 Rejeição hiperaguda 205 Rejeição aguda 205 Rejeição crônica 206 Testes para os antígenos de histocompatibilidade 207 Referências bibliográficas 208 CAPÍTULO 14 Imunologia dos tumores e cânceres Introdução 209 Conceito e características do câncer uma visão geral 210 Imunovigilância teoria da vigilância imunológica 212 Antígenos tumorais 213 Mecanismos imunológicos contra células tumorais 214 Citocinas na reação imunológica aos tumores 219 Mecanismos de escape das células tumorais 221 Imunoterapia 222 Referências bibliográficas 224 CAPÍTULO 15 Psiconeuroimunologia Introdução 226 Sistema nervoso central e imunidade 227 Principais hormônios do estresse e seus efeitos no sistema imune 232 Prolactina 232 Glicocorticóides 234 Catecolaminas 235 Referências bibliográficas 236 CAPÍTULO 16 Imunossenescência Introdução 238 Resposta imunológica inata e adquirida no envelhecimento 238 Eixo neuro imuno endócrino e envelhecimento 241 Vacinação em idosos 243 11 Referências bibliográficas 244 CAPÍTULO 17 Imunidade e nutrição Introdução 246 Macronutrientes e sistema imune 247 Micronutrientes e sistema imune 248 Vitaminas 249 Minerais 250 Referências bibliográficas 252 12 SIGLAS AA Auto anticorpos ABO Grupo sanguíneo ABO Ac Anticorpos ADCC Citotoxicidade mediada por células e dependentes de anticorpos AFP Alfafetoproteína Ag Antígenos APCs ou APLs Células apresentadoras de antígenos BALT Tecido linfoide associado aos brônquios BCR Receptor de células linfócitos B CCDA Citotoxidade celular dependente de anticorpos Células LAK Células assassinas ativadas por linfocina Células NK células Natural Killer CEA antígenos carcinoembrionário CTHs Células tronco hematopoiéticas CTLs Células tronco linfáticas CTs Células tronco DAI Doenças auto imunes DC Células dendríticas DECH Doença do enxerto contra hospedeiro DHRN Doença hemolítica do recém nascido DNA Ácido desoxirribonucleico ECFA Fator quimiotáxico de atração dos eosinófilos EGF Fator de crescimento epidérmico Fc Fragmento cristalizável FGF Fator de crescimento de fibroblastos GALT Tecido linfóide associado ao intestino GH Hormônio glicocorticóide GMCSF Fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos HGF Fator de crescimento dos hepatócitos HLA Antígeno leucocitário humano HPA Eixo hipotálamopituitáriaadrenal H2O2 Peróxido de hidrogênio HPV Papilomavírus Humano IC Imuncomplexos IG Imunoglobulina INF Interferon IL Interleucina KGF Fator de crescimento de queratinócitos LB Linfócitos B LPS Lipopolissacarídeos LT Linfócitos T MAC Complexo de ataque à membrana MALT Tecido linfóide associado às mucosas MASP Serina protease associada à MBL MBL Proteína ligadora de manose MCP Mucopolissacarídeos MCSF Fator estimulador de colônias de macrófagos MHC Complexo maior de histocompatibilidade 13 MO Medula óssea MSC Células tronco mesenquimais NK Células natural killer NO Óxido nítrico O2 Ânion superóxido PAMP Padrões moleculares associados à patógenos PCR Proteína C reativa PDGF Fator de crescimento derivado de plaquetas pH Pressão hidrostática PRL Prolactina PRR Receptores de reconhecimento padrão Rh Grupo sanguíneo Rh RNA Ácido ribonucleico SC Sistema complemento SNA Sistema nervosa autônomo SNC Sistema nervoso central TCR Receptor de células linfócitos T Tc Linfócito T citotóxico CD8 TCD4 Linfócitos T CD4 TCD8 Linfócito T CD8 TLR Receptores tipo Toll Th Linfócito T helper CD4 TGF Fator transformador do crescimento TNF Fator de necrose tumoral TSH Hormônio tireotrófico VEGH Fator de crescimento vascular endotelial 14 FIGURAS CAPÍTULO 1 Figura 1 Medula óssea Figura 2 Estrutura morfológica de um linfonodo Figura 3 Células sanguíneas e sua origem CAPÍTULO 2 Figura 1 Níveis de anticorpos após a primeira e a segunda doses de antígenos Figura 2 Ligação antígenoanticorpo CAPÍTULO 4 Figura 1 Barreiras físicas e bioquímicas presentes na imunidade inata Figura 2 Etapas da fagocitose Figura 3 Opsonização Figura 4 Vias clássica alternativa e lecitina do sistema complemento Tabela 1 Citocinas e principais funções CAPÍTULO 5 Figura 1 Ativação quimiotaxia e diapedese de neutrófilos para o sítio inflamatório Tabela 1 Citocinas envolvidas no processo de cicatrização seus efeitos biológicos e células produtoras CAPÍTULO 6 Figura 1 Epítopo CAPÍTULO 7 Figura 1 Ontogenia e maturação de linfócitos B Figura 2 Estrutura de uma Imunoglobulina segundo as cadeias e regiões Figura 3 Fases primária e secundária da resposta humoral Tabela 1 Distribuição das classes de Imunoglobulinas no soro Tabela 2 Funções das imunoglobulinas CAPÍTULO 8 Figura 1 MHC TCR e APC Figura 2 MHC classes I e II Tabela 1 Diferenças nos MHC Classes I e II CAPÍTULO 9 15 Figura 1 Reconhecimento dos antígenos extracelulares e intracelulares CAPÍTULO 10 Figura 1 Degranulação de mastócitos mediada pela ligação cruzada do antígeno às moléculas de IgE Figura 2 Mecanismos imunológicos envolvidos nas reações de hipersensibilidade do tipo II Figura 3 Mecanismos imunológicos envolvidos nas reações de hipersensibilidade do tipo III Tabela 1 Principais diferenças entre as hipersensibilidades Tabela 2 Principais mediadores e funções Tabela 3 Tipos de hipersensibilidade tipo IV CAPÍTULO 11 Figura 1 Grupos sanguíneos ABO aglutinogênios e aglutininas Figura 2 Genótipo e fenótipo do fator Rh Figura 3 Determinação do grupo sanguíneo RH Figura 4 Esquema de Imunização Rh Tabela 1 Grupos sanguíneos ABO aglutinogênios e aglutininas Tabela 2 Grupos sanguíneos ABO e a forma de reação com os soros Tabela 3 Grupos sanguíneos ABO genótipo e fenótipo CAPÍTULO 13 Tabela 1 Tempo das reações de rejeição e causa CAPÍTULO 14 Tabela 1 Imunoterapias ativa e passiva CAPÍTULO 15 Figura 1 Resposta do corpo ao estresse CAPÍTULO 16 Figura 1 Defeitos das células B observados no envelhecimento 16 INTRODUÇÃO A imunologia surgiu como um ramo da microbiologia e ganhou espaço com os estudos das doenças infecciosas e suas respectivas respostas A capacidade do ser humano de coexistir com diversos microrganismos no ambiente depende de um conjunto de fatores e um destes fatores é o Sistema Imune O Sistema Imune é um conjunto de células de defesa eou ataque eficaz que tem a capacidade de distinguir o que traz perigo para o organismo e protegêlo contra estes patógenos oportunistas Esta distinção ocorre por uma comunicação através de sinais mediados por citocinas e receptores As células do sistema imune estão distribuídas por todo organismo sendo encontradas alojadas nos tecidos desempenhando o papel de sentinela e circulando por vasos sanguíneos e linfáticos esperando o sinal de que o organismo foi invadido Independentemente da localização da célula que compõem o Sistema Imune e apesar de terem funções e modo de agir diferentes estas apresentam uma característica comum que é passar uma parte da sua vida na corrente sanguínea além de que todas se originam da medula óssea Para que o sistema imune desempenhe bem o seu papel de defesa eou ataque é necessário que seus componentes diferenciem o próprio do não próprio Desta maneira o que não for comum ao organismo será controlado eou eliminado Embora as células do Sistema Imune interajam entre si ocorre uma classificação em dois grupos as células que compõem a imunidade Inata e células que compõem a imunidade Adaptativa ou Adquirida Uma vez entendido como os componentes do Sistema Imune interagem fica fácil discernir seu funcionamento na homeostase bem como sua participação nos processos patogenéticos que possam acometer o organismo No entanto não há talvez situação mais clara que a participação do Sistema Imune na homeostase do organismo durante uma infecção Sendo assim ao se entender os mecanismos de interação entre o hospedeiro e o patógeno fica clara a definição da Imunologia Clínica que tem o papel de investigar e orientar o profissional no diagnóstico das patogenicidades através de resultados de exames laboratoriais Este precisará conhecer as estratégias traçadas pelo 17 Sistema Imune para controlar eou eliminar os diferentes patógenos além de saber as estratégias de evasão utilizadas pelos mesmos para driblar a defesa e o ataque do Sistema Imune Obviamente do ponto de vista imunológico um determinado agente infeccioso não precisa se restringir a uma única estratégia patogênica de modo que a resposta imune eficiente contra o determinado microrganismo pode incluir diversos mecanismos O objetivo deste ebook é através de revisão bibliográfica com utilização de artigos atualizados fundamentar a base imunológica para o estudante trazendo conceitos formas de ação diferenças de mecanismos e de células enfim ajudando na interação com a imunologia a qual é definida como a ciência responsável pelo estudo do sistema de defesa e suas funções sendo esse sistema bastante complexo e que envolve a relação entre tecidos células e mediadores químicos capazes de responder à presença dos antígenos 18 CAPÍTULO 1 Órgãos Tecidos e Células do Sistema Imune Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução A Imunologia é a ciência que estuda as defesas do organismo contra patógenos e substâncias nocivas ao mesmo O surgimento da Imunologia é atribuído ao médico inglês Edward Jenner pela elucidação do primeiro processo de imunização no final do século XVIII Em 1796 verificou proteção induzida pelo cowpox vírus da varíola bovina contra a varíola humana nomeando tal processo de vacinação No entanto é sabido que na antiguidade os chineses já inalavam o pó das crostas secas das pústulas de varíola ou as inseriam em pequenos cortes na pele em busca de proteção TEVA et al 2010 O sistema imunológico compreende as vias principais através das quais o ser humano responde se adaptando aos desafios exógenos e endógenos Está formado por uma série de células e moléculas distribuídas pelo organismo imprescindíveis para a sua defesa frente a infecções eou situações que comprometam a sua integridade As proteínas do sistema imunológico representam 20 a 25 da concentração total de proteínas plasmáticas e o seu componente celular representa aproximadamente 15 das células corporais MARTINEZ 1999 Segundo Murphy 2014 o sistema imune deve realizar algumas tarefas importantes para proteger o indivíduo de maneira eficaz contra uma doença a primeira é o reconhecimento imune a segunda é conter a infecção e eliminála por completo a terceira é a regulação imune ou autorregulação e por último a produção de memória imune Neste capítulo serão descritos os principais componentes do sistema imune como órgãos tecidos e células que participam da resposta imunológica inata e adaptativa 1 Órgãos e tecidos linfóides 19 Os tecidos linfóides são classificados em duas categorias órgãos geradores também denominados órgãos linfóides primários ou centrais e órgãos periféricos também chamados de órgãos linfóides secundários ABBAS 2015 Sabese que o sistema imune é formado por órgãos bem estruturados e por agrupamentos de linfócitos associados aos epitélios de revestimento em praticamente todo organismo com exceção do sistema nervoso central Entre os órgãos do sistema imune distinguemse os órgãos linfóides primários ou centrais timo e medula óssea que são responsáveis pela geração da população de linfócitos que povoam os vários outros órgãos E ainda os órgãos linfóides secundários tais como o baço os linfonodos e tecidos linfóides associados às mucosas do aparelho respiratório tonsilas palatinas e adenóides CALICH 2001 11 Timo Na década de 1950 o timo foi reconhecido como um sítio de produção de linfócitos mas foi em 1967 que Miller e Mitchell demonstraram que os linfócitos desenvolvidos no timo até então tidos como imunoincompetentes podiam responder a antígenos com proliferação dando origem a uma progênie de células não produtoras de anticorpos porém com outras habilidades como auxiliar as células produtoras de anticorpos a desempenhar seu papel LIMA 2007 O timo surge por volta da sétima semana de gestação como um esboço de origem endodérmica derivada da terceira e quarta bolsas branquiais e situase imediatamente atrás da extremidade superior do esterno mediastino superior próximo do coração e grandes vasos da base Possui dois lobos envolvidos por uma cápsula delgada que penetra no órgão através de prolongamentos ou septos de tecido conjuntivo trabecular que ao se unirem dividem o órgão em lóbulos CALICH 2001 Os linfócitos no timo também chamados de timócitos são linfócitos T em vários estágios de maturação A maioria das células imaturas entra no timo e sua maturação se inicia no córtex À medida que os timócitos amadurecem eles migram em direção à medula de tal forma que esta contém primordialmente 20 células T maduras Somente células T virgens maduras existem no timo e entram no sangue e tecidos linfóides periféricos ABBAS 2015 12 Medula óssea A medula óssea é um órgão difuso no entanto volumoso e muito ativo No adulto saudável produz por dia aproximadamente de 25 bilhões de eritrócitos hemácias 25 bilhões de plaquetas e 10 bilhão de granulócitos por kg de peso corporal Essa formação é ajustada com exatidão às necessidades do organismo É encontrada no canal medular dos ossos longos e nas cavidades dos ossos esponjosos Diferenciamse da medula óssea vermelha hematógena que tem essa cor graças a numerosos eritrócitos hemácias em diversos estágios de maturação já a medula óssea amarela é abundante em células adiposas e que não apresenta células sanguíneas JUNQUEIRA 2013 A geração de todas as células sanguíneas chamada de hematopoese ocorre inicialmente durante o desenvolvimento fetal nas ilhotas sanguíneas do saco vitelino e no mesênquima para aórtico então elas se deslocam para o fígado entre os terceiro e quarto mês de gestação e finalmente se localizam na medula óssea No nascimento a hematopoese ocorre principalmente nos ossos do esqueleto mas se torna grandemente restrita à medula dos ossos chatos de modo que na puberdade ela se dá principalmente no esterno nas vértebras no osso ilíaco e nas costelas A medula vermelha que é encontrada nestes ossos consiste em uma malha reticular do tipo esponja localizada entre os longos ossos trabeculares Assim hemácias granulócitos monócitos células dendríticas plaquetas linfócitos B e T e células NK se originam de uma célulatronco hematopoética comum na medula óssea ABBAS 2015 A circulação sanguínea na medula óssea é fechada isto é os capilares arteriais continuam diretamente em vasos de paredes finas que se anastomosam formando os seios venosos Entre os vasos ficam os cordões de células hematopoiéticas Não há linfáticos na medula óssea No compartimento hematopoiético há um estroma de fibras reticulares e células reticulares onde estão ancorados macrófagos e as diversas células em desenvolvimento na medula CALICH 2001 A figura 1 mostra a medula óssea 21 Figura 1 Medula óssea Fonte Adaptado de A medula óssea 2005 13 Baço Durante muito tempo as atribuições do baço permaneceram desconhecidas Por ter sua importância pouco esclarecida e pelo fato de sua ausência ser compatível com a vida até hoje este órgão vem sendo retirado indiscriminadamente no trauma e em diversas doenças hematológicas CHRISTO 2001 O baço encontrase situado atrás do estômago e filtra o sangue da mesma forma como os nódulos linfáticos filtram a linfa e coletam antígenos Também captura e se desfaz de células vermelhas lesadas ou senescentes em especial hemácias e plaquetas TEVA et al 2010 Além dessas funções o baço é importante no controle de infecções sistêmicas nas quais os microrganismos e seus antígenos estão presentes na circulação Antígenos que alcançam a corrente sanguínea são captadas pelo baço onde se desenvolve uma vigorosa resposta imune O baço não é um órgão essencial à sobrevivência do indivíduo mas os que tiveram o baço removido tornamse menos resistentes às infecções bacterianas CALICH 2001 Ainda segundo Teva et al 2010 a massa principal deste órgão é composta pela polpa vermelha formada por uma vasta rede de arteríolas e vênulas que estão repletas de células de diversos tipos como os monócitos eou macrófagos e células dendríticas em grande quantidade e os linfócitos 22 localizados na polpa branca onde encontrase o tecido linfóide cuja região mais interna é dividida em uma camada linfóide periarteriolar contendo principalmente células T e revestidas por uma coroa de células B 14 Linfonodos e rede linfática Todos os órgãos linfoides periféricos também compartilham funções comuns incluindo a liberação de antígenos e a resposta dos linfócitos imaturos à mesma localização de tal forma que as respostas imunes adaptativas possam ser iniciadas e haja uma organização anatômica que permita que as células T e células B interajam cooperativamente ABBAS 2015 Localizados em pontos de convergência da rede vascular os nódulos linfáticos constituem uma série de órgãos encapsulados em forma de caroço de feijão que se distribuem ao longo dos vasos linfáticos TEVA et al 2010 A rede de linfáticos e de linfonodos funcionam como uma armadilha para captação de moléculas estranhas e como local onde os linfócitos com receptores específicos para os determinantes antigênicos podem ser ativados proliferar e se diferenciar para produzir as moléculas que irão atuar na eliminação do antígeno CALICH 2001 Nos linfonodos podem ser delimitadas três zonas a cortical com os folículos linfóides a subcortical difusa e a medular com os seios e cordões medulares A linfa penetra nos linfonodos pelos linfáticos aferentes segue pelos seios circulares seios medulares e através da córtex escoandose pelos linfáticos eferentes LIMA 1973 A rede linfática consiste em um extenso sistema de vasos que coletam o líquido intersticial fazendoo retornar para o sangue Esse líquido intersticial é produzido continuamente pela passagem de água e solutos de baixo peso molecular através das paredes vasculares que penetram no espaço intersticial pela secreção celular e outros fatores de excreção Ao ser parcialmente drenado para os vasos linfáticos passa a ser chamado de linfa A linfa flui lentamente pelos vasos linfáticos primários deságua em vasos linfáticos de calibre progressivamente maior que convergem para o ducto torácico e desemboca na veia cava superior que por sua vez devolve todo o volume para a corrente 23 sanguínea num fenômeno denominado recirculação TEVA et al 2010 Na figura 2 demonstrase a estrutura de um linfonodo Figura 2 Estrutura morfológica de um linfonodo Fonte Adaptado de ABBAS et al 2015 15 Outros órgãos linfóides Todas as principais barreiras epiteliais do corpo incluindo pele mucosa gastrintestinal e mucosa brônquica têm seus próprios sistemas de linfonodos estruturas linfóides não encapsuladas e células imunes difusamente distribuídas que trabalham de maneira coordenada para fornecer respostas imunes especializadas contra os patógenos que entram por aquelas barreiras O sistema imune associado à pele evoluiu para responder a uma grande variedade de microrganismos ambientais Os componentes dos sistemas imunes relacionados com as mucosas gastrintestinais e brônquica são denominados tecido linfóide associado à mucosa MALT e estão envolvidos nas respostas imunes aos antígenos e microrganismos ingeridos ou inalados A pele e o MALT contêm uma grande proporção de células dos sistemas imunes inato e adaptativo ABBAS 2015 A expressão do tecido linfóide associado à mucosa MALT mucosalassociated lymphoid tissue é uma descrição geral para os tecidos linfóides não encapsulados que existem nas regiões subjacentes às mucosas 24 Os MALTs se distribuem anatomicamente e seus componentes individuais incluem o Anel de Waldeyer anel de estruturas linfóides que circunda a faringe formado pelas tonsilas e adenoide o tecido linfóide associado aos brônquios BALT bronchialassociated lymphoid tissue que são agregados linfocitários semelhantes mas organizados difusamente que protegem o epitélio respiratório tecidos linfóides associados ao intestino GALT gutassociated lymphoid tissues que incluem folículos linfóides isolados e o apêndice cecal além de estruturas especializadas do intestino delgado as placas de Peyer o tecido linfático urogenital dentre outros MALTs TEVA et al 2010 2 Células do sistema imune As células do sistema imune inato e adaptativo normalmente estão presentes como células circulantes no sangue e na linfa como coleções anatomicamente definidas nos órgãos linfóides e como células dispersas em praticamente todos os tecidos A organização anatômica destas células e sua habilidade em circular e trocar entre sangue linfa e tecidos são de importância crucial para a geração de respostas imunes ABBAS 2015 Cada indivíduo adulto possui em média no seu sangue entre 5000 a 10000 leucócitos por mm3 de sangue sendo que ao nascimento este valor ronda os 20000 leucócitosmm3 decrescendo até aos doze anos de idade em que atinge os valores de adulto Este decréscimo verificase porque as barreiras naturais do organismo ainda não se encontram completamente desenvolvidas atuando do nascimento havendo uma maior possibilidade de contração de infecções de diversas naturezas DACIE LEWIS 1995 A função imunológica tem sido conceitualmente dividida em imunidade inata e imunidade adaptativa A imunidade inata representa uma resposta rápida e estereotipada a um número grande mas limitado de estímulos As principais células efetoras da imunidade inata são macrófagos neutrófilos células dendríticas e células Natural Killer NK CRUVINEL et al 2010 Já a imunidade adquirida é ativada através de um estímulo pela exposição a agentes infecciosos e aumentam em magnitude e capacidade defensiva em cada exposição a determinado microrganismo particular Pelo fato 25 de esta forma de imunidade se desenvolver como uma resposta à infecção e se adaptar a mesma ela também é chamada de imunidade adaptável ou adquirida sendo as principais células os linfócitos T e B ABBAS 2015 21 Macrófagos Monócitos Os macrófagos são as células fagocitárias mais relevantes Estas células são a forma diferenciada dos monócitos sanguíneos que se encontram estrategicamente distribuídos em vários tecidos para dar origem ao sistema fagocitário mononuclear TEVA et al 2010 Constituem 3 a 8 dos leucócitos circulantes e ainda estão no tecido conjuntivo ou parênquima de órgãos CRUVINEL et al 2010 São amplamente distribuídas nos órgãos e tecido conectivo e têm papel central na imunidade inata e adaptativa Muitos tecidos são povoados com macrófagos residentes com vida longa e derivados do saco vitelino ou precursores hepáticos fetais durante o desenvolvimento fetal que assumem fenótipos especializados dependendo do órgão Exemplos são as células de Kupffer que recobrem os sinusóides no fígado macrófagos sinusóides do baço macrófagos alveolares nos pulmões e células da micróglia no cérebro Nos adultos as células da linhagem de macrófago surgem a partir de células precursoras na medula óssea direcionadas por uma proteína denominada fator estimulador de colônia de monócito ou macrófago Esses precursores evoluem para monócitos que entram e circulam no sangue e então migram para os tecidos especialmente durante as reações inflamatórias onde eles então se amadurecem em macrófagos ABBAS 2015 Os macrófagos apresentam uma forma variável geralmente oval com contornos irregulares núcleo numa posição descentrada e citoplasma abundante com grau de vacuolização variável dependente da formação de vesículas de pinocitose ou fagocitose Podem apresentar pseudópodes que resultam da emissão de sistemas de microtúbulos conferindolhes um movimento amebóide e permitindolhes direcionar o seu movimento NEVES 2015 26 Segundo Teva et al 2010 as funções dos macrófagos se caracterizam pela neutralização ingestão e destruição de partículas incluindo os biopatógenos além de processar e apresentar antígenos para os linfócitos T A fagocitose é um dos principais mecanismos usados pelos macrófagos servindo de suporte da imunidade inata sendo um processo onde células mortas e partículas estranhas são captados e posteriormente ingeridos por células fagocíticas sendo também um processo importante para a eliminação de células tumorais PACHECO 2012 Citase que os macrófagos podem permanecer no tecido por meses a anos atuando como verdadeiras sentinelas ABBAS 2015 22 Neutrófilos Os neutrófilos são o tipo leucocitário mais abundante na circulação constituem a primeira linha de reconhecimento e defesa contra agentes infecciosos no tecido tradicionalmente iniciam uma inflamação aguda e são responsáveis por uma resposta imune próinflamatória eficaz SILVA 2015 Circulam como células esféricas de aproximadamente 12 a 15 μm de diâmetro com numerosas projeções membranosas ABBAS 2015 Os leucócitos granulócitos neutrófilos basófilos e eosinófilos recebem essa denominação por possuírem grânulos em seu citoplasma que se coram densamente por corantes hematológicos tradicionais São também chamados de leucócitos polimorfonucleares devido às formas de seus núcleos TEVA et al 2010 O núcleo de um neutrófilo é segmentado em três a cinco lóbulos conectados ABBAS 2015 São terminalmente formados através da proliferação e diferenciação das células precursoras da medula óssea durante a hematopoiese e por meio da estimulação de citocinas principalmente o fator estimulador de colônias de granulócitos e culminam em sua formação por um processo chamado de mielopoiese a uma taxa de 10¹¹ por dia podendo chegar a 10¹² por dia durante uma infecção AMULICC et al 2012 MAYADAS et al 2013 Assim estão entre as primeiras células a migrarem dos vasos para os tecidos atraídos por quimiocinas como a Interleucina 8 e são ativados por 27 diversos estímulos como produtos bacterianos proteínas do complemento C5a imunocomplexos quimiocinas e citocinas CRUVINEL et al 2010 Após os neutrófilos migrar rapidamente para locais de infecção em resposta à entrada de microrganismos funcionam por somente 1 a 2 dias e então morrem ABBAS 2015 Ao final do processo de atuação dos neutrófilos em condições normais em relação à resolução da inflamação que é a principal atuação dessas células partese do princípio de que haja necessidade do cumprimento de um programa de morte celular apoptose cuja principal meta é eliminar os neutrófilos que já cumpriram sua agenda antimicrobiana além de gerar um efeito secundário através da produção de sinais da célula apoptótica No processo o fluxo de neutrófilos para o local inflamado é interrompido e aumentado o recrutamento de macrófagos alterando o fenótipo destas células de um estado próinflamatório para um fenótipo antiinflamatório SILVA 2015 23 Células dendríticas Estas células foram primeiramente identificadas em 1868 na epiderme e nomeadas Células de Langerhans A presença dessas células em outros tecidos foi notada somente um século mais tarde sendo que o termo dendrítica veio da sua forma estrelada devido a finas projeções de membrana conhecidas como dendritos Elas representam uma população de células heterogêneas que residem em quase todos os tecidos especialmente pele e mucosas onde representam 1 a 2 do número total de células locais REIS 2008 Quando imaturas migram do sangue para residirem nos tecidos e realizam tanto a fagocitose quanto a micropinocitose Após o encontro com um patógeno maturam rapidamente e migram para os nódulos linfáticos onde encontram o ambiente adequado para a apresentação de antígenos TEVA et al 2010 Um aspecto curioso é que as células dendríticas são as primeiras células a chegar a um sítio infeccioso precedendo até mesmo os neutrófilos As células dendríticas especializadas na captura e apresentação de antígenos para os linfócitos são consideradas uma ponte entre a imunidade inata e a adaptativa 28 por serem atraídas e ativadas por elementos da resposta inata e viabilizarem a sensibilização de linfócitos T LTs da resposta imune adaptativa Residem em tecidos periféricos como pele fígado e intestino onde capturam antígenos e se tornam ativadas migrando para os linfonodos regionais nos quais processam e apresentam antígenos proteicos ou lipídicos aos LTs CRUVINEl et al 2010 Ou seja a maturação transforma uma célula captadora de antígenos em uma eficiente célula apresentadora provocando uma mudança essencial ao desenvolvimento da resposta imune O processo de diferenciação dessas células dendríticas in vitro é regulado por citocinas REIS 2008 24 Eosinófilos Os granulócitos eosinófilos são células importantes no combate a infecções sendo sua ação antiparasitária helmintos uma das mais potentes e eficazes do organismo São também importantes nas reações alérgicas e asma Os eosinófilos se desenvolvem na medula óssea produzindo e armazenando muitos grânulos proteolíticos secundários antes de sair da medula ABBAS 2015 Após deixar a medula óssea circulam brevemente meiavida de 3 a 8 horas na corrente sanguínea e então migram para vários tecidos onde após vários dias são destruídos pelos macrófagos O eosinófilo humano típico apresenta de 12 a 17 µm de diâmetro com um núcleo bilobado sem nucléolo ocupado parcialmente por cromatina mitocôndrias microtubos corpúsculos lipídicos principal depósito de ácido araquidônico retículo endoplasmático aparelho de Golgi e grânulos citoplasmáticos intactos QUIRINO 2007 25 Basófilos Mastócitos Os basófilos são granulócitos derivados de progenitores na medula óssea onde amadurecem constituindo menos de 1 dos leucócitos do sangue periférico Embora não estejam normalmente presentes nos tecidos podem ser recrutados para sítios inflamatórios em conjunto com eosinófilos CRUVINEL et al 2010 29 Enquanto os basófilos são células encontradas no sangue periférico os mastócitos são células do tecido conjuntivo que existem em todo o organismo de animais vertebrados com raras exceções Estas células apresentam uma distribuição peculiar perivascular e estão presentes em grande número na pleura na cápsula hepática e na língua O tamanho da célula e a forma dos grânulos variam muito de animal para animal e de tecido para tecido O seu diâmetro está compreendido entre 5 a 25 micras A sua forma pode ser redonda ou oval no tecido conjuntivo frouxo alongada na parede dos vasos sanguíneos e variável no tecido conjuntivo fibroso As granulações podem ser raras ou muito numerosas e densamente comprimidas dentro da célula O núcleo é único redondo ou oval raramente chanfrado em geral excêntrico REIS 1973 Os basófilos contêm grânulos que se ligam a corantes básicos e são capazes de sintetizar muitos dos mesmos mediadores dos mastócitos Assim como os mastócitos ou basófilos expressam receptores para a imunoglobulina E IgE ligam IgE e podem ser ativados por antígeno ligado à IgE Como o número de basófilos é pequeno nos tecidos sua importância na defesa do hospedeiro e nas reações alérgicas é incerta ABBAS 2015 26 Células NK As células Natural Killer NK ou linfócitos NK são células imunes inatas que controlam certas infecções microbianas e tumores A função delas é regulada por um equilíbrio entre os sinais transmitidos por receptores ativadores que reconhecem ligantes em tumores e células infectadas por vírus e receptores inibitórios específicos para moléculas de classe I do complexo principal de histocompatibilidade CERWENKA 2001 As células Natural Killer NK têm origem na medula óssea a partir de um progenitor comum aos linfócitos T constituindo de 5 a 20 das células mononucleares do sangue São uma importante linha de defesa inespecífica reconhecendo e lisando células infectadas sendo que ainda recrutam neutrófilos e macrófagos ativam células dendríticas e linfócitos T e B CRUVINEL et al 2010 Estas células são uma população distinta dos linfócitos T ou B Originamse de precursores da medula óssea mas não passam pelo timo não 30 desenvolvem memória imunológica e seus receptores de superfície tem uma especificidade muito mais ampla que os receptores de linfócitos T e B A ativação dos linfócitos NK para uma ação citotóxica depende de sua prévia ativação por citocinas secretadas por linfócitos linfocinas e que irão agir destruindo células tumorais ou infectadas por alguns tipos de vírus além de ter a capacidade de produzir citocinas tais como Interferon Gama que é capaz de matar microrganismos intracelulares efeito microbicida CALICH 2001 27 Linfócitos T e B Diversas células têm um papel preponderante nas respostas do sistema imunitário entre elas os linfócitos que constituem cerca de 2030 dos leucócitos variando bastante consoante o estado de saúde do indivíduo DACIE LEWIS 1995 Células tronco pluripotentes da medula óssea dão origem às células progenitoras de mielóides e linfóides Os progenitores linfóides por sua vez dão origem aos linfócitos T B e células NK As células que vão se diferenciar em linfócitos T LT deixam a medula óssea e migram para o timo onde ocorre todo o processo de seleção e maturação Apenas os linfócitos T maduros deixam o timo e caem na circulação As células que vão se diferenciar em linfócitos B LB permanecem na medula óssea e ao final de sua maturação deixam a medula e entram na circulação migrando para os órgãos linfóides secundários MESQUITA JÚNIOR et al 2010 Os linfócitos imaturos que emergem da medula óssea ou do timo migram para os órgãos linfóides periféricos onde são ativados pelos antígenos para proliferar e se diferenciar em células efetoras e de memória algumas das quais então migram para os tecidos A ativação dos linfócitos segue uma série de etapas sequenciais que se iniciam com a síntese de novas proteínas tais como receptores de citocinas e citocinas que são necessárias para muitas das alterações subsequentes As células imaturas passam então a proliferar resultando em tamanho aumentado dos clones específicos para o antígeno um processo chamado de expansão clonal Em algumas infecções o número de células T infectadas pelo microrganismo pode aumentar mais de 50 mil vezes e o número de células B específicas pode aumentar até 5 mil vezes Esta rápida 31 expansão clonal dos linfócitos específicos para microrganismos é necessária para manter o ritmo com a habilidade dos microrganismos de rapidamente replicarem ABBAS 2015 A morfologia típica dos linfócitos consiste em uma pequena célula redonda com núcleo esférico Apesar da aparência uniforme à microscopia óptica vários tipos de linfócitos podem ser distinguidos com base nas suas propriedades funcionais e proteínas específicas que expressam TEVA et al 2010 Um linfócito pequeno tem 8 a 10 μm de diâmetro e possui um núcleo grande com heterocromatina densa e um fino anel de citoplasma que contém pouca mitocôndria ribossomos e lisossomas mas nenhuma organela especializada visível ABBAS 2015 271 Linfócitos T Os Linfócitos T são denominados dessa forma por sofrerem maturação e seleção no Timo e possuem receptores em sua membrana denominados TCR T cell receptor sendo que cada clone de linfócitos possui receptor específico para um antígeno O conjunto de todos os clones formam o repertório de linfócitos capaz de responder aos mais diversos tipos de antígenos CALICH 2001 Sua morfologia típica consiste em uma pequena célula redonda com núcleo esférico Apesar da aparência uniforme à microscopia ótica vários tipos de linfócitos podem ser distinguidos com base nas suas propriedades funcionais e proteínas específicas que expressam TEVA et al 2010 Existem diversos subtipos de Linfócitos T efetores Classicamente os dois principais subtipos são os auxiliares Th e os citotóxicos Tc que apresentam um receptor TCR αβ e as moléculas correceptoras CD4 ou CD8 respectivamente Os LT CD4 Th são responsáveis por orquestrar outras células da resposta imune na erradicação patógenos e são também muito importantes na ativação dos linfócitos B macrófagos ou mesmo LT CD8 Os LT CD8 estão envolvidos principalmente nas respostas antivirais e possuem também atividade antitumoral Ambos os subtipos apresentam papel muito importante no controle de patógenos intracelulares PARKIN 2001 JUNIOR et al 2010 32 Em relação aos TCD8 Tc a resposta mediada pelas células T é extremamente efetiva no mecanismo de defesa contra agentes intracelulares como vírus protozoários fungos e bactérias intracelulares As células T podem exercer sua função através da citotoxicidade mediada por células CD8 ou através da secreção de citocinas que vão ativar macrófagos para destruir os agentes intracelulares MACHADO et al 2004 Os linfócitos TCD8 são denominados também como linfócitos T citotóxicos São conhecidos assim pois possuem em seu interior grânulos citoplasmáticos preenchidos por compostos capazes de causar a morte da célula afetada dentre estes compostos se destacam as ações da perforina e granzimas Elas atacam diretamente as células alvo ou seja células que possuem antígenos endógenos isto é infectadas por vírus ou células tumorais Após se ligar à célula alvo por meio de seu receptor de membrana o linfócito TCD8 libera perforina e granzimas A perforina está envolvida com a formação de poros na célula alvo causando sua eliminação por meio da lise osmótica que é uma entrada de grande quantidade de água na célula já as granzimas são associadas à ativação do processo de apoptose da célula em questão CALICH 2001 Como dito anteriormente os LT CD4 T helper são responsáveis por orquestrar outras células da resposta imune na erradicação de patógenos e são também muito importantes na ativação dos LB linfócitos B macrófagos ou mesmo LT CD8 PARKIN 2001 JUNIOR et al 2010 Se de um lado já eram conhecidas as células e os mediadores envolvidos nas defesas dos humanos só recentemente foi documentado o fato de que a população de células TCD4 T helper é heterogênea sendo constituída de duas subpopulações as células Th1 e Th2 É fundamental o entendimento de que tanto a resposta Th1 como a resposta Th2 são importantes na defesa do hospedeiro contra as infecções A resposta Th1 está relacionada com a defesa contra protozoários bactérias intracelulares e vírus enquanto a resposta Th2 é mais efetiva contra os helmintos e bactérias extracelulares Essas respostas são também antagônicas desde que o interferon gama modula negativamente a resposta Th2 e a IL4 e a IL10 modulam negativamente a resposta Th1 o que permite uma homeostasia no sistema imune e uma resposta imunológica balanceada MACHADO 2004 33 Os LTh1 produzem grandes quantidades de IL2 que induz proliferação de LT incluindo os próprios LTCD4 de maneira autócrina e também induz a proliferação e aumenta a capacidade citotóxica dos LT CD8 A outra citocina produzida em grandes quantidades pelos LTh1 é o INFγ uma citocina muito importante na ativação de macrófagos infectados com patógenos intracelulares como micobactérias protozoários e fungos que apresenta também um papel relevante na ativação de LT CD8 JUNIOR et al 2010 PARKIN 2001 Já os LTh2 são mais efetivos contra os helmintos e bactérias extracelulares Essas respostas são também antagônicas desde que o IFNγ modula negativamente a resposta Th2 e a IL4 e a IL10 modulam negativamente a resposta Th1 o que permite uma homeostasia no sistema imune e uma resposta imunológica balanceada MACHADO et al 2004 272 Linfócitos B Os linfócitos B LB são responsáveis pela imunidade humoral que se caracteriza pela produção e liberação de anticorpos capazes de neutralizar ou até mesmo destruir os antígenos contra os quais foram gerados JUNIOR et al 2010 Os LB são inicialmente produzidos no saco vitelino posteriormente durante a vida fetal no fígado e finalmente na medula óssea As células que vão se diferenciar em LB permanecem na medula óssea durante sua maturação e os LB maduros deixam a medula e entram na circulação migrando para os órgãos linfóides secundários JANEWAY et al 2002 Durante a maturação a partir das célulastronco de origem linfóide são formadas as células próB precoce que maturam para células próB tardia células préB células B imaturas até a fase de células B maduras GOODNOW1997 Os linfócitos B maduros saem da medula óssea expressando na membrana IgM e IgD moléculas do MHC classe II moléculas do coreceptor e moléculas coestimuladoras propiciando que nos órgãos linfóides secundários reconheçamse antígenos para os quais as Igs são específicas estes antígenos sejam apresentados e ativadas por linfócitos T auxiliares JUNIOR et al 2010 34 Quando em repouso os linfócitos B não produzem imunoglobulinas mas quando estimulados por substâncias químicas como interleucinas como a IL4 e a IL1 vão sofrer expansão clonal e se transformar em uma célula ativa denominada de plasmócito Os plasmócitos possuem na sua ultraestrutura o Retículo Endoplasmático Rugoso e o Complexo de Golgi desenvolvidos e o núcleo com aspecto de roda de carroça e secretam ativamente anticorpos específicos na resposta imune específica ITANO 2003 O receptor de antígeno da célula B BCR é uma forma de anticorpo ligada à membrana que a célula B passa a produzir isso após sua ativação e diferenciação em célula plasmática Os anticorpos são moléculas agrupadas em uma classe de substâncias denominadas imunoglobulinas e o receptor de antígeno do linfócito B é também conhecido como imunoglobulina de membrana TEVA et al 2010 Assim durante a ativação pelo antígeno os linfócitos B se proliferam e se diferenciam em células que secretam diferentes classes de anticorpos com funções distintas A resposta das células B aos antígenos protéicos necessita de sinais de ativação auxílio das células T CD4 que é a razão histórica para se chamar essas células de células T auxiliares As células B podem responder a vários antígenos não protéicos sem a participação de células T auxiliares Algumas das progênies dos clones de células B expandidas se diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos Cada plasmócito secreta anticorpos que têm o mesmo local de ligação do antígeno que os anticorpos da superfície células receptores em célula B que primeiro reconheceram o antígeno Polissacarídeos e lipídios estimulam a secreção principalmente do anticorpo de classe denominada IgM Os antígenos protéicos induzem a produção de anticorpos de classes funcionalmente diferentes IgG IgA IgE a partir de um único clone de células B ABBAS 2015 Segue abaixo a figura 3 referente às células sanguíneas e sua origem Figura 3 Células sanguíneas e sua origem 35 Fonte httpsimg2gratispngcom20180430hfqkisspnghaematopoiesis hematopoieticstemcellbloodcellhematopoieticstemcells 5ae7945e34ece37616454715251262382168jpg Visualizado em 11042022 Referências bibliográficas 1 ABBAS Abul K LICHTMAN Andrew H PILLAI Shiv Imunologia Celular e Molecular 8 ed Rio de Janeiro Elsevier 2015 2 A MEDULA óssea 23 out 2005 Disponível em httptopazio1950blogssapopt51001html Acesso em 19 out 2021 3 AMULIC B et al Neutrophil function from mechanisms to disease Annual Review Of Immunology v 30 p 459489 jan 2012 4 BENJAMINI Eli COICO Richard SUNSHINE Geoffrey Imunologia 4 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan SA 2002 5 CALICH Vera Lúcia Garcia VAZ Celidéia A Coppi ImunologiaEditora Revinter R LtdaRJ Sl sn 2001 6 CASTRO L N Engenharia imunológica desenvolvimento e aplicação de ferramentas computacionais inspiradas em sistemas imunológicos artificiais online 2001 277 f Tese Doutorado em Engenharia de Computação 34 e Automação Industrial Faculdade de Engenharia Elétrica e de Computação Universidade Estadual de Campinas São Paulo Disponível em httpwwwdcafeeunicampbrvonzubenresearchlnunesdoutindex html6 Acesso em 1 20 de março de 2021 7 CERVENKA A LANIER LL Natural killer cells viruses and cancer Nat Rev Immunol 2001 1419 8 CHRISTO MC Baço cirurgia e história Rev Méd Minas Gerais 2001 1142514 36 9 COELHOCASTELO A TROMBONE A ROCHA C LORENZI J Resposta imune a doenças infecciosas Medicina Ribeirão Preto Online v 42 n 2 p 127142 30 jun 2009 10 CRUVINEL Wilson de Melo et al Sistema imunitário Parte I Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória Rev Bras Reumatol São Paulo v 50 n 4 p 434447 Aug 2010 Available from httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS0482 50042010000400008lngennrmiso access on 26 Mar 2021 httpsdoiorg101590S048250042010000400008 11 DACIE JV Lewis SM Practical Haematology 8 Edition Churchill Livingstone 1995 12 GOODNOW C C Chance encounters and organized rendezvous Immunology Oxford v 156 p 510 1997 13 ITANO A A JENKINS M K Antigen presentation to naïve CD4 T cells in the lymph node Nature Immunology New York v 4 p 733 739 2003 14 JANEWAY CA TRAVERS P WALPORT Mark SHLOMCHIK M Imunobiologia O sistema imune na saúde e na doença 5ª ed Editora Artmed 2002 15 JÚNIOR Danilo Mesquita et al Sistema Imunitário Parte II Fundamentos da resposta imunológica mediada por linfócitos T e B Rev Bras Reumatol São Paulo p 552565 23 set 2010 Disponível em httpwwwscielobrpdfrbrv50n5v50n5a08pdf Acesso em 26 de março de 2021 16 JUNQUEIRA Luiz Carlos Uchoa Histologia básica I LCJunqueira e José Carneiro12 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2013 17 LIMA A Oliveira Fisiologia e fisiopatologia do sistema linforreticular Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical v 7 n 2 p 133152 1973 18 LIMA Flávia Afonso CARNEIROSAMPAIO Magda O papel do timo no desenvolvimento do sistema imune Pediatria São Paulo v 29 n 1 p 3342 2007 19 LORENZI JCC COELHOCASTELO AM Resposta imune contra infecções virais Scire Salutis Aquidabã v1 n2 p35 44 2011 20 MACHADO Paulo RL et al Mecanismos de resposta imune às infecções Anais Brasileiros de Dermatologia v 79 n 6 p 647662 2004 21 MAYADAS T N CULLERE X LOWELL C A The multifaceted functions of neutrophils Annual Review of Pathology v 9 p 181218 16 set 2021 22 MARTÍNEZ Alfredo Córdova ALVAREZMON Melchor O sistema imunológico I Conceitos gerais adaptação ao exercício físico e implicações clínicas Revista Brasileira de Medicina do Esporte v 5 n 3 p 120125 1999 23 MURPHY Kenneth Imunobiologia 8 ed S l Artmed 2014 v 4 Disponível em httpsrvdgrupoacombruploadsimagensExtralegadoMMURPHYK 37 ennethImunologiaJaneway8edLibCap01pdf Acesso em 26 de março de 2021 24 NEVES Emília Maria dos Santos Ferreira Trindade Macrófago biologia diversidade e função 2015 Tese de Doutorado sn 25 PACHECO F C Perspectiva histórica da imunologia Fundamentos de imunologia2 Lisbon Lidel Ed p 129 2012 26 PARKIN Jacqueline COHEN Bryony Uma visão geral do sistema imunológico The Lancet 2001 3579270 17771789 27 QUIRINO HAM Atividade dos eosinófilos Artigo de conclusão de curso de pósgraduação em Hematologia Laboratorial Academia de Ciência e Tecnologia de São José do Rio Preto 2007 28 REIS Edimara da Silva Papel do sistema complemento na diferenciação e maturação das células dendríticas PhD Thesis Universidade de São Paulo 2008 29 REIS João Baptista dos et al Os basófilos do líquido cefalorraqueano Arquivos de NeuroPsiquiatria 1973 311 1020 30 SANTOS Cláudio Bezerra Imunologia III In LUCHIARI Ana Carolina et al Ciências Biológicas João Pessoa Universitária 2010 p 103162 Disponível em httpportalvirtualufpbbrbiologianovositeBibliotecaLivro52 Imunologiapdf Acesso em 26 de março de 2021 31 STITES Daniel P TERR Abba I Imunologia Básica Rio de Janeiro Guanabara 1992 32 TEVA Antônio FERNANDEZ José Carlos Couto SILVA Valmir Laurentino Imunologia In MOLINARO Etelcia CAPUTO Luzia AMENDOEIRA Regina Org Conceitos e métodos para formação de profissionais em laboratórios de saúde 1 ed Rio de Janeiro Fiocruz 2010 v 4 p 19124 38 CAPÍTULO 2 Antígenos e imunógenos Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução O sistema imune tem a finalidade de manter a homeostasia do organismo dos seres humanos e outros seres vivos com a eliminação de agentes ou moléculas estranhas através de um conjunto de células tecidos órgãos e proteínas Os mecanismos fisiológicos do sistema imune consistem numa resposta coordenada dessas células e moléculas diante dos organismos infecciosos e dos demais ativadores o que leva ao aparecimento de respostas específicas e seletivas TEVA et al 2010 Essas respostas se dão contra antígenos e imunógenos presentes no organismo sendo que esses termos antígeno e imunógeno significam toda espécie molecular de origem biológica isolada ou constituída por uma célula vírus ou líquidos biológicos capazes de produzir uma reação imune sendo que se o organismo for imunocompetente ele pode manifestar uma resposta imune ou uma tolerância CALICH 2001 Segundo Murphy 2014 o sistema imune tem a função de realizar algumas tarefas importantes para a proteção do indivíduo de maneira eficaz contra uma doença a primeira é o reconhecimento imune onde a presença de uma infecção deve ser reconhecida a segunda é conter a infecção e eliminála por completo já a terceira é a regulação imune ou auto regulação e por último a produção de memória imune Nesse capítulo serão definidos antígenos e imunógenos citadas as exigências à imunogenicidade assim como as respostas primária e secundária que acontecem após a exposição aos considerados non self ou não próprio além do tipo de ligação entre os antígenos e anticorpos 1 Antígenos e imunógenos 39 Um antígeno é qualquer agente que tem a capacidade de se ligar especificamente a componentes da resposta imune tais como anticorpos solúveis e linfócitos Os antígenos são representados pelas bactérias vírus parasitos fungos e substâncias estranhas que podem causar doenças Por outro lado são considerados imunógenos qualquer agente capaz de induzir uma resposta imune A diferença entre os termos antígeno e imunógeno se faz necessária porque existem muitos compostos incapazes de induzir uma resposta imunológica mas que são aptos a se ligar a determinados componentes do sistema imune que foram especificamente induzidos contra eles Assim embora todos os imunógenos também sejam antígenos o inverso não é verdadeiro BENJAMINI etal 2002 2 Exigências para a imunogenicidade Para que uma molécula seja considerada antígeno é necessário que esta apresente algumas propriedades tais como ser estranho já que o sistema imunológico sadio deve se ativar apenas contra substâncias ou microorganismos patogênicos e tolerar as moléculas e tecidos do organismo alto peso molecular pois as moléculas de baixo peso molecular não ativam a resposta imune dependente de linfócitos T imunogenicidade um corpo estranho deve ser capaz de ativar o sistema imunológico e antigenicidade ou seja ser alvo dos mecanismos de defesa da resposta imune como os anticorpos ou imunoglobulinas SANTOS 2010 O primeiro fator a ser considerado é a estranheza ou seja é a diferenciação do sistema imune entre o nãopróprio e o próprio onde somente moléculas que são estranhas ao animal é que normalmente são imunogênicas Compostos próprios não são imunogênicos para o indivíduo mas existem alguns casos raros em que um indivíduo desenvolve uma resposta imune contra seu próprio tecido sendo que quanto mais estranha a substância mais imunogênica ela se torna BENJAMINI etal 2002 O tamanho molecular é outra propriedade que deve ser atendida para se ter imunogenicidade Admitese que um tamanho mínimo é necessário portanto moléculas extremamente pequenas como por exemplo aminoácidos ou monossacarídeos não são imunogênicos STITES et al 1992 Para ser 40 imunogênico um composto tem que apresentar um peso molecular mínimo Geralmente compostos com peso molecular menos que 1000 Da não são imunogênicos por exemplo a aspirina a penicilina e a progesterona se o peso está entre 1000 e 6000 Da podem ou não serem imunogênicos por exemplo a insulina e o hormônio adrenocorticotrófico e compostos com peso acima de 6000 Da em geral são imunogênicos albumina e toxina tetânica CALICH 2001 Dessa forma algumas substâncias apresentam antigenicidade porém não são capazes de ativar o sistema imune recebendo denominação de haptenos O termo hapteno proposto por Landsteiner em 1920 é designado a toda espécie molecular não imunogênica ao receptor que se combina com uma macromolécula imunogênica carregadora carrier sendo capaz de licitar uma resposta imune específica no hospedeiro Essas moléculas orgânicas naturais ou sintéticas de baixa massa molecular inferior a 1 kDa penetram na epiderme se conjugam na maioria das vezes com proteínas do corpo e assim são carreadas O conjunto haptenocarreador é chamado conjugado KINDT 2007 O conjunto haptenocarreador é facilmente reconhecido pelo sistema imunológico sendo um exemplo clássico o metal níquel que provoca dermatite de contato em alguns indivíduos O níquel se complexa com proteínas adquirindo o status de antígeno BENJAMINI et al 2002 Outra característica necessária para a imunogenicidade é a complexidade química e para um determinado grau de complexidade físico química a capacidade de responder a um dado antígeno é uma função da forma com que a resposta imune é controlada geneticamente STITES et al 1992 Geralmente um aumento da complexidade química de um composto resulta no aumento da imunogenicidade CALICH 2001 Por último citase a capacidade de ser degradada que é a capacidade de enzimas atuarem na mesma Se por um lado a substância tem que ser estável o suficiente para poder chegar ao sítio de interação com células T e B necessárias para o desenvolvimento da resposta imune por outro lado especialmente no caso das proteínas a substância tem que ser susceptível à degradação parcial que acontece durante o processamento de antígenos CALICH 2001 41 Existem vários outros fatores que estão relacionados com a imunogenicidade de uma substância Para determinar se essa substância vai estimular uma resposta imune é importante que se saiba a composição genética do indivíduo imunizado É através de genes situados no complexo principal de histocompatibilidade que é realizado o controle genético da capacidade de responder imunologicamente BENJAMINI et al 2002 3 Resposta primária e secundária A imunização inicial é a primeira exposição de um indivíduo a um imunógeno Este primeiro contato com um antígeno seja por exposição natural ou vacinação leva a ativação de linfócitos B que irão se diferenciar em plasmócitos produtores de anticorpos e em células de memória o que irá ocasionar a produção de anticorpos específicos para o antígeno indutor Observase uma fase de aumento exponencial dos níveis de anticorpos após o início da resposta seguindo de um efeito platô onde os níveis dos mesmos não se alteram Na última fase da resposta primária chamada de fase de declínio acontece uma diminuição progressiva dos anticorpos específicos circulantes JÚNIOR et al 2010 O segundo contato com o mesmo imunógeno resulta em resposta secundária e pode acontecer depois que a resposta primária diminuiu ou desapareceu completamente após semanas ou até anos Essa difere da anterior em muitos aspectos principalmente no início antecipado e maior magnitude da resposta BENJAMINI et al 2002 Júnior et al 2010 acrescenta ainda que a dose de antígeno necessária para induzir a resposta secundária é menor a produção de anticorpos é mais rápida e são atingidos níveis mais elevados A fase de latência é mais curta e a exponencial é mais acentuada a fase de platô é alcançada mais rapidamente e é mais duradoura e a fase de latência é mais lenta e persistente O intervalo de tempo desde o contato inicial com o antígeno irá interferir na magnitude da resposta secundária Se for muito curto ou muito longo a resposta será menor pois se for muito curto os anticorpos ainda presentes formam complexos AgAc que são eliminados rapidamente Mas se o tempo for muito longo é provável que as células de memória tenham diminuído gradualmente 42 apesar de que possa persistir por meses ou anos a capacidade para deflagrar uma resposta secundária De acordo com Benjamini et al 2002 o período ótimo para a indução de resposta secundária é logo após a queda do nível de anticorpos da resposta primária que está abaixo dos limites de detecção As células de memórias atuantes na resposta secundária são chamadas de linfócito B e T e para a resposta secundária dáse o nome de memória ou anamnéstica Segue o gráfico na figura 1 que demonstra níveis de anticorpos após a primeira e a segunda doses de antígenos Figura 1 Níveis de anticorpos após a primeira e a segunda doses de antígenos Fonte Adaptado de Hunt 2015 4 Ligação antígenoanticorpo Os antígenos possuem estruturas químicas que favorecem a complementaridade com o anticorpo através de ligações nãocovalentes Essas interações são semelhantes ao que acontece com reações envolvendo enzimas Portanto são reversíveis e possuem afinidades diferentes com diversas substâncias Como um anticorpo pode se relacionar com antígenos com afinidades diversas ele pode ligarse com um que não seja o seu antígeno de melhor complementaridade através de ligações mais fracas com regiões semelhantes mas não idênticas àquele que o induziu Essa ligação é chamada de reação cruzada MURO et al 2009 43 De acordo com Benjamini et al 2002 os tipos de forças de ligação requerem que as partes que estão interagindo fiquem muito próximas entre si e consistem principalmente em forças tipo Van de Waals electrostática e hidrofóbicas A ligação só acontece quando existe um encaixe perfeito entre o antígeno e anticorpo que muitas vezes é comparado ao encaixe de chave fechadura conforme demonstrado na figura 2 abaixo Figura 2 Ligação antígenoanticorpo Fonte Khan Academy Acesso em 14052021 Referências Bibliográficas 1 ABBAS Abul K LICHTMAN Andrew H PILLAI Shiv Imunologia Celular e Molecular 8 ed Rio de Janeiro Elsevier 2015 2 BENJAMINI Eli COICO Richard SUNSHINE Geoffrey Imunologia 4 Ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan SA 2002 288 p 3 CALICH Vera Lucia Garcia CALICH Vera Lúcia Garcia VAZ Celidéia A Coppi Imunologia Sl sn 2001 4 JÚNIOR Danilo Mesquita et al Sistema Imunitário Parte II Fundamentos da resposta imunológica mediada por linfócitos T e B Rev Bras Reumatol São Paulo p 552565 23 set 2010 Disponível em httpwwwscielobrpdfrbrv50n5v50n5a08pdf Acesso em 22 maio 2019 5 HUNT D M Gripe In Microbiology and Immunology Online editor RC 2015 httpwwwmicrobiologybookorgmhuntfluhtm 6 KHAN ACADEMY httpswwwgoogleadservicescompageadaclksaLaiDChcSEwi4r 44 bF2oz3AhXgE9QBHTkhAVYYABAAGgJvYQae2ohostwwwgoogle comcidCAESa D2SwJh5uqtFwoSYk4zK6qHv6fSDIDeImwAY5oe8zyMX9cP61qiE95vGn hXfsAmwmg7Bcp9RqC9ePj5C8Z2lP76ITztJmkAm3ZyGCBtGhqgHY8 4fwW1Vmj5k5YbXTu8mxlUYTwqinnbcsigAOD640fJ3Mz tzRSUx1WFnL4nOrwFiNzAqadurlved2ahUKEwighavF2oz3AhWIlZ UCHQBvDI4Q0Qx6BAgDEAE Acesso em 14052021 7 KINDT Thomas J et al Inmunología de Kuby 2007 8 MURO Luis Fernando Ferreira et al Relação Antígeno Anticorpo Revista científica eletrônica de medicina veterinária GarçaSP 2009 124 14 9 MURPHY Kenneth Imunobiologia 8 ed S l Artmed 2014 v 4 Disponível em httpsrvdgrupoacombruploadsimagensExtralegadoMMURPHYKe nnethImunologiaJaneway8edLibCap01pdf Acesso em 03 de abril de 2021 10 MURRAY Patrick R ROSENTHAL Ken S PFALLER Michael A Medical Microbiology EBook Elsevier Health Sciences 2020 11 SANTOS Cláudio Bezerra Imunologia III Universitária 2010 p 103 162 Disponível em httpportalvirtualufpbbrbiologianovositeBibliotecaLivro52 Imunologiapdf Acesso em 05 de abril de 2021 12 STITES Daniel P TERR Abba I Imunologia Básica Rio de Janeiro Guanabara 1992 187 p 13 TEVA Antônio FERNANDEZ José Carlos Couto SILVA Valmir Laurentino Imunologia In MOLINARO Etelcia CAPUTO Luzia AMENDOEIRA Regina Org Conceitos e métodos para formação de profissionais em laboratórios de saúde 1 ed Rio de Janeiro Fiocruz 2010 v 4 p 19124 45 CAPÍTULO 3 Células tronco Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução É basilar acompanhar o processo de ascensão da ciência visto que ela exerce grande ação social cultural econômica e tecnológica Entretanto para que uma nação avance em ciência além de acompanhar os processos é necessário que sejam feitos investimentos e isso em se tratando de países emergentes é um procedimento árduo e que requer parcerias com instituições interessadas em pesquisa Com o surgimento de novas tecnologias as pesquisas na área da saúde estão cada vez mais avançadas e colaborando com diversos benefícios para a humanidade Dentre os avanços da tecnologia destacamse as terapias com células tronco que apresentam resultados positivos em tratamentos de diversas doenças aumentando assim a expectativa de vida SANTOS 2018 Com o passar dos anos o avanço das pesquisas com célulastronco em âmbito global reflete uma aposta otimista na medicina regenerativa com a promessa de reparar e renovar o corpo em caso de trauma no envelhecimento e na deficiência O protagonismo da terapia celular sustentase na possibilidade de desenvolver formas inovadoras de produção de uma saúde renovável ou menos vulnerável à ação predatória do tempo O corpo seus órgãos tecidos e células converteramse em matéria de aperfeiçoamento contínuo capaz de articular diferentes grupos sociais em disputas por acesso a serviços médicos e tratamentos experimentais Nesse contexto a esperança tornase um ingrediente da pesquisa científica da política e do mercado ZORZANELLI 2017 O presente capítulo tem como objetivo abordar o que são as células tronco como as mesmas se classificam descrever sobre a hematopoiese e ainda destacar as séries mielóide e linfóide com seus respectivos tipos celulares 46 1 CélulasTronco A origem do termo célulastronco surgiu pela primeira vez há mais de cem anos 1909 no Congresso da Sociedade Hematológica de Berlim O palestrante russo Alexander A Maximow desenvolveu e introduziu a teoria unitária da hematopoiese a existência de célulastronco comum a todos os elementos figurados do sangue e propôs o termo para uso científico OLIVEIRA 2010 O corpo humano compreende mais de 200 tipos de células diferentes que são organizadas em tecidos e órgãos para fornecer todas as funções necessárias para a viabilidade e reprodução WATT 2010 As célulastronco CTs são células com capacidade prolongadailimitada de proliferação e capazes de gerar descendentes mais especializados Podem ser classificadas de acordo com sua origem embrionárias e adultas e conforme sua plasticidade embrionárias toti ou pluripotentes e adultas pluri multi ou unipotentes OLIVEIRA 2010 De acordo com Pereira 2009 as CTs que conhecemos há mais tempo são as hematopoiéticas da medula óssea que dão origem a todos os tipos de células que compõem o sangue Além da medula óssea outras fontes de CTs adultas vêm sendo identificadas entre elas o sangue do cordão umbilical e da placenta gordura polpa do dente e a veia do cordão umbilical Já as CTs embrionárias identificadas no início dos anos 1980 em camundongos são extraídas de blastocistos embriões préimplantação composto de dois tipos de células aquelas que vão dar origem à placenta e as que darão origem a todos os tecidos do indivíduo adulto as células do botão embrionário Essas últimas são retiradas do embrião e cultivadas no laboratório em condições especiais de forma a manter sua pluripotência Essas células tronco têm a capacidade de auto renovação e de diferenciação em diversas categorias funcionais de células ou seja as células tronco têm capacidade de se dividir e se transformar em outros tipos de células sendo que podem ser programadas para desenvolver funções específicas uma vez que se encontram em um estágio em que ainda não estão totalmente especializadas KESTENDJIEVA 2008 47 Segundo o mesmo autor Kestendjieva 2008 as célulastronco totipotentes ou embrionárias célulastronco precursoras conseguem se diferenciar em todas as 75 trilhões de células existentes nos diferentes tecidos que formam o corpo humano as pluripotentes ou multipotentes alguns autores as classificam separadamente são aquelas que conseguem se diferenciar em quase todos os tecidos humanos exceto a placenta e anexos embrionários as oligopotentes são as que conseguem diferenciarse em poucos tecidos e finalmente as unipotentes que se diferenciam em um único tecido 2 Classificação quanto à origem 21 Célulastronco embrionárias As pesquisas com célulastronco embrionárias surgiram no início da década de 1980 nos EUA A constatação da capacidade de transformação dessas células em variados tipos celulares mobilizou a comunidade científica em relação à aplicação terapêutica em humanos No entanto entraves éticos e legais vinculados ao uso de embriões criados para fins de reprodução assistida limitaram os avanços desse campo ZORZANELLI et al 2017 As célulastronco embrionárias apresentam características essenciais como uma ilimitada capacidade de proliferação indiferenciada pluripotentes em vitro além de formar os derivados dos três folhetos germinativos ectoderma endoderma e mesoderma mesmo após um longo período em cultura o que lhes permite dar origem à maioria dos tecidos do organismo OLIVEIRA 2010 Elas podem ser obtidas através da fecundação ou da clonagem sendo que esta é realizada transferindose o núcleo de uma célula somática adulta para um ovócito anucleado São consideradas totipotentes até o estágio de oito células uma vez que até este estágio cada uma das células que formam o embrião é capaz de se diferenciar em qualquer tecido do organismo humano A partir do estágio de oito a dezesseis células as célulastronco embrionárias passam a ser consideradas pluripotentes ou multipotentes pois se encontram diferenciadas em dois grupos de células uma massa externa que vai originar os anexos embrionários e uma massa interna que originará o embrião propriamente dito que setenta e duas horas depois assumem o status de blastocisto com cerca de cem células BARBOSA et al 2013 48 Ainda segundo o autor supracitado Barbosa et al 2013 apesar desses avanços e do otimismo de muitas famílias que possuem membros para os quais as célulastronco embrionárias seriam uma esperança de cura é importante ter cautela Isso é importante pois a grande maioria das pesquisas com célulastronco embrionárias são de cunho básico e representam avanços nas técnicas de pesquisa e não diretamente na terapêutica já que a maioria das pesquisas realizadas é sobre condições de cultivo e meios de induzir as células tronco embrionárias a diferenciaremse em outros tipos celulares em laboratório 22 Célulastronco adultas Além de no embrião as célulastronco também são encontradas em vários órgãos e tecidos no indivíduo adulto onde participam da homeostase tecidual gerando novas células devido à renovação fisiológica ou em resposta a uma injúria Tais populações celulares indiferenciadas mantidas no organismo adulto são denominadas célulastronco adultas DE SOUZA et al 2003 As célulastronco adultas são constituídas em estágios posteriores do desenvolvimento e encontramse em regiões diferenciadas do corpo podendo gerar subtipos celulares de tecidos dos quais derivam ZORZANELLI et al 2017 Essas células podem ser oligopotentes e unipotentes As oligopotentes são capazes de originar poucos tecidos podendo ser encontradas no trato intestinal na medula óssea e no sistema hematopoiético possuindo a capacidade de originar células do sangue ossos cartilagem músculos pele e tecido conjuntivo Já as célulastronco adultas unipotentes são mais diferenciadas sendo capazes de originar apenas células do órgão ao qual pertencem contribuindo para a regeneração celular DE SOUZA et al 2003 De acordo com Barbosa et al 2013 a denominação mais adequada para as célulastronco adultas é célulastronco não embrionárias uma vez que nesta categoria encontramse todas as células após a fase de blastocisto Aqui é importante citar que nas extremidades dos cromossomos denominadas telômeros existem sequências repetitivas de DNA Estas estruturas estão envolvidas em diversas funções biológicas essenciais entre elas proteger os cromossomos de recombinações e fusões das sequências finais 49 com outros cromossomos reconhecer danificações no DNA estabelecer mecanismos para replicações dos cromossomos contribuir na organização funcional cromossômica no interior do núcleo participar na regulação da expressão genética e servir à maquinaria molecular como um relógio que controla a capacidade replicativa de células humanas e a entrada destas em senescência celular envelhecimento e morte Salientase que a proliferação das célulastronco hematopoéticas sofre a perda dos telômeros a cada divisão celular PERINI et al 2008 Perini et al 2208 prossegue informando que para evitar o encurtamento progressivo dos telômeros a cada divisão celular e a perda da informação genética periodicamente os segmentos de DNA perdidos são recuperados o que depende de um complexo enzimático ribonucleoproteico chamado telomerase Estas células assim como as embrionárias apresentam a telomerase não estando portanto sujeitas à senescência celular fenômeno que ocorre nas demais células somáticas diplóides devido ao encurtamento do telômero após sucessivas mitoses ODORICO KAUFMAN THOMSON 2001 As primeiras célulastronco adultas estudadas e consequentemente as mais bem caracterizadas são as células hematopoéticas provenientes da medula óssea Estas células foram capazes de diferenciarse nos constituintes mielóides e linfóides do sangue e logo foram utilizados com sucesso em transplantes autólogos para pacientes com câncer após tratamento quimioterápico JANZ 2010 3 Classificação quanto à plasticidade 31 Célulastronco totipotentes No momento da fertilização duas das mais especializadas células diferenciadas o espermatozóide e o ovócito combinamse para produzir uma verdadeira célula totipotente o zigoto que é o progenitor dos 200 ou mais tipos celulares diferenciados no corpo O zigoto irá durante o seu desenvolvimento dar origem a uma variedade de populações de célulastronco CTs com a capacidade de autorrenovação e diferenciação Em algumas dessas populações 50 as características das CTs são transitórias com o desenvolvimento do embrião no tamanho e complexidade em outras a capacidade das CTs persistem por toda vida do organismo GRINFELD GOMES 2008 As célulastronco totipotentes podem originar tanto um organismo totalmente funcional como qualquer tipo celular do corpo inclusive todo o sistema nervoso central e periférico Correspondem às células do embrião recémformado e têm potencial para originar até mesmo as células do folheto extra embrionário que formarão a placenta Entretanto estas células são efêmeras e desaparecem poucos dias após a fertilização DE SOUZA et al 2003 32 Célulastronco pluripotentes Após a fecundação as células entram num processo de divisão celular e a partir de oito a dezesseis unidades as células do embrião se diferenciam em dois grupos um grupo de células externas que vão originar a placenta e os anexos embrionários e uma massa de células internas que vão originar o embrião propriamente dito As células internas do blastocisto vão originar as centenas de tecidos que compõem o corpo humano sendo chamadas de célulastronco embrionárias pluripotentes A partir de um determinado momento estas células somáticas que ainda são todas iguais começam a diferenciarse nos vários tecidos que vão compor o organismo sangue fígado músculos cérebro ossos GRINFELD GOMES 2008 Assim as pluripotentes são células capazes de originar qualquer tipo de tecido sem no entanto originar um organismo completo visto que não podem gerar a placenta e outros tecidos de apoio ao feto DE SOUZA et al 2003 33 Célulastronco unipotentes e multipotentes As célulastronco unipotentes são aquelas que se diferenciam em um único tecido KESTENDJIEVA 2008 Já célulastronco multipotentes são um pouco mais diferenciadas presentes no indivíduo adulto com capacidade de originar apenas um limitado número de tipos teciduais Estas células são designadas de acordo com o órgão de que derivam e podem originar apenas 51 células daquele órgão possibilitando a regeneração tecidual GAGE 2000 DE SOUZA 2003 4 Célulastronco induzidas Desenvolvidas no Japão em 2006 as chamadas CTs célulastronco pluripotentes induzidas são produzidas a partir de células da pele ou do sangue onde são inseridos genes ou proteínas característicos de CTs embrionárias PEREIRA 2009 Essas células surgiram da busca de fontes alternativas às células tronco embrionárias pois seu isolamento levantou sérias questões éticas com o uso de embriões humanos além de questões acerca da segurança do uso dessas células devido à possibilidade de rejeição imunológica REIS 2017 Elas adquirem propriedades similares às célulastronco embrionárias com relação à morfologia proliferação e expressão de alguns dos genes marcadores das célulastronco embrionárias TAKAHASHI YAMANAKA 2006 As célulastronco induzidas foram uma revolução nesta área de pesquisa e esse simplificado de se obter CTs pluripotentes foi rapidamente adotado por dezenas de laboratórios no mundo todo No entanto além do risco de gerar tumores equivalente ao das CTs embrionárias as célulastronco induzidas são ainda menos seguras para terapias por serem geneticamente modificadas Assim por enquanto essas células pluripotentes são mais exploradas como ferramenta de pesquisa do que como fonte de tecidos para transplante PEREIRA 2009 5 Célulastronco mesenquimais As células do tecido conjuntivo tecido de conexão sustentação e preenchimento são derivadas das células mesenquimais que são células tronco pluripotentes O mesênquima é um tecido embrionário proveniente do mesoderma MONTANARI 2016 Estas células podem ser extraídas de diversos órgãos expandidas em cultura como uma população aderente de células e induzidas a se diferenciar em múltiplos tipos celulares FREITAS 2011 52 As célulastronco mesenquimais MSC são consideradas uma linhagem de célulastronco somáticas e estão presentes em pequenas quantidades em regiões perivasculares de todos os tecidos adultos como medula óssea tecido adiposo periósteo tecido muscular e os órgãos parenquimatosos As MSC caracterizamse por ser uma população de células capazes de se diferenciar e produzir qualquer tipo celular necessário num processo de reparação como osteoblastos condroblastos hepatócitos neurônios células epiteliais renais cardíacas dentre outras Tais características de plasticidade sugerem que esse tipo celular é o responsável pelo turnover e pela manutenção de todos os tecidos do organismo MONTEIRO et al 2009 6 Célulastronco hematopoiéticas Em humanos a hematopoiese se inicia na membrana do saco vitelínico nas primeiras semanas da vida embrionária No terceiro mês de gestação essa função passa a ser desempenhada pelo fígado e pelo baço fetal Nestes dois órgãos a função hematopoiética permanece até o sétimo mês quando a medula óssea assume esta função Entretanto já no nascimento a hematopoiese fica restrita à medula óssea e progressivamente com a idade apenas na medula dos ossos chatos de tal forma que a partir da puberdade esta função ocorre principalmente nos ossos do esterno nos ossos ilíacos vértebras e costelas As células sanguíneas se originam da célulatronco destinada a se diferenciar em célulatronco hematopoiética que dá origem às linhagens específicas precursoras das células do sangue que são as eritróides hemácias as megacariocíticas megacariócitos que dão origem às plaquetas as granulocíticas neutrófilos eosinófilos e basófilos as monocíticas monócitos macrófagos e células dendríticas e as linfocíticas linfócitos células dendríticas e células NK OLIVEIRA 2010 SOUZA et al 2003 As células sanguíneas maduras são predominantemente de curta duração o que exige que as célulastronco hematopoiéticas CTHs sejam renovadas durante toda a vida do indivíduo de forma a produzir progenitores multi linhagens e precursores direcionados a linhagens hematopoéticas individuais As CTHs residem como raras células na medula óssea de mamíferos 53 adultos tipicamente de 001 a 005 podendo também circular no sangue periférico onde sua concentração é ainda menor 0001 ABDELHAY 2009 A célulatronco hematopoiética é definida como uma célula adulta com grande capacidade de autorrenovação e potencial proliferativo o que possibilita a sua diferenciação em células progenitoras de todas as linhagens hematológicas e a reconstituição da população sanguínea a partir de uma única célula JANZ 2010 O grande potencial que as CTHs mostram na reconstituição do sistema hematopoético levou ao desenvolvimento de estratégias de transplante de CTHs na prática clínica Os primeiros transplantes foram realizados utilizandose células da medula óssea mas células do sangue periférico e do sangue do cordão umbilical são hoje em dia utilizadas da mesma forma ABDELHAY 2009 7 Hematopoiese Durante a vida fetal a hematopoiese ocorre inicialmente nas ilhotas sanguíneas do saco vitelino até o segundo mês e posteriormente no fígado e no baço do segundo ao sétimo mês Esta função é progressivamente assumida pela medula óssea de praticamente todos os ossos da criança enquanto que no adulto ocorre predominantemente no esterno ossos da bacia costelas e nas vértebras A medula óssea nos recémnascidos é extremamente celular com presença de raros adipócitos Em amostras de crianças a celularidade porcentagem de tecido hematopoético da medula óssea é alta variando de 60 a 100 diminuindo na segunda década de vida para 64 a 80 aos sessenta anos para 40 e para 20 a 30 aos oitenta anos ZAGO et al 2013 A hematopoiese tem como prérequisito a existência de um microambiente normal capaz de sintetizar fatores necessários à sobrevivência das células progenitoras favorecer as interações entre células de diferentes tipos e acomodar as células em desenvolvimento Desta forma nos diferentes nichos hematopoiéticos descritos desde a vida uterina até fase adulta existem além dos precursores hematopoiéticos outras células que constituem o estroma formado por componente celular representado por fibroblastos osteoblastos osteoclastos célulastronco mesenquimais adipócitos 54 macrófagos linfócitos e células endoteliais dos sinusóides medulares e um componente acelular composto por substâncias que modulam as atividades celulares chamadas fatores de crescimento citocinas e proteínas de matriz extracelular as quais favorecem a organização e a estrutura da medula óssea PAIVA REGO 2013 Todos os elementos celulares do sangue incluindo as hemácias que transportam oxigênio as plaquetas que deflagram a coagulação sanguínea em tecidos lesados e os leucócitos do sistema imune derivam de célulastronco hematopoiéticas da medula óssea Como essas células podem dar origem a todos os diferentes tipos de células sanguíneas elas são em geral conhecidas como HSCs pluripotentes Elas dão origem a células de potencial do desenvolvimento mais limitado as quais são progenitoras imediatas de hemácias plaquetas e às duas principais categorias de leucócitos as linhagens linfóide e mielóide JANEWAY 2002 As células estaminais hematopoiéticas dão origem a células progenitoras multipotentes antes de se diferenciarem e se subdividirem em células progenitoras mieloides e células progenitoras linfóides A diferenciação é orientada por uma vasta rede de fatores de crescimento e citocinas As duas linhagens celulares específicas a linfóide e a mielóide dão origem a células linfóides e mielóides respectivamente ocorrendo em paralelo a sua diferenciação NEVES 2015 71 Células progenitoras mielóides O progenitor mielóide comum é o precursor de macrófagos granulócitos mastócitos e células dendríticas do sistema imune inato e também de megacariócitos e hemácias CRUVINEL et al 2010 O sangue periférico é constituído por três diferentes linhagens celulares glóbulos vermelhos eritrócitos ou hemácias glóbulos brancos ou leucócitos e plaquetas ou trombócitos De fato em circulação apenas os leucócitos são células completas com citoplasma e núcleo pois as plaquetas são fragmentos citoplasmáticos de células da medula óssea megacariócitos e os eritrócitos perdem o núcleo antes de entrar em circulação CALADO FALCÃO 2013 55 Quanto aos eritrócitos durante sua maturação na medula óssea eles perdem o núcleo e as outras organelas não tendo portanto a possibilidade de renovar os sistemas enzimáticos proteínas estruturais lipídios e polissacarídeos essenciais para a vida do corpúsculo possuindo um tempo de vida limitado de cerca de 120 dias Após esse período sua membrana tornase mais rígida sendo incorporada pelo sistema retículoendotelial baço fígado e tendo seus componentes reaproveitados inclusive o componente protéico da membrana como a hemoglobina para a formação de novas hemácias A quantidade de hemácias presente no sangue de um indivíduo normal é na ordem de 3 a 4 milhões por decilitro de sangue O diâmetro dos eritrócitos varia de 6 μm a 85 μm sendo que a sua função é o transporte de O2 e CO2 JUNQUEIRA 2013 Já as plaquetas são fragmentos citoplasmáticos anucleados presentes no sangue e produzidos a partir de megacariócitos na medula óssea Do total das plaquetas presentes no organismo humano 70 estão presentes na circulação e 30 no baço permanecendo na circulação durante uma média de dez dias quando são retiradas pelas células reticuloendoteliais do baço e do fígado Apesar de anucleadas as plaquetas apresentam um papel importante no processo de hemostasia estando diretamente envolvidas em diversas síndromes e patologias CASTRO 2006 De acordo com Junqueira 2013 os leucócitos são células que participam das defesas celulares e imunocelulares do organismo Constantemente os leucócitos deixam os capilares por diapedese e migram para o local da inflamação São produzidos na medula óssea vermelha permanecendo temporariamente no sangue Possuem duas classificações os granulócitos e os agranulócitos que estão melhor estudados no capítulo que trata de órgãos tecidos e células ligadas à imunidade 72 Células progenitoras linfóides O precursor linfóide pode dar origem às células B na própria medula óssea mas pode também originar células T imaturas que migram para o timo onde vão ser sujeitas a um processo de seleção e maturação NEVES 2015 56 Os linfócitos são leucócitos agranulócitos e são encontrados no sangue contribuindo para 2030 dos leucócitos totais sendo os linfócitos T responsáveis por uma modalidade de defesa chamada Imunidade Celular Eles formam clones de linfócitos específicos para combater os agentes portadores dos antígenos detectados a cada ataque e os lançam na circulação Suas células precursoras primitivas teriam sido processadas durante a vida fetal no timo Já os linfócitos B são assim chamados por terem sido inicialmente estudados na Bursa de Fabricius um órgão das aves São responsáveis pela imunidade humoral e produzem imunoglobulinas chamadas de anticorpos contra antígenos estranhos Para serem ativadas outras células como por exemplo o macrófago lhe apresentam fragmentos de antígenos Os linfócitos B ativados se transformam em plasmócitos e estes possuem em sua vesícula de Golgi capacidade de produzir anticorpos em massa NETO 2009 Os linfócitos T e B serão mais bem estudados nos capítulos referentes à imunidade celular e humoral respectivamente Referências bibliográficas 1 ABDELHAY Eliana S F W et al Célulastronco de origem hematopoéticas expansão e perspectivas de uso terapêutico Rev Bras Hematol Hemoter São Paulo v 31 supl 1 p 28 May 2021 Available from httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS1516 84842009000700002lngennrmiso access on 07 Apr 2021 Epub May 08 2021 httpsdoiorg101590S1516 84842009005000019 2 BARBOSASA et al Implicaciones bioéticas en la investigación con célulastronco embrionarias Acta bioethica 2013 191 8795 3 CALADO RT FALCÃO RP Capítulo 1 Heterogeneidade das Células do Sangue Tratado de hematologiaSão Paulo Atheneu 2013 205223 4 CASTRO Helena Carla et al Plaquetas ainda um alvo terapêutico Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial 2006 425 321332 5 DE SOUZA Verônica Ferreira et al Célulastronco uma breve revisão Revista de ciências médicas e biológicas 2003 22 251256 6 FREITAS Daniele Pinheiro de et al Célulastronco mesenquimais derivadas da polpa de dente humano caracterização e estudos funcionais em modelo experimental de epilepsia 2011 PhD Thesis 7 GAGE F H Mammalian neural stem cells Science Washington DC v287 p14331438 Feb 2000 57 8 GRINFELD Sara GOMES Roberta Gondim da Costa Células tronco um breve estudoStemCells a brief study IJD International Journal of Dentistry 2008 31 324329 9 JANEWAY CA TRAVERS P WALPORT Mark SHLOMCHIK M Imunobiologia O sistema imune na saúde e na doença 5ª ed Editora Artmed 2002 10 JANZ Felipe de Lara Características de expansão diferenciação e criopreservação de célulastronco mesenquimais obtidas do líquido amniótico no segundo trimestre de gestação 2010 PhD Thesis Universidade de São Paulo 11 JUNQUEIRA Luiz C CARNEIRO José Histologia Básica Ed Rio de Janeiro Guanabara 2013 12 KESTENDJIEVA S KYURKCHIEV D TSVETKOVA G MEHANDJIEV T DIMITROV A NIKOLOV A KYURKCHIEV S Characterization of mesenchymal stem cells isolated from the human umbilical cord Cell Biol Int 2008 13 MONTANARI Tatiana Histologia texto atlas e roteiro de aulas práticas 2016 14 MONTEIRO Betânia Souza ARGOLO NETO Napoleão Martins DEL CARLO Ricardo Junqueira Célulastronco mesenquimais Ciência Rural 2010 401 238245 15 NETO Elizeu Coelho et al Linfócitos Revista Científica eletrônica de Medicina Veterinária Ano VII Número 12 Janeiro de 2009 Periódicos Semestrais SP FAMED FAEF elizeucoelhohotmailcom 16 NEVES Emília Maria dos Santos Ferreira Trindade Macrófago biologia diversidade e função 2015 PhD Thesis sn 17 ODORICO J S KAUFMAN D S THOMSON J A Multilineage differentiation from human embryonic stem cell lines Stem Cells Dayton v19 p193204 2001 18 OLIVEIRALM Isolamento expansão e diferenciação osteogênica de célulastronco mesenquimais obtidas de cordão umbilical humano 2010 Master s Thesis Universidade Federal de Pernambuco 19 PAIVA HH REGO EM Tratado de hematologia HematopoeseRegulação e Microambiente Capítulo 2 São Paulo Atheneu 2013 205223 20 PEREIRA Lygia da Veiga Células tronco promessas e realidades da terapia celular Cadernos de História da Ciência 2009 52 4956 21 PERINI Silvana SILLA Lúcia MR ANDRADE Fabiana M A telomerase em célulastronco hematopoéticas Rev Bras Hematol Hemoter São José do Rio Preto v 30 n 1 pág 4753 fevereiro de 2008 Disponível em httpwwwscielobrscielophpscript sciarttext pidS151684842008000100012 lng en nrmiso Acesso em 03 de maio de 2021 httpdxdoiorg101590S151684842008000100012 22 REIS Luiza Cunha Junqueira Célulastronco pluripotentes induzidas para o estudo e tratamento da anemia falciforme 2017 PhD Thesis Universidade de São Paulo 23 SANTOS Fernanda Bochi dos Produção tecnológica em células tronco características e análise de citação das patentes indexadas na base de dados Derwent Innovations Index 2018 58 24 TAKAHASHI Kazutoshi YAMANAKA Shinya Indução de células tronco pluripotentes de culturas de fibroblastos adultos e embrionários de camundongos por fatores definidos cell 2006 1264 663676 25 WATT Fiona M DRISKELL Ryan R O potencial terapêutico das célulastronco Philosophical Transactions of the Royal Society B Biological Sciences 2010 3651537 155163 26 ZAGO Marco Antônio FALCÃO Roberto Passetto PASQUINI Ricardo Tratado de hematologia São Paulo Atheneu 2013 205223 27 ZORZANELLI Rafaela Teixeira et al Pesquisa com célulastronco no Brasil a produção de um novo campo científico História Ciências SaúdeManguinhos 2017 241 129144 59 CAPÍTULO 4 Imunidade Inata Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução A função fisiológica do sistema imune é a defesa contra microrganismos infecciosos Entretanto mesmo substâncias estranhas não infecciosas podem elicitar respostas imunes ABBAS 2015 Assim o sistema imune tem evoluído como um sistema de vigilância equilibrado para iniciar e manter respostas protetoras contra verdadeiramente qualquer elemento externo danoso a que se possa deparar BENJAMINI 2002 A imunidade inata representa uma resposta rápida e estereotipada a um número grande mas limitado de estímulos CRUVINEL et al 2010 A resposta que cada organismo utiliza visa proteger seus corpos de agentes microscópicos que causam doenças e que podem levar à morte Essa imunidade já nasce com o indivíduo e quando um agente infeccioso tende a invadir e causar uma doença existem barreiras químicas físicas e mecânicas que estão a postos para realizar a defesa DELVES 2016 A imunidade inata desempenha três funções essenciais que nos protegem contra microrganismos e lesões teciduais Ela é a resposta inicial aos microrganismos de forma a prevenir controlar ou eliminar a infecção do hospedeiro por muitos patógenos sendo que os mecanismos imunes inatos eliminam células danificadas e iniciam o processo de reparo tecidual e ainda estimulam as respostas imunes adaptativas e podem influenciar a natureza das mesmas a fim de tornálas otimamente efetivas contra diferentes tipos de microrganismos ABBAS 2015 Este capítulo tem por finalidade descrever as barreiras físicas químicas e biológicas da imunidade inata bem como as células sanguíneas presentes na mesma sendo que estas últimas também foram descritas no capítulo referente às Células Tecidos e Órgãos Linfóides Ainda descrevem se os mecanismos de ação da imunidade inata tais como fagocitose e 60 opsonização além das proteínas que estão presentes no processo dentre elas as citocinas e o sistema complemento Por fim uma pequena mostra da interação entre as imunidades inata e adaptativa 1 Barreiras físicas químicas e biológicas da imunidade inata As barreiras físicas químicas e biológicas da imunidade inata estão presentes na maioria dos órgãos o que impede ou ajuda na eliminação de patógenos Essas barreiras são de suma importância na imunidade inata e serão descritas abaixo Os elementos do sistema imune inato incluem barreiras anatômicas moléculas de secreção e componentes celulares Entre as barreiras mecânicas anatômicas estão a pele e camadas epiteliais internas o movimento dos intestinos e a oscilação dos cílios broncopulmonares Associados a essas superfícies protetoras estão agentes químicos e biológicos MAYER 2007 Quanto às barreiras físico químicas podese citar a pele que possui fortes junções entre as células que evitam a entrada de microrganismos além da presença de ácidos graxos no sebo e substâncias microbicidas no suor como a lisozima que impedem a sobrevivência de muitos microrganismos e a superfície das mucosas mostrando que o muco secretado por células locais é importante no aprisionamento de microrganismos além de possuir substâncias microbicidas CALICH 2001 A temperatura fisiológica dos animais homeotérmicos assim como a capacidade dos mesmos em produzir febre inibe o crescimento de alguns agentes microbianos Moléculas como interferon lisozima componentes do sistema complemento que estão presentes como constituintes fisiológicos de humores dos animais reconhecem padrões moleculares encontrados em microrganismos e a partir deste reconhecimento podem eliminálos OLIVEIRA 2010 Os ácidos graxos no suor inibem o crescimento de bactéria e a lisozima e fosfolipase encontrados na lágrima saliva e secreção nasal podem destruir a parede celular da bactéria e desestabilizar as membranas bacterianas O fluxo constante de lágrimas arrasta microrganismos para as fossas nasais e a alta concentração de lisozima presente nas lágrimas é efetiva contra vários 61 microrganismos por causar despolimerização de polissacarídeos de membrana de bactérias gram positivas e negativas CALICH 2001 É importante salientar que a cavidade bucal é a porta principal de entrada de patógenos para o corpo humano No entanto devido a um complexo mecanismo de defesa os inúmeros agentes infecciosos que colonizam ou penetram a cavidade bucal não ocasionam patologias A saliva além de desempenhar as funções de hidratação e lubrificação dos tecidos da cavidade bucal atua diretamente na regulação da microbiota e na proteção contra microrganismos A função de proteção é desempenhada por componentes celulares e moleculares pertencentes às imunidades inata e adaptativa que atuam sobre bactérias fungos e vírus MIZOBEONO et al 2013 O baixo pH estomacal e a presença de enzimas antimicrobianas na saliva também são importantes fatores de defesa O trato gastrointestinal é exposto cronicamente a vários antígenos encontrados em bactérias e alimentos O epitélio intestinal é constituído por um grupo de células especializadas de camada única e que sob a interação do sistema imune garante a homeostase local No estado normal na ausência de inflamação a homeostase intestinal é mantida pela supressão das respostas imunes excessivas aos antígenos considerados estranhos LEE et al 2018 O sistema imune gastrintestinal é o maior e mais complexo Considerando duas razões simples o número de linfócitos localizados no tecido e a quantidade de anticorpos produzidos lá o sistema gastrintestinal supera todas as outras partes do sistema imune combinadas Estimase que a mucosa intestinal humana contenha aproximadamente 50 109 linfócitos ABBAS 2015 A integridade da barreira epitelial é mantida por junções estreitas aderentes e desmossomos e entre as células absortivas do intestino encontram se também células caliciformes que apresentam grânulos contendo mucina no seu citoplasma apical sendo responsáveis pela produção do muco intestinal importante como barreira na defesa da imunidade inata DE SOUZA FILHO 2020 Células epiteliais intestinais que revestem os intestinos delgado e grosso são parte integrante do sistema imune inato gastrintestinal envolvidas em respostas a patógenos tolerância a organismos comensais e amostragem 62 de antígenos para a apresentação ao sistema imune adaptativo no intestino ABBAS 2015 As fossas nasais são capazes de eliminar partículas maiores que 10 a 15 micrômetros Nas vias aéreas superiores as amígdalas e adenóides representam área de tecido linfóide secundário e são zonas especialmente dotadas para eliminação de substâncias estranhas devido à sua grande população de leucócitos residentes As partículas menores alcançam as vias aéreas inferiores onde diminuem a capacidade de impactação mas aumentam as chances de sedimentação na mucosa Atapetando os brônquios existe uma camada de muco formado de uma glicoproteína as mucinas capazes de se unir aos microrganismos e neutralizálos Cílios presentes em células da traquéia auxiliam na movimentação do muco impedindo a adesão de agentes estranhos ao organismo BÁRTHOLO 2009 No trato geniturinário o fluxo de urina arrasta as partículas e o pH ácido limita o crescimento de bactérias O pH vaginal também é ácido em relação à presença de lactobacilos na flora normal que produzem ácido lático O substrato para esses bacilos é o glicogênio cuja síntese é estimulada por estrógenos razão pela qual alterações do nível desse hormônio podem afetar o crescimento desses microrganismos da flora normal propiciando o desenvolvimento de organismos patogênicos CALICH 2001 Uma vez ultrapassada essa primeira linha de defesa o organismo põe em funcionamento mecanismos efetores pertencentes ao sistema imunitário que acabam gerando um processo inflamatório Os efetores da resposta inicial podem ser humorais e celulares e formam parte do que se conhece como resposta imune inata CHULUYAN 2014 A figura 1 demonstra algumas das barreiras presentes no organismo humano e que fazem parte da imunidade inata Figura 1 Barreiras físicas e bioquímicas presentes na imunidade inata 63 Fonte Adaptado de MALE et al 2006 2 Células sanguíneas da imunidade inata Os glóbulos brancos são as principais células atuantes na imunidade inata Eles formam o grupo mais heterogêneo de células do sangue tanto do ponto de vista morfológico quanto fisiológico Embora os leucócitos desempenhem papel de defesa do organismo cada subtipo leucocitário detém funções bastante específicas e distintas entre si que em conjunto estruturam o sistema imunológico As principais células efetoras da imunidade inata são macrófagos neutrófilos células dendríticas e células Natural Killer NK CRUVINEL et al 2010 21 Macrófagos O macrófago é uma importante célula do sistema imunitário proveniente da linhagem mielóide do sistema hematopoiético tendo como precursor o monócito Tem capacidade fagocítica estando envolvida na eliminação de célulaspartículas estranhas ao organismo Esta célula encontra se largamente distribuída pelo organismo tomando diferentes designações de acordo com o local que ocupa podendo apresentar diferentes fenótipos dependentes da sua via de ativação resultando em diferentes propriedades NEVES 2015 64 Quanto à sua morfologia são células de tamanho entre 12 e 15 μm de diâmetro variando bastante em forma mas distinguíveis dos outros leucócitos do sangue O citoplasma é abundante de coloração cinza ou azul claro acinzentada com fina granulação Esta granulação com aspecto de fina poeira dá ao citoplasma uma aparência de vidro fosco É comum encontrar vacúolos citoplasmáticos nas células A relação nucleocitoplasmática é baixa e o núcleo é grande oval ou indentado posicionado no centro da célula e o nucléolo não é visível em colorações usuais A cromatina é delicada predominantemente frouxa com estreitos filamentos ligando pequenas áreas de cromatina mais densa FALCÃO CALADO 2001 As funções dos macrófagos se caracterizam pela neutralização ingestão e destruição de partículas incluindo os biopatógenos além de processar e apresentar antígenos para os linfócitos T TEVA et al 2010 A fagocitose é um dos principais mecanismos usados pelos macrófagos servindo de suporte da imunidade inata sendo um processo onde células mortas e partículas estranhas são captadas e posteriormente ingeridas por células fagocíticas PACHECO 2012 22 Neutrófilos Os neutrófilos são os leucócitos mais abundantes no sangue periférico com importante papel nas fases precoces das reações inflamatórias e sensíveis a agentes quimiotáticos como produtos de clivagem de frações do complemento C3a e C5a e substâncias liberadas por mastócitos e basófilos Estão entre as primeiras células a migrarem dos vasos para os tecidos atraídos por quimiocinas como a IL8 e são ativados por diversos estímulos como produtos bacterianos proteínas do complemento C5a imunocomplexos IC quimiocinas e citocinas CRUVINEL et al 2010 Os neutrófilos originamse na medula óssea sendo o seu precursor mais imaturo vinculado à linhagem mielóide chamado de mieloblasto O mieloblasto que representa cerca de 1 a 2 das células da medula óssea é caracterizado como uma célula indiferenciada de núcleo grande diferenciando se em promielócitos 2 a 4 das células da medula óssea e a seguir em mielócitos que representam de 8 a 16 das células da medula óssea O 65 metamielócito 10 a 25 das células da medula e o bastonete 10 a 15 são formas intermediárias de maturação não proliferativa culminando na diferenciação em forma madura polimorfonuclear do neutrófilo segmentado 6 a 12 na medula óssea caracterizado pelo núcleo multilobulado e citoplasma contendo grânulos de glicogênio FALCÃO CALADO 2001 Os neutrófilos circulam como células esféricas de aproximadamente 12 a 15 μm de diâmetro com numerosas projeções membranosas O núcleo de um neutrófilo é segmentado em três a cinco lóbulos conectados por isso o sinônimo de leucócito polimorfonuclear sendo que o citoplasma contém grânulos de dois tipos Os neutrófilos podem migrar rapidamente para os locais de infecção após a entrada de microrganismos ABBAS 2015 Após o reconhecimento do microrganismo o neutrófilo inicia a fagocitose por extensão de pseudópodes mecanismo mediado via receptores que envolvem alvos IgG opsonizados em que após a ligação com o receptor parece se afundar no meio intracelular em fagossomos que se unem aos grânulos citoplasmáticos iniciando a maturação do fagossomo o que dará origem ao fagolisossomo que assume uma capacidade microbicida levando à degradação do seu conteúdo por meio do arsenal granular dos neutrófilos SILVA 2015 Quando da sua entrada nos tecidos os neutrófilos funcionam por somente 1 a 2 dias e então morrem ABBAS 2015 Em condições normais os neutrófilos são eliminados da circulação e dos tecidos inflamados por apoptose CRUVINEL et al 2010 23 Células dendríticas Há vários tipos de células dendríticas as quais compõem a terceira classe das células fagocíticas do sistema imune A maioria das células dendríticas têm longos processos semelhantes a dedos como os dendritos das células nervosas o que dá a elas o seu nome JANEWAY et al 2007 As células dendríticas são as mais especializadas na captura e na apresentação de antígenos para os linfócitos T fazendo dessa forma a ligação entre a imunidade inata e a adquirida As células dendríticas imaturas migram do sangue para residirem nos tecidos periféricos como pele fígado e intestino 66 e realizam tanto a fagocitose quanto a micropinocitose Após o encontro com um patógeno maturam rapidamente e migram para os nódulos linfáticos onde encontram o ambiente adequado para a apresentação de antígenos sendo extremamente importantes para a iniciação da resposta imune adaptativa pois correspondem às mais potentes iniciadoras células apresentadoras de antígeno APLs TEVA et al 2010 Como os macrófagos e os neutrófilos elas degradam os patógenos que capturaram mas sua principal função no sistema imune não é a eliminação de microrganismos e sim demonstrase que o encontro com os patógenos estimula as células dendríticas a maturar em células que podem ativar uma determinada classe de linfócitos os linfócitos T JANEWAY et al 2007 24 Células NK Linfócitos NK O progenitor linfóide comum da medula óssea dá origem aos linfócitos antígenoespecíficos do sistema imune adaptativo e também a um tipo de linfócito que responde à presença de infecção mas não é específico para antígeno e portanto é considerado parte do sistema imune inato Este último é uma grande célula com citoplasma granular distinto e é chamado de célula natural killer célula NK JANEWAY et al 2007 As células Natural Killer NK têm origem na medula óssea a partir de um progenitor comum aos linfócitos T constituindo de 5 a 20 das células mononucleares do sangue São uma importante linha de defesa inespecífica reconhecendo e lisando células infectadas sendo que ainda recrutam neutrófilos e macrófagos ativam células dendríticas e linfócitos T e B CRUVINEL et al 2010 Nas colorações de Romanowsky as células são de tamanho pequeno 6 a 15 μm regulares e arredondadas relação nucleocitoplasmática elevada com o núcleo ocupando cerca de 90 da área da célula citoplasma escasso e basófilo núcleo regular e esférico de tonalidade azularroxeada e com cromatina sem nucléolo evidente Quanto à sua fisiologia distinguese das demais por destruir célulasalvo sem a participação da molécula do complexo de histocompatibilidade principal agindo sobre células tumorais e células infectadas por vírus FALCÃO CALADO 2001 67 25 Interação de neutrófilos e macrófagos Os neutrófilos atraem os monócitos circulantes por gerar sinais quimiotáticos para esse tipo celular através de ligantes de quimiocinas influenciam na expressão de moléculas de adesão aumentando a sua permeabilidade além de influenciar na diferenciação dos macrófagos entre fenótipos de células pró inflamatórias ou antiinflamatórias dependendo da fase em que se encontra o processo inflamatório SILVA 2015 26 Interação de neutrófilos e células dendríticas Ainda segundo Silva 2015 os neutrófilos também enviam quimiocinas para atrair as células dendríticas DC A ativação de DC por interação pode ser por contato dependente e liberação de IL12 ou independente de contato e a maturação das DC dáse via produção de TNFα secretado pelos neutrófilos que culmina na mais efetiva apresentação de antígenos aos linfócitos T 3 Processos de defesa na imunidade inata 31 Fagocitose A função mais importante da imunidade inata é diferenciar o que pertence ou não ao organismo Esta habilidade de distinguir entre o próprio e não próprio é necessária para proteger o organismo contra invasores patogênicos e para eliminar células modificadas ou alteradas ex células malignas Os patógenos têm a capacidade de se replicar intracelularmente vírus e algumas bactérias e parasitas ou extracelularmente a maioria das bactérias fungos e parasitas sendo que alguns componentes do sistema evoluíram para proteger o organismo contra esses diferentes tipos de patógenos É importante ressaltar que a infecção por um organismo não significa que haja uma doença uma vez que o sistema imune na maioria dos casos será capaz de eliminar a infecção antes que a doença ocorra MAYER 2007 68 Quando agentes infecciosos ultrapassam as barreiras epiteliais alcançando os tecidos subjacentes entram em contato com populações de células da imunidade inata como macrófagos e outras células residentes sendo a fagocitose um processo realizado pela célula para englobar partículas sólidas e enviálas ao seu interior para proteção do nosso organismo contra a invasão de agentes causadores de doenças sendo assim a fagocitose um dos principais mecanismos de suporte da imunidade inata e um processo onde células mortas e partículas estranhas são captadas e posteriormente ingeridas por células fagocíticas PACHECO 2012 Dessa forma a fagocitose é um processo que ocorre seguindo uma série de etapas Esta é iniciada por um processo não dependente de energia quando se dá a ligação de uma determinada partícula à membrana da célula fagocítica Após esta ligação podese dar ou não a transmissão de um sinal que leva ou não a posterior ingestão da partícula que se adere ao fagócito Os antígenos microbianos são reconhecidos e quando se dá a ingestão resultante da interação entre receptores e a superfície da partícula ocorre a emissão de pseudópodes expansões provenientes do citoplasma constituídos por filamentos de actina e miosina que envolvem a partícula resultando na fusão que origina um vacúolo fagocítico no interior da célula O vacúolo fagocítico fagossoma passa por um processo de maturação até que num estágio final fundindo com lisossomas as enzimas hidrolíticas contribuem para a degradação microbiana NEVES 2015 Vários microrganismos liberam substâncias que atraem células fagocitárias Os fagócitos podem ser estimulados por vários fatores que tornam uma partícula estranha um alvo fácil Esses fatores coletivamente denominados opsoninas do grego preparar comida para consistem em anticorpos e vários componentes do complemento presentes no soro BENJAMINI et al 2002 que serão estudados posteriormente Sabese ainda que a fagocitose de vários microrganismos é facilitada quando estes são opsonizadas e a opsonização adequada requer a ativação do sistema complemento que pode se dar tanto pela via clássica lecitina como pela via alternativa através da properdina A recuperação depende da produção de anticorpos que agem como opsoninas aumentando a fagocitose e 69 determinando a morte dos patógenos BRICKS 1994 A figura 2 replica a fagocitose Figura 2 Etapas da fagocitose Fonte httpswwwgooglecomurlsaiurlhttps3A2F2Fbrasilescolauolcombr2Fo quee2Fbiologia2Foquee fagocitosehtmpsigAOvVaw0TT2uXK2UUXPzkkFKhWsVust1649856817696000 sourceimagescdvfeved2ahUKEwjQ19Td0Y73AhV8ArkGHZOyB7sQr4kDegUI ARDdAQ 32 Opsonização Segundo COOPER 1991 a opsonização é o processo pelo qual uma opsonina se liga a um antígeno e facilita o seu processo fagocítico A opsonina pode ser qualquer molécula dentre elas iC3bC3b e C4B e pode revestir microrganismos patogênicos ou células próprias mortas para aumentar a capacidade de englobamento por parte dos fagócitos como os neutrófilos e macrófagos e gerar uma resposta imune ou realizar a limpeza do organismo CALICH 2001 conforme exemplificado na figura 3 Figura 3 Opsonização 70 Fonte httpsmicroimunoligablogspotcom2018083imunologiasistema complementohtml 33 Apoptose A apoptose é um processo natural que pode tomar a designação de morte celular programada e que se desenrola durante o desenvolvimento promovendo a remodelação do tecido e o desenvolvimento da homeostase De fato a apoptose é essencial para a regulação do número de células no hospedeiro de modo a haver um equilíbrio entre o número de células eliminadas e as que sofrem divisão celular É também importante para a função do sistema imunitário e particularmente no desenvolvimento embrionário ELMORE 2007 A apoptose é um processo ativo cuja marca registrada é a autodigestão controlada dos constituintes celulares devida à ativação de proteases endógenas e pode ser comparada metaforicamente a um suicídio celular A ativação dessas proteases compromete a integridade do citoesqueleto provocando verdadeiro colapso da estrutura celular Em resposta à contração do volume citoplasmático a membrana celular forma bolhas e se altera o posicionamento de seus lipídios constituintes Durante a apoptose ocorrem alterações características no núcleo celular graças à ativação de endonucleases que degradam o DNA Como resultado o núcleo tornase picnótico e a cromatina se condensa nas porções adjacentes à membrana nuclear Finalmente o núcleo entra em colapso e se fragmenta Simultaneamente as bolhas que se formam no citoplasma separam a célula em fragmentos circundados por membrana contendo partes do núcleo e organelas intactas corpos apoptóticos Os restos celulares são fagocitados pelos macrófagos teciduais ou células adjacentes A apoptose pode ser deflagrada por 71 estímulos externos através de receptores específicos na superfície celular chamados receptores da morte ou por estímulos internos de estresse intracelular tais como lesão do DNA ou perturbações no ciclo celular ou nas vias metabólicas PAROLIN 2001 4 Proteínas da imunidade inata 41 Citocinas Citocinas são glicoproteínas produzidas por diversas células da imunidade inata ou adquirida envolvidas ou não na resposta imune e que possuem uma infinidade de papéis na inflamação Elas agem em resposta a microrganismos e outros antígenos estimulando o crescimento e diferenciação de linfócitos ativação de diferentes células efetoras para eliminação de antígenos e estimulando a produção de células hematopoiéticas Macrófagos e linfócitos eram considerados as principais fontes de citocinas entretanto foi demonstrado que outras células do sistema imune bem como células nucleadas podem secretar citocinas sob certas circunstâncias BACHIEGA 2011 São inúmeras as citocinas e elas estäo envolvidas em todas as etapas da resposta imunológica através da sua participaçäo na quimiotaxia e proliferaçäo de células imunocompetentes da estimulaçäo da síntese de anticorpos específicos e da regulaçäo de outras citocinas sendo importantes na fisiologia da resposta inflamatória GELLER 1997 As citocinas têm função autócrina agindo na própria célula produtora parácrina atuando em células próximas e endócrinas quando sua ação é à distância Atuam em concentrações baixíssimas e sua síntese habitualmente ocorre após estimulação antigênica VARELLA 2001 Ainda segundo Varella 2011 dentre as citocinas citamse os Interferons IFN Os IFNα e IFNβ tipo 1 que são produzidos por monócitos macrófagos células linfoblásticas fibroblastos e células infectadas por vírus Existem 23 membros funcionais identificados como IFN tipo 1 além de análogos sintéticos principalmente de IFNβ O IFNβ apesar de agir nos mesmos receptores que IFNα tem atividade biológica mais diferenciada As principais 72 atividades biológicas dos interferons tipo 1 são a limitação da propagação de infecções virais e das parasitoses Uma outra citocina importante faz parte do grupo das Interleucinas sendo inúmeras e aqui citadas apenas algumas A interleucina1 IL1 é um importante agente do grupo dos mediadores polipeptídios atualmente denominado como citocinas sendo o principal agente mediador na resposta imune contra invasão bacteriana inflamação infecções e lesões teciduais onde atua de forma pleiotrópica com efeitos fisiológicos em vários tipos celulares queratinócitos sinóvia fibroblastos macrófagos mastócitos e células da glia regulando o apetite temperatura corpórea sono dor neuropática esclerose múltipla doença de Alzheimer doenças vasculares e principalmente na fisiopatologia da artrite reumatóide GONZAGA 2013 A IL1 e lL18 partilham entre si uma mesma via de transdução do sinal embora apresentem ações biológicas distintas A IL1 atua principalmente no sistema imune inato enquanto a IL18 assume funções em ambos os sistemas inato e adquirido A IL18 é a citocina responsável pela produção do INFy sendo o macrófago e células dendríticas as principais fontes de sua forma ativa embora esteja expresso em células epiteliais em todo o organismo DINARELLO 2006 A Interleucina 2 é produzida principalmente por células T ativadas principalmente CD4 sendo sintetizada em menor quantidade por células B e monócitos O principal estímulo para sua produção são as bactérias e seus produtos alguns parasitas também podem induzir sua síntese além de outras citocinas como IFNα e IL1 São necessários sinais principalmente presença de IFNα e IL1 para que haja máxima produção de IL2 VARELLA 2011 Ainda segundo o mesmo autor Varella 2011 a IL3 é uma citocina que liga o sistema imune ao sistema hematopoiético favorecendo a proliferação e o desenvolvimento de várias linhagens celulares como os granulócitos macrófagos eritrócitos e megacariócitos Sua presença não é obrigatória para que haja o desenvolvimento da hematopoiese normal Já a Interleucina 7 estimula a proliferação das células precursoras de linfócitos B sem afetar sua diferenciação sendo também um dos marcadores mais precoces da rejeição de enxertos e estimula ainda a maturação de megacariócitos Quanto à Interleucina 9 esta tem seu efeito principal sobre as células do sistema imune fazendo a 73 proliferação principalmente de células CD4 mastócitosmacrófagos sendo este efeito acentuado na medula óssea em presença de IL3 Quanto à interleucina6 IL6 esta é uma citocina inflamatória potente com atividade redundante e pleiotrópica que medeia uma série de funções fisiológicas incluindo a diferenciação de linfócitos proliferação e sobrevivência celular além de potencializar sinais apoptóticos Adicionalmente exerce efeitos na formação óssea metabolismo geral e funções endócrinas tendo a habilidade de afetar diversos tecidos e órgãos KLAFKE 2015 A Interleucina 8 IL8 foi uma das primeiras quimiocinas descobertas e foi inicialmente identificada como um fator quimiotático secretado por monócitos ativados e macrófagos que promovem a migração coordenada e direcional de células do sistema imunitário como neutrófilos basófilos e linfócitos T Posteriormente foi atribuída como um importante fator para doenças inflamatórias e autoimunes devido às suas propriedades próinflamatórias KLAFKE 2015 A IL10 é uma citocina pluripotente secretada por diversas populações celulares dentre elas os macrófagos Essa citocina pode inibir respostas imunes protetoras a infecções sendo que a superexpressão de IL10 tem sido relacionada com predisposição a complicações infecciosas após traumas queimaduras e imunossupressão póscirúrgica BACHIEGA 2011 Já quanto ao Fator de Necrose Tumoral TNF este é uma citocina que é sintetizada principalmente por macrófagos sendo que monócitos neutrófilos células T e NK após estimulação por LPS também o sintetizam sendo a principal atividade biológica do TNF uma acentuada citólise e cito estase em diferentes linhagens neoplásicas sendo ação antitumoral importantíssima É o principal mediador na caquexia das neoplasias malignas VARELLA 2011 Segundo Varella 2011 podese classificar as citocinas em alguns grupos as citocinas que podem ser consideradas como inflamatórias pois aumentam as diferentes etapas da resposta imunológica IL1 IL2 IL6 IL9 IL 12 IL14 IL15 IL16 IL17 IL18 IL20 TNF e IFNα as outras citocinas que atuam preferencialmente na maturação de células sendo exemplos principais a IL3 IL7 IL9 IL11 e os fatores estimuladores de crescimento de colônias IL 4 IL5 IL6 que atuam na defesa contra parasitas tendo também importância nos processos alérgicos A IL8 agrupa os fatores quimiotáticos Citamse 74 citocinas que atuam como imunomoduladoras como IL2 TNFg IL10 IL13 IL19 sendo as IL10 IL13 e IL19 imunossupressoras Sabese que distúrbios no equilíbrio da produção e liberação das citocinas têm papel significativo no desencadeamento e agravamento de diversas patologias e a elucidação deste papel será importante para compreender a patogenia e para influir no seu controle Segue abaixo a tabela 1 que expressa as principais funções das interleucinas Tabela 1 Citocinas e principais funções IL1α IL1β coestimula a ativação de células T estimula a proliferação e a maturação de células B citotoxicidade de NK IL2 induz a proliferação de células T e B ativadas estimula a citotoxicidade de NK e a destruição de células tumorais e bactérias por monócitos IL3 Induz crescimento e diferenciação de precursores hematopoéticos proliferação de Mastócito IL4 induz células Th2 estimula a proliferação de células T e B ativadas aumenta a fagocitose de macrófagos IL5 induz a proliferação de eosinófilos e de células B ativadas induz a permuta de classe para lgA IL6 induz diferenciação de célulastronco mieloides e de linfócitos B em plasmócitos estimula a proliferação de células T IL7 induz a diferenciação de célulastronco linfóides em células T e B progenitoras ativa células T maduras IL8 medeia a quimiotaxia e a ativação de neutrófilos IL9 induz a proliferação de timócitos IL10 inibe a secreção de IL2 por Th1 inibe a diferenciação de Th1 inibe a proliferação de T estimula a diferenciação de B IL11 promove a diferenciação de próB e megacariócitos IL12 Citocina essencial para diferenciação de Th1 induz a proliferação e a produção de IFNy por Th1 CD8 estimula a citotoxicidade por NK e T CD8 IL13 inibe a ativação e a secreção de citocinas por macrófagos coativa a proliferação de B induz permuta de classe para lgG1 e lgE 75 IL15 induz a proliferação de T NK e B ativada e a produção de citocinas e citotoxicidade em NK e na célula T CD8 quimiotática para células T Fonte Adaptado de DELVES et al 2013 42 Sistema Complemento O Sistema Complemento SC é constituído por uma família de mais de 20 glicoproteínas plasmáticas sintetizadas principalmente no fígado mas também por macrófagos e fibroblastos Cada componente ativado no SC adquire atividade proteolítica ativando os elementos seguintes em cascata Ao longo do processo ocorre a produção de diversos mediadores que alteram a permeabilidade vascular e contribuem para o desenvolvimento da resposta inflamatória Finalmente ocorre a formação do complexo de ataque à membrana MAC que promove a lise osmótica da célulaalvo favorecendo a eliminação do agente infeccioso CRUVINEL et al 2010 Assim o sistema complemento tem como função a eliminação de um agente estranho pela ativação de mecanismos inespecíficos que se constitui de fagocitose quando algumas proteínas ativadas do complemento unemse a bactérias opsonizandoas para ingestão pelos fagócitos portadores de receptores do complemento reação inflamatória quando os pequenos fragmentos de proteínas promovem eventos vasculares e recrutam fagócitos ao local da atividade inflamatória e lise quando uma vez desencadeada a cascata os componentes terminais do complemento lesam certas bactérias vírus e células com a formação de poros na membrana celular Além dessas três funções o sistema complemento também é responsável pela depuração imune que consiste na remoção de complexos imunes da circulação no baço e no fígado TEVA et al 2010 Para que esse sistema expresse sua atividade é necessária sua ativação prévia As atividades mais importantes de defesa do hospedeiro são efetuadas por C3 e C5 proteínas estruturalmente semelhantes CLIMENI et al 2009 No processo de ativação que envolve uma série de etapas proteolíticas uma proteína precursora inativa é clivada para fornecer um grande fragmento ativo esta se une à superfície celular e contribui para a próxima 76 clivagem e um pequeno fragmento peptídico que é liberado serve como mediador de resposta inflamatória São citadas três vias cuja ativação contribui para a integração dos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa e cada uma delas gera uma convertase de C3 por um caminho diferente determinando que as principais moléculas efetoras e os eventos tardios sejam os mesmos para as três vias TEVA et al 2010 Na primeira via a Via Clássica a montagem e a organização das convertases são habitualmente iniciadas por anticorpos da classe IgG ou IgM formando complexos com o antígeno Várias outras substâncias tais como os complexos da proteína Creativa PCR determinados vírus e bactérias gram negativas também podem ativar esta via Os ativadores são reconhecidos por C1q uma das três proteínas do complexo C1 Esta ligação ativa C1r que ativa a próenzima C1s Então C1s ativado cliva C4 resultando na fixação covalente do seu principal fragmento C4b à superfície do ativador O componente C2 liga se a C4b e é clivado por C1 em dois fragmentos dos quais C2b permanece ligado a C4b completando a montagem do complexo C4b2b que é a C3 convertase da via clássica Esta cliva C3 resultando na ligação de muitos C3b à superfície do ativador e na ligação posterior de C3b à subunidade C4b formando a C5 convertase da via clássica CLIMENI et al 2009 Na Via Alternativa Pillemer demonstrou em 1954 que o complemento podia ser ativado por outros agentes além do complexo antígenoanticorpo e atualmente sabese que uma proteína sérica denominada properdina tem como principal função estabilizar a convertase de C3 e C5 A ativação da via alternativa depende dos seguintes fatores fator D fator B properdina e C3 ITURRY YAMAMOTO 2001 Essa via alternativa se inicia com a quebra espontânea do componente C3 nos fragmentos C3a e C3b A clivagem expõe uma ligação tioéster no fragmento C3b que permite sua ligação covalente à superfície dos microrganismos invasores Não havendo ligação do componente C3b a ligação tioéster é rapidamente hidrolisada e o fragmento inativado A ligação de C3b permite a ligação ao Fator B que em seguida é clivado nos fragmentos Ba e Bb pelo Fator D O complexo C3bBb C3 convertase da via alternativa cliva mais moléculas C3 e permanece ligado na superfície Esse complexo é estabilizado pela properdina fator P amplificando a quebra de C3 C3bBb cliva o 77 componente C3 gerando C3bBbC3b uma protease capaz de clivar C5 última etapa da via alternativa CRUVINEL et al 2010 Por fim mas não menos importante citase a Via Lecitina que é semelhante à via clássica As lectinas são proteínas ou glicoproteínas que se ligam a carboidratos e podem ativar a via clássica do complemento na ausência do complexo antígenoanticorpo A principal lectina é a proteína ligadora de manose MBL que faz o papel de C1q ao se ligar a resíduos de carboidratos da superfície de uma bactéria ativadora ou outras substâncias A MBL está associada com duas próenzimas MASP1 e MASP2 Serina Protease Associada à MBL Quando a MBL se liga aos grupamentos manose terminais nos carboidratos bacterianos MASP 1 e MASP2 são ativadas e continuam a ativar a via clássica TEVA et al 2010 Na via terminal comum as C3 geradas pelas três vias do complemento iniciam a ativação dos componentes da via terminal do SC que se clivam de C5 produzindo fragmentos que apresentam propriedades altamente quimiotáticas para neutrófilos e outras células inflamatórias e a C5b forma o núcleo para a formação do complexo de ataque a membrana consistindo em componentes do complemento que podem levar a formação do complexo terminal do componente CALICH 2001 Abaixo segue a figura 4 que demonstra esquematicamente e resumidamente as três vias e a via terminal comum Figura 4 Vias clássica alternativa e lecitina do sistema complemento Via Clássica Via Alternativa Via Lecitina 78 Complexos Imunes Superfície de patógenos Carboidratos C1q C3B MBL C1r Fator B MASP1 C1s Fator D MASP2 C4 Properdina C4 C2 C2 C5 C5b Sequência C6 Comum C7 C8 C9 Fonte Modificado de Teva et al2010 A multiplicidade e a potência das atividades biológicas geradas quando o complemento é ativado e em particular a capacidade do complemento em mediar as reações inflamatórias agudas e de produzir lesões letais nas membranas celulares constituem uma ameaça não apenas para os patógenos invasores mas também às células e aos tecidos do hospedeiro Esse potencial de autolesão da ativação do complemento é normalmente mantido sob controle efetivo por diversos inibidores e inativadores que atuam em pontos de amplificação enzimática bem como em nível das moléculas efetoras Em seu conjunto as proteínas de controle do complemento realizam duas funções importantes asseguram que a ativação do complemento seja proporcional à concentração e à duração da presença dos ativadores do complemento e protegem as células do hospedeiro contra o potencial dos produtos de ativação do complemento HESS 1998 5 Interação entre imunidade inata e adaptativa 79 O processo de reação do sistema imunológico compreende dois tipos de resposta que se relacionam entre si Uma delas é de largo espectro designada de resposta imunológica inata ou natural é mais imediata e com um espectro de ação alargado atuando na presença de estruturas moleculares conservadas presentes em agentes patogênicos A segunda é uma resposta imunológica mais específica designada de resposta imunológica adaptativa ou adquirida levando mais tempo a desenvolverse e é resultado da ativação de uma série de células nomeadamente linfócitos e moléculas solúveis que interagem e funcionam de uma forma sinérgica e específica para eliminar ou apenas neutralizar um estímulo agressor Os patógenos induzem o desenvolvimento da imunidade inata e adaptativa estando a primeira relacionada com o desenvolvimento da segunda NEVES 2015 Referências bibliográficas 1 ABBAS Abul K LICHTMAN Andrew H PILLAI Shiv Imunologia Celular e Molecular 8 ed Rio de Janeiro Elsevier 2015 536 p 2 AGERO Ubirajara Microscopia de desfocalização aplicada ao estudo de fagocitose por macrófagos 2003 Tese de Doutorado Tese de Doutorado Departamento de Física ICEx UFMG 3 BACHIEGA Tatiana Fernanda Produção de citocinas pró e anti inflamatórias por macrófagos estimulados in vitro com própolis alecrimdocampo capimlimão e cravodaíndia 2011 4 BÁRTHOLO Rogério de Matos BÁRTHOLO Thiago Prudente Imunidade inata e a importância dos receptores Tollsimilar Revista Pulmão RJ 2009 Suplemento 25258 5 BENJAMINI Eli COICO Richard SUNSHINE Geoffrey Imunologia 4 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan SA 2002 288 p 6 BRICKS Lucia F Vacina antipneumocócica eficácia em diferentes grupos de risco e recentes avanços no desenvolvimento de uma vacina mais imunogênica atualização J Pediatr 1994 70 7581 7 CALICH Vera Lucia Garcia CALICH Vera Lúcia Garcia VAZ Celidéia A Coppi Imunologia Sl sn 2001 8 CANHAS Isabela Mestrado em Genética Sistema imunológico UFMG 2011Disponivel emhttpswwwinfoescolacombiologiasistema imunologico 9 CARVALHO Lucas P Imunidade Inata Disponível em httpsptslidesharenetlabimunorespostainata Acesso em 230419 10 CLIMENI Bruno Santi Orsi et al Sistema Complemento Revisão de literatura Revista Científica eletrônica de Medicina Veterinária ISSN 1679 7353 Ano VII Número 12 Janeiro de 2009 80 11 COOPER David A Basic Immunology and its Medical Application Pathology 13 3 649 páginas ISSN 0031 3025 doi101016s00313025163754931991 12 CRUVINEL Wilson de Melo et al Sistema imunitário Parte I Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória Rev Bras Reumatol São Paulo v 50 n 4 p 434447 Aug 2010 Available from httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS0482 50042010000400008lngennrmiso access on 26 Mar 2021 httpsdoiorg101590S048250042010000400008 13 DEBORA SILVA Fagacitose 2014 Disponível em httpswwwestudopraticocombrfagocitose Acesso em 160419 14 DELVES PJ Imunologia PhD Professor of Immunology Division of Infection Immunity Faculty of Medical Sciences University College London London UK 2016 15 DELVES PJ et al Roitt Fundamentos de imunologia 12 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2013 16 DE SOUSAFILHO Reginaldo Pereira et al A relação entre microbiota intestinal e células do sistema imune no desenvolvimento da Doença Inflamatória Intestinal em gatos uma revisão Pubvet 2020 14 135 17 DINARELLO C A Interleukin 1 And Interleukin 18 As Mediators Of Inflammation And The Aging Process Massachusetts USA The American Journal of Clinical Nutrition 2006 18 ELMORE S Apoptosis A review of programmed cell death Toxicol Pathol 35 pp 395516 2007 19 FALCÃO R P CALADO R T Heterogeneidade das Células do Sangue Órgãos hematopoéticos e linfopoiéticos Hematologia Fundamentos e práticas São Paulo Atheneu p 313 2001 20 GELLER Priscila GELLER Mário Citocinas e imunorregulação A Acad Nac Med 1997 97102 21 GONZAGA Daniel Vinícius Barbosa Interleucina1 Revisão de literatura das funções biológicas dos membros da família IL1 Acervo da Iniciação Científica 2013 1 22 HESS C STEIGER JU SCHIFFERLI JA Complemento e seu papel na resposta imune Schweizerische Medizinische Wochenschrift 1998 12811 393399 23 ITURRYYAMAMOTO GR PORTINHO CP Sistema complemento ativação regulação e deficiências congênitas e adquiridas Rev Assoc Med Bras São Paulo v 47 n 1 p 4151 Mar 2001 Available from httpwwwscielobrscielophpscript sciarttext pidS0104 42302001000100029 lng en nrmiso access on 22 Apr 2021 httpsdoiorg101590S010442302001000100029 24 JANEWAY JR et al Imunobiologia o sistema imune na saúde e na doença In Imunobiologia o sistema imune na saúde e na doença 2007 p 824824 25 KLAFKE Karina Determinação do papel das citocinas inflamatórias IL6 e IL8 na proliferação resistência quimioterápica e invasão celular em glioblastoma humano 2015 81 26 LEE S H Kwon E J Cho ML 2018 Immunological pathogenesis of inflammatory bowel disease Intestinal Research 161 2642 DOI httpsdxdoiorg1052172 27 MALE D BROSTOFF J ROTH D B ROITT I Immunology 7 ed Philadelphia PA MosbyElsevier 2006 p 8 28 OLIVEIRA Lílian MG Bahia Imunologia v 1 Lílian M G Bahia Oliveira Milton M Kanashiro Rio de Janeiro Fundação CECIERJ 2010 29 PACHECO Francisco C CARDOSO Elsa M Imunidade Inata e inflamação 2012 30 PAROLIN Mônica Beatriz REASON Iara J Messias Apoptose como mecanismo de lesão nas doenças hepatobiliares Arq Gastroenterol São Paulo v 38 n 2 pág 138144 abril de 2001 Disponível em httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS0004 28032001000200011lngennrmiso acesso em 19 de abril de 2021 httpsdoiorg101590S000428032001000200011 31 MACHADO Paulo RL et al Mecanismos de resposta imune às infecções Anais Brasileiros de Dermatologia v 79 p 647662 2004 32 MARQUESI Kaís Fernanda REIGOTA Kelei Cristina da Fonseca Ribeiro DE OLIVEIRA BUENO Amanda Priscila Resposta imune e quimiocinas uma revisão Revista Científica 2018 11 33 MAYER J E Professor University of South Carolina School of Medicine Imunologia Capítulo 1 Imunidade 2007 DisponivelemhttpswwwmicrobiologybookorgPortugueseimmunoport chapter1htm acesso em 200519 34 MIZOBEONO Lia ARAÚJO João Luiz Pereira de SANTOS MC dos Componentes das imunidades inata e adaptativa presentes na saliva humana Revista de Odontologia da UNESP 2013 354 253261 35 NEVES Emília Maria dos Santos Ferreira Trindade Macrófago biologia diversidade e função 2015 PhD Thesis sn 36 SANTOS Vanessa Sardinha dos Fagocitose Brasil Escola Disponível em httpsbrasilescolauolcombrbiologiafagocitosehtm Acesso em 19 de junho de 2019 37 SILVA Ítala Cristine Neutrófilos aspectos clássicos plasticidade e novas funções imuno regulatórias Revista Interdisciplinar de Estudos ExperimentaisAnimais e Humanos Interdisciplinary Journal of Experimental Studies 2015 71 38 TEVA Antônio FERNANDEZ José Carlos Couto SILVA Valmir Laurentino Imunologia In MOLINARO Etelcia CAPUTO Luzia AMENDOEIRA Regina Org Conceitos e métodos para formação de profissionais em laboratórios de saúde 1 ed Rio de Janeiro Fiocruz 2010 v 4 p 19124 82 CAPÍTULO 5 Reação Inflamatória Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução Inflamação é uma resposta de defesa que ocorre após dano celular causado por micróbios agentes físicos radiação trauma queimaduras químicos toxinas substâncias cáusticas necrose tecidual eou reações imunológicas A principal maneira pela qual o sistema imune lida com as infecções e lesões teciduais é estimulando a inflamação aguda que é o acúmulo de leucócitos proteínas plasmáticas e fluido derivado do sangue em tecido extravascular local de infecção ou lesão ABBAS 2015 O presente capítulo tem como objetivo a discussão a respeito dos mecanismos que induzem à resposta inflamatória bem como os seus efeitos no organismo humano à luz de pesquisas pertinentes e detalhadas sobre o assunto Neste sentido tratouse dos componentes do sistema imunitário e das suas principais funções no organismo com o objetivo de elucidar a importância da reação inflamatória no ser humano descrevendo as fases da mesma e os tipos de inflamação 1 Reação inflamatória A inflamação tem sido intensamente investigada desde o início da era cristã quando Celsus 30 aC definiu os quatro sinais principais ou cardeais da inflamação rubor tumor calor e dor A estes sinais Galeno médico da Antiguidade segundo alguns autores ou Virchow segundo outros no século XIX acrescentou um quinto sinal a perda de função da parte afetada Na segunda metade do século XIX com os patologistas alemães Virchow Conheim Arnold Ziegler e com o naturalista russo Metchnikoff o processo inflamatório experimentou novos e importantes avanços tais como a fagocitose o papel primordial das alterações vasculares e diapedese de células do sangue por junções interendoteliais BECHARA SZABÓ 2006 83 A inflamação é definida como a resposta homeostática de tecidos vascularizados no sentido de remoção de agentes lesivos e restauro de suas funções normais OLIVEIRA JUNIOR 2016 A finalidade desse processo é remover o estímulo indutor da resposta e iniciar a recuperação tecidual local Em geral o sucesso na remoção do estímulo desencadeador leva ao término da resposta aguda e reparo tecidual completo CRUVINEL et al 2010 Após a passagem pelas barreiras físico químicas e biológicas do organismo humano como discutido no capítulo referente à imunidade inata há uma segunda fase induzida da resposta imune inata referente à disseminação de patógenos Essa fase controlada com frequência pela resposta inflamatória recruta mais moléculas e células efetoras do sistema imune inato provenientes do sangue para os tecidos ao mesmo tempo em que induz a cascata de coagulação nos pequenos vasos sanguíneos para impedir que haja a disseminação do patógeno pelo sangue A resposta imune inata induzida atua por vários dias Durante esse tempo a resposta imune adaptativa inicia sua ação em resposta à apresentação de antígenos do patógeno nos tecidos linfóides locais pelas células dendríticas JANEWAY 2007 fato esse que será estudado em capítulos posteriores A resposta inflamatória inclui a participação de diferentes tipos celulares tais como neutrófilos macrófagos mastocitos linfócitos plaquetas células dendríticas células endoteliais e fibroblastos entre outras Durante a infecção a quimiotaxia é um importante evento para o recrutamento de células para o sítio de inflamação As primeiras células a chegarem ao parênquima lesado são os neutrófilos e subsequentemente os macrófagos teciduais LIMA et al 2007 Os neutrófilos são células fagocitárias capazes de emitir pseudópodes que envolvem partículas estranhas a serem digeridas por enzimas presentes nos vacúolos celulares Após a entrada da partícula forma se o fagossomo onde os microrganismos serão mortos pela liberação de enzimas hidrolíticas e de espécies reativas de oxigênio KITAMURA et al 1987 Estudos desenvolvidos durante a década de 1980 já demonstravam a importância dos neutrófilos na defesa orgânica principalmente contra microrganismos Portanto a migração destas células para os tecidos agredidos é de crucial importância para a sobrevivência do indivíduo Crianças com 84 anormalidades na migração de neutrófilos apresentaram infecções repetitivas e animais depletados experimentalmente de neutrófilos circulantes mostraram se incapazes de combater bactérias gramnegativas presentes em seus pulmões MALAFAIA REZENDE 2009 A figura 1 exemplifica a ativação quimiotaxia e diapedese dos neutrófilos para o sítio inflamatório Figura 1 Ativação quimiotaxia e diapedese de neutrófilos para o sítio inflamatório Fonte MAYER 2010 Em relação aos macrófagos outra importante célula na reação inflamatória estas são células de grandes dimensões do tecido conjuntivo ricos em lisossomos que fagocitam elementos estranhos ao corpo Os macrófagos derivam dos monócitos do sangue e de células conjuntivas ou endoteliais e atuam na defesa do organismo contra infecções VERRASTO 2005 Como células fagocíticas que são apresentam no seu citoplasma uma quantidade apropriada de lisossomas facilmente identificáveis onde se acumulam numerosas enzimas hidrolíticas como sejam as lipases as nucleases e as glicosilases com atividade ótima em pH acídico permitindo a digestão de partículas NEVES 2015 Existem ainda diversos mediadores ativos que são produzidos em resposta a vários estímulos Estes estímulos incluem produtos microbianos substâncias liberadas de células necróticas e as proteínas do complemento 85 cininas e sistemas de coagulação que são ativados por micróbios e tecidos danificados KUMAR 2010 2 Fases da reação inflamatória A reação inflamatória aguda caracterizase por uma série de eventos interrelacionados entre os quais aumento no fluxo sanguíneo e permeabilidade vascular na região afetada exsudação de fluido edema dor localizada migração e acúmulo de leucócitos inflamatórios dos vasos sanguíneos para dentro do tecido formação de tecido de granulação e reparo tecidual LIMA et al 2007 21 Aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular As alterações que ocorrem nos vasos sanguíneos da microcirculação nas primeiras horas após uma injúria subletal envolvem em graus variados três tipos de processos a saber modificação no calibre dos vasos e no fluxo sanguíneo aumento da permeabilidade vascular e exsudação de plasma e de células para o meio extravascular BECHARA SZABÓ 2006 A resposta inflamatória aguda evolui a partir de uma fase vascular iniciada pelas células residentes no tecido imediatamente após o dano Em condições basais apenas uma fração dos capilares que compõem a rede tecidual está pérvia mas após uma agressão ocorre vasodilatação local e aumento da permeabilidade capilar mediados por aminas vasoativas histamina e serotonina liberadas por mastócitos e monócitos minutos após a agressão Inicialmente saem do leito capilar eletrólitos e pequenas moléculas constituindo o transudato posteriormente saem também moléculas maiores como albumina e fibrinogênio constituindo o exsudato A saída de proteínas para o espaço extravascular é acompanhada de saída de água e marginalização dos leucócitos que passam a circular junto ao endotélio O endotélio local tornase ativado expressando moléculas de superfície que favorecem a aderência dos leucócitos e a eventual migração destes para os tecidos Saem também para o espaço extravascular e são ativados alguns componentes do sistema complemento do sistema gerador de cininas e do sistema da coagulação 86 Macrófagos residentes no tecido lesado liberam citocinas inflamatórias como IL 1 TNFα e quimiocinas CRUVINEL et al 2010 22 Migração e acúmulo de leucócitos Os primeiros leucócitos atraídos para o local da infecção são os neutrófilos Estes são seguidos por monócitos que se diferenciam em macrófagos no tecido Os monócitos também são capazes de originar células dendríticas nos tecidos dependendo dos sinais precisos que recebem de seu ambiente por exemplo o fator estimulante de colônias granulocíticas e macrofágicas GMCSF do inglês granulocytemacrophagecolony stimulatingfactor junto com a interleucina IL4 induzirá os monócitos a se diferenciarem em células dendríticas enquanto o fator estimulante de colônias macrofágicas MCSF do inglês macrophagecolonystimulatingfactor induz a diferenciação em macrófagos Nos estágios tardios da inflamação outros leucócitos como eosinófilos e linfócitos também entram no local infectado JANEWAY 2007 O influxo de células inflamatórias é o evento central da inflamação contribuindo não só para eliminação do agente mas também para a resolução do processo inflamatório cicatrização e regeneração O fenômeno de migração transendotelial de leucócitos ocorre nas vênulas pós capilares próximas ao foco inflamatório Os neutrófilos são os primeiros a migrar e para alcançar o espaço extravascular passam através das junções entre as células endoteliais Esse processo chamado diapedese não causa injúria à célula endotelial A saída de leucócitos dos vasos e seu acúmulo no sítio inflamatório implica em interações complexas de células endoteliais com os leucócitos circulantes as quais envolvem moléculas de adesão citocinas e outras moléculas ativadoras CALICH 2001 Notase que quando há vasodilatação a velocidade do fluxo sanguíneo diminui e as células circulantes colidem mais frequentemente com as células endoteliais ativadas que expressam moléculas de superfície capazes de se ligar aos leucócitos CRUVINEL et al 2010 Neutrófilos e macrófagos que são recrutados para os locais de infecção ingerem microrganismos nas vesículas por um processo de fagocitose 87 destruindoos A fagocitose é um processo ativo dependente de energia de englobamento de grandes partículas 05 μm em diâmetro pelas vesículas As vesículas fagocíticas se fundem com lisossomas onde as partículas ingeridas são destruídas Desse modo os mecanismos de morte que poderiam potencialmente danificar o fagócito são isolados do resto da célula ABBAS 2015 23 Formação de tecido de granulação e reparo tecidual O reparo completo de tecidos resulta de alternâncias sucessivas de reações anabólicas e catabólicas que têm os leucócitos como um de seus mais importantes protagonistas Essas células além de suas conhecidas atividades imunes estão intimamente envolvidas com as reações catabólicas de degradação de tecidos pela produção de proteases e espécies reativas de oxigênio e nitrogênio e também com as reações anabólicas de formação de tecidos pela produção de fatores de crescimento responsáveis pela recomposição da celularidade regional ou restabelecimento da sua homeostasia pela formação da cicatriz BALBINO et al 2007 O influxo de neutrófilos é seguido da migração de monócitos que se transformam em macrófagos no tecido aumentando o número dessas células no foco inflamatório Os macrófagos ativados produzem citocinas além de fatores de crescimento de proliferação celular Esses fatores induzem a proliferação e migração de fibroblastos a neoformação de capilares sanguíneos a síntese de componentes da matriz extracelular como fibronectina colágenos e proteoglicanos Os macrófagos são portanto células essenciais para promover a limpeza dos tecidos afetados pela inflamaçãoinfecção fagocitando restos celulares e promovendo síntese de componentes da matriz extracelular e formação de novos vasos necessários para o reparo dos tecidos lesados CALICH 2001 O ser humano possui três interfaces de contato com o meio ambiente as mucosas do trato gastrointestinal do trato pulmonar e da pele Esta por sua vez está sujeita a diferentes tipos de estímulos danosos os quais desencadeiam diversas vias biológicas que tentam restaurar as funções perdidas O conjunto dessas vias recebe o nome de processo de cicatrização ISAAC et al 2010 88 O processo cicatricial é comum a todas as feridas independentemente do agente que a causou é sistêmico e dinâmico e está diretamente relacionado às condições gerais do organismo A cicatrização de feridas consiste em perfeita e coordenada cascata de eventos celulares moleculares e bioquímicos que interagem para que ocorra a reconstituição tecidual Esse processo consiste em três fases divididas didaticamente em fase inflamatória fase de proliferação ou de granulação e fase de remodelamento ou de maturação CAMPOS 2007 tais como descrito a seguir 231 Fase inflamatória Na inflamação geralmente ocorre ruptura de vasos sanguíneos e o extravasamento de seus constituintes Os eventos iniciais do processo de reparo estão nos primeiros momentos voltados para o tamponamento desses vasos Quase concomitante ao estímulo lesivo e devido à influência nervosa descargas adrenérgicas e ação de mediadores oriundos da degranulação de mastócitos ocorre vasoconstrição como primeira resposta Há deposição das plaquetas prosseguindo com sua ativação e posterior recrutamento de novas plaquetas e formação do trombo plaquetário que se transforma em trombo fibrinoso BALBINO et al 2005 O coágulo é formado por colágeno plaquetas e trombina que servem de reservatório protéico para síntese de citocinas e fatores de crescimento aumentando seus efeitos Os neutrófilos primeiras células de defesa a chegarem ao local aderem à parede do endotélio mediante ligação com as selectinas receptores de membrana Eles produzem radicais livres que auxiliam na destruição bacteriana e são gradativamente substituídos por macrófagos Os macrófagos migram para a ferida após 48 96 horas da lesão e são as principais células antes dos fibroblastos migrarem e iniciarem a replicação sendo fundamentais para a transição desta para a fase proliferativa CAMPOS 2007 232 Fase proliferativa A proliferação é a fase responsável pelo fechamento da lesão propriamente dita Compreende a reepitelização que se inicia horas após a 89 lesão com a movimentação das células epiteliais oriundas tanto da margem como de apêndices epidérmicos localizados no centro da lesão fibroplasia e angiogênese que compõem o chamado tecido de granulação responsável pela ocupação do tecido lesionado cerca de quatro dias após a lesão Os fibroblastos produzem a nova matriz extracelular necessária ao crescimento celular enquanto os novos vasos sanguíneos carreiam oxigênio e nutrientes necessários ao metabolismo celular local MENDONÇA COUTINHONETTO 2009 233 Fase de maturação ou remodelamento A última fase do processo de cicatrização é responsável pelo aumento da resistência do leito danificado Ao final da primeira semana após o surgimento da ferida ocorre restauração de 3 da resistência da pele íntegra na terceira semana de 30 e em três meses de 80 Em cerca de um ano ou mais a relação entre o colágeno I e III atinge proporção semelhante à anterior à ferida entretanto a ferida nunca atingirá 100 de sua resistência fisiológica ISAAC et al 2010 3 Citocinas envolvidas no processo de cicatrização São várias as citocinas envolvidas no processo de cicatrização conforme descritas na tabela 1 abaixo além das células produtoras e seus efeitos biológicos no processo Tabela 1 Citocinas envolvidas no processo de cicatrização seus efeitos biológicos e células produtoras CITOCINAS CÉLULAS PRODUTORAS EFEITOS BIOLÓGICOS IL1 interleucina1 Macrófagos Endotélio Queratinócitos Superexpressão de selectinas no endotélio e aumento da síntese de NOSi IL8 interleucina8 Macrófagos Fibroblastos Quimioatraente para polimorfonucleares e macrófagos 90 IFNγ interferon gama Macrófagos Diferenciação de monócitos em macrófagos e ativação desses aumento da síntese de NOSi óxido nítrico TNF α fator de necrose tumoral alfa Macrófagos Endotélio Superexpressão de selectinas no endotélio aumento da síntese de NOSi e supraregulação de integrinas EGF fator de crescimento epidérmico Plaquetas Macrófagos Quimiotaxia e proliferação de fibroblastos proliferação e quimioatração de queratinócitos FGF fator de crescimento dos fibroblastos Macrófagos Endotélio Fibroblastos Quimiotaxia e proliferação de fibroblastos e queratinócitos potente fator angiogênico KGF fator de crescimento dos queratinócitos Fibroblastos Quimiotaxia e proliferação de queratinócitos HGF fator de crescimento dos hepatócitos Células Mesenquimais Quimiotaxia e proliferação de queratinócitos VEGF fator de crescimento vascular endotelial Macrófagos Queratinócitos Potente fator angiogênico PDGF fator de crescimento derivado de plaquetas Plaquetas Macrófagos Endotélio Queratinócitos Quimiotaxia de polimorfonucleares proliferação de fibroblastos e diferenciação para miofibroblasto degradação do colágeno I e síntese do III TGFβ fator transformador do crescimento beta Plaquetas Macrófagos Endotélio Queratinócitos Fibroblasto Quimiotaxia de polimorfonucleares síntese de NOSi proliferação de fibroblastos e diferenciação para miofibroblasto degradação do colágeno III e síntese do I fator angiogênico Fonte ISAAC et al 2010 4 Tipos de reação inflamatória 91 A inflamação é caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos moléculas e células do sangue para o local da infecção ou da lesão tecidual O processo pode ser agudo ou crônico de acordo com o tempo de reação do organismo ABBAS 2015 41 Reação inflamatória aguda A inflamação aguda é uma resposta rápida do hospedeiro que serve para levar leucócitos e proteínas do plasma tais como anticorpos para os locais de infecção ou tecido injuriado A inflamação aguda tem três principais componentes alterações no calibre vascular que levam a um aumento no fluxo sanguíneo causando eritema rubor e calor mudanças estruturais na microvasculatura que permitem que as proteínas do plasma e os leucócitos saiam da circulação gerando edema e dor e ainda a emigração de leucócitos da microcirculação seu acúmulo no foco da injúria e sua ativação para eliminar o agente agressor KUMAR 2010 A febre também presente nos processos inflamatórios agudos teve como principais funções na resposta imune aceleração da quimiotaxia de neutrófilos e da secreção de substâncias antibacterianas peróxidos superóxidos lisozima e lactoferrina aumento da produção e das ações antiviral e antitumoral dos interferons estimulação das fases de reconhecimento e sensibilização da resposta imunológica resultando em uma interação mais eficiente entre macrófago e linfócito T e maior proliferação destes últimos As fases efetoras da resposta imune como a citotoxicidade de linfócitos T e NK são inalteradas ou mesmo deprimidas pelo aumento de temperatura e finalmente mas não menos importante a diminuição da disponibilidade de ferro a qual limita a proliferação bacteriana e de alguns tumores Este fenômeno é causado pela hipotransferrinemia pelo aumento da afinidade do Fe pela lactoferrina intracelular e pela menor produção de proteínas quelantes de ferro pelas bactérias VOLTARELLI 1994 A inflamação aguda caracterizase segundo Kumar Abbas e Fausto 2005 como uma resposta rápida a um agente nocivo encarregada de levar mediadores da defesa do hospedeiro leucócitos e proteínas plasmáticas ao local da lesão 92 Tal tipo de resposta inflamatória tem em geral início rápido desenvolvendo logo após o aparecimento da lesão e por consequência tem também finalização e indução do processo de cura acontecendo de forma rápida e representativa DE PAULO 2010 42 Reação inflamatória crônica A inflamação desempenha papel central na luta contra patógenos e pode ser considerada portanto como um conjunto de reações biológicas cujo objetivo é restaurar a integridade do organismo Quando a inflamação se manifesta por curto espaço de tempo ela tem consequências terapêuticas Entretanto quando a inflamação tornase crônica ou permanece por muito tempo pode tornarse perigosa SILVA et al 2015 Assim ao contrário da inflamação aguda que se caracteriza pelo predomínio dos fenômenos vasculares aumento da permeabilidade vascular edema e infiltrado inflamatório rico em neutrófilos a inflamação crônica é caracterizada pela participação de células mononucleadas particularmente linfócitos plasmócitos e macrófagos e fenômenos proliferativos fibro e angiogênese havendo concomitantemente fenômenos de inflamação aguda destruição de reparação tecido de granulação e fibrose e de resposta imune mantendose o equilíbrio entre hospedeiro e agente agressor KOGA 2016 Assim a inflamação crônica tem por definição a duração prolongada sendo essa duração de semana ou meses onde a inflamação a eliminação do agressor e do tecido adjacente e também a tentativa de reparação do local agredido acontecem de forma conjunta O início da mesma não tem em geral causa específica mas pode ser ligada a continuação da inflamação aguda no entanto a mesma tem também como agentes causais alguns que acometem o hospedeiro de forma assintomática lenta e persistente DE PAULO 2010 5 Inflamação como mediação entre imunidade inata e adquirida A Imunidade inata é primeira linha de defesa do organismo representada por barreiras físicas químicas e biológicas células e moléculas presentes em todos os indivíduos sendo a reação inflamatória a reação a 93 infecções com danos tissulares que fazem a migração de células fagocitárias para a área afetada A resposta imune inata é capaz de prevenir e controlar diversas infecções e ainda pode otimizar as respostas imunes adaptativas contra diferentes tipos de microorganismos É ela quem avisa sobre a presença de uma infecção acionando assim os mecanismos de imunidade adaptativa contra os microrganismos causadores de doenças que conseguem ultrapassar as defesas imunitárias inatas ABBAS 2015 Referências bibliográficas 1 ABBAS Abul K LICHTMAN Andrew H PILLAI Shiv Imunologia Celular e Molecular 8 ed Rio de Janeiro Elsevier 2015 536 p 2 BALBINO Carlos Alberto PEREIRA Leonardo Madeira CURI Rui Mecanismos envolvidos na cicatrização uma revisão Revista brasileira de ciências farmacêuticas 2005 411 2751 3 BECHARA Gervásio Henrique SZABÓ Matias Pablo Juan Processo inflamatório Jaboticabal SP UNESPFaculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias 2006 4 CALICH Vera Lucia Garcia CALICH Vera Lúcia Garcia VAZ Celidéia A Coppi Imunologia Sl sn 2001 5 CAMPOS Antonio Carlos Ligocki BORGESBRANCO Alessandra GROTH Anne Karoline Cicatrização de feridas ABCD arq sutiãs cir escavação São Paulo v 20 n 1 pág 5158 março de 2007 Disponível em httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS0102 67202007000100010lngennrmiso acesso em 26 de abril de 2021 httpsdoiorg101590S010267202007000100010 6 DE PAULO LUIS FERNANDO et al Inflamação história tipos e causas Revista Uningá review 2010 11 7 ISAAC Cesar et al Processo de cura das feridas cicatrização fisiológica Revista de Medicina 2010 8934 125131 8 JANEWAY JR Charles A et al Imunobiologia o sistema imune na saúde e na doença In Imunobiologia o sistema imune na saúde e na doença 2007 p 824824 9 KIITAMURA Y KANAKURA Y FUJITA J NAKANO T Differentiation and transdifferentiation of mast cells a unique member of the hematopoietic cell family Int J Cell Cloning 1987 310821 10 KOGA DH et al 166 Oslei Paes de Almeida Patologia Oral Série Abeno Odontologia EssencialParte Básica 2016 31 165 11 KUMAR V ABBAS A K FAUSTO N Robbins e Cotran Patologia Estrutural e Funcional 7ª ed Rio de Janeiro Elsevier 2005 12 KUMAR Vinay Robbins cotran Patologia bases patológicas das doenças 8a edição Elsevier Brasil 2010 13 LIMA Rafael Rodrigues et al Inflamação em doenças neurodegenerativas Revista Paraense de Medicina 2007 212 2934 94 14 MALAFAIA Guilherme REZENDE Simone Aparecida O papel dúbio dos neutrófilos na infecção por parasitos do gênero Leishmania uma breve discussão SaBios Revista de Saúde e Biologia 2009 41 15 MAYER Gene Imunidade inata University of South Carolina Disponível em Acesso em 10 mar 2010 16 MENDONÇA Ricardo José de COUTINHONETTO Joaquim Aspectos celulares da cicatrização Anais Brasileiros de Dermatologia 2009 843 257262 17 OLIVEIRA JUNIOR José Oswaldo de PORTELLA JUNIOR Caio Sander Andrade COHEN Cláudia Panossian Mediadores inflamatórios na dor neuropática Rev dor São Paulo v 17 supl 1 pág 3542 2016 Disponível em httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS1806 00132016000500035lngennrmiso acesso em 23 de abril de 2021 httpsdoiorg1059351806001320160045 18 SILVA Cláudia Regina dos Santos et al Análise da expressão de genes envolvidos na resposta inflamatória em crianças com síndrome de Down 2015 19 VERRASTRO Therezinha Atheneu ed Hematologia e hemoterapia Fundamentos de Morfologia Fisiologia Patologia e Clínica 2005 São Paulo sn ISBN 8573792272 20 VOLTARELLI Júlio C Febre e inflamação Medicina Ribeirão Preto 1994 2712 748 95 CAPÍTULO 6 Imunidade Adquirida Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução A necessidade de discutir sobre o sistema imunológico devese ao fato concreto de que vivemos em um mundo hostil cercados por uma grande quantidade de agentes infecciosos e alérgicos sob a forma de vírus bactérias protozoários e uma infindável gama de substâncias presentes na natureza ou produzidas pelo homem contra as quais desenvolvemos uma série de mecanismos de defesa CREPE 2009 No organismo humano há duas formas de defesa a imunidade inata e a imunidade adquirida A imunidade inata é aquela na qual o indivíduo nasce com ela não possuindo memória ou especificidade já a adquirida ou adaptativa é desenvolvida após o nascimento e possui tanto memória quanto especificidade MURPHY 2014 A resposta imune adaptativa se desenvolve mais tarde sendo mais eficaz contra as infecções Os linfócitos são as principais células da resposta imune adaptativa que é formada pela imunidade humoral e imunidade celular responsáveis pela defesa contra microrganismos extracelulares e intracelulares respectivamente Especificidade e diversidade de reconhecimento especialização de resposta memória imunológica e tolerância aos antígenos próprios são características importantes da imunidade adaptativa MARCHESI et al 2018 Este capítulo irá tratar da resposta imune adaptativa ou adquirida trabalhando as propriedades inerentes à essa imunidade tais como especificidade diversidade aquisição de memória e sensibilidade Tratarseá também dos tipos de imunidade adquirida ativa ou passiva e humoral ou celular 1 Imunidade Adquirida 96 É de grande importância a origem das células da imunidade adquirida As células tronco pluripotentes da medula óssea dão origem às células progenitoras mielóides progenitoras das células da imunidade inata e linfóides que por sua vez darão origem aos linfócitos T B e células NK Natural Killer As células que vão se diferenciar em linfócitos T LT deixam a medula óssea e migram para o timo onde ocorre todo o processo de seleção e maturação Apenas os linfócitos T maduros deixam o timo e caem na circulação As células que vão se diferenciar em linfócitos B LB permanecem na medula óssea e ao final de sua maturação deixam a medula e entram na circulação migrando para os órgãos linfóides secundários JUNIOR et al 2010 Os linfócitos T os linfócitos B e as células NK juntos correspondem ao percentual equivalente a 2040 dos glóbulos brancos do sangue Na linfa sua proporção é maior isto é 99 das células da linfa correspondem aos linfócitos T B e células NK Os linfócitos são as únicas responsáveis por duas características que definem a imunidade adaptativa a especificidade refinada e a memória imunológica OLIVEIRA 2010 A imunidade adquirida é uma contraposição à resposta inata pois depende da ativação de células especializadas tais como os linfócitos e moléculas solúveis produzidas por ele CRUVINEL et al 2010 Ela é ativada através de um estímulo pela exposição a agentes infecciosos e aumenta em magnitude e capacidade defensiva em cada exposição a determinado microrganismo particular Pelo fato de esta forma de imunidade se desenvolver como uma resposta à infecção e se adaptar a infecção ela também é chamada de imunidade adaptável ou específica ABBAS 2015 Há dois principais tipos de células que participam da imunidade adquirida os linfócitos B assim denominados devido à diferenciação na Bursa de Fabricius nas aves e na medula óssea nos mamíferos e os linfócitos T assim denominados pela sua diferenciação no timo Os linfócitos B e T são responsáveis pela especificidade apresentada pela resposta imune adquirida BENJAMINI et al 2002 2 Propriedades da Imunidade Adquirida 97 21 Especificidade As respostas imunes adquiridas são específicas para cada antígeno apresentando distinção para diferentes porções de uma proteína complexa um polissacarídeo ou qualquer macromolécula As partes dos antígenos que são reconhecidas pelos linfócitos são denominadas de determinantes antigênicos ou epítopos Todo esse processo ocorre pois o linfócito apresenta em sua superfície receptores que são capazes de distinguir pequenas diferenças entre antígenos distintos CALICH et al 2001 É importante salientar que um epítopo é qualquer estrutura molecular que pode ser reconhecida pelo sistema imune e pode ser composto por proteínas carboidratos lipídeos nucleotídeos ou uma combinação dos mesmos É por meio do reconhecimento de epítopos estranhos não pertencentes ao próprio organismo que o sistema imune pode identificar e destruir os patógenos DE MACEDO JR 2019 Os epítopos estão representados na figura 1 a seguir Figura 1 Epítopo Fonte httpsbiomedicinabrasilcombrimunologiainteracoesantigenoanticorpo A especificidade refinada dos linfócitos se deve a uma propriedade que é exclusiva destes tipos celulares e os diferem de todos os demais tipos celulares que compõem o sistema imunológico e os demais sistemas dos animais vertebrados Essa propriedade diz respeito à organização genômica que codifica para os anticorpos e os receptores de células T TCRs Os genes que codificam para estas moléculas sofrem um processo de rearranjo somático denominado recombinação somática o qual é aleatório e dotará cada linfócito B 98 e T de uma única estrutura molecular para reconhecimento antigênico respectivamente o anticorpo e o TRC Por causa desta característica todos os demais linfócitos B e T que se originarem a partir daquele que sofreu a recombinação somática serão idênticos e pertencerão a um mesmo clone de linfócitos B ou de T Portanto apenas a partir do momento em que os linfócitos B e T sofrem o processo de recombinação somática é que os mesmos estão prontos maduros para atuarem como células competentes para a resposta imune OLIVEIRA 2010 Sabese ainda em relação à especificidade que as respostas humoral ou celular são desencadeadas por diferentes tipos de microrganismos ou pelo mesmo microrganismo em diferentes estágios da infecção seja ele extracelular ou intracelular elevando a eficiência do tipo de resposta BENJAMINI et al 2002 22 Diversidade Quanto à diversidade o sistema imune é capaz de reconhecer milhares de antígenos diferentes e produzir uma resposta adequada para cada um deles Calich et al 2010 demonstra que o repertório linfocitário é o número total de especificidade antigênica de um indivíduo que pode ser de 107 a 109 Isso significa que um indivíduo pode reconhecer 10000000 a 1000000000 de determinantes antigênicos diferentes sendo este número determinado geneticamente 23 Aquisição de Memória A imunidade adquirida leva tempo para se desenvolver após a primeira exposição a um novo antígeno Entretanto posteriormente o antígeno é lembrado e a resposta subsequente àquele antígeno é mais rápida e eficaz comparada à resposta que ocorreu após a primeira exposição Assim a aquisição de memória é a capacidade de recordar um contato prévio com uma molécula nãoprópria e responder a um novo contato através de uma resposta diferencial isto é mais rápida e mais ampla BENJAMINI et al 2002 99 Sendo uma imunidade específica é caracterizada pelo envolvimento de células chamadas linfócitos T e B pela produção de anticorpos e pelo desenvolvimento da memória imunológica a qual será responsável por gerar uma reação rápida intensa e específica num próximo contato com o mesmo microrganismo CREPE 2009 24 Sensibilidade Esta propriedade garante que o sistema imune adaptativo discrimine os antígenos próprios daqueles não própriosestranhos Esta é sem dúvida uma das mais notáveis propriedades da resposta imune pois garante a não agressão dos tecidos normais pelos mecanismos efetores do sistema imunológico GUERRA et al 2010 A não reatividade ao próprio é a habilidade de reconhecer responder e eliminar os antígenos estranhos enquanto não reagem negativamente as suas próprias substâncias antigênicas sendo uma das propriedades mais marcantes da imunidade adquirida O que também é chamado de tolerância nela é incluso a eliminação de linfócitos que expressam receptores específicos para alguns auto antígenos inativando os linfócitos auto reativos ou suprimindo essas células pela ação de outras células regulatórias ABBAS 2015 Assim pode se dizer que é importante distinguir as diferenças entre os tipos de reconhecimento antigênico por parte dos linfócitos T e B imunidade adquirida e por parte dos fagócitos através de seus PRRs imunidade inata As diferenças fundamentais entre ambas imunidade inata e imunidade adquirida se distinguem em três aspectos principais O primeiro aspecto diz respeito ao tempo em que ambas começam a atuar no curso da resposta imune como um todo ou seja a resposta inata se inicia minutos após o organismo ter sido invadido por um patógeno enquanto a resposta adquirida demora dias para se manifestar O segundo aspecto está relacionado ao tamanho do repertório de ambos os tipos de resposta sendo o repertório da imunidade adquirida bem maior do que o da imunidade inata O terceiro aspecto diz respeito à capacidade de memória que é propriedade exclusiva da imunidade adquirida Devemos ainda destacar o fato de que cada linfócito T ou B reconhece um único 100 determinante antigênico ou epítopo através de um só tipo de receptor presente em sua superfície que são os TCRs e os anticorpos respectivamente OLIVEIRA 2010 3 Células da imunidade adquirida os linfócitos Os linfócitos são as células responsáveis pela imunidade adquirida São encontrados no sangue contribuindo para 2040 dos leucócitos A análise microscópica do sangue periférico mostra que um linfócito pequeno normal tem entre 1012 micrômetros de diâmetro um núcleo redondo com cromatina condensada e citoplasma escasso pouco basofílico Normalmente o linfócito pequeno tem o tamanho aproximado de uma hemácia aproximadamente 7 micrômetros de diâmetro O linfócito grande tem entre 1216 micrômetros núcleo redondo cromatina nuclear menos condensada citoplasma mais abundante e com contorno celular irregular Os grandes e granulares apresentam grânulos azurófilos que contém enzimas lisossômicas É impossível distinguir as células T e B no esfregaço de sangue periférico Dividemse em linfócitos T linfócitos B e linfócitos NK Natural Killers sendo o linfócito T responsável principalmente pelo auxílio ao sistema imunitário e resposta imunitária celular o linfócito B responsável pela resposta imunitária humoral e os linfócitos NK pela resposta imunitária inespecífica ou inata FERREIRA et al 2010 ABBAS 2015 4 Tipos de imunidade adaptativa quanto à administração de antígenos ou anticorpos ativa e passiva O sistema imunológico de um indivíduo começa a se formar na fase intrauterina quando também recebe anticorpos da mãe através da via placentária Após o nascimento durante os primeiros meses de vida o leite materno passa a ser a principal fonte de anticorpos da criança até que a mesma produza seus próprios anticorpos em resposta à administração de vacinas ou mesmo após entrar em contato com agentes infecciosos Desta forma é possível afirmar que a imunidade pode ser adquirida de forma passiva ou ativa CREPE 2009 101 41 Imunização passiva A imunização passiva pode ser definida com a administração de anticorpos a um receptor com o objetivo de fornecer proteção imediata contra um agente microbiano uma substância tóxica ou célula É geralmente indicada quando um indivíduo não imune é exposto a uma doença infecciosa e a imunização ativa não é disponível ou está contraindicada ou não tenha sido administrada antes da exposição TAVARES et al 2005 A Imunidade passiva também pode ser naturalmente adquirida ou seja aquela que é transferida da mãe para o feto através da transferência placentária de IgG ou transferência pelo colostro de IgA A imunidade passiva artificialmente adquirida é frequentemente transferida artificialmente pela injeção com gamaglobulinas de outros indivíduos ou gamaglobulinas de um animal imunizado GHAFFAR HAQUI 2005 Esse tipo de imunidade produz uma rápida e eficiente proteção que contudo é temporária durando em média poucas semanas ou meses CREPE 2009 42 Imunização ativa A imunização ativa referese à imunidade produzida pelo corpo após exposição à antígenos A Imunidade ativa naturalmente adquirida acontece após a exposição a diferentes patógenos que levam a infecções subclínicas ou clínicas e que resultam em uma resposta imune protetora contra esses patógenos A imunidade ativa artificialmente adquirida pode ser conseguida ao administrar patógenos vivos ou mortos ou seus componentes Vacinas usadas para imunização ativa consistem em organismos vivos atenuados organismos completos mortos componentes microbianos ou toxinas secretadas que tenham sido detoxificadas GHAFFAR HAQUI 2005 5 Tipos de imunidade adaptativa quanto à célula predominante B ou T humoral e celular Quanto aos linfócitos que agem na imunidade adquirida existem dois tipos de respostas imunes adaptativas denominadas imunidade humoral e imunidade mediada por célula ou celular A imunidade humoral é mediada pelos 102 anticorpos que são produzidos pelos linfócitos B e que atuam reconhecendo os antígenos microbianos neutralizando a infectividade de microrganismos e focando para sua eliminação por vários mecanismos de defesa sendo o principal meio contra os microrganismos extracelulares A imunidade mediada por célula é feita pelos linfócitos T e atua nos microrganismos intracelulares ABBAS 2015 Os pequenos linfócitos T e B que se diferenciam no timo e medula óssea respectivamente mas que ainda não se encontraram com o antígeno são referidos como linfócitos virgens ou em repouso Estes elementos circulam continuamente do sangue para os tecidos linfóides periféricos nos quais penetram por meio de interações adesivas especiais como os capilares e retornam para o sangue através dos vasos linfáticos ou no caso do baço diretamente ao sangue Na presença de uma infecção os linfócitos que reconhecem o agente infeccioso são retidos no tecido linfóide onde proliferam e se diferenciam em células efetoras capazes de controlar a infecção TEVA et al 2010 Muitas bactérias que causam doenças infecciosas em humanos se multiplicam nos espaços extracelulares do corpo e a maioria dos patógenos intracelulares se disseminam movendose de célula para célula por meio de líquidos extracelulares Os espaços extracelulares são protegidos pela resposta imune humoral na qual os anticorpos produzidos pelas células B causam a destruição dos microrganismos extracelulares e impedem a disseminação das infecções intracelulares A ativação das células B virgens é acionada pelo antígeno e normalmente requer células T auxiliares como as células T auxiliares foliculares TFH então as células B ativadas diferenciamse em células plasmáticas secretoras de anticorpos e em células B de memória JANEWAY 2007 51 Imunidade celular Os linfócitos T se originam de precursores do fígado fetal ou da medula óssea de adultos TEVA et al 2010 e são denominados dessa forma por sofrerem maturação e seleção no Timo e possuem receptores em sua membrana denominados TCR T cell receptor Cada clone de linfócitos possui 103 receptor específico para um antígeno O conjunto de todos os clones forma o repertório de linfócitos capaz de responder aos mais diversos tipos de antígenos Devido à presença de marcadores de membrana isto é a presença de uma determinada proteína na superfície da célula podem ainda ser subdivididos em Linfócitos TCD8 e TCD4 CALICH et al 2001 sendo que as células T em desenvolvimento no timo são chamadas de timócitos TEVA et al 2010 Dentre os principais linfócitos T que fazem provável reconhecimento de antígenos presentes em mucosas e epitélios que fazem barreira com o meio externo podemse citar dois o linfócito T CD4 ou T helper cuja função é estimular a proliferação e diferenciação de células B imunidade humoral e ativar macrófagos pelas citocinas secretadas aumentando sua atividade microbicida imunidade mediada por células Já o linfócito T CD8 ou citotóxico elimina células infectadas por vírus células tumorais e participa da rejeição de transplantes imunidade mediada por células OLIVEIRA 2010 Nos capítulos posteriores essas imunidades humoral e celular serão abordadas com maiores detalhes 52 Imunidade humoral A imunidade humoral se faz através dos linfócitos B LB Os LB são inicialmente produzidos no saco vitelino posteriormente durante a vida fetal no fígado e finalmente na medula óssea JUNIOR et al 2010 Após serem produzidos e liberados pela medula óssea povoam os órgãos linfóides secundários Este grupo celular após ativação é transformado em plasmócito que é responsável pela produção de anticorpos proteínas associadas à resposta imune adaptativa que são moléculas produzidas para ligarse especificamente a um antígeno CALICH et al 2001 A produção de imunoglobulinas ou anticorpos fetais já se inicia desde a 10ª semana de gestação atingindo pico com 26 semanas A partir de então cai drasticamente até o nascimento Isso ocorre devido à baixa exposição intrauterina a antígenos e aos altos níveis de imunoglobulinas maternas transferidas passivamente ao feto Dessa forma ao nascimento a criança apresenta baixos níveis de imunoglobulinas IgM IgA e IgE sendo a grande 104 maioria da IgG de origem materna Após o nascimento iniciase a produção própria de imunoglobulinas em resposta a antígenos alimentares e ambientais O período compreendido entre a queda dos anticorpos maternos e a produção sustentada de anticorpos próprios é chamado hipogamaglobulinemia transitória ou fisiológica Ocorre entre o terceiro e o quinto meses de vida com resolução completa entre dois e cinco anos DINIZ FIGUEIREDO 2014 Existem dois tipos de LB sendo que em alguns a sua resposta aos antígenos peptídicos requer a ajuda dos linfócitos T auxiliares e esses antígenos são por isso denominados antígenos T dependentes Já muitos antígenos não proteicos com epítopos repetitivos não necessitam da cooperação dos linfócitos T e são denominados antígenos T independentes JUNIOR et al 2010 Assim o componente molecular próprio do sistema imunológico é formado pelas imunoglobulinas ou anticorpos sistema de imunidade humoral A sua produção é induzida pela exposição das células B a um antígeno que é reconhecido de forma específica Todas as células B derivadas da que foi estimulada pelo antígeno secretam imunoglobulinas cuja região de interação com o antígeno é semelhante As regiões constantes das imunoglobulinas são limitadas e podese identificar cinco tipos IgG IgA IgM IgD e IgE sendo que cada clone de células B pode secretar os diferentes tipos CÓRDOVA MARTÍNEZ ALVAREZMON 1999 As imunoglobulinas serão estudadas em capítulo posterior Referências bibliográficas 1 ABBAS Abul K LICHTMAN Andrew H PILLAI Shiv Imunologia Celular e Molecular 8 ed Rio de Janeiro Elsevier 2015 536 p 2 BENJAMINI Eli COICO Richard SUNSHINE Geoffrey Imunologia 4 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan SA 2002 288 p 3 CÓRDOVA MARTÍNEZ Alfredo ALVAREZMON Melchor O sistema imunológico I Conceitos gerais adaptação ao exercício físico e implicações clínicas Revista Brasileira de Medicina do Esporte 1999 53 120125 4 CREPE Charles Alberto Introduzindo a imunologia vacinas Apucarana Secretaria de Estado da Educação do Paraná 2009 5 CRUVINEL Wilson de Melo et al Sistema imunitário Parte I Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória Rev Bras 105 Reumatol São Paulo v 50 n 4 p 434447 Aug 2010 Available from httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS0482 50042010000400008lngennrmiso access on 26 Mar 2021 httpsdoiorg101590S048250042010000400008 6 DE MACEDO JUNIOR Lafayete Modesto MELO Tuane Ferreira PECONICK Ana Paula Predição in silico de epítopos antigênicos para produção de uma vacina humana contra leishmaniose visceral Scire Salutis v 9 n 1 p 6271 2019 7 DINIZ Lílian Martins Oliveira FIGUEIREDO Bruna de Campos Guimarães O sistema imunológico do recémnascido 2014 8 GHAFFAR A HAQUIT Imunologia Capítulo 14 2005 9 GUERRA RAT org et al Cadernos Cb Virtual 5 UFPBBC 2010 10 JANEWAY JR Charles A et al Imunobiologia o sistema imune na saúde e na doença In Imunobiologia o sistema imune na saúde e na doença 2007 p 824824 11 JUNIOR Danilo Mesquita et al Sistema Imunitário Parte II Fundamentos da resposta imunológica mediada por linfócitos T e B Rev Bras Reumatol 201050555280 12 MURPHY Kenneth Imunobiologia de Janeway8 Artmed Editora 2014 13 MARQUESI Kaís Fernanda REIGOTA Kelei Cristina da Fonseca Ribeiro DE OLIVEIRA BUENO Amanda Priscila Resposta imune a quimiocinas uma breve revisão de literatura Revista Científica 2018 11 14 OLIVEIRA Lílian MG Bahia Imunologia v 1 Lílian M G Bahia Oliveira Milton M Kanashiro Rio de Janeiro Fundação CECIERJ 2010 15 TAVARES Eduardo C RIBEIRO José Geraldo OLIVEIRA Lorenza A Imunização ativa e passiva no prematuro extremo Jornal de Pediatria 2005 811 S89S94 16 TEVA Antônio FERNANDEZ José Carlos Couto SILVA Valmir Laurentino Imunologia In MOLINARO Etelcia CAPUTO Luzia AMENDOEIRA Regina Org Conceitos e métodos para formação de profissionais em laboratórios de saúde 1 ed Rio de Janeiro Fiocruz 2010 v 4 p 19124 106 CAPÍTULO 7 Imunidade Humoral Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução O sistema imunológico compreende as vias principais através das quais o ser humano responde se adaptando aos desafios exógenos e endógenos Está formado por uma série de células e moléculas distribuídas pelo organismo imprescindíveis para a sua defesa frente a infecções eou situações que comprometam a sua integridade As proteínas do sistema imunológico representam 20 a 25 da concentração do total de proteínas plasmáticas e o seu componente celular representa aproximadamente 15 das células corporais MARTINEZ 1999 A imunidade humoral é o processo de defesa do organismo em que atuam os anticorpos moléculas proteicas encontradas no plasma sanguíneo também conhecidas como imunoglobulinas O termo humoral vem do latim humor que quer dizer fluido ou líquido corporal Nesse processo de combate a invasores os anticorpos ao reconhecerem as substâncias estranhas se combinam quimicamente com elas e inativamnas A reação antígeno anticorpo é completamente exclusiva ou seja cada tipo de anticorpo é capaz de identificar apenas um tipo de antígeno por isso dizemos que os anticorpos são proteínas específicas de defesa Com a formação do complexo imune a partícula estranha ao organismo não pode se desenvolver e multiplicar sendo portanto neutralizada Isso facilita a eliminação definitiva do antígeno pelas células fagocitárias como os macrófagos principalmente A imunidade humoral consiste no mais importante mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e as substâncias tóxicas que são produzidas por alguns patógenos AMABIS et al 2004 Abordase neste capítulo a imunidade humoral com suas principais células de defesa os linfócitos B assim como sua origem estrutura e função e 107 os anticorpos que são produzidos a partir desses linfócitos com suas características e peculiaridades 1 Linfócitos B LB É dado ênfase ao estudo dos linfócitos pois devese ter em conta que essas células apresentam as respostas mais complexas do sistema imune Porém sabese que a resposta imune não é apenas a ativação dos linfócitos e sim um conjunto de mecanismos que estão crescendo de complexidade desde mecanismos muito simples até a ativação desses linfócitos assim como vários outros tipos de células GRETZ et al 1997 Os LB são inicialmente produzidos no saco vitelino JUNIOR et al 2010 posteriormente com oito semanas os seus precursores estão no fígado onde já iniciam sua diferenciação e após o nascimento a maturação das células B se verifica na medula óssea HOLT JONES 2000 As células que vão se diferenciar em LB permanecem na medula óssea durante sua maturação e os LB maduros deixam a medula e entram na circulação migrando para os órgãos linfóides secundários JUNIOR et al 2001 Quanto à sua aparência ao microscópio há duas categorias de linfócitos os grandes e pequenos A maioria mas não todos os linfócitos grandes granulares são as chamadas Natural Killer células NK ou exterminadoras naturais Os linfócitos pequenos podem ser linfócitos T ou linfócitos B FERREIRA et al 2009 Nas colorações de Romanowsky são células de tamanho pequeno 6 a 15 μm regulares e arredondadas com relação nucleocitoplasmática elevada com o núcleo ocupando cerca de 90 da área da célula citoplasma escasso e basófilo núcleo regular e esférico de tonalidade azularroxeada e com cromatina sem nucléolo evidente FALCÃO CALADO 2010 O número total de linfócitos em um adulto saudável é de cerca de 5 1011 Destes 2 estão no sangue 4 na pele 10 na medula óssea 15 nos tecidos linfóides mucosas dos tratos gastrintestinal e respiratório e 65 nos órgãos linfóides principalmente baço e linfonodos ABBAS 2008 108 Os linfócitos B também chamados de células B de bursa ou bolsa de Fabricius nas aves e derivadas da medula óssea nos mamíferos quando ativados proliferam e se diferenciam em células plasmáticas ou plasmócitos que são as células efetoras da linhagem B cuja função principal é a secreção de anticorpos TEVA et al 2010 11 Maturação dos linfócitos B Os LB são inicialmente produzidos no saco vitelino JUNIOR et al 2010 O processo de maturação dos linfócitos B nos mamíferos ocorre posteriormente no fígado fetal e após o nascimento na medula óssea A partir das célulastronco de origem linfóide são formadas as células próB precoces que maturam para células próB tardias células préB células B imaturas até a fase de células B maduras Durante o processo de maturação ocorrem alterações sequenciais na expressão dos genes das cadeias leve e pesada das imunoglobulinas Igs proliferação e seleção dos linfócitos B maduros expressão de moléculas importantes nos mecanismos de apresentação antigênica MHCll moléculas do complexo do coreceptor CD19 CD21 e moléculas coestimuladoras CD40 GOODNOW1997 conforme evidencia a figura 1 abaixo Figura 1 Ontogenia e maturação de linfócitos B 109 Fonte httpsslideplayercombramp383646 Estimase que cerca de apenas 10 aproximadamente 5 x 106 células do total de células B produzidas na medula diariamente ganha a circulação sanguínea isto é sai da medula óssea Os outros 90 morrem na própria medula sem nunca de lá terem saído Acreditase que parte dessa perda se deva ao processo de seleção negativa que ocorre para eliminar as células capazes de reconhecer antígenos próprios presentes na medula óssea Este processo de seleção denominase seleção negativa e consiste na morte por apoptose de linfócitos B imaturos que reconhecem por meio da IgM de membrana auto antígenos na medula óssea evitando assim a produção de auto anticorpos por parte daquelas células OLIVEIRA KANASHIRO 2010 2 Anticorpos ou imunoglobulinas características e funções Os linfócitos B são responsáveis por uma modalidade de defesa chamada Imunidade Humoral Não formam clones Cada vez que detectam a presença de agentes com antígenos estranhos transformamse inicialmente em células maiores chamadas plasmoblastos Estas então passam a formar centenas de células chamadas plasmócitos Cada plasmócito produz e libera na circulação a cada segundo milhares de moléculas protéicas de 110 imunoglobulinas As imunoglobulinas são especificamente formadas com a capacidade de detectarem e aderiremse a cada estrutura portadora daqueles mesmos antígenos detectados por suas células produtoras ROITT MALE 2001 Os anticorpos ou imunoglobulinas são glicoproteínas Imunoglobulina Ig produzidas pelas células B em uma forma ligada à membrana funcionando como receptor de célula B BCR para os antígenos A maneira mais simples e direta de os anticorpos Ac protegerem o hospedeiro contra agentes patogênicos ou seus produtos tóxicos é através da neutralização Nesse mecanismo o Ac se liga ao patógeno ou toxina bloqueando o acesso destas às células que poderiam ser infectadas ou destruídas Em seguida o patógeno neutralizado é fagocitado por macrófagos Esse mecanismo é importante por exemplo contra patógenos como os vírus que ao serem neutralizados pelos Ac são impedidos de penetrar nas células e replicarem FERREIRA et al 2009 A produção de imunoglobulinas fetais já se inicia desde a 10ª semana de gestação atingindo pico com 26 semanas A partir de então cai drasticamente até o nascimento Isso ocorre devido à baixa exposição intrauterina a antígenos e aos altos níveis de imunoglobulinas maternas transferidas passivamente ao feto Dessa forma ao nascimento a criança apresenta baixos níveis de imunoglobulinas IgM IgA e IgE sendo a grande maioria da IgG de origem materna HOLT JONES 2000 A molécula de um anticorpo cujo formato lembra a letra Y é composta por quatro cadeias polipeptídicas duas cadeias mais longas denominadas cadeias pesadas e duas mais curtas que são chamadas de cadeias leves Todas as cadeias possuem sítios de ligação regiões onde os antígenos são reconhecidos e unidos à proteína de defesa formando o complexo antígenoanticorpo Por fim a molécula é sustentada por uma porção denominada região constante que estabelece a interação entre o anticorpo e os demais componentes do sistema imunitário AMABIS 2004 As imunoglobulinas são constituídas por proteínas 82 a 96 e carboidratos 4 a 18 Unindo as cadeias pesada e leve assim como as duas cadeias pesadas há pontes dissulfeto SS intercadeia em número variável entre as diferentes moléculas de imunoglobulinas Há também pontes dissulfeto intracadeia internamente a cada uma das cadeias polipeptídicas A 111 representação esquemática da estrutura de uma imunoglobulina é mostrada na figura 2 que se segue FERREIRA et al 2009 Figura 2 Estrutura de uma Imunoglobulina segundo as cadeias e regiões Fontehttpsbiomedicinabrasilcombrimunologiaasdiferentesclassesde imunoglobulinas Quanto à resposta dos anticorpos têmse duas fases as fases primária e secundária As células B virgens nos tecidos linfóides periféricos são ativadas a partir do contato com o antígeno proliferam e diferenciamse em células secretoras de anticorpos e células B de memória A resposta secundária é mais rápida e ocorre a partir da ativação das células B de memória promovendo a produção de maiores quantidades de anticorpos MESQUITA JÚNIOR 2010 como mostrado na figura 3 Figura 3 Fases primária e secundária da resposta humoral 112 Fonte Júnior et al 2010 As imunoglobulinas ainda podem ser classificadas de acordo com o tipo das cadeias pesadas e com a quantidade de unidades funcionais em cinco classes IgG IgA IgM IgD e IgE sendo as distribuições percentuais das classes de imunoglobulinas bem como suas principais propriedades e a forma básica de suas estruturas estão apresentadas na Tabela 1 OLIVEIRA 2017 Tabela 1 Distribuição das classes de Imunoglobulinas no soro Ig Soro Peso Molecular Concentração Estrutura Ig kDa no Soro mg mL IgG 75 150 8 17 Monômero IgA 15 150 1 4 Monômero Dímero IgM 10 900 005 2 Pentâmero IgD 05 180 1 Monômero IgE 001 190 1 Monômero Fonte Adaptado de Oliveira 2017 A etapa de diferenciação dessas imunoglobulinas caracterizase por alterações significativas na morfologia dos LB e também pela troca da porção constante da cadeia pesada de IgM ou IgD para IgG IgA ou IgE processo conhecido como mudança de classe Esta etapa envolve eventos moleculares 113 complexos como rearranjo ao nível do DNA genômico e splicing alternativo ao nível do RNA mensageiro Neste processo as porções variáveis das cadeias pesada e leve permanecem as mesmas e consequentemente a especificidade antigênica do anticorpo não é alterada mas a resposta imune tornase mais diversificada uma vez que as diferentes classes de Ig apresentam diferentes características funcionais JUNIOR et al 2010 Verificouse que tal como a região variável do anticorpo caracterizava a sua especificidade a região constante apresentava as propriedades efetoras do anticorpo determinando a sua classe µαγδε As Igs receberam essa nomenclatura de acordo com as cadeias pesadas sendo IgG cadeias pesadas gama IgM cadeias pesadas mu IgA cadeias pesadas alfa IgD cadeias pesadas delta e IgE cadeias pesadas épsilon BARROSO 2008 São diversas as funções das imunoglobulinas e Barroso 2008 as dispõe na tabela 2 abaixo de forma fácil para avaliação Tabela 2 Funções das imunoglobulinas Neutralização de agentes patogênicos e de toxinas A forma mais simples e rápida de atuação dos anticorpos frente a agentes patogênicos é inibindo a sua ação por ligação aos mesmos Ao ocorrer a ligação dos anticorpos aos agentes patogênicos como vírus ou bactérias impedese que estes se liguem às células alvo bem como que as toxinas se liguem aos receptores celulares não desencadeando assim a patologia Ativação do sistema complemento Uma das funções dos anticorpos IgG e IgM é a ativação pela via clássica de um sistema de proteínas plasmáticas sistema complemento A ativação do complemento leva à destruição das células por lise Esta ativação pode decorrer mediante a presença de anticorpos ou na sua ausência no caso da via clássica a ativação do complemento terá início aquando da ligação do primeiro componente da cascata C1 à porção Fc da IgM ou IgG 114 Opsonização e fagocitose No caso de bactérias que se multiplicam no meio extracelular ou de células tumorais o anticorpo apresenta o papel de permitir que as células como neutrófilos e macrófagos fagocitem e destruam o agente patogênico Assim o processo de fagocitose é facilitado quando o agente patogênico fica rodeado de anticorpos já que as células fagocíticas expressam receptores para a região Fc que ativam este processo Encontramse descritos receptores das células fagocíticas para a região Fc dos anticorpos IgG IgM e IgA podendo assim estes anticorpos também intervir neste processo efetor Citotoxicidade mediada por células e dependendo de anticorpos ADCC A ativação de células citotóxicas NK macrófagos pode ocorrer diretamente entre célulaanticorpo quando na presença de um agente patogênico envolvido por anticorpos a região Fc deste se liga a determinados receptores que ativam a secreção de enzimas e perforinas que levam à destruição celular Morte celular direta Alguns anticorpos apresentam a capacidade de matar a célula de forma direta ativando a apoptose celular Fonte Adaptado de Barroso 2008 21 Imunoglobulina G A IgG é a imunoglobulina mais abundante no sangue e nos espaços extravasculares É o anticorpo mais importante da resposta imune secundária e possui alta afinidade para ligação antígenoespecífico sendo considerada a mais versátil imunoglobulina porque é capaz de realizar todas as funções das moléculas de imunoglobulinas KASSIR1991 Ela tem as seguintes características e propriedades predomina no sangue linfa e líquidos cérebroespinhal e peritoneal tem peso molecular de aproximadamente 150 kDa atravessa a barreira placentária em virtude da composição química de seus fragmentos Fc é ativadora do sistema complemento apresenta citotoxicidade celular possui opsonização e é 115 neutralizadora de toxinas vírus e imobilizadora de bactérias DE FARIA et al 2013 Sendo o principal anticorpo de resposta secundária apresenta uma estrutura monomérica com duas cadeias pesadas e duas leves sendo a concentração desta imunoglobulina no soro de mamíferos consideravelmente elevada representando cerca de 75 do total de imunoglobulinas circulantes A IgG é muito estável no soro apresentando um tempo de semivida prolongado cerca de três semanas Em humanos podem ser classificadas em 4 subclasses de IgG sendo estas a IgG1 IgG2 IgG3 e IgG4 sendo a IgG1 a imunoglobulina que se apresenta em maior concentração BARROSO 2008 22 Imunoglobulina M Os primeiros anticorpos a serem produzidos numa resposta imune humoral são sempre os IgMs Estes são produzidos antes que a célula B tenha sofrido hipermutação somática portanto tendem a ser de baixa afinidade Estas moléculas formam pentâmeros cujos 10 sítios de ligação com o Ag podem se unir simultaneamente a antígenos multivalentes tais como os polissacarídeos de parede celular bacteriana Esta estrutura pentamérica também torna a IgM capaz de ativar o complemento de maneira mais eficaz o que contribui para o controle mais eficiente de uma infecção TEVA et al 2010 Os monómeros de IgM com um peso molecular de aproximadamente 108 kDa estão unidos à superfície das células B e têm um papel como BCR Receptor de Células B para o reconhecimento de antígenos As IgM secretadas apresentam uma forma de pentâmero circular na qual se juntam cinco subunidades de monômero unidas por ligações dissulfeto e uma cadeia J esta forma pentamérica tem aproximadamente 900 kDa de peso molecular MARTELLI et al 2017 Quanto às suas propriedades a IgM é a terceira Ig mais comum no soro é a primeira Ig a ser feita pelo feto e a primeira Ig a ser feita por uma célula B virgem quando é estimulada pelo antígeno Como consequência da sua estrutura a IgM também é uma boa Ig aglutinadora além de agregar microrganismos para eliminação eventual para fora do corpo ABBAS 2008 116 23 Imunoglobulina A A imunoglobulina IgA predomina nas secreções seromucosas leite materno saliva secreções traqueobrônquicas vaginais lágrimas etc Esta molécula pode apresentarse com diversas estruturas nomeadamente monômero ou dímero consoante o local onde se encontra Encontramse descritas duas subclasses das IgA sendo as IgA1 e IgA2 A IgA1 é caracterizada por se encontrar em elevadas concentrações no soro enquanto que a IgA2 é caracterizada por encontrarse em maior quantidade nas mucosas BARROSO 2008 Elas previnem a invasão de bactérias ou a penetração de toxinas nas células epiteliais TEVA et al 2010 Dentre as suas propriedades citase que a IgA é a segunda Ig mais comum no soro e é a principal classe de Ig em secreções sendo importante na imunidade local de mucosa Normalmente IgA não fixa complemento a menos que esteja agregada e ela pode se ligar a algumas células polimorfonucleares e alguns linfócitos ABBAS 2008 24 Imunoglobulina E A IgE está difundida de maneira moderada nos espaços extravasculares e tem como principal propriedade a sensibilização de mastócitos e basófilos promovendo reação inflamatória através da liberação de mediadores químicos como a histamina que por sua vez promove vasodilatação permitindo a passagem de anticorpos do vaso para a área lesada e fatores quimioatraentes que recrutam fagócitos para o local de infecção Além disso podem estar envolvidas em processos alérgicos e na ajuda para eliminação de helmintos quando sensibilizam eosinófilos TEVA et al 2010 A molécula de imunoglobulina IgE é o anticorpo menos abundante no soro com aproximadamente 190 kDa de peso molecular ABBAS 2008 apresentando concentrações 25 a 3000 vezes menor comparativamente com as restantes imunoglobulinas e um tempo de semivida no soro também muito inferior às restantes cerca de dois dias Apesar da sua baixa concentração esta imunoglobulina encontrase ligada por longos períodos de tempo semanas ou meses a um receptor para Fc de elevada afinidade FcεRI que se encontra 117 associado à membrana plasmática dos basófilos e dos mastócitos BARROSO 2008 25 Imunoglobulina D A imunoglobulina IgD representa menos de 1 das imunoglobulinas plasmáticas sendo a sua função ainda pouco conhecida no entanto sabese que esta molécula é um monômero que apresenta um peso molecular de cerca de 184 kDa rica em carboidratos 914 e oligossacarídeos desempenhando um papel importante na diferenciação dos linfócitos sendo um dos principais receptores para antígenos na superfície dos linfócitos B virgens ou naive que ainda não entraram em contato com o antígeno KUBY 2002 apud BARROSO 2008 Referências bibliográficas 1 Abbas A K LICHTMAN A H PILLAI S Imunologia celular e molecular6ed Rio de janeiro Elsevier 2008 2 AMABIS José Mariano MARTHO Gilberto Rodrigues Biologia volume 3 São Paulo Moderna 2004 3 BALESTIERI Filomena Maria Perrella Imunologia Barueri SP Manole2006 4 BARROSO Dianne Marie Catalão Caracterização funcional do Anticorpo Monoclonal Humano BH1 Universidade de Aveiro 2008 5 DE FARIA Ricardo Adriano Dorledo BATISTA Marina Lidiane HENEINE Luiz Guilherme Dias Purificação e caracterização de subtipos slowmoving e fastmoving de imunoglobulina G a partir de soro de coelho Exacta v 6 n 2 p 5560 2013 6 DINIZ Lílian Martins Oliveira FIGUEIREDO Bruna de Campos Guimarães O sistema imunológico do recémnascido 2014 7 FALCÃO R P CALADO R T Heterogeneidade das Células do Sangue Órgãos hematopoéticos e linfopoiéticos Hematologia Fundamentos e práticas São Paulo Atheneu p 313 2001 8 FERREIRA M L D O PEREIRA R E P NETO EC ALVES RM SPIGOLON Z Linfócitos Revista científica eletrônica de medicina veterinária ISSN 16797353 Ano VII Número 12 Janeiro de 2009 9 GARSIDE P INGULLI E MERICA R R JOHNSON J G NOELLE R J JENKINS M K Visualization of specific B and T lymphocyte interactions in the lymph node Science London v 281 p 9699 1998 118 10 GOODNOW C C Chance encounters and organized rendezvous Immunology Oxford v 156 p 510 1997 11 GRETZ J E ANDERSON A O SHAW S Cords channels corridors and conduits critical architectural elements facilitating cell interactions in the lymph node cortex Immunology Oxford v 156 p 1124 1997 12 HOLTPG JONES CA The development of the immune system during pregnancy and early life Allergy 200055588697 13 ITANO A A JENKINS M K Antigen presentation to naïve CD4 T cells in the lymph nodeNature Immunology New York v 4 p 733739 2003 14 JACOB J KASSIR R KELSOE GIn situ studies of the primary immune response to 4hydroxy3nitrophenyl acetyl I The architecture and dynamics of responding cell populations Journal of Experimental Medicine New York v 173 p 11651175 1991 15 JÚNIOR Danilo Mesquita et al Sistema Imunitário Parte II Fundamentos da resposta imunológica mediada por linfócitos T e B Rev Bras Reumatol São Paulo p 552565 23 set 2010 Disponível em httpwwwscielobrpdfrbrv50n5v50n5a08pdf Acesso em 26 de março 2021 16 KELSOE G Life and death in germinal centers redux Immunity Cambrigde v 4 p 107111 1996 17 LEVINSON Warren Microbiologia médica e imunologia Warren Levinson e Ernest Jawetz trad José Procópio M Senna 7ed Porto Alegre Artmed 2005 18 MARTÍNEZ Alfredo Córdova ALVAREZMON Melchor O sistema imunológico I Conceitos gerais adaptação ao exercício físico e implicações clínicas Revista Brasileira de Medicina do Esporte v 5 n 3 p 120125 1999 19 MARTELLI Paolo et al Immunology Research Unit Universidade de Parma Itália 2017 20 MESQUITA JÚNIOR Danilo et al Sistema imunitárioparte II fundamentos da resposta imunológica mediada por linfócitos T e B Revista Brasileira de Reumatologia v 50 n 5 p 552580 2010 21 OLIVEIRA Lílian MG Bahia KANASHIRO Milton M Imunologia Módulo 2 2ed Rio de Janeiro Fundação CECIERJ 2010 22 PAPE A K CATRON D M ITANO A A JENKINS M K The humoral immune response is initiated in lymph nodes by B cells that acquire soluble 62 antigen directly in the follicles Immunity Cambrigde v 26 p 491502 2007 23 ROITT I Brostoff J MALE D 2001 Immunology Mosby 6th edition London 480p 24 STEVENS A LOWE J Histologia humana2 ed São Paulo Editora Manole Ltda 2001 408p 25 TEVA Antônio FERNANDEZ José Carlos Couto SILVA Valmir Laurentino Imunologia In MOLINARO Etelcia CAPUTO Luzia AMENDOEIRA Regina Org Conceitos e métodos para formação de profissionais em laboratórios de saúde 1 ed Rio de Janeiro Fiocruz 2010 v 4 p 19124 119 26 TIZARD I Imunologia veterinária uma introdução 6 ed São Paulo Editora Roca 2002 532p 120 CAPÍTULO 8 Imunidade Celular Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução A resposta imune tem papel fundamental na defesa contra agentes infecciosos e se constitui no principal impedimento para a ocorrência de infecções disseminadas habitualmente associadas com alto índice de mortalidade É também conhecido o fato de que para a quasetotalidade das doenças infecciosas o número de indivíduos expostos à infecção é bem superior ao dos que apresentam doença indicando que a maioria das pessoas tem condições de destruir esses microrganismos e impedir a progressão da infecção Em contraste as deficiências imunológicas sejam da imunidade inata disfunções de células fagocíticas e deficiência de complemento ou da imunidade adaptativa deficiência de produção de anticorpos ou deficiência da função de células T são fortemente associadas com aumento de susceptibilidade a infecções JANEWAY 2001 Já foi descrito anteriormente sobre a imunidade humoral e vislumbra se agora a imunidade celular que é aquela em que predominam os linfócitos T cujas principais funções são erradicar infecções por microrganismos intracelulares e ativar outras células tais como os macrófagos e os linfócitos B As diferentes células T devem ser capazes de responder a antígenos microbianos em diferentes compartimentos celulares Por exemplo a defesa contra vírus na circulação tem de ser mediada por anticorpos e a produção dos anticorpos mais eficazes requer a participação das células T auxiliares CD4 Mas se o mesmo vírus infectar uma célula de tecido ele se torna inacessível ao anticorpo e sua erradicação requer que os linfócitos T citotóxicos CD8 CTLs matem células infectadas e eliminem o reservatório de infecção Esta dicotomia existe pois as células apresentadoras de antígenos APCs lidam com os antígenos derivados de locais extracelulares ou intracelulares e apresentamos 121 para as diferentes classes de células T de maneiras diferentes ABBAS et al 2008 Dessa forma neste capítulo será abordada a imunidade celular as suas principais células os linfócitos T assim como sua classificação e características 1 Linfócitos T LT Os linfócitos são encontrados no sangue contribuindo com 2030 dos leucócitos Análise microscópica do sangue periférico mostra que um linfócito pequeno normalmente tem entre 1012 micrômetros de diâmetro tem um núcleo redondo com cromatina condensada e citoplasma escasso pouco basofílico Normalmente o linfócito pequeno tem o tamanho aproximado de uma hemácia cerca de 7 micrômetros de diâmetro enquanto o linfócito grande tem entre 1216 micrômetros núcleo redondo cromatina nuclear menos condensada citoplasma mais abundante e contorno celular irregular ABBAS et al 2008 Os linfócitos são agranulócitos não apresentam grânulos no seu citoplasma que são identificáveis pela microscopia óptica pela sua imensa massa nuclear esférica e maciça que ocupa quase todo o seu citoplasma Tratamse de células indiferenciadas entre si através deste tipo de microscopia sendo contudo possível diferenciaremse vários tipos de linfócitos por técnicas imunocitoquímicas de detecção de receptores específicos membranares Os linfócitos T possuem um receptor designado por TCR que é específico e que funcionalmente serve para reconhecer o antígeno que lhe é apresentado a ativar o linfócito MARTINHO et al 2004 Os linfócitos T são assim chamados pois sofrem maturação no timo sendo também conhecidos pelo nome de timócitos e são responsáveis pela imunidade celular Organismos estranhos ou células infectadas são destruídos pelas células T em um complexo mecanismo Há vários tipos de linfócitos T tais como linfócitos CD8 T8 Tc ou citotóxicos cuja função é destruir as células infectadas através de mecanismo de apoptose que é a morte celular programada linfócitos CD4 T4 Th ou auxiliares T helper que são os intermediários da resposta imunitária que proliferam após o contato com o 122 antígeno para ativar outros tipos de células que agirão de maneira mais direta E ainda existem 2 subtipos conhecidos de linfócitos T auxiliares Th1 e Th2 linfócitos T supressores linfócitos T reguladores NETO 2009 As funções da maioria dos linfócitos T requer que eles interajam com outras células que podem ser células dendríticas macrófagos linfócitos B ou qualquer célula hospedeira infectada Para garantir que as células T interajam com outras células e não com os antígenos solúveis os receptores de antígenos de células T são desenhados de modo a enxergar antígenos apresentados por moléculas de superfície celular e não antígenos em microrganismos ou antígenos que estão livres na circulação ou em fluidos extracelulares Isto está em forte contraste com os linfócitos B cujos receptores de antígeno e produtos de secreção os anticorpos são capazes de reconhecer antígenos em superfícies microbianas e antígenos solúveis bem como antígenos associados a células A tarefa de apresentar os antígenos associados às células hospedeiras para reconhecimento por células TCD4 e CD8 é realizado por proteínas especializadas denominadas complexo principal de histocompatibilidade MHC moléculas que são expressas na superfície das células hospedeiras ABBAS et al 2008 11 Maturação dos linfócitos T O processo de desenvolvimento de linfócitos contém numerosas etapas intrínsecas denominadas pontos de controle nas quais as células em desenvolvimento são testadas e somente algumas delas continuam a amadurecer ABBAS et al 2008 Assim as células préT entram no córtex tímico pelas artérias e durante o processo de seleção e maturação migram em direção à medula de onde saem para a circulação Os timócitos ou linfócitos imaturos começam a expressar baixos níveis de CD4 e CD8 na superfície sendo portanto duplo positivos Nesta fase os timócitos migram em direção à medula tímica e entram em contato com Ag próprios apresentados pelas células epiteliais do estroma tímico Apenas aqueles que se ligam ao complexo MHCAg com afinidade adequada recebem estímulo para sobreviver seleção positiva Os timócitos cujo TCR não apresenta afinidade pelo MHC próprio sofrem apoptose pela falta 123 de estímulo morte por negligência A interação com moléculas MHC de classe I ou II determina a diferenciação do timócito em LT CD8 ou CD4 respectivamente Continuando a maturação os timócitos αβ que sobreviveram à seleção positiva e expressam apenas CD4 ou CD8 entram em contato na medula com células dendríticas e macrófagos células apresentadoras de antígenos APCs extremamente eficientes que apresentam Ag próprios associados ao MHC Os timócitos imaturos que interagem com muita afinidade com esses complexos morrem por apoptose seleção negativa As células que sobrevivem tornamse LT maduros prontos para deixarem o timo e exercerem suas funções na periferia Apenas cerca de 5 das células que entram no timo tornamse LT maduros JUNIOR et al 2010 STUMAN 1978 Quanto ao receptor de antígeno da célula T TCR este constitui uma classe heterogênea de proteínas de membrana que embora estejam relacionadas evolutivamente com as imunoglobulinas são diferentes delas já que estão adaptadas para detectar antígenos derivados de proteínas estranhas ou patógenos que entram nas células hospedeiras Todavia em contraste com as imunoglobulinas os TCRs nunca são secretados de modo que a célula T precisa migrar até as áreas de lesão para exercer seus efeitos protetores por meio de contato direto com a célula alvo ou para influenciar as atividades de outras células do sistema imunitário Juntamente com os macrófagos as células T desenvolvem uma categoria de resposta imune denominada imunidade mediada por células TEVA et al 2010 Antes de progredir para a diferenciação das células T e suas funções deverseá entender sobre os receptores de antígenos e moléculas acessórias dos linfócitos T 2 Receptores de antígenos e moléculas acessórias dos linfócitos T O receptor de antígeno das células T TCR T Cell Receptors é uma glicoproteína heterodimérica gerada por quatro diferentes grupos de genes αβ presentes na maioria dos linfócitos T periféricos e γδ presentes numa subpopulação de linfócitos T tímicas e numa subpopulação menor de linfócitos T periféricos ligada por pontes dissulfídicas que permitem o reconhecimento de uma ampla variedade de antígenos pelos linfócitos T Encontrase associada na 124 superfície da célula a um complexo de peptídeos conhecidos por CD3 sendo este componente provavelmente necessário ao sinal de transdução após o reconhecimento do antígeno pelo TCR MARTINHO et al 2004 Além dos componentes do complexo TCR as células T apresentam várias proteínas de membrana as quais exercem papel crucial na resposta destas células no reconhecimento do antígeno Essas moléculas presentes na membrana de linfócitos ligamse especificamente a outras moléculas da membrana de outras células como as APCs células do endotélio de vasos e da matriz extracelular Essas moléculas não apresentam regiões variáveis não são polimórficas são idênticas em todas as células T de todos os indivíduos de uma mesma espécie e são responsáveis pela transdução de sinais bioquímicos para o interior das células T Essa propriedade assegura que as células T e as APCs permaneçam ligadas o tempo suficiente para permitir aos TCRs a oportunidade de localizar reconhecer e responder ao complexo peptídeoMHC na APC TEVA et al 2010 Somente após a descoberta de como o receptor de célula T TCR reconhece o antígeno é que o papel dos genes de MHC na resposta imune foi compreendido Foi demonstrado que o TCR reconhece peptídeos antigênicos em associação com moléculas de MHC Células T reconhecem porções de proteínas antigênicas que são ligadas covalentemente a produtos dos genes de MHC Células T citotóxicas Tc reconhecem peptídeos ligados a moléculas de MHC classe I e células T auxiliares Th reconhecem peptídeos ligados a moléculas de MHC classe II ABBAS et al 2008 A figura 1 demonstra o MHC TCR e APC Figura 1 MHC TCR e APC 125 Fonte Adaptado de labsicbufmgbr 3 MHC complexo principal ou maior de histocompatibilidade No genoma de mamíferos e mais especificamente no genoma humano a região mais variável conhecida forma o complexo principal de histocompatibilidade MHC Major Histocompatibility Complex que carrega um grande número de diferentes loci que codificam genes funcionais Alguns desses genes também exibem muitas variantes alelos caracterizando uma região extremamente polimórfica Esses genes pertencem ao sistema de antígenos leucocitários humanos HLA human leukocyte antigen e codificam as principais moléculas encarregadas da apresentação do antígeno na superfície celular GOLDEBERG RIZZO 2015 No sistema de antígenos leucocitários humanos HLA o MHC é uma parte importante do sistema imunológico e é controlado por genes localizados no cromossomo 6 Ele codifica moléculas na superfície das células especializadas na apresentação de peptídeos antigênicos ao TCR nas células T DELVES 2018 De maneira geral acontece que as proteínas são degradadas dentro das células e os peptídeos derivados desse processo são acoplados às moléculas de HLA MHC e transportados para a superfície celular As moléculas MHC de classe I e II transportam peptídeos produzidos em compartimentos celulares distintos proteassomos e endossomos respectivamente nos quais as diferentes estratégias de proteólise usadas geram a variedade de peptídeos necessários para uma apresentação eficiente para o reconhecimento pelos TCR 126 receptores de células T O MHC com peptídeo de um lado ligandose ao receptor de célula T do outro forma o complexo trimolecular que desencadeia e confere a especificidade da resposta imune efetora NEEFJES et al 2015 O MHC Major Histocompatibility Complex se divide em dois conjuntos de moléculas de superfície celular altamente polimórficas o MHC Classe I e o MHCClasse II O MHCI está presente na membrana celular de quase todas as células do organismo exceto nas hemácias e plaquetas Esta classe de MHC reconhece os antígenos protéicos externos incluindo tecidos transplantados e são reconhecidos por linfócitos T com especificidade antigênica Geralmente as moléculas de classe I são reconhecidas por LT citotóxicos ou CD8 O MHCI das células de um indivíduo só é igual a outro se os indivíduos forem gêmeos univitelinos Já os MHCII encontramse apenas em células que apresentam antígenos APC AntigenPresenting Cells como os linfócitos B os macrófagos e as células dendríticas Pensase que os MHC de classe II são os que desempenham o papel predominante na resposta imunitária inicial a antígenos de tecidos transplantados Ao entrarem em contato com um antígeno nonself os HLA de classe II ativam os LTh helper ou CD4 que por sua vez sofrem uma expansão clonal através da produção de citocinas reguladoras ABBAS et al 2008 MARTINHO 2004 tal como mostrado na figura 2 Figura 2 MHC classes I e II 127 Fonte flaviogimeniscombr 31 MHC Classe I As moléculas do MHC classe I estão presentes como glicoproteínas de transmembrana na superfície de todas as células nucleadas As moléculas intactas classe I são formadas por uma cadeia alfa pesada ligada a uma molécula de beta 2 microglobulina A cadeia pesada consiste em 2 domínios de ligação de peptídeo um domínio tipo Ig e uma região que atravessa a membrana com um prolongamento no citoplasma Células T que expressam moléculas CD8 reagem às moléculas do MHC classe I Esses linfócitos geralmente têm uma função citotóxica sendo necessário que sejam capazes de reconhecer qualquer célula infectada Como todas as células nucleadas expressam moléculas MHC da classe I todas as células infectadas podem agir como uma CAA para células T CD8 CD8 se liga na região não polimórfica da cadeia pesada de classe I Alguns genes MHC da classe I codificam moléculas MHC não clássicas como HLAG que pode ter um papel na proteção do feto contra a resposta imunitária 128 materna e HLAE que apresenta peptídeos para certos receptores nas células NK DELVES 2018 Essa via de processamento de antígenos chamada de citosólica ou endógena é perfeitamente adequada para a apresentação de peptídeos virais quando a célula é infectada já que os vírus empregam a maquinaria celular para produzir suas próprias proteínas e novas partículas virais A resposta citotóxica via linfócitos T CD8 contra vírus é um aspecto essencial da defesa pelo organismo infectado e é frequentemente alvo de processos de evasão imune orquestrados pelo patógeno invasor Há vírus exemplos citomegalovírus herpesvírus simples ou da imunodeficiência humana que sintetizam proteínas capazes de interromper o fluxo de peptídeos de bloquear a proteína TAP ou a produção de moléculas de classe I GOLDEBERG RIZZO 2015 32 MHC Classe II A despeito da grande similaridade estrutural e da função compartilhada de apresentação de antígenos MHC I e MHC II exibem diferenças importantes no perfil de expressão e na fonte de peptídeos carreados levando a um papel muito diferente na resposta imune adaptativa GOLDEBERG RIZZO 2015 As moléculas MHC da classe II geralmente encontramse nas células apresentadoras de antígenos profissionais células B macrófagos células dendríticas e células de Langerhans no epitélio tímico e são ativadas nas células T ativas mas não nas células T em repouso A maior parte das células nucleadas podem ser induzidas a expressar MHC da classe II pelo IFN gama As moléculas MHC da classe II são formadas de 2 cadeias polipeptídicas alfa α e beta β sendo que cada cadeia possui um domínio de ligação do peptídeo um domínio tipo imunoglobulina e uma região que atravessa a membrana com prolongamento no citoplasma As células T reativas às moléculas classe II expressam CD4 e são geralmente células T auxiliares capazes de estimular os plasmócitos a produzirem anticorpos DELVES 2018 Na tabela 1 abaixo seguem as principais diferenças entre os MCH classe I e II Tabela 1 Diferenças nos MHC Classes I e II 129 MHC Classe I MHC Classe II Fonte do ag Endógena Exógena Enzimas processadoras Proteossomas Lisossomais Células processadoras Todas as células nucleadas APC profissionais Local de ligação do MHC com o peptídeo Retículo endoplasmático rugoso Fagosliossoma Molécula do MHC I II Apresentação para Células CD8 Células CD4 Fonte Adaptado de variasclassesblogspotcom 33 MHC Classe III A região do MHC classe III do genoma codifica algumas moléculas importantes no processo inflamatório como componentes do sistema complemento C2 C4 e fator B fator de necrose tumoral TNF alfa linfotoxina alfa linfotoxina beta e três proteínas de choque térmico DELVES 2018 4 Linfócitos T CD8 A resposta mediada pelas células T é extremamente efetiva no mecanismo de defesa contra agentes intracelulares como vírus protozoários fungos e bactérias intracelulares As células T podem exercer sua função através da citotoxicidade mediada por células CD8 ou através da secreção de citocinas que vão ativar macrófagos para destruir os agentes intracelulares MACHADO et al 2004 Os LT CD8 reconhecem antígenos intracitoplasmáticos apresentados por moléculas MHC de classe I que são expressas por praticamente todas as células nucleadas Células infectadas por vírus e células tumorais normalmente são reconhecidas pelos LT CD8 Após adesão às células alvo apresentando um antígeno associado ao MHC e coestímulo adequado os LT CD8 proliferam e em um encontro subsequente podem eliminar por citotoxicidade qualquer célula que apresente esse antígeno específico independente da presença de 130 moléculas coestimulatórias Os LT CD8 induzem a via de morte celular programada apoptose na célula alvo pela ação de perforinas e granzimas JUNIOR et al 2010 A perforina está envolvida com a formação de poros na célula alvo causando sua eliminação por meio da lise osmótica que é uma entrada de grande quantidade de água na célula já as granzimas são associadas à ativação do processo de apoptose da célula em questão CALICH VAZ 2008 5 Linfócitos T CD4 Os LT CD4 são responsáveis por orquestrar outras células da resposta imune na erradicação de patógenos e são também muito importantes na ativação dos linfócitos B macrófagos ou mesmo LT CD8 JUNIOR et al 2010 Esta subpopulação de linfócitos também denominada T helper LTh ou T auxiliar não elimina antígenos ou células alvo diretamente mas possui a importante função de liberar hormônios chamados citocinas capazes de estimular vários tipos celulares tais como macrófagos linfócitos TCD8 e linfócitos B possibilitando a ampliação e manutenção da ativação da resposta imune adaptativa CALICH VAZ 2008 Os LTh são subdivididos funcionalmente pelo padrão de citocinas que produzem Durante o estímulo fornecido por uma APC um linfócito precursor Th0 pode se tornar um linfócito Th1 Th2 ou Th17 na dependência do ambiente de citocinas presente Embora morfologicamente indistinguíveis essas células apresentam distintos padrões de citocinas secretadas e consequentemente diferentes respostas efetoras JUNIOR et al 2010 51 Linfócitos Th1 Os LTh1 produzem grandes quantidades de IL2 que induz proliferação de LT incluindo os próprios LTCD4 de maneira autócrina e também induz a proliferação e aumenta a capacidade citotóxica dos LT CD8 A outra citocina produzida em grandes quantidades pelos LTh1 é o INFγ uma citocina muito importante na ativação de macrófagos infectados com patógenos 131 intracelulares como micobactérias protozoários e fungos que apresenta também um papel relevante na ativação de LT CD8 JUNIOR et al 2010 As citocinas do tipo Th1 tendem a produzir as respostas pró inflamatórias responsáveis por matar os parasitas intracelulares e por perpetuar as respostas autoimunes O interferon gama é a principal citocina Th1 Respostas próinflamatórias excessivas podem levar a danos tissulares descontrolados portanto deve haver um mecanismo para neutralizar isso BERGER 2000 52 Linfócitos TH2 A segunda população Th muito importante nas respostas imunes humorais é o LTh2 que produz IL4 IL5 IL6 e IL10 favorecendo a produção de anticorpos As respostas Th2 estão associadas com as doenças alérgicas e infecções por helmintos uma vez que a IL4 induz a troca de classe de imunoglobulinas nos linfócitos B para IgE e a IL5 induz a produção e ativação de eosinófilos De forma análoga ao INFγ a IL4 também promove retroalimentação positiva para a via Th2 e suprime a via Th1 JUNIOR et al 2010 ou seja em excesso as respostas Th2 irão neutralizar a ação microbicida mediada por Th1 BERGER 2000 53 Linfócitos Th17 Os LTh17 representam um novo subtipo de LT efetores importantes na proteção contra infecção por microorganismos extracelulares JUNIOR et al 2010 Os linfócitos Th17 fazem parte desse novo panorama de linfócitos T e mostram um fenótipo de linfócitos T CD4 ativados caracterizado pela produção de elevadas quantidades de IL17 Os linfócitos Th17 parecem desempenhar um papel crucial no desenvolvimento de uma ampla gama de transtornos inflamatórios crônicos e autoimunes ARAÚJO et al 2016 Sabese que a interleucina 17A IL17A foi descoberta em 1993 e é o membro do protótipo da subclasse mais recente de citocinas Foi reconhecido como uma citocina inflamatória que exerce sua função principalmente em células 132 mieloides e células mesenquimais induzindo a expressão do fator estimulante de colônias de granulócitos GCSF IL6 e de outras quimiocinas que aumentam a granulopoiese e recrutam neutrófilos para o local da infecção FLORES TALAMAS 2012 Referências bibliográficas 1 ABBAS A K LICHTMAN A H PILLAI S Imunologia celular e molecular6ed Rio de janeiro Elsevier 2008 2 ARAÚJO Júlio Antônio Pereira et al Linfócitos Th17 e linfócitos T CD4 multifuncionais em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico Revista Brasileira de Reumatologia v 56 n 1 p 2836 2016 3 BERGER Abi Th1 and Th2 responses what are they Bmj v 321 n 7258 p 424 2000 4 CALICH V VAZ C Imunologia 2 ed Rio de Janeiro Revinter 2008 5 DELVES PJ Sistema de antígeno leucocitário humano HLA University College London London UK 2018 6 FLORES GY TALAMÁS RP Interleucina 17 funciones biológicas y su receptor Revista de Educación Bioquímica v 31 n 1 p 39 2012 7 GOLDBERG Anna Carla RIZZO Luiz Vicente Estrutura do MHC e funçãoapresentação de antígenos Partes 1 Einstein São Paulo v 13 n 1 p 153156 2015 8 GOLDBERG Anna Carla RIZZO Luiz Vicente Estrutura do MHC e função apresentação de antígenos Parte 2 Einstein São Paulo v 13 n 1 p 157162 2015 9 JANEWAY CA Jr How the immune system protects the host from infection Microbes Infect 20013116771 10 JUNIOR Danilo Mesquita et al Sistema Imunitário Parte II Fundamentos da resposta imunológica mediada por linfócitos T e B Rev Bras Reumatol 201050555280 11 MACHADO Paulo RL et al Mecanismos de resposta imune às infecções Anais Brasileiros de Dermatologia v 79 n 6 p 647662 2004 12 MARTINHO A BARROS P BARROS P A diversidade de linfócitos T e a sua importância na resposta imunitária celular específica Évora Departamento de Biologia e Imunologia 2004 13 NETO EC et al Linfócitos Revista científica eletrônica de medicina veterinária ISSN 16797353 Ano VII Número 12 Janeiro de 2009 14 NEEFJES J JONGSMA ML PAUL P BAKKE O Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen presentation Nat Rev Immunol 2011111282336 Review 15 STUMAN O Intrathymic and extrathymic T cell maturation ImmunolRev 1978 4213884 133 16 TEVA Antônio FERNANDEZ José Carlos Couto SILVA Valmir Laurentino Imunologia In MOLINARO Etelcia CAPUTO Luzia AMENDOEIRA Regina Org Conceitos e métodos para formação de profissionais em laboratórios de saúde 1 ed Rio de Janeiro Fiocruz 2010 v 4 p 19124 134 CAPÍTULO 9 Imunidade aos patógenos Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução Embora o nosso organismo esteja constantemente exposto a agentes infecciosos a doença infecciosa é relativamente rara A resposta imune adequada é de certo modo garantia de integridade e resistência do organismo a infecções Essa resposta é realizada pelo sistema imunológico representado didaticamente pelos mecanismos específicos e não específicos que atuam de modo sincronizado e defendem o indivíduo contra infecções além de promoverem vigilância contra tumores e a rejeição de enxertos não compatíveis CARVALHO et al 1998 O ambiente em que vivemos é povoado por muitas espécies de microrganismos onde uma pequena parcela tem a capacidade de causar doenças Os agentes infectoparasitários diferem em sua patogenicidade e virulência sendo que a patogenicidade referese à capacidade de um organismo causar doença e a virulência é o grau de patogenicidade Portanto a patogenicidade depende das características do agente do estado imunitário do hospedeiro e dos determinantes socioambientais Em indivíduos com sistema imunitário íntegro os agentes infectoparasitários devem ser suficientemente virulentos para se estabelecer e causar infecção Por outro lado indivíduos com sistema imunitário debilitado agentes pouco virulentos tais como os comensais podem causar lesões graves TEVA et al 2010 Sabese que a defesa contra microrganismos é mediada pelos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa O sistema imune inato fornece a defesa inicial e o sistema imune adaptativo proporciona uma resposta mais forte e sustentada Muitos microrganismos patogênicos evoluíram para resistir à imunidade inata e a proteção contra essas infecções é criticamente dependente das respostas imunes adaptativas Nas respostas adaptativas um grande número de células efetoras e de moléculas de anticorpos são gerados a 135 fim de eliminar os microrganismos e células de memória que protegem o indivíduo de infecções repetidas ABBAS et al 2008 Assim o estabelecimento de uma infecção em um hospedeiro suscetível envolve vários mecanismos sendo um dos mais relevantes o modo de interação do microrganismo com o sistema imune e a resposta desse contra o agente invasor A resposta inata serve como um alerta para o sistema imune e permite uma resposta ativa contra o patógeno até que a ativação da resposta imune adaptativa esteja pronta para atuar sendo que na verdade ambas respostas ocorrem simultaneamente durante o controle de uma infecção No entanto diferente da resposta imune inata a adaptativa responde especificamente contra os diferentes agentes invasores e após o primeiro contato em geral gera células de memória COELHOCASTELO 2009 Neste capítulo tratarseá da resposta do organismo às bactérias extra e intracelulares vírus fungos e parasitas com seus mecanismos de ação e resposta imunológica 1 Imunidade às bactérias As bactérias são parte integral e inseparável da vida na terra encontradas em qualquer lugar revestem a pele as mucosas e cobrem o trato intestinal dos homens e dos animais Elas estão intrinsecamente ligadas à vida de organismos e aos amplos ambientes em que habitam SANTOS 2004 São microrganismos encontrados de forma isolada ou em colônias sendo constituídos por uma célula unicelulares não possuem organelas membranosas e são variáveis quanto ao tamanho e quanto às formas JORGE 2012 Apresentam também parede celular membrana plasmática e algumas espécies possuem uma terceira camada externa denominada cápsula formada por polissacarídeos com consistência de muco o que lhes confere resistência De acordo com a composição química e a integridade da parede celular as bactérias se dividem em Grampositivas e Gramnegativas As Gram positivas possuem uma espessa camada de peptideoglicano e ácidos teicóicos e as Gramnegativas possuem peptideoglicano e uma membrana externa 136 composta de lipopolissacarídeos LPS lipoproteínas e fosfolipídios PIMENTEL DIONÍSIO SIGNOR 2016 Os principais mecanismos envolvidos na infecção bacteriana são a contato com as células do hospedeiro b proliferação c invasão do tecido e d indução de lesões teciduais principalmente por liberação de toxinas Do ponto de vista da resposta imune as bactérias são classificadas em duas categorias conforme sua localização bactérias intracelulares que são capazes de se replicarem no interior das células do hospedeiro como nos fagossomos no citoplasma sendo que algumas bactérias desse grupo são ditas intracelulares obrigatórias pois só sobrevivem dentro da célula do hospedeiro e bactérias extracelulares que se replicam fora das células do hospedeiro na circulação no lúmen intestinal e vias aéreas COELHOCASTELO 2009 11 Resposta imune às bactérias extracelulares Como as bactérias extracelulares são capazes de se replicarem no exterior das células do hospedeiro algumas barreiras iniciais são importantes para limitar a infecção bacteriana contribuindo para a eliminação dos patógenos Dentre essas barreiras citamse os movimentos peristálticos a secreção de muco do trato gastrointestinal os movimentos ciliares das vias aéreas além de um epitélio íntegro que atua como uma barreira física entre o patógeno e o tecido do hospedeiro No caso das bactérias que habitam o sistema circulatório essas são removidas pelo baço e pelo fígado uma vez que esses locais são ricos em células fagocitárias e a circulação sanguínea é lenta favorecendo assim a eliminação das bactérias extracelulares TORRES 2016 As bactérias extracelulares causam doença de duas maneiras induzindo reação inflamatória que resulta na destruição tecidual no local da infecção e produzindo toxinas que possuem diversos efeitos patológicos podendo estas serem endotoxinas componentes da parede celular bacteriana ou exotoxinas ativamente secretadas pelas bactérias Portanto as respostas imunes contra bactérias extracelulares visam eliminar a bactéria e o efeito de suas toxinas TEVA et al 2010 Os principais mecanismos de imunidade inata contra bactérias extracelulares são a ativação do complemento a fagocitose e a resposta 137 inflamatória Na ativação do complemento os peptideoglicanos na parede celular das bactérias Grampositivas e o LPS em bactérias Gramnegativas ativam o complemento da via alternativa Já outras bactérias podem se ligar à lectina ativando o complemento pela via das lectinas O resultado da ativação do complemento é a opsonização e fagocitose aumentada de bactérias Além disso o complexo de ataque à membrana gerado pela ativação do complemento leva à lise de bactérias ABBAS et al 2008 Quanto à resposta adaptativa a imunidade humoral é o principal mecanismo envolvido na eliminação das bactérias extracelulares Os anticorpos produzidos contra esses patógenos desempenham mecanismos efetores importantes como neutralização opsonização seguido de fagocitose e a ativação do complemento pela via clássica Na neutralização contra a bactéria ou contra suas toxinas os anticorpos IgG IgA impedirão a ligação dos mesmos a receptores presentes na superfície das células alvo ou seja a ligação dos anticorpos com estruturas bacterianas interfere na capacidade do patógeno em interagir com os receptores celulares neutralizando assim a ação desses microrganismos COELHOCASTELO 2009 A imunidade humoral específica é a principal resposta protetora contra essas bactérias e consiste do reconhecimento de antígenos proteicos por células CD4 Th2 apresentados via MHC de classe II Os anticorpos específicos além de neutralizar bactérias e suas toxinas impedindo sua ligação às células alvo ativam o sistema complemento potencializando suas ações TEVA et al 2010 As principais consequências prejudiciais da resposta do hospedeiro contra as bactérias extracelulares são a inflamação e choque séptico As mesmas reações de neutrófilos e macrófagos que agem para erradicar a infecção também causam danos teciduais através da produção local de espécies reativas de oxigênio e enzimas lisossomais Estas reações inflamatórias geralmente são autolimitadas e controladas As citocinas secretadas por leucócitos em resposta a produtos bacterianos também estimulam a produção de proteínas de fase aguda e causam as manifestações sistêmicas da infecção ABBAS et al 2008 12 Resposta imune às bactérias intracelulares 138 Quanto às bactérias que sobrevivem no interior de células hospedeiras as mais patogênicas são aquelas que sobrevivem no interior dos macrófagos como as micobactérias Por serem praticamente inacessíveis aos anticorpos sua eliminação requer mecanismos diferentes daqueles observados para bactérias extracelulares TEVA et al 2010 O passo inicial para a eliminação do patógeno envolve componentes do sistema imune inato tais como células fagocíticas células NK natural killer produção de citocinas e quimiocinas Desta forma após a invasão do patógeno células fagocíticas principalmente neutrófilos e macrófagos são recrutados para o sítio de replicação bacteriana por meio de quimiocinas IL8 MCP1 e citocinas próinflamatórias IL1 IL6 TNFα Na tentativa de eliminar as bactérias intracelulares macrófagos e neutrófilos ativados produzem uma variedade de mediadores bioquímicos que atuam diretamente contra as bactérias dentre eles peróxido de hidrogênio H2O2 ânion superóxido O2 e o óxido nítrico NO COELHOCASTELO 2009 A principal resposta imunológica protetora contra bactérias intracelulares é o recrutamento e ativação de fagócitos mediados por células T imunidade mediada por células ABBAS et al 2008 As células TCD8 citotóxicas têm papel fundamental na eliminação das bactérias intracelulares através da lise das células infectadas Isto pode ocorrer uma vez que os antígenos bacterianos podem escapar das vesículas celulares penetrando no citosol sendo apresentadas vias MHC de classe I para as células T citotóxicas As bactérias intracelulares dispõem de mecanismos de escape contra a resposta imune sendo os macrófagos os alvos preferenciais Macrófagos que falham na eliminação das bactérias intracelulares podem levar ao estabelecimento de uma infecção crônica que resultará na formação de uma estrutura característica conhecida como granuloma o qual tem como finalidade conter o agente infeccioso evitando assim a sua disseminação COELHO CASTELO 2009 2 Imunidade aos vírus 139 Os vírus tem como principais características são acelulares ou seja não possuem célula nenhum tipo de estrutura celular ou maquinaria celular possuem apenas um tipo de ácido nucléico DNA ou RNA exceto o citomegalovírus que possui ambos não possuem capacidade de se reproduzir sozinho não apresentam sensibilidade aos antibióticos tem grande capacidade mutagênica devido às fusões de material genético apresentam pouca sobrevivência em ambientes externos sendo chamados de vírions quando estão fora das células e são parasitas intracelulares obrigatórios TEIXEIRA 2020 Os vírus são responsáveis por milhares de mortes no mundo todos os anos Cada vírus é composto por dois tipos de estruturas o capsídeo viral e o ácido nucléico Os ácidos nucléicos contêm a informação genética necessária para programar a maquinaria de síntese protéica da célula hospedeira para a replicação viral sendo que o vírus pode conter DNA Ácido Desoxirribonucléico ou RNA Ácido Ribonucléico O capsídeo viral é composto por proteínas que têm duas funções principais em primeiro lugar proteger os ácidos nucléicos dos insultos do ambiente extracelular como nucleases e segundo permitir a ligação do capsídeo à membrana da célula hospedeira Após a interação do capsídeo viral com a célula hospedeira ocorre a penetração do genoma viral e posteriormente a replicação do vírus na célula parasitada SALUTIS 2011 Dessa forma os vírus são microrganismos intracelulares obrigatórios que utilizam os componentes do ácido nucléico e a maquinaria de síntese proteica das células do hospedeiro para se replicar Os vírus possuem a capacidade de infectar diversos tipos de células invadindoas a partir da utilização de moléculas de superfície como receptores para entrar nas células Após entrar nas células os vírus podem causar lesão tecidual por diversos mecanismos A replicação viral interfere na síntese de proteínas e na função de células e leva à lesão e à morte da célula infectada CALICH 2008 Este resultado é um tipo de efeito citopático do vírus e a infecção é dita lítica porque a célula infectada é lisada Respostas imunes inatas e adaptativas contra os vírus têm como objetivo bloquear a infecção e eliminar as células infectadas ABBAS et al 2008 21 Resposta imune aos vírus 140 A maioria dos vírus infecta seus hospedeiros pelas mucosas principalmente pelas vias aéreas o trato gastrintestinal e o trato urogenital onde células de Langerhans podem capturar o agente invasor dando início à resposta imune nos linfonodos periféricos Desse modo a primeira barreira contra a infecção é a resposta imune inata O ambiente ácido da mucosa gástrica e o microambiente da mucosa vaginal também servem como barreiras químicas contra a penetração dos vírus Outro mecanismo de defesa contra os vírus são as defensinas que são expressas por células epiteliais e neutrófilos Esses polipeptídios formam poros em membranas ricas em fosfolipídios aniônicos como a dos vírus e algumas bactérias causando a destruição dos mesmos Vencida essas barreiras os vírus têm que penetrar nas células Normalmente essa ação é mediada por interação com receptores específicos expressos pelo tipo celular ao qual o vírus é específico e a esse mecanismo é dado o nome de tropismo celular COELHOCASTELO 2009 Dentro da imunidade inata devese destacar a importância dos receptores do tipo Toll TLR Esses receptores presentes em vários tipos de células do sistema imune são capazes de ativar essas células gerando uma potente resposta imune ABBAS et al 2008 Existem 7 tipos de TLR envolvidos na resposta contra vírus Esses TLRs têm como principal alvo de reconhecimento os ácidos nucléicos Devido à grande variação do tipo de ácido nucléico que os vírus podem conter o sistema imune desenvolveu variações de TLRs específicas para cada tipo de DNA ou RNA presente nos mesmos SALUTIS 2011 Na fase inicial das infecções virais o controle dessas infecções é feito pelos interferons tipo I IFNα e IFNβ pelos macrófagos e pelas células NK MACHADO et al 2004 A estimulação direta de IFN α e β pelas células infectadas funciona inibindo a replicação viral e fazendo a lise das células infectadas através das células NK Além desses mecanismos a ativação do sistema complemento e a fagocitose servem para eliminar vírus de locais extracelulares TEVA et al 2010 Porém muitos vírus conseguem sobrepujar a resposta imune inata devido principalmente a sua alta taxa de replicação por isso paralelamente à resposta inata também ocorre a ativação da resposta antígeno específica Normalmente células dendríticas e macrófagos realizam esse papel Devido à 141 natureza de infecção intracelular dos vírus os antígenos dos mesmos são apresentados principalmente em contexto de MHC de classe I desencadeando uma resposta de linfócitos TCD8 SALUTIS 2011 que será potencializada pela ativação de linfócitos TCD4 após mecanismos de apresentação cruzada Células TCD4 podem se diferenciar em um padrão Th1 ou Th2 dependendo das citocinas presentes no ambiente da infecção Em geral na resposta imune adaptativa observase uma preferência para ativação do padrão Th1 No entanto podem ocorrer respostas mistas como no caso do vírus da rubéola que induz uma resposta do padrão Th1 no início da infecção e já na fase final da doença essa resposta muda para o padrão Th2 Apesar disso o mecanismo de defesa mais ativo contra a infecção viral é o mediado por linfócitos TCD8 específicos COELHOCASTELO 2009 Também os vírus desenvolveram numerosos mecanismos para fugir da imunidade do hospedeiro Eles podem alterar seus antígenos e portanto deixam de ser alvos da resposta imune Os principais mecanismos de variação antigênica são mutações pontuais e rearranjo dos genomas de RNA em vírus de RNA que conduzem a variação e mudança antigênica Os dois principais antígenos do vírus são a hemaglutinina viral trimérica o pico de proteína viral e a neuraminidase Os genomas virais sofrem mutações nos genes que codificam essas proteínas de superfície e a variação que ocorre como resultado é chamada de mudança antigênica ABBAS et al 2008 tais como mostrado na figura 1 Figura 1 Reconhecimento dos antígenos extracelulares e intracelulares 142 Fonte MURPHY et al 2008 3 Imunidade aos fungos Os fungos são organismos eucariontes que não contêm clorofila mas possuem parede celular estruturas filamentosas e produzem esporos Esses organismos crescem como saprófitos e decompõem matéria orgânica Existem entre 100000 a 200000 espécies de fungos variando de acordo com a classificação utilizada Cerca de 300 espécies são reconhecidas atualmente como patogênicas para o homem Os fungos possuem diversos tipos de habitat visto que são encontrados no solo na água nos vegetais nos animais no homem e nos detritos em geral Como principais características os fungos são eucariontes quanto ao metabolismo são heterotróficos saprofíticos ou parasitários são uni ou pluricelulares tem a parede celular de quitina podem ser aeróbios anaeróbios e anaeróbios facultativos e se desenvolvem em locais úmidos e quentes TEIXEIRA 2020 Algumas infecções fúngicas são endêmicas e estas infecções são normalmente causadas por fungos presentes no ambiente e cujos esporos penetram nos humanos Outras infecções fúngicas são chamadas de oportunistas pois os agentes causadores causam doenças brandas ou não 143 manifestam doença em indivíduos sadios mas podem infectar e causar doença grave em pessoas imunodeficientes A imunidade comprometida é o fator predisponente mais importante para infecções fúngicas clinicamente significativas ABBAS et al 2008 31 Resposta imune aos fungos Os principais mediadores da imunidade inata contra fungos são os neutrófilos e macrófagos Os pacientes com neutropenia são extremamente suscetíveis a infecções por fungos oportunistas Os fagócitos e células dendríticas reconhecem os organismos fúngicos através dos TLRs e dos receptores do tipo lectina chamados dectinas Os neutrófilos presumivelmente liberam substâncias fungicidas tais como as espécies reativas de oxigênio e enzimas lisossomais e fagocitam os fungos para a morte intracelular ABBAS et al 2008 A participação de IFN é imprescindível pois aumenta a capacidade fungicida dos fagócitos favorecendo a destruição dos patógenos O TNF também é uma citocina importante desde que está envolvida com a formação do granuloma para conter o patógeno COELHOCASTELO 2009 A resposta efetiva contra organismos fúngicos requer a contribuição coordenada da imunidade inata e adaptativa O sistema imune adaptativo sob estimulação do sistema inato desempenha um papel crucial na resposta imune com participação imprescindível das células B e T Estas últimas compreendem os tipos citotóxico células Tc e helper células Th as quais por sua vez podem sofrer diferenciação para diversos fenótipos com ações efetoras ou de memória Os diferentes fenótipos de Th são o resultado da ativação das células T naive face a diferentes estímulos FERREIRA 2010 As células Th1 produzem IFN IL2 TNF e são eficientes na eliminação de patógenos intracelulares via ativação de macrófagos As células Th2 liberam IL4 IL5 IL6 IL10 que ativam a imunidade humoral e são secretadas de maneira acentuada na presença de antígenos persistentes RENGARAJAN et al 2000 A imunidade celular é o principal mecanismo de imunidade adaptativa contra infecções fúngicas porém muitos fungos extracelulares provocam fortes 144 reações e induzem respostas específicas de anticorpos que podem ser protetoras ABBAS et al 2008 O sucesso do estabelecimento e sobrevivência dos fungos no hospedeiro depende principalmente dos mecanismos desenvolvidos por eles para se esquivarem do sistema imune Dentre estes mecanismos os principais são penetração e multiplicação em células evitando mediadores extracelulares variação de antígenos de superfície o que dificulta o reconhecimento e ativação de receptores da imunidade revestimento de PAMP Padrões Moleculares Associados à Patógenos que impede o reconhecimento pelos receptores modulação de sinais inflamatórios internalização de células nãofagocíticas e com isso escape de mecanismos de defesa extracelulares modulação de TLR receptores do tipo toll para infectar células e garantir sua multiplicação persistência nos macrófagos indicando que a fagocitose não é necessariamente a morte do microrganismo evasão do sistema complemento através da ligação com os inibidores do complemento evasão da resposta inata humoral através da produção de moléculas de superfície anticomplemento dentre outros LEVINSON 2008 4 Imunidade aos parasitas O termo parasita muitas vezes é utilizado para se referir a qualquer tipo de patógeno entretanto formalmente essa denominação se reserva aos patógenos metazoários dentre eles os protozoários helmintos e ectoparasitas Embora estes organismos sejam muito distintos filogeneticamente variando desde eucariotos unicelulares até vermes multicelulares a maioria compartilha algumas características como ciclos biológicos complexos muitas vezes envolvendo mais de um hospedeiro e com variabilidade de formas estágios e a capacidade de infectar diferentes tecidos ou células do hospedeiro COELHO CASTELO 2009 A maioria dos parasitas passa por ciclos de vida complexos parte dos quais ocorrem em seres humanos ou em outros vertebrados e a outra parte ocorre em hospedeiros intermediários tais como moscas carrapatos e caracóis Os seres humanos são geralmente infectados por picadas de hospedeiros 145 intermediários infectados ou através do compartilhamento de um habitat especial com um hospedeiro intermediário ABBAS et al 2008 A imunidade do organismo humano tem o principal papel de construir uma defesa contra agentes infecciosos impedindo a sua disseminação no organismo e evitando que ocorra uma infecção a qual é um grande fator de mortalidade MACHADO et al 2004 41 Resposta imune aos parasitas A imunidade inata tem como uma das características rapidez em sua resposta isso ocorre porque seu mecanismo de defesa já está preparado e seus componentes estão em vários lugares estratégicos do meio externo como pele e mucosas mesmo sem ter tido contato com agentes infecciosos É composta por barreiras anatômicas moléculas de secreção e componentes celulares ou seja estão a todo tempo preparados para atacar Um dos mecanismos de defesa usado pelos leucócitos é a liberação de peptídeos como as defensinas e catelicidinas As defensinas são produzidas pelas células epiteliais das superfícies mucosas e leucócitos no intestino a partir do estímulo de algumas citocinas e tem como finalidade controlar a quantidade de microrganismos Já as catelicidinas são produzidas pelos neutrófilos células da barreira epitelial da pele entre outros a partir dos estímulos por citocinas e produtos microbianos cuja função é proteger o organismo de múltiplos mecanismos como a toxicidade direta e uma variedade de microrganismos ABBAS et al 2008 BARROS 2016 O principal mecanismo celular da imunidade inata com visto para a maioria dos microrganismos até agora estudados é a fagocitose por macrófagos Entretanto muitos parasitas conseguem escapar da morte nos fagossomas COELHOCASTELO 2009 Os eosinófilos estão associados a infecções helmínticas e se encontram envolvidos especificamente na defesa contra os estágios teciduais de helmintos que são grandes demais para serem fagocitados A reação do mastócito dependente de IgE consta primariamente em localizar os eosinófilos próximos ao parasito e então potencializar suas funções antiparasitárias TEVA et al 2010 146 Ainda segundo Teva et al 2010 o sistema complemento exerce um papel nesta fase uma vez que vários tipos de parasitos incluindo os vermes adultos e as larvas infectantes possuem moléculas em sua superfície de revestimento que ativam a via alternativa Macrófagos neutrófilos eosinófilos e plaquetas constituem a primeira linha de defesa sendo que os macrófagos teciduais monócitos e granulócitos possuem alguma atividade intrínseca antes mesmo da potencialização Diferentes protozoários e helmintos variam muito com relação às suas propriedades estruturais e bioquímicas os ciclos de vida e seus mecanismos patogênicos Portanto não é surpreendente que diferentes parasitas provocam respostas imunológicas adaptativas distintas Alguns protozoários patogênicos evoluíram para sobreviver no interior das células hospedeiras de modo que a imunidade protetora contra estes organismos é mediada por mecanismos semelhantes aos que eliminam as bactérias intracelulares e os vírus Em contrapartida os metazoários tais como os helmintos sobrevivem em tecidos extracelulares e sua eliminação é muitas vezes dependente de tipos especiais de respostas de anticorpos ABBAS et al 2008 O principal mecanismo de defesa contra os protozoários que sobrevivem dentro de macrófagos é a resposta imunológica mediada por células principalmente pela ativação de macrófagos por citocinas derivadas de células Th1 Protozoários que se replicam dentro das células do hospedeiro rompendo as estimulam anticorpos específicos e respostas de CTLs A defesa contra infecções por helmintos é mediada pela ativação das células Th2 resultando na produção de anticorpos IgE e na ativação de eosinófilos Os helmintos estimulam a diferenciação de células T CD4 em de células efetoras Th2 que secretam IL 4 e IL5 A IL4 estimula a produção de IgE que se liga ao receptor Fc de eosinófilos e de mastócitos e a IL5 estimula o desenvolvimento dos eosinófilos e ativa os eosinófilos CALICH 2008 Diferentes parasitas desenvolvem mecanismos notavelmente eficazes de resistir à imunidade Os parasitas mudam seus antígenos de superfície durante o ciclo de vida nos hospedeiros vertebrados Os protozoários parasitos podem se esconder do sistema imunológico vivendo dentro das células do hospedeiro ou desenvolvendo cistos que são resistentes aos efetores imunológicos Alguns parasitas helmínticos vivem no lúmen intestinal e são 147 protegidos dos mecanismos imunológicos efetores mediados por células Além disso também podem expelir suas coberturas antigênicas de modo espontâneo ou após ligação aos anticorpos específicos A expulsão de antígenos torna os parasitas resistentes ao ataque subsequente mediado por anticorpos LEVINSON 2011 BENJAMINI et al 2012 Referências bibliográficas 1 ABBAS A K LICHTMAN A H PILLAI S Imunologia celular e molecular6ed Rio de janeiro Elsevier 2008 2 BARROS Michaelle Fernanda Rezende de Parasitas e resposta imunitária a ação da resposta inata 2016 3 BENJAMINI E COICO R SUNSHINE G Imunologia Tradução de Rafael Silva Duarte Walter Martin Roland Oelemann 4ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2012 4 CALICH V VAZ C Imunologia 2 ed Rio de Janeiro Revinter 2008 5 CARVALHO Beatriz Tavares Costa NUDELMAN Víctor CARNEIRO SAMPAIO Magda Maria Sales Mecanismos de defesa contra infecções J Pediatr v 74 n 1 p 311 1998 6 COELHOCASTELO Arlete AM et al Resposta imune a doenças infecciosas Medicina Ribeirão Preto v 42 n 2 p 127142 2009 7 FERREIRA Lucas Souza Modulação da resposta imune por antígenos da parede celular de Sporothrix schenckii em modelo murino de esporotricose 2010 8 JORGE Antonio Microbiologia e imunologia oral Elsevier Brasil 2012 9 LEVINSON W Microbiologia médica e imunologia TraduçãoMartha Maria Macedo Kyau 10ed Porto Alegre Artmed 2011 10 MACHADO PRL et al Mecanismo de resposta imune às infecções Anais Brasileiros de Dermatologia Rio de Janeiro v 79 n 6 p 647 662 NovDez 2004 11 MURPHY Kenneth TRAVERS Paul WALPORT Mark Janeways immunobiology 7 ed New York Garland Science 2008 12 PIMENTEL Ida Chapaval DIONÍSIO J A SIGNOR D Bactérias Embrapa SemiáridoCapítulo em livro científico ALICE 2016 13 RENGARAJAN J SZABO S J GLIMCHER L H Transcriptional regulation of Th1Th2 polarization Immunol Today v21 n9 p479 483 2000 14 SANTOS Neusa de Queiroz La resistencia bacteriana en el contexto de la infección hospitalaria Texto ContextoEnfermagem v 13 n spe p 6470 2004 15 SALUTIS Scire Resposta imune contra infecções virais Scire Salutis Aquidabã v1 n2 setembro 2011 ISSN 22369600 16 TEIXEIRA DA Microbiologia Básica E book ISBN 978659922050 0 TEÓFILO OTONIMG AGOSTO2020 148 17 TEVA Antônio FERNANDEZ José Carlos Couto SILVA Valmir Laurentino Imunologia In MOLINARO Etelcia CAPUTO Luzia AMENDOEIRA Regina Org Conceitos e métodos para formação de profissionais em laboratórios de saúde 1 ed Rio de Janeiro Fiocruz 2010 v 4 p 19124 18 TORRES ISABELA Imunidade contra microorganismos Uma análise em relação às defesas inatas e adquiridas CIÊNCIA AMAZÔNIDA v 1 n 1 2016 149 CAPÍTULO 10 Hipersensibilidades Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução As respostas imunológicas que ocorrem nos organismos possuem a capacidade de identificar e diferenciar os componentes das moléculas de um patógeno O que diferencia as respostas imunológicas normais de uma reação de hipersensibilidade é a excessividade do mecanismo imunológico que em geral causa destruição tecidual doenças e desconforto ao organismo prejudicado enquanto as respostas imunológicas normais agem com a finalidade de remover o antígeno sem causar muito dano ao tecido BERBET 2003 A hipersensibilidade se refere às reações excessivas e prejudiciais anafilaxia ao organismo causadas por uma resposta imune adaptativa contra antígenos não associados a agentes infecciosos resultando em reação inflamatória eou dano tecidual BENJAMINI et al 2002 O termo anafilaxia foi introduzido por Portier e Richet em 1902 o que valeu a Richet o Prêmio Nobel de Medicina em 1914 Trabalhos posteriores evidenciaram que em determinadas situações clínicas alguns indivíduos reagiram diferentemente quando em contato com fatores já conhecidos antígenos Isso se deve à formação exagerada de anticorpos específicos da classe IgE que culminam com a liberação de mediadores químicos vasoativos que explicam então as reações ditas anafiláticas com todas as repercussões clínicas hoje conhecidas PIVATO LOPES 2012 A hipersensibilidade é uma característica do indivíduo e geralmente não se manifesta no primeiro contato com o antígeno indutor da reação de hipersensibilidade mas sim em contatos subsequentes De acordo com a definição e classificação de Coombs e Gell as reações de hipersensibilidade podem ser divididas didaticamente em quatro tipos I II III e IV É preciso dizer que in vivo estas reações não ocorrem isoladamente Os três primeiros tipos 150 são mediados por anticorpos enquanto que o quarto tipo é mediado primariamente por células T e macrófagos ANDRADE 2018 O objetivo deste capítulo é descrever as principais reações de hipersensibilidade com seus mecanismos de ação e exemplos 1 Reações de hipersensibilidade A hipersensibilidade é um processo de dano tissular secundário a uma reação inflamatória As reações de hipersensibilidade são classificadas de I a IV pela classificação de Gell e Coombs KENNEDY DIXIT 2015 As reações de hipersensibilidade do tipo I nesta classificação são reações alérgicas do tipo imediatas mediada por anticorpos IgE mas muitas das doenças alérgicas iniciadas por anticorpos IgE como a asma alérgica têm características crônicas de outros tipos de resposta imune sobretudo de reação de hipersensibilidade tipo IV mediada por células TH2 Na maioria das alergias como à comida ao pólen e à poeira as reações ocorrem quando o indivíduo começa ser sensibilizado contra um antígeno inócuo o alérgeno pela produção de anticorpos IgE contra este A exposição subsequente ao alérgeno ativa a ligação de IgE às células principalmente mastócitos e basófilos no tecido exposto levando a uma série de reações que são características desse tipo de reação alérgica BERBET 2003 As reações de hipersensibilidade tipo II também chamadas reações citotóxicas ocorrem quando determinados antígenos por exemplo antígenos β lactâmicos ligamse à superfície das células sanguíneas ou do interstício renal alterandoa e sendo identificados por anticorpos específicos IgG ou IgM Esses anticorpos específicos ao interagirem com estes antígenos determinam a ativação do sistema complemento e consequentemente lise celular Este fenômeno ocorre mais frequentemente em pacientes com uso prolongado de penicilinas e antibióticos relacionados As manifestações clínicas incluem anemia hemolítica trombocitopenia granulocitopenia ou nefrite induzida por droga ENSINA et al 2009 Nas reações de hipersensibilidade do tipo III ocorre o depósito de complexos imunológicos o que resulta em uma ativação complementar e inflamação Por esta razão elas também são conhecidas como reações de 151 hipersensibilidade mediada por complexos imunes Em um indivíduo saudável os complexos antígenoanticorpo são mantidos como complexos solúveis no sangue pelas proteínas C2 e C4 do sistema complemento Estes complexos imunes ligamse a receptores do complemento ou de células vermelhas permitindo seu transporte até o baço onde os complexos serão removidos e destruídos A patologia pode ser percebida quando a produção de complexos é maior que o clearance KENNEDY DIXIT 2015 As reações de hipersensibilidade do tipo IV ou de hipersensibilidade tardia celular dependem de diversos eventos que caracterizam a resposta imunológica celular e envolvem um número significativo de células recrutadas Por estes motivos levam mais de 12 horas para se desenvolver Podem ser demonstradas na patogênese de muitas doenças autoimunes e infecciosas tuberculose lepra toxoplasmose leishmaniose etc Outra forma de hipersensibilidade celular é a dermatite de contato que apresenta lesões mais papulares O mecanismo de dano na hipersensibilidade celular inclui linfócitos T macrófagos e monócitos sendo que os macrófagos são os responsáveis pela magnitude da lesão tecidual ANDRADE 2018 Segue na tabela 1 as principais diferenças entre as hipersensibilidades Tabela 1 Principais diferenças entre as hipersensibilidades Característi cas Tipo I anafilático ou hipersensibili dade imediata Tipo II citotóxico anticorpo dependente Tipo III complexos imunes Tipo IV tardio ou celular Anticorpo IgE IgM IgG IgM IgG Nenhum Antígeno Exógeno Superfície celular Solúvel Tecidos e órgãos Tempo de resposta 1530 minutos Minutos horas 38 horas 4872 horas Expressão Eczema Lise e necrose Eritema edema e necrose Eritema e enduração 152 Histologia Acúmulo de neutrófilos basófilos e eosinófilos Anticorpo e complemento fagocitose Complemen to e neutrófilos às vezes macrófagos Monócitos e linfócitos Transferênci a Anticorpo Anticorpo Anticorpo Células T Exemplos Asma alérgica anafilaxia rinite alérgica urticária Eritroblastose fetal síndr de Goodpasture Miastenia grave Lúpus eritematoso sistêmico glomerulonef rite Doenças granulomat osas tireoidite de Hashimoto Fonte adaptado de Andrade 2018 20 Hipersensibilidade tipo I As reações de hipersensibilidade do tipo I também são conhecidas como reações imediatas e são vistas na anafilaxia asma alérgica e eczema O indivíduo deve ter sido sensibilizado pelo antígeno previamente para correr o risco de desenvolver uma reação destas A primeira exposição produziria imunoglobulinas E IgE específicas ao antígeno então uma memória para esta IgE é guardada pelas células de memória A hipersensibilidade acontece na exposição subsequente ao antígeno em que induzse grande produção de IgE que por sua vez irá se ligar aos receptores Fcε dos mastócitos A interação dos mastócitos ligados a IgE com o antígeno induz a sua degranulação e libera mediadores inflamatórios KENNEDY DIXIT 2015 A hipersensibilidade tipo I acontece em 3 fases como descrito a posteriori 21 Fase de sensibilização No processo de hipersensibilidade imediata a sequência típica de eventos consiste na exposição a antígenos alérgenos que são proteínas 153 ambientais comuns e substâncias químicas diversas às quais a maioria dos indivíduos não responde produzindo IgE e não desenvolve reações potencialmente perigosas posteriormente há a ativação de células Th2 linfócitos T helper auxiliares 2 específicas para esse antígeno cujas citocinas produzidas são responsáveis por muitas das características da hipersensibilidade imediata daí se tem a produção de anticorpos do tipo imunoglobulina E IgE a qual é responsável pela sensibilização dos mastócitos e permite o reconhecimento do antígeno e finalmente a ligação destes anticorpos aos receptores Fc dos mastócitos e na estimulação dos mastócitos mediante reexposição ao antígeno o que resulta na liberação de mediadores pelos mastócitos e na reação patológica subsequente PIVATO LOPES 2012 Mais especificamente os mecanismos propostos para esse tipo de reação envolvem um período de exposição ao alérgeno que provavelmente favoreça a resposta de linfócitos do subtipo Th2 e a produção de IgE O processo de sensibilização se inicia com a entrada do alérgeno em uma célula apresentadora de antígeno APC antigen presenting cell sendo que no compartimento do endossomo da APC os fragmentos de peptídeos do alérgeno processados são ligados a moléculas do complexo principal de histocompatibilidade de classe II MHC major histocompatibility complex sintetizadas de novo e transportadas para a superfície da célula Os complexos formados pela união das moléculas do MHC e do antígeno na superfície da célula são apresentados juntamente com moléculas de coestimulação aos linfócitos T CD4 que produzem citocinas como a interleucina4 IL4 que por sua vez estimulam a produção de IgE pelos linfócitos B SILVA ROSELINO 2003 Assim dáse o nome de sensibilização à ligação de IgE aos mastócitos pois os mastócitos revestidos de IgE ficam prontos para serem ativados ao encontrarem o antígeno PIVATO LOPES 2012 22 Fase de ativação Quando o antígeno for encontrado novamente irá ligarse aos receptores e ativar as células a liberarem seus mediadores inflamatórios A 154 degranulação inicial é seguida pela síntese induzida de uma maior variedade de mediadores Essas características combinamse para acelerar e fortalecer a resposta a qualquer antígeno ao qual uma pessoa tenha sido sensibilizada Quando um desses antígenos penetrarem um tecido todos os mastócitos próximos que portam IgE específica para aquele antígeno são ativados para degranular imediatamente BERBET 2003 23 Fase efetora Sob ativação os mastócitos eou basófilos apresentam rápida liberação de mediadores préformados isto é aminas biogênicas e macromoléculas granulares que incluem a histamina triptase carboxipeptidase A e proteoglicanas PIVATO LOPES 2012 As manifestações clínicas das reações de hipersensibilidade tipo I estão relacionadas aos efeitos biológicos dos mediadores que são liberados durante a degranulação dos mastócitos e basófilos Estes mediadores são agentes farmacologicamente ativos que agem nos tecidos locais e nas populações de células efetoras secundárias BERBET 2003 Quanto aos mediadores segue a tabela 2 com os principais e suas principais funções Tabela 2 Principais mediadores e funções Mediadores pré formados em grânulos Histamina Broncoconstrição secreção de muco vasodilatação permeabilidade vascular Triptase Proteólise Cininogenase Cininas e vasodilatação permeabilidade vascular edema ECFA tetrapeptídios Atrai eosinófilos e neutrófilos 155 Mediadores recém formados Leucotrieno B4 Atrai basófilos Leucotrieno C4 D4 Mesmo que histamina mas 1000x mais potente Prostaglandinas D2 Edema e dor PAF Agregação plaquetária e liberação de heparina microtrombos Fonte Adaptado de GHAFFAR 2017 As reações de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois estágios ambos resultantes da ligação cruzada dos anticorpos IgE mediada por alérgeno nos mastócitos e basófilos O primeiro estágio é denominado reação imediata que ocorre em poucos minutos após o encontro com o alérgeno essa reação é causada pela liberação de mediadores inflamatórios dos mastócitos e basófilos tendo como consequência dilatação capilar e aumento da permeabilidade vascular grande concentração de eritrócitos e de líquido no local do alérgeno resultando nas manifestações clínicas iniciais das reações locais e sistêmicas de tipo I O segundo estágio ocorre após a reação imediata sendo denominada reação de fase tardia Essa reação que se manifesta dentro de várias horas após o contato com o alérgeno é causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros fatores quimiotáticos no local de encontro dos mesmos As reações de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no local de entrada do alérgeno no organismo podendo ser local ou sistêmica BERBET 2003 Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade denominada atopia uma predisposição hereditária ao desenvolvimento das reações de hipersensibilidade do tipo I contra os antígenos ambientais comuns BENJAMINI et al 2000 Dentre os vários exemplos de hipersensibilidade tipo I podese citar a anafilaxia Anafilaxia é o exemplo mais dramático de uma reação de hipersensibilidade tipo I que resulta de uma disseminação sistêmica do antígeno O tempo de curso para a anafilaxia depende da forma com que o antígeno foi recebido Se for de forma sistêmica para um indivíduo sensibilizado por exemplo através de uma picada de abelha ou droga endovenosa a anafilaxia ocorre rapidamente Quando o antígeno é absorvido através da pele ou trato 156 gastrointestinal o início dos sintomas anafiláticos pode ser mais lento como em uma alergia ao látex ou amendoim KENNEDY DIXIT 2015 Já as atopias geralmente são caracterizadas por reações locais que ocorrem no sítio de entrada do alérgeno no corpo isto é em superfícies mucosas ou em linfonodos locais acarretando algumas síndromes locais como a febre do feno também denominada rinite alérgica em que os alérgenos consistem em geral de componentes de pólen de gramíneas ou de árvores MURPHY 2014 Quanto às reações adversas a medicamentos estas são causa importante de morbidade e mortalidade tendo impacto significativo na prática médica diária As reações de hipersensibilidade a drogas afetam mais de 7 da população em geral constituindo em grave problema de saúde pública As reações de hipersensibilidade alérgica e não alérgica representam 15 das reações adversas à medicamentos Em nosso meio os medicamentos mais frequentemente envolvidos nas reações de hipersensibilidade são os antibióticos e os antiinflamatórios nãoesteroidais ENSINA et al 2009 Importante citar também a asma pois é uma doença caracterizada pela inflamação crônica das vias aéreas e por limitação variável do fluxo expiratório sendo uma das maiores causas de hospitalizações durante episódios de crise a qual é induzida por uma reação de hipersensibilidade imediata envolvendo células do sistema imunológico Diante da exposição a fatores precipitantes da crise asmática como os alérgenos ocorre uma liberação excessiva de mediadores inflamatórios que acentuam os sintomas podendo ser graves necessitando de uma abordagem terapêutica imediata COSTA COSTA 2021 A figura 1 representa a degranulação de mastócitos Figura 1 Degranulação de mastócitos mediada pela ligação cruzada do antígeno às moléculas de IgE 157 Fonte COICO SUNSHINE 2009 21 Papel protetor da IgE Embora a maior parte do nosso conhecimento sobre as respostas mediadas pelos mastócitos e pelos basófilos seja proveniente de análises da hipersensibilidade ou de doenças é lógico supor que essas respostas evoluíram porque proporcionam funções protetoras De fato alguma evidência mostra que as respostas mediadas pela IgE ou pelos mastócitos são importantes para a defesa contra alguns tipos de infecções BENJAMINI et al 2002 A principal função protetora das reações imunes iniciadas pela IgE é a erradicação dos parasitas A destruição dos parasitas revestidos de IgE é efetuada pelos eosinófilos e é uma defesa eficaz contra esses organismos Foi também especulado que a ativação dos mastócitos depende da IgE no trato gastrointestinal e promove a expulsão dos parasitas por aumentar a peristalse e pelo aumento do muco Os mastócitos também exercem um papel importante como parte da resposta imune inata às infecções bacterianas BRASILEIRO FILHO 2006 22 Intervenções 158 Quanto à intervenção ambiental esta visa evitar a exposição aos alérgenos conhecidos como o pólen e utilizar máscaras e filtros de ar que também são úteis mesmo que seja difícil evitar a exposição BENJAMINI et al 2002 A intervenção farmacológica fazse com o auxílio de drogas desenvolvidas pela indústria farmacêutica tais como a cromalina de sódio que estabiliza membranas e previne o influxo de Ca2 inibindo a degranulação de mastócitos quando administrada antes da exposição ao alérgeno corticosteróides que bloqueiam as vias metabólicas envolvendo o ácido araquidônico e exercem efeitos antiinflamatórios e as antihistaminas que são inibidores competitivos específicos aos receptores da histamina ROITT et al 2003 A epinefrina ou adrenalina trata eficientemente os efeitos sistêmicos da anafilaxia que põem em risco a vida Atua relaxando a musculatura lisa e diminuindo a permeabilidade vascular JANEWAY et al 2007 Para a intervenção imunológica utilizase de uma imunoterapia chamada de hipossensibilização em que são injetados nos pacientes quantidades crescentes do antígeno ao qual são sensíveis por longos períodos de tempo A razão mais lógica se baseia na observação de que tais injeções levam a um aumento da síntese de IgG específica contra o alérgeno Outros achados durante a hipossensibilização incluem um aumento inicial dos níveis de IgE seguido por uma diminuição prolongada durante o percurso da terapia BENJAMINI et al 2002 3 Hipersensibilidade Tipo II A reação de hipersensibilidade do tipo II envolve toxicidade por anticorpo contra antígenos na proximidade da célula ou como integrante da membrana celular Anticorpos específicos são necessários para iniciar essa forma de reação citotóxica mas em contraste com as reações do tipo I são das classes IgG ou IgM SILVA ROSELINO 2003 Quanto aos mecanismos da hipersensibilidade tipo II podese citar a lise direta por anticorpos quando imunoglobulinas IgM ou IgG reagem contra antígenos de superfície levando à ativação do sistema complemento que 159 promove a montagem do complexo de ataque à membrana C59 o qual levará à formação de furos em sua superfície e consequentemente à perda de sua integridade Como segundo mecanismo ocorre a opsonização da célula por meio da ligação dos anticorpos ou do fragmento C3b à superfície celular e assim estímulo à fagocitose E finalmente a citotoxicidade celular dependente de anticorpos com lise celular sem fagocitose não dependente do complemento que ocorre por meio da interação entre o receptor para Fc de leucócitos nãosensibilizados e a porção Fc de IgG em células alvo revestidas com baixas concentrações desses anticorpos TEIXEIRA 2012 Como exemplos de doenças autoimunes por reação do Tipo II temse a anemia hemolítica autoimune em que há anticorpos específicos para antígenos de eritrócitos e miastenia graves em que anticorpos são produzidos contra receptores de acetilcolina A destruição de ambos os alvos ocorre acarretando em anemia e fraqueza neuromuscular respectivamente Algumas reações do tipo II ocorrem em resposta a antígenos externos ou células transfundidas ou transplantadas Nestes casos embora não desejada esta reação ocorre devido a um sistema imunológico funcionante O risco da rejeição em transplantes e transfusões é reduzido ao comparar o tecido do doador e do receptor KENNEDY DIXIT 2015 A figura 2 mostra os mecanismos envolvidos na hipersensibilidade tipo II Figura 2 Mecanismos imunológicos envolvidos nas reações de hipersensibilidade do tipo II 160 Fonte COICO SUNSHINE 2009 4 Hipersensibilidade Tipo III A hipersensibilidade do tipo III resulta da deposição de complexos imunes nos tecidos e nos vasos sanguíneos Os anticorpos são da classe IgG ou IgM e resultam de uma exposição contínua Complexos antígenoanticorpos são formados com ativação da cascata de proteínas do sistema complemento As manifestações clínicas frequentemente são semelhantes às da doença do soro como exantema cutâneo febre linfadenopatia e artralgia SILVA ROSELINO 2003 Os locais afetados por estes complexos dependem da localização do antígeno nos tecidos e pela maneira como os complexos são depositados A persistência do antígeno por uma infecção contínua ou uma autoimunidade assim como defeitos nos fagócitos podem levar a uma doença por complexo imune Alguns fatores predispõem a deposição desses complexos tais como a permeabilidade vascular aumentada a pressão sanguínea local elevada o 161 tamanho tipo e afinidade da imunoglobulina pelo tecido e a capacidade de estímulo à secreção local de mediadores vasoativos SOUZA 2015 A doença sistêmica por imunocomplexo apresenta fases durante sua evolução sendo a primeira fase quando o antígeno na circulação entra em contato com células imunocompetentes levando à produção de anticorpos IgG ou IgM após cerca de 5 dias sendo formado então o imunocomplexo Na segunda fase há deposição dos complexos em vários tecidos o que será influenciado pelo tamanho dos imunocomplexos e pelo estado funcional do sistema fagocitário Complexos grandes com maior quantidade de anticorpos são removidos mais rapidamente pelos fagócitos o que os torna mais inofensivos Complexos pequenos ou intermediários são considerados mais patogênicos circulam durante maior tempo e possuem menor avidez de ligação com fagócitos Os imunocomplexos induzem a liberação de mediadores vasoativos e citocinas pela ligação a receptores Fc ou C3b nas células inflamatórias o que gera aumento da permeabilidade vascular e permite que os complexos deixem a microcirculação e se depositem dentro ou fora da parede vascular Na terceira fase há reações inflamatórias em áreas dispersas por todo o corpo por volta de 10 dias após contato com o antígeno o que pode ser evidenciado pela presença de febre urticária artralgia aumento de linfonodos e proteinúria TEIXEIRA 2012 Como exemplos de doenças causadas por imunocomplexos podese citar a Glomerulonefrite pós estreptocócica Lúpus eritematoso sistêmico e Poliarterite nodosa A classe das imunoglobulinas interfere na taxa de depuração dos imunocomplexos A persistência dos complexos na circulação não é em si prejudicial ao organismo o problema ocorre quando estes se depositam nos tecidos SOUZA 2015 A figura 3 assinala os mecanismos imunológicos envolvidos nas reações de hipersensibilidade do tipo III Figura 3 Mecanismos imunológicos envolvidos nas reações de hipersensibilidade do tipo III 162 Fonte COICO SUNSHINE 2009 5 Hipersensibilidade Tipo IV As reações de hipersensibilidade tipo IV surgem através de reações estimuladas por antígenos específicos de células T Estas reações podem levar mais de 12 horas para se desenvolver e portanto também são conhecidas como reações de hipersensibilidade tardias Tipicamente estas reações ocorrem após o contato de um antígeno sensibilizante com a pele em que os efeitos são visualizados como na dermatite de contato O antígeno é pego no local por células da resposta inata como macrófagos que então agem como apresentadoras de antígenos e ativam células T CD4 específicas para os antígenos As células T ativadas desta forma tendem a adotar um perfil de Th1 e migrar para a área com alta concentração de antígenos onde liberam citocinas inflamatórias como interferonγ IFNγ IL1 IL2 e IL6 O resultado das citocinas é inflamação local pelo aumento da permeabilidade vascular e pela migração e ativação de outras células KENNEDY DIXIT 2015 163 A citotoxicidade mediada por células T linfócitos T citotóxicos dirigidas contra antígenos de histocompatibilidade na superfície celular por meio de receptores geram destruição celular por dois mecanismos diferentes sendo o primeiro a destruição dependente de perfurinagranzima com formação de furos que permitem a entrada de água na célula levando à lise osmótica As granzimas são proteases que ativam a apoptose e são entregues à célulaalvo por meio dos poros gerados pela perfurina O segundo mecanismo consiste na destruição dependente de FasLigante de Fas cuja interação gera apoptose na célulaalvo TEIXEIRA 2012 Três tipos de hipersensibilidade celular são distinguidos de acordo com a histologia e apresentação clínica Tais tipos estão listados na tabela 3 e serão tratados resumidamente abaixo Tabela 3 Tipos de hipersensibilidade tipo IV Tipo Tempo de reação Aparência clínica Antígenos e sítio Contato 48 a 72 hs Eczema Na epiderme produtos químicos orgânicos venenos metais pesados etc Tuberculínica 48 a 72 hs Enduração local Intradérmico tuberculina etc Granulomatosa 21 a 28 dias Enduração local Persistência do antígeno ou presença de corpo estranho tuberculose lepra etc Fonte adaptado de Andrade 2018 Importante salientar que nem todas as reações do tipo IV ocorrem de forma cutânea O mesmo mecanismo parece contribuir para o desenvolvimento 164 de diabetes tipo I e esclerose múltipla nas quais atacamse células β do pâncreas e a mielina KENNEDY DIXIT 2015 51 Dermatite de Contato A dermatite de contato é uma hipersensibilidade tardia DTH em que a pele é o órgão atingido e um reação inflamatória ocorre após o contato com substâncias sensibilizantes A sensibilização da pele é produzida logo após o contato com substâncias químicas simples como níquel cromo presentes em joias e fechos de roupas que manifesta aparentemente pelo modo de quelação interação iônica com as proteínas da pele cosméticos sabões plantas tóxicas hera venenosa BENJAMINI et al 2002 A hipersensibilidade de contato ocorre como consequência de uma cascata de processos físicoquímicos e imunes que podem ser divididos em duas fases de indução conhecida também de aferente e de elicitação ou eferente A fase de indução envolve todos os passos desde o contato com o alérgeno até o desenvolvimento da sensibilização A elicitação iniciase após o contato com o hapteno em um indivíduo previamente sensibilizado e resulta na dermatite de contato CAMPOS et al 2003 GOBER GASPARI 2003 52 Hipersensibilidade Tuberculínica A hipersensibilidade do tipo tuberculina provavelmente seja uma das reações mais conhecidas da DTH pelo fato de ser observada e descrita por Koch em 1890 O teste da tuberculina é usado para verificar se uma pessoa teria se infectado com Mycobacterium tuberculosis e consiste na aplicação de pequenas quantidades de tuberculina uma mistura complexa de peptídeos e carboidratos provindos do Mtuberculosis que são injetados via intradérmica Nos indivíduos expostos à bactéria anteriormente ou infectados pelo patógeno ou ainda vacinados com BCG verificase a produção de uma reação inflamatória local mediada por células TH1 determinada por rubor edema e endurecimento tecidual evoluindo em 4872 horas teste de Mantoux JANEWAY et al 2007 53 Hipersensibilidade granulomatosa 165 A hipersensibilidade granulomatosa é reconhecida pelo ponto de vista clínico como a mais importante variante da hipersensibilidade do tipo tardio DTH e normalmente acontece por formação de granuloma em lesões persistentes resistência de agentes infecciosos irritantes complicados de serem destruidos no interior dos macrófagos A formação de um granuloma protetor envolve a produção orquestrada de uma série de quimiocinas e citocinas a sobrerregulação de seus receptores juntamente com a regulação positiva de endereços selectinas e integrinas para coordenar o recrutamento migração e retenção de células para e dentro do granuloma A reação granulomatosa pode se manifestar em doenças como tuberculose hanseníase e leishmaniose SAUNDE COOPER 2000 Referências bibliográficas 1 ANDRADE Bruno de Bezerril Hipersensibilidade tardia Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal Disciplina de Imunologia 2018 2 BENJAMINI E COICO R SUNCHINE G Imunologia 4ed Rio de Janeiro RJ Brasil Editora Guanabara Koogan SA 2002 3 BERBET Fernanda Scofield Hipersensibilidade do tipo I 2003 4 CAMPOSRA SZCZEPANIK M ITAKURA A AKAHIRAAZUMA M SIDOBRE S KRONEMBERG M Cutaneous immunization rapidly activates liver invariant Valpha14 NKT cells stimulating B1 B cells to initiate T cell recruitment for elicitation of contact sensitivity J Exp Med 2003198178596 5 COSTA Karoline Isabelle Nunes COSTA Letícia Lopes Reação imunológica da exacerbação da asma decorrente de uma exposição a alérgenos Revista Multidisciplinar em Saúde v 2 n 2 p 5454 2021 6 COICO Richard SUNSHINE Geoffrey Immunology a short course 6 ed New Jersey 2009 p 223 238 e 242 7 BRASILEIRO FILHO G Bogliolo Patologia 7ed Rio de Janeiro RJ Brasil Editora Guanabara Koogan SA 2006 8 ENSINA Luis Felipe et al Reações de hipersensibilidade a medicamentos Rev bras allerg imunopatol v 32 n 2 p 4247 2009 9 GHAFFAR Abdul Imunologia Capítulo dezessete Reações de hipersensibilidade Disponível em httpwwwmicrobiologybookorgPortugueseimmuno portchapter17htm Acesso 30062021 10 GOBER MD GASPARI AA Allergic contact dermatitis Curr Dir Autoimmun 200810126 11 JANEWAY Jr ACet al Imunobiologia O sistema imune na saúde e na doença 6ed Porto Alegre RS Brasil Artmed editoraSA 2007 166 12 PIVATO Leandro Silva LOPES Renan Alves Hipersensibilidade Imediata Uma Revisão Sobre Anafilaxia Saúde e Pesquisa v 5 n 1 2012 13 KENNEDY Katharine DIXIT Tushar Imunologia para anestesistas 2015 14 MURPHY Kenneth Imunobiologia de Janeway8 Artmed Editora 2014 15 ROITT I BROSTOFF J MALE D Imunologia 6ed Barueri São Paulo Brasil Editora Manole Ltda 2003 16 SAUNDE B COOPER AM Restraining micobactéria role of granulomas in mycobacterial infections Immunol Cell Biol v78 p33441 2000 17 SILVA Lucienir M ROSELINO Ana Maria F Reações de hipersensibilidade a drogas farmacodermia Medicina Ribeirão Preto v 36 n 24 p 460471 2003 18 SOUZA Ricardo Hipersensibilidade Humoral Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal Disciplina de Imunologia 2015 19 TEIXEIRA Viviane Hipersensibilidade Pet Docs Sy TesK 2012 167 CAPÍTULO 11 Imunologia dos grupos sanguíneos Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução Os sistemas ABO e Rh são importantes do ponto de vista das transfusões sanguíneas o que os tornam muito utilizados nas seleções de doadores É do conhecimento geral que a hematologia é a área da ciência que estuda as células sanguíneas hemácias leucócitos e plaquetas assim como a hemostasia Essas células encontramse imersas no plasma líquido constituído basicamente de água sais minerais lipídios glicídios e proteínas que formam o sangue Após sofrer coagulação o plasma passa a ser representado pelo soro e pelo coágulo sendo que o soro apresenta composição menos rica que a do plasma pois ao ser formado o coágulo incorpora e consome algumas substâncias Já a imunologia é a área da ciência que estuda os mecanismos imunológicos relacionados às células e às moléculas do sistema imune e neste caso as reações imunológicas tais como a hipersensibilidade auto imunidade e ação do sistema complemento aos antígenos eritrocitários RIBEIRO et al 2013 O sistema ABO foi descoberto em 1900 e permanece até hoje como sendo o sistema mais importante dentro da prática transfusional A transfusão ABO incorreta pode resultar na morte do paciente com uma reação hemolítica intravascular seguida de alterações imunológicas e bioquímicas Os anticorpos ABO estão presentes nos soros dos indivíduos dirigidos contra os antígenos A eou B ausentes nas hemácias GAMBERO et al 2004 Esse sistema é representado por quatro grupos principais A B AB e O e relacionase à gravidade das reações transfusionais hemolíticas e a reações de incompatibilidade maternofetal que acontecem devido à presença no plasma do receptormãe de anticorpos naturais contra os antígenos A e B GIRELLO KUHN 2013 HEMOCENTRO DE CAMPINAS 2014 168 Quanto ao sistema Rh este é o segundo mais importante e o mais complexo dos sistemas de grupos sanguíneos Assim como o sistema ABO o Rh é muito importante na área transfusional bem como na prevenção da doença hemolítica do recémnascido PEREIRA SIEBERT 2020 Aqui salientarseá sobre os dois principais grupos sanguíneos ABO e RH e a sua importância nas reações de hipersensibilidade tipo II reações transfusionais além da incompatibilidade materno fetal 1 Grupos sanguíneos 11 Grupo sanguíneo ABO A primeira transfusão sanguínea direta é atribuída a Richard Lower 16311691 médico britânico sendo realizada em animais na cidade de Oxford em fevereiro de 1665 Segundo Richard Lower não ocorreram alterações nas características ou no comportamento dos cães o que incentivou a realização de novos procedimentos transfusionais entre animais da mesma espécie em que danos fatais eram raros Entretanto percebeuse que transfusões entre espécies diferentes frequentemente causavam a morte Jean Baptiste Denis 16251704 médico francês em sua primeira tentativa de transfusão em um homem realizada em Paris em 1667 transferiu cerca de 300 ml de sangue da artéria carótida de um carneiro para a veia de um homem Seu argumento para utilização de sangue de animais ao invés de sangue humano foi que aquele estaria menos contaminado por paixões e vícios Como obteve sucesso novas tentativas foram realizadas até que o quarto paciente morreu com supostos sintomas de reação hemolítica BATISTETI 2007 Lá pelo início do século XX ocorreu um fato que revolucionou a medicina foi descoberto pelo médico Karl Landsteiner o sistema ABO Com algumas amostras sanguíneas Karl observou que ao misturar o soro de determinadas amostras diferentes em células de uma outra amostra as hemácias começavam a aglutinar com isso classificou os grupos sanguíneos ORELLANA et al 2014 Assim surge o sistema ABO descrito em 1900 e permanece até hoje como o sistema mais importante dentro da prática transfusional A transfusão 169 ABO incorreta pode resultar na morte do paciente com uma reação hemolítica intravascular seguida de alterações imunológicas e bioquímicas Os anticorpos ABO estão presentes no soro dos indivíduos dirigidos contra os antígenos A eou B ausentes nas hemácias BENEGAS 2006 No sistema ABO os indivíduos por volta dos 6 meses de idade produzem anticorpos contra os antígenos de que estão isentos Como consequência a determinação deste grupo sanguíneo deve ser realizada nos eritrócitos e no plasma Os anticorpos do sistema ABO são principalmente da classe IgM SOUSA MOTA 2020 Nesse sistema existem quatro tipos de sangue A B AB e O Estes tipos são caracterizados pela presença ou não de certas substâncias na membrana das hemácias os aglutinogênios ou aglutinógenos ou pela presença ou ausência de outras substâncias as aglutininas no plasma sanguíneo Existem dois tipos de aglutinógenos ou antígeno A e B e dois tipos de aglutininas ou anticorpos anti A e anti B Pessoas do grupo sanguíneo A possuem aglutinogênio A nas hemácias e aglutininas anti B no plasma pessoas do grupo sanguíneo B possuem aglutinogênio B nas hemácias e aglutininas anti A no plasma pessoas do grupo sanguíneo AB possuem aglutinogênio A e B nas hemácias e não tem aglutininas no plasma e pessoas do grupo O não possuem aglutinogênios mas possuem os dois anticorpos anti A e anti B no plasma FRIDMAN 2013 A tabela 1 e a figura 1 resume tais informações Tabela 1 Grupos sanguíneos ABO aglutinogênios e aglutininas Grupos Sanguíneos Aglutinógenos Aglutininas A A Anti B B B Anti A AB A e B Ausente O Ausente Anti A e Anti B Fonte Adaptado de Fridman 2013 Figura 1 Grupos sanguíneos ABO aglutinogênios e aglutininas 170 Fonte httpsptwikipediaorgwikiSistemaABO Os anticorpos ABO estão presentes no soro dos indivíduos dirigidos contra os antígenos A eou B ausentes nas hemácias Existem dois tipos de anticorpos no sistema sanguíneo ABO os de ocorrência natural e os imunes Os anticorpos de ocorrência natural começam a aparecer no soro cerca de três a seis meses após o nascimento Esses anticorpos naturais representam uma mistura com maior quantidade de imunoglobulinas da classe M IgM do que imunoglobulinas da classe G IgG BENEGAS 2006 Sua produção máxima se dá entre cinco a dez anos sendo que após os 65 anos o título desses anticorpos diminui O surgimento aparentemente natural desses anticorpos pode ser explicado por estímulos passivos particularmente da flora bacteriana intestinal onde as bactérias saprófitas possuem em suas membranas celulares açúcares semelhantes aos açúcares imunodominantes dos antígenos A e B Essas bactérias assim como outras substâncias presentes na natureza poeira pólen alimento etc vão estimular a formação dos anticorpos antiA eou antiB que passam a ser classificados portanto como naturais e regulares São anticorpos ativos a 4ºC não atravessam a barreira placentária e são hábeis em ativar o sistema complemento GAMBERO et al 2004 Em relação aos anticorpos ABO imunes estes são evocados por aloimunização prévia que podem ocorrer através de hetero imunização por substâncias de origem animal ou bacteriana ou por aloimunização por gestação ou transfusão ABO incompatível Esses anticorpos são usualmente referidos como hemolisinas sendo a maioria da classe IgG BENEGAS 2006 171 Esses anticorpos são usualmente referidos como hemolisinas A maioria das hemolisinas é da classe IgG sendo ativas à 37ºC Têm capacidade de ativar o sistema complemento e atravessar a placenta portanto podem causar a doença hemolítica do recémnascido DHRN GAMBERO et al 2004 No estudo para a determinação dos grupos sanguíneos hemaglutinação in vitro anticorpos específicos produzidos em cobaias sensibilizadas com os antígenos do sistema ABO e Rh são capazes de se ligar e aglutinar apenas as hemácias que apresentam o correspondente antígeno em sua superfície VIEIRA AMARAL 2021 conforme tabela 2 Tabela 2 Grupos sanguíneos ABO e a forma de reação com os soros Grupos Sanguíneos ABO Aglutinogênios Aglutininas Reação com Soro anti A Reação com Soro anti B A A Anti B Aglutina Nada B B Anti A Nada Aglutina AB A e B Ausente Aglutina Aglutina O Ausente Anti A e Anti B Nada Nada Fonte Adaptado de httpeducacaoglobocombiologiaassuntohereditariedadegrupossanguineoshtml Ainda em relação aos grupos sanguíneos a tabela 3 dá uma descrição dos fenótipos e genótipos dos grupos sanguíneos ABO Tabela 3 Grupos sanguíneos ABO genótipo e fenótipo Grupos Sanguíneos ABO Fenótipo Genótipo A A I A I A ou I A i B B I B I B ou I B i AB A e B I A I B O O ii Fonte Adaptado de Vieira 2021 Devido à presença desses anticorpos hemolíticos no sistema ABO devem ser realizadas sempre que possível transfusões de isogrupos e quando 172 estas não forem possíveis realizar transfusões de hetero grupos respeitando o esquema clássico de compatibilidade ou seja não transfundir hemácias portadoras de antígenos que possam ser reconhecidos pelos anticorpos do receptor BENEGAS 2006 12 Grupo sanguíneo Rh O sistema Rh é o segundo mais importante e o mais complexo dos sistemas de grupos sanguíneos Assim como o sistema ABO o Rh tem grande importância na área transfusional bem como na prevenção da doença hemolítica do recémnascido PEREIRA 2020 Os grupos sanguíneos do sistema Rh de humanos foram descobertos em 1940 por Landsteiner e Wiener a partir do sangue de macaco do gênero Rhesus Algum tempo após injetar o sangue desse macaco em coelhos havia produção de anticorpos para combater as hemácias introduzidas O soro produzido a partir do sangue dos coelhos continha anticorpos antiRh ou antiD que poderia aglutinar as hemácias do macaco VIEIRA 2021 Os aloanticorpos do sistema Rh ao contrário do que ocorre com os do sistema ABO não existem de forma natural no soro São predominantemente IgG e não fixam complemento Esses anticorpos são encontrados em casos de imunização com antígenos do sistema Rh em casos de transfusões incompatíveis e em multíparas cujos fetos apresentem especificidade Rh diferente da mãe STEPHENS et al2013 No sistema Rh já foram identificados mais de 50 antígenos e seus respectivos anticorpos O primeiro antígeno descrito foi o antígeno D ou Rho cuja presença ou a ausência determina o fenótipo conhecido como Rh positivo e Rh negativo respectivamente figura abaixo que tem sido atualmente bastante estudado em associação com o sistema ABO ARRUDA et al 2013 A figura 2 assinala o genótipo e fenótipo do fator Rh FIGURA 2 Genótipo e fenótipo do fator Rh 173 Fonte httpswwwgooglecomurlsaiurlhttps3A2F2Fwww1pucminasbr2Fimage db2Fdocumento2FDOCDSCNOMEARQUI20140131095549pdfpsigAOvVa w2TwXOaC1K8ZN3JYZHgqGWRust1647976398718000sourceimagescdvfe ved2ahUKEwjqyYLQ9Nf2AhVchJUCHV7bCfMQr4kDegUIARCYAg Testando por hemaglutinação in vitro o sangue de muitos indivíduos da espécie humana Landsteiner verificou que ao misturar gotas de sangue dos indivíduos com o soro contendo antiRh cerca de 85 dos indivíduos testados apresentavam aglutinação e 15 não apresentavam VIEIRA 2021 como apresentado na figura 3 abaixo Figura 3 Determinação do grupo sanguíneo RH Fonte httpswwwgooglecomurlsaiurlhttps3A2F2Fnikoguruuaicombr2Fdiscip linas2Fbiologia2Faimportanciadofatorrhparatransfusoese gravidez2FpsigAOvVaw2TwXOaC1K8ZN3JYZHgqGWRust164797639871800 0sourceimagescdvfeved0CAwQtaYDahcKEwj4huDf9Nf2AhUAAAAAHQAAAA AQDQ 174 Dessa forma o estudo do sistema Rh tem grande importância pois apresenta um grande interesse clínico por seus anticorpos estarem envolvidos em destruição eritrocitária imunomediadas isto é reação transfusional hemolítica e doença hemolítica perinatal DHPN NARDOZA et al 2010 2 Doença hemolítica do recém nascido Segundo Pereira 2012 provavelmente a primeira descrição da Doença Hemolítica Perinatal foi pela parteira Loyse Bourgeois em 1609 na França onde descreveu um parto gemelar cuja a mãe deu à luz a uma menina hidrópica que morreu logo após seu nascimento e de seu irmão que permaneceu vivo mas tornou se fortemente amarelo e faleceu após alguns dias Desde então surgiram diversas manifestações clínicas e uma grande quantidade de nomenclaturas descritas A Doença Hemolítica Perinatal também conhecida como eritroblastose fetal é uma doença de origem imunológica caracterizada por aglutinação e hemólise dos eritrócitos fetais Na maioria dos casos justifica se pela mãe possuir sangue Rh negativo e o pai Rh positivo sendo que a criança herda caráter do pai Rh positivo ocasionando a incompatibilidade entre a mãe e o feto Cerca de 98 dos casos de aloimunização materna por antígenos não ABO são devidos ao fator Rh D e em torno de 2 outros antígenos atípicos como os fatores Kell E ou C MANOLO et al 2004 Portanto está mais associada à incompatibilidade RH sendo que a hemólise associada à incompatibilidade de classificação ABO é limitada às mães do tipo sanguíneo O nas quais os filhos são do grupo sanguíneo A ou B positivos BAIOCHI NARDOZZA 2009 Assim a doença hemolítica perinatal DHPN é um quadro em que a mãe RhD negativo produz anticorpos contra hemácias fetais RhD positivo levando à hemólise à anemia e por vezes ao óbito intrauterino Ela consiste em uma patologia imunológica ocasionando a destruição dos eritrócitos do neonato ou feto através da passagem pela placenta de anticorpos maternos do tipo IgG dirigidos especificamente contra os antígenos presentes na membrana eritrocitária fetal ou do recémnascido As causas dessa patologia já descritas e comprovadas são as transfusões de sangue derivados incompatíveis e 175 transfusão fetomaterna por aborto gravidez ectópica e parto Os danos gerados acomete somente o feto ou recémnascido dentre eles estão à icterícia reticulocitose palidez hepatoesplenomegalia e edema generalizado LOPES MELO 2019 Geralmente essa incompatibilidade resulta dos seguintes eventos 1 o feto recebe do pai o antígeno D que a mãe não possui 2 a mãe foi sensibilizada ao antígeno D por uma gestação prévia ou exposição a hemoderivados Portanto ela produz um tipo IgG de anticorpos antiD em resposta ao estímulo antigênico booster de pequenas quantidades de hemácias fetais que cruzam a placenta durante a gravidez 3 como as hemácias maternas não possuem o antígeno D elas não reagem com os anticorpos No entanto o anticorpo IgG cruza a placenta e reage com as hemácias do feto com consequente hemólise Em condições normais esse processo de isoimunização não tem efeito sobre o feto durante a primeira gravidez com um feto Rhpositivo porque a sensibilização inicial aos antígenos Rh raramente ocorre antes do início de trabalho de parto Contudo à medida que quantidades maiores de sangue fetal são transferidas para a circulação materna durante a separação placentária é estimulada a produção materna de anticorpos Durante a gravidez subsequente com um feto Rhpositivo esses anticorpos maternos previamente elaborados por células sanguíneas Rhpositivo penetram na circulação fetal através da qual atacam e destroem os eritrócitos fetais SANTANA 2007 segundo figura 4 anexa Figura 4 Esquema de Imunização Rh 176 Fonte Mesquita et al 2005 Vai depender da quantidade de anticorpos maternos produzidos para definir o grau de hemólise sendo que os efeitos da destruição podem ser mínimos mas também podem ser severos podendo ser uma hiperbilirrubinemia até uma anemia leve à moderada no útero exigindo transfusões sanguíneas após o nascimento PEREIRA 2012 Devido à imaturidade hepática do recémnascido existe um acúmulo de bilirrubina não conjugada surgindo icterícia A mesma não sendo tratada evolui para deposição de bilirrubina no Sistema Nervoso Central ocasionando uma Encefalopatia Bilirrubínica Aguda Como é insolúvel em água e possui uma afinidade por lipídios a bilirrubina não conjugada se liga a lipídios no cérebro em decorrência da barreira hematoencefálica pouco desenvolvida no recém nascido causando uma lesão séria do sistema nervoso central nomeada Kernicterus Excedendo o nível de bilirrubina não conjugada 250µmolL 20 mgdl a deposição de pigmento biliar nos gânglios da base pode causar kernicterus com espasticidade generalizada e possibilidade de deficiência mental epilepsia e surdez DA SILVA DA SILVA MELO 2016 A eritroblastose pode ser diagnosticada por meio do exame clínico laboratorial ultrassonográfico e após o nascimento O diagnóstico clínico consiste na investigação dos tipos sanguíneos dos pais e na pesquisa da 177 possibilidade de sensibilização materna prévia No diagnóstico laboratorial poderá ser feito o teste de Coombs indireto em que os anticorpos maternos para o antígeno D são detectados no soro para determinar se a gestante já foi sensibilizada A ultrassonografia pode ser realizada para analisar a placenta o volume amniótico bem como detectar o crescimento anormal do abdômen Ainda existe um novo método não invasivo que consiste na medida do pico da velocidade sistólica da artéria cerebral média para detectar a anemia fetal TARELLI et al 2014 O tratamento objetiva a prevenção de morte fetal intrauterina e prevenção da encefalopatia por hiperbilirrubinemia do recémnascido ou seja evitar que a bilirrubina não conjugada que é lipossolúvel aumente a um nível aproximadamente 20 mgdL que possa lesar o tecido rico em lipídios do sistema nervoso central Em casos em que a criança nasce afetada pela doença podese fazer uma transfusão total do seu sangue Usase neste caso sangue Rh pois este tipo não tendo o antígeno não é destruído pelos anticorpos presentes no recémnascido O uso de transfusão de sangue via artéria ou veia umbilical tem melhorado o prognóstico dos fetos acometidos O sangue do recémnascido é retirado em pequenas quantidades em geral 5 a 10 ml por vez e substituído por sangue compatível Após um certo tempo as hemácias Rh recebidas são totalmente substituídas por outras Rh produzidas pela criança não havendo mais o risco de sua destruição pois agora a criança não terá mais os anticorpos que recebeu de sua mãe A transfusão de sangue intra uterina e até mesmo a antecipação do parto são adotados em casos mais graves SANTANA 2007 Nos anos 60 estudos realizados em mulheres voluntárias RhD negativo permitiram verificar que quando injetadas com glóbulos vermelhos RhD positivo e IgG antiD não produziam anticorpos antiD Decidiuse que a IgG antiD passaria a ser administrada a mães RhD negativo depois do parto de recémnascidos RhD positivo ou quando ocorria hemorragia feto normal na altura ou logo a seguir ao parto como forma de prevenir a aloimunização materna Por volta dos anos 70 passou a vigorar no programa de saúde pública na profilaxia da Doença Hemolítica Perinatal Com base na prevenção a principal forma de manuseio é prevenir a formação de anticorpos antiD em mulheres RhD negativas Podendo ser obtido pela administração de pequena 178 quantidade de anticorpo anti D IgG que remove e destrói os eritrócitos fetais RhD positivos antes que eles possam sensibilizar o sistema imunológico da mãe para produzir antiD Deve também ser usada para gestantes RhD negativo ou D parcial com ausência de anticorpo anti D DA SILVA DA SILVA MELO 2016 Importante salientar que caso não haja uma prevenção após o primeiro parto a partir da segunda gestação todas as gestações terão fetos que sofreram com a eritroblastose fetal Em alguns casos mais graves chega a ocorrer aborto involuntário SANTANA 2007 Referências Bibliográficas 1 ARRUDA Edson Henrique Pereira DE ARRUDA ORTIZ Tatiana DE OLIVEIRA PINHEIRO Daniela Importância do autoconhecimento dos grupos sanguíneos ABO e Rh de alunos de Tangará da Serra MT Journal of Health Sciences v 15 n 3 2013 2 BAIOCHI E NARDOZZA LMM Aloimunização Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia 2009 3 BATISTETI Caroline Belotto et al O sistema de grupo sanguíneo Rh Filosofia e História da Biologia v 2 n 1 p 85101 2007 4 BENEGAS A R Prevalência da distribuição do Sistema ABO entre doadores de sangue do Hemocentro Regional de JataíGoiás Revista AMRIGS v 50 n 4 p 277279 2006 5 DA SILVA Mikaíla Luana Alves DA SILVA José Onício Rosa MELO Hugo Christiano Soares ERITROBLASTOSE FETAL diagnóstico e aspectos imunológicos 2016 6 FRIDMAN C Replicação de DNA genótipofenótipo e herança quantitativa Genética e BioestatísticaSI2013 7 GAMBERO Sheley et al Frequência de hemolisinas antiA e antiB em doadores de sangue do Hemocentro de Botucatu Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia v 26 p 2834 2004 8 GIRELLO Ana KUHN Telma Fundamentos de imunohematologia eritrocitária São Paulo Senac 2013 9 HEMOCENTRO DE CAMPINAS Manual básico de orientações transfusionais Disponível emhttpwwwhemocentrounicampbrpdfsmanualtecnicotransfusional201 0pdf Acesso em 25022022 10 LOPES Letícia Bandeira Mascarenhas MELO Tiago Sousa Biomedicina e Farmácia Aproximações 3 2019 11 MANOLO José et al Doença Hemolítica do Recém Nascido Disponível no sitehttpwwwsppptUserFilesFileConsensosNacionaisNeonatologia2 004DoencaHemoliticaRecemNascidopdf Acesso em 21032022 179 12 MESQUITA S PROENÇA E ALEXANDRINO AM Isoimunização Rh e múltiplos antígenos Nascer e Crescer v14 n1 p 3134 2005 13 NARDOZZA Luciano Marcondes Machado et al Bases moleculares do sistema Rh e suas aplicações em obstetrícia e medicina transfusional Revista da Associação Médica Brasileira v 56 n 6 p 724 728 2010 14 ORELLANA P CÓRDOVA J UZEDA B GUMIEL L CORIA R CAMPERO P Frecuencia de antígenos eritrocitarios del sistema abo y rh Hospital de clínicas santa bárbara Sucre 2006 2007 Revista de Energía Química y Física Bolivia v1 n1 p5865 2014 15 PEREIRA Lara Maria Martins SIEBERT Tiago Henrique Rodrigues Frequência fenotípica dos grupos sanguíneos ABO e fator RH em Santarém Pará Brasil Brazilian Journal of Development v 6 n 10 p 7847278481 2020 16 PEREIRA Pâmela do Carmo Mesquita Isoimunização Rh materna Profilaxia diagnóstico e tratamento aspectos atuais Monografia Internet Salvador Universidade Federal da Bahia 2012 Disponível no site httpsrepositorioufbabrribitstreamri81021PC3A2mela20do20C armo20Mesq uita20Pereira2020121pdf Acesso em 04042022 17 RIBEIRO Flávia Coelho et al Hematologia e imunologia aplicadas em imunohematologia EPSJV 2013 18 SANTANA Daiani Doença hemolítica do recémnascido eritroblastose fetal Anais da Academia de Ciência e Tecnologia de São José do Rio Preto São José do Rio Preto v 1 2007 19 SOUSA Maria MOTA Sandra Manual prático de imunohematologia 2020 20 STEPHENS Paulo Roberto Soares et al Hematologia e imunologia aplicadas em imunohematologia Conceitos básicos e aplicados em imunohematologia Rio de Janeiro EPSJV p 3563 2013 21 TARELLI Camila Alquati et al Eritroblastose fetal uma atualização da literatura II Congresso de Pesquisa e Extensão Caxias do Sul RS de 27 a 29 de Maio de 2014 22 VIEIRA M S AMARAL F C Abordagem genética e imuno fisiológica dos Sistemas Sanguíneos ABO e Rh para melhor compreensão e ensino da Eritroblastose Fetal material de apoio para o professor 2021 180 181 CAPÍTULO 12 Doenças autoimunes Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução O sistema imune engloba funções muito distintas e importantes para o funcionamento do organismo O primeiro papel desempenhado por ele que se pode citar é o reconhecimento e respeito pelo self próprio Esse sistema é responsável por reconhecer produtos celulares próprios como hormônios organelas e outras estruturas sem estabelecer uma resposta contra elas O segundo papel é reconhecer o non self partículas não próprias que podem ser bactérias vírus e toxinas por exemplo e ser capaz de destruílas A terceira função e não menos importante é a habilidade de reconhecer quando o self foi modificado anormal e destruílo nesse caso temos as células tumorais ou mutantes FERREIRA 2019 Uma das características primordiais do sistema imune é a sua capacidade de discriminar os antígenos próprios dos nãopróprios Tal característica única é realizada por linfócitos previamente educados capazes de reconhecer e responder contra os antígenos estranhos e não responder contra auto antígenos A nãoresponsividade das células do sistema imune contra os antígenos próprios tem sido designada como tolerância imunológica e a perda do controle dos mecanismos que mantêm a tolerância tem sido referida como autoimunidade As doenças autoimunes DAI são causadas por uma perda persistente dos mecanismos de controle responsáveis pela manutenção da tolerância aos antígenos próprios WASTOWSKI et al 2009 A resposta imunológica é complexa multifatorial individualizada e muitas vezes imprevisível Existem vários sistemas interconectados que permitem um equilíbrio entre os processos auto reativos fisiológicos e a autoimunidade patológica com a consequente doença autoimune específica do órgão ou sistêmica Com base no conceito de mosaico autoimune até 50 das doenças autoimunes não apresentam um fator etiológico evidente Para obter uma compreensão clara dos diferentes sistemas que influenciam o 182 desenvolvimento de doenças autoimunes o auto imunologista clínico precisa de uma visão dinâmica e abrangente de todas as vias interconectadas que mantêm um equilíbrio preciso no organismo isso foi e continuará sendo um desafio CORONELRESTREPO et al 2017 Nesse breve capítulo serão citados alguns dos aspectos considerados importantes das doenças autoimunes 1 Doenças autoimunes DAI As doenças autoimunes são um grupo de mais de 100 doenças relacionadas entre si que podem envolver qualquer órgão ou sistema do nosso organismo Incluem doenças que atingem simultaneamente ou sequencialmente esses órgãos ou sistemas e outras dirigidas especificamente contra alguns deles BATISTA 2016 Dados atuais mostram que cerca de 3 a 5 da população em geral é afetada pelas doenças autoimunes porém podese observar que algumas populações são mais suscetíveis Essa susceptibilidade está relacionada com o background genético mas também está associado com fatores ambientais Um fato interessante é que 80 dos casos reportados de doenças autoimunes são encontrados em mulheres em idade reprodutiva mostrando também a importância dos hormônios FERREIRA 2019 Assim as desordens autoimunes compõem um grupo heterogêneo de doenças cuja as causas não são totalmente compreendidas envolvendo a interação de inúmeros fatores que regulam importantes vias moleculares e celulares do organismo e seu sistema imune que quando comprometidas resultam na falha pelo organismo em sustentar tolerância às suas próprias moléculas em decorrência de fatores que incluem variantes como a genética status hormonal exposição a xenobióticos patógenos variáveis epigenéticas relação da interação dos fatores genéticos com os fatores ambientais dieta e estresse COSTA et al 2019 As doenças autoimunes têm um caráter recidivanteremitente caracterizandose por períodos de piora sintomática agudizações ou flares e por períodos de melhoria ou ausência de sintomas períodos de remissão da doença O dano vaise desenvolvendo cumulativamente neste ritmo de 183 recidivaremissão Os sintomas são variáveis de uma doença para outra dependendo do tipo e localização da resposta inflamatória autoimune Os órgãos ou tecidos mais comumente afetados são as articulações os músculos a pele os vasos sanguíneos o tecido conjuntivo e as glândulas endócrinas A variabilidade de sintomas também existe dentro de uma mesma doença podendo esta manifestarse de forma singular em diferentes indivíduos ou diferentes idades Apesar disso são sintomas comuns a muitas doenças autoimunes a fadiga a febre baixa o emagrecimento a sensação de malestar geral a dor e sintomas psiquiátricos como ansiedade e depressão BATISTA 2016 As DAI podem ser classificadas em sistêmicas ou órgãoespecíficas As respostas imunes contra antígenos eou células de vários tecidos produzem doenças sistêmicas ao passo que a resposta autoimune contra antígenos de distribuição restrita a tecidos ou grupos celulares produz doenças órgãos específicas As DAI também podem ser classificadas pelo tipo de resposta imune responsável pelo início da doença podendo esta ser humoral auto anticorpos ou celular linfócitos T auto reativos WASTOWSKI et al 2009 Wastowski et al 2009 ainda cita que os exemplos mais típicos de DAI sistêmicas são as doenças reumáticas como o lúpus eritematoso sistêmico LES a artrite reumatóide AR a artrite reumatóide juvenil a síndrome de Sjögren a esclerose sistêmica e a dermatopolimiosite Nessas doenças vários antígenos nucleares citoplasmáticos e de membrana celular já foram identificados como alvos da resposta autoimune Por outro lado as principais doenças órgãoespecíficas são a miastenia gravis o pênfigo a anemia hemolítica autoimune e a púrpura trombocitopênica idiopática Todas elas caracterizadas por resposta a um ou mais antígenos restritos a certos tecidos ou células 12 Doenças autoimunes e resposta humoral auto anticorpos Os auto anticorpos AA são peça chave neste processo de autoimunidade e se apresentam como marcadores sorológicos de diversas doenças autoimunes sobretudo das doenças reumáticas Historicamente os auto anticorpos têm sido utilizados primariamente para auxiliar o médico no 184 discernimento diagnóstico e classificação das doenças reumáticas autoimunes sistêmicas No entanto existe uma série de limitações quanto ao emprego e a correta interpretação dos resultados de um auto anticorpo tornandose fundamental a análise crítica e individualizada de cada marcador frente aos achados clínicos de cada paciente em um contexto global Quando utilizados em conjunto com a história e exame físico o teste de AA pode ser muito útil para o diagnóstico precoce e em alguns casos contribuir para o manejo terapêutico e prognóstico do paciente CALASANS et al 2013 A miastenia gravis por exemplo caracterizase por auto anticorpos contra os receptores musculares de acetilcolina o que resulta em degradação destes e consequentemente disfunções que culminarão em fraqueza muscular O mesmo processo ocorre na Doença de Graves em que auto anticorpos se ligam ao receptor do TSH causando assim o hipertireoidismo WASTOWSKI et al 2009 13 Doenças autoimunes e resposta celular linfócitos T auto reativos Os linfócitos T auto reativos que respondem aos componentes do próprio organismo escapam do processo de apoptose durante a seleção central no timo e chegam na periferia órgão linfóide periférico aptos para reagir contra antígenos do próprio organismo A seleção tímica é um dos mecanismos fisiológicos que impedem que os linfócitos T auto reativos circulem no organismo no entanto muitas dessas células não morrem e permanecem na circulação em estágio anérgico ou seja não respondem aos antígenos DE FRANÇA 2019 No caso da esclerose múltipla linfócitos T auto reativos são responsáveis primariamente pela destruição da bainha de mielina e consequente perda neurológica o mesmo ocorre no diabetes mellitus do tipo 1 no qual as células β pancreáticas são destruídas por resposta celular citotóxica WASTOWSKI et al 2009 14 Tipos de processos das doenças autoimunes 185 Segundo De França 2019 as principais doenças autoimunes podem ser enquadradas em alguns processos de hipersensibilidade tais como 141 Hipersensibilidade citotóxica As reações citotóxicas ou hipersensibilidade tipo II ocorrem quando determinados antígenos por exemplo antígenos βlactâmicos ligamse à superfície das células sanguíneas ou do interstício renal alterandoa e sendo identificados por anticorpos específicos IgG ou IgM Esses anticorpos específicos ao interagirem com estes antígenos determinam a ativação do sistema complemento e consequentemente lise celular ENSINA 2009 Como exemplos citase o pênfigo anemia hemolítica auto imune febre reumática púrpura trombocitopênica Doença de Graves e miastenia gravis DE FRANÇA 2019 142 Hipersensibilidade por complexo imune A hipersensibilidade do complexo imune ou hipersensibilidade tipo III resulta da deposição de complexos imunes nos tecidos e nos vasos sanguíneos Os anticorpos são da classe IgG ou IgM e resultam de uma exposição contínua Complexos antígenoanticorpos são formados com ativação da cascata de proteínas do sistema complemento As manifestações clínicas frequentemente são semelhantes às da doença do soro com exantema cutâneo febre linfadenopatia e artralgia SILVA ROSELINO 2003 Os locais afetados por estes complexos dependem da localização do antígeno nos tecidos e pela maneira como os complexos são depositados podendose citar doenças tais como o lúpus eritematoso sistêmico e endocardite bacteriana DE FRANÇA 2019 143 Hipersensibilidade tardia As reações de hipersensibilidade do tipo IV ou de hipersensibilidade tardia celular dependem de diversos eventos que caracterizam a resposta imunológica celular e envolvem um número significativo de células recrutadas 186 Por estes motivos levam mais de 12 horas para se desenvolver O mecanismo de dano na hipersensibilidade celular inclui linfócitos T macrófagos e monócitos Linfócitos T citotóxicos LTc causam dano tecidual direto enquanto Linfócitos T auxiliadores LTh secretam citocinas que ativam e recrutam LTc monócitos e macrófagos sendo que os macrófagos são os responsáveis pela magnitude da lesão tecidual ANDRADE 2018 Dentre as doenças citase a artrite reumatoide esclerose múltipla e diabetes tipo I DE FRANÇA 2019 2 Tolerância imunológica Entendese por tolerância imunológica o fenômeno pelo qual o organismo é capaz de reconhecer determinados antígenos porém não desencadeia uma resposta imunológica sendo esta tolerância induzida após exposição prévia a este antígeno De um modo geral indivíduos que não desempenham bem este mecanismo de tolerância desenvolvem certas patologias designadas em conjunto como doenças autoimunes Quando um linfócito específico encontra os antígenos o linfócito pode ser ativado iniciando uma resposta imunológica contra este antígeno ou essas células podem ficar inativas ou ser eliminadas por um processo de tolerância imunológica DELVES ROITT 2010 Dessa forma a tolerância imunológica consiste na não responsividade aos antígenos próprios e pode ser induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram esses antígenos nos órgãos linfóides geradores medula óssea e timo chamada de Tolerância Central ou quando os linfócitos maduros encontram antígenos próprios nos tecidos periféricos chamada de Tolerância Periférica Há três tipos de respostas possíveis quando um linfócito é exposto ao antígeno para o qual possui receptores linfócitos são ativados proliferamse e diferenciamse em células efetoras gerando resposta imune produtiva Tais antígenos são ditos imunogênicos Ainda os linfócitos podem ser funcionalmente inativados ou eliminados resultando em tolerância Os antígenos que induzem tolerância são ditos tolerogênicos Ou tem linfócitos que não reagem de qualquer maneira fenômeno chamado de Ignorância Imunológica ABBAS 2008 187 Assim quando um linfócito específico encontra os antígenos o linfócito pode ser ativado iniciando uma resposta imunológica contra esse antígeno ou essas células podem ficar inativas ou serem eliminadas por um processo de tolerância imunológica As células que respondem aos antígenos ativam e proliferamse no intuito de debelar o mesmo Já os antígenos tolerogênicos podem induzir a uma não resposta a esse antígenos anergia a célula não foi sinalizada e não responde imunologicamente ou causar morte dos linfócitos específicos por apoptose tornando essas células incapazes de responder contra esse antígenos tolerância NETTO 2016 Os linfócitos T e B participam avidamente de mecanismos de tolerância Os tipos de tolerância que os linfócitos são submetidos são a tolerância central que acontece nos órgãos linfóides primários e a tolerância periférica que ocorre nos órgãos linfóides secundários Na tolerância central dos linfócitos T o mecanismo acontece no timo e as células T imaturas que reconhecem antígenos com alta avidez sofrem deleção clonal apoptose Na tolerância periférica dos linfócitos T o mecanismo que acontece nos órgãos linfóides secundários pelo qual as células T maduras que eventualmente reconheçam antígenos próprios tornamse incapazes de responder contra esses antígenos por meio de quatro mecanismos de inativação tais como a deleção clonal anergia clonal regulação e ignorância clonal Na tolerância central dos linfócitos B o mecanismo acontece na medula óssea e as células B imaturas que reconhecem antígenos próprios com alta avidez sofrem deleção clonal anergia clonal ou a chamada edição de receptor enquanto que a tolerância periférica dos linfócitos B acontece nos órgãos linfóides secundários pelo qual os linfócitos B que eventualmente reconhecem antígenos próprios são inativados por deleção clonal e anergia clonal SOUSA 2016 21 Apoptose e deleção clonal O processo de apoptose é extremamente importante no desenvolvimento homeostase controle de neoplasias e nas funções do sistema imune além da remoção de células em excesso defeituosas lesadas ou reativas Apoptose é um fenômeno no qual a célula morre de forma programada sem que haja a presença de inflamação Há evidências de que todas as células 188 animais expressam constitutivamente as proteínas necessárias para que ocorra a apoptose um processo complexo que envolve uma variabilidade de vias de sinalização que levam a múltiplas mudanças na célula em processo de morte A morte celular está associada com a renovação de células danificadas ou de células que não recebem suporte do seu microambiente fatores de sobrevivência CARVALHO et al 2012 Quando ocorre a estimulação repetida dos linfócitos T por uma grande produção de IL2 por exemplo por antígenos isso resulta na morte das células ativadas por um processo de apoptose deleção Este mecanismo de morte celular regulada é chamada de morte celular induzida por ativação Ela é induzida quando um grande número de células T recentemente ativadas é reativado por antígenos ou por agentes similares aos antígenos A morte celular induzida por ativação é uma forma de apoptose produzida pelos sinais originados dos receptores de morte da membrana DELVES ROITT 2010 22 Anergia clonal A anergia clonal foi descrita por Lamb et al e corresponde a um estado de não resposta pelos linfócitos caracterizado por ausência de proliferação e da produção de interleucina2 IL2 com expressão diminuída do receptor da interleucina BUENO PACHECOSILVA 1999 Na anergia há uma não responsividade do sistema imune a células apresentadores de auto antígenos evitando o desenvolvimento de uma resposta imunológica BOLON 2012 23 Ignorância imunológica A ignorância imunológica pode ser decorrente da separação física entre os antígenos e os linfócitos T tal qual ocorre na barreira hematoencefálica ou de níveis insuficientes de antígeno para provocar ativação dos respectivos linfócitos SOUZA et al 2010 Na ignorância imunológica há a repressão dos linfócitos auto reativos por citocinas produzidas por outros linfócitos BOLON 2012 189 24 Edição de receptor ou editoramento de receptor Na edição de receptor as células B que na medula óssea encontram antígenos próprios podem também responder a esses antígenos pela reativação dos seus genes e expressando uma nova cadeia leve de imunoglobulina desta forma adquirindo uma nova especificidade com uma conformação molecular diferente Dessa maneira ao invés de apresentar aquele formato que reconhecia proteínas do próprio depois dessa edição o linfócito B expressará apenas imunoglobulinas que não reconhecem espacialmente estas proteínas Este processo é um mecanismo potencial para as células B auto reativas perderem sua reatividade e sobreviverem DELVES ROITT 2010 3 Imunobiológicos A terapia imunobiológica empregada inclui principalmente citocinas anticorpos monoclonais e receptores solúveis de citocinas Diversas citocinas e seus receptores moléculas de adesão e células que participam da resposta imune como linfócitos B e T são alvos da terapia imunobiológica A terapia imunobiológica é empregada em diferentes especialidades médicas incluindo reumatologia oncologia hematologia gastroenterologia neurologia nefrologia entre outras SOUZA et al 2010 Os imunobiológicos são estruturalmente anticorpos ou receptores direcionados a um alvo específico São verdadeiros bisturis farmacológicos capazes de interações pontuais no sistema imune Seus mecanismos de ação principais são o bloqueio de substâncias inflamatórias e solúveis no sangue chamadas de citocinas ação direcionada contra tipos específicos de células do sistema imune causando morte celular redução da ativação e diferenciação ou limitação da migração até tecidos e interação com etapas da resposta imunológica podendo reduzilas ou estimulálas FINOTTI 2016 Referências bibliográficas 1 ABBAS Abul K Imunologia celular e molecular Elsevier Brasil 2008 190 2 ANDRADE Bruno de Bezerril Hipersensibilidade tardia Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal Disciplina de Imunologia 2018 3 BATISTA Joana Veiga Anjos Adaptação à doença crônica O caso das doenças autoimunes 2016 4 BOLON B Cellular and Molecular Mechanisms of Autoimmune Diseases Journal of Toxicologic Pathology 2012 40 216229 5 BUENO Valquiria PACHECOSILVA Alvaro Tolerância oral uma nova perspectiva no tratamento de doenças autoimunes Revista da Associação Médica Brasileira v 45 p 7985 1999 6 CALASANS Monica Losilla CRUZ Gabriela Andrade Oliveira Pena DE OLIVEIRA Patricia Bermudes SANTOS Rebeka Paulo CAETANO Avelino Zacarias Auto anticorpos um desafio no diagnóstico e manejo das doenças reumáticas autoimunes Pneumologia Paulista Vol 27 No32013 7 CARVALHO Gabriel Domingos et al Apoptose e morte celular induzida por ativação AICD PUBVET v 5 p Art 11431149 2011 8 CORONELRESTREPO N POOSOSÓRIO I NARANJOESCOBAR J TOBÓN GJ Autoimmune diseases and their relation with immunological neurological and endocrinological axes Autoimmun Rev 2017 Jul167684692 doi 101016jautrev201705002 Epub 2017 May 4 PMID 28479489 9 COSTA Anderson Luiz Pena SILVAJÚNIOR Antonio Carlos Souza PINHEIRO Adenilson Lobato Fatores associados à etiologia e patogênese das doenças autoimunes Arquivos Catarinenses de Medicina v 48 n 2 p 92106 2019 10 DE FRANÇA Thamara Alves Doenças autoimunes Autoimunidade httpsmedprimeuploadtextotextoaula1154html 2019 11 DELVES PJ ROITT IM Fundamentos de Imunologia Rio de Janeiro Guanabara Koogan 10ª edição 2010 12 ENSINA Luis Felipe et al Reações de hipersensibilidade a medicamentos Rev bras alerg imunopatol v 32 n 2 p 4247 2009 13 FERREIRA A Desvendando os mistérios da autoimunidade e doenças autoimunes Disponível em httpwwwmicrobiologiaufrjbrportalindexphpptdestaquesnovidades sobreamicro645desvendandoosmisteriosdaautoimunidadee doencasautoimunes Acesso em 21 setembro de 2021 14 FINOTTI Leandro Imunobiológicos A revolução da reumatologia 2016 15 NETTO Arlindo Ugulino Tolerância Imunológica Medresumos 2016 16 SILVA Lucienir M ROSELINO Ana Maria F Reações de hipersensibilidade a drogas farmacodermia Medicina Ribeirão Preto v 36 n 24 p 460471 2003 17 SOUSA Isabel Garcia Linfócitos T uma análise do perfil diferencial da expressão gênica na imunorregulação 2016 18 SOUZA Alexandre Wagner Silva de et al Sistema imunitário parte III O delicado equilíbrio do sistema imunológico entre os pólos de tolerância e autoimunidade Revista Brasileira de Reumatologia v 50 p 665679 2010 191 19 WASTOWSKI Isabela J DE CARVALHO Ivan F DONADI Eduardo A Patogenia das doenças autoimunes Imunologia Clínica na Prática Médica v 1 2009 192 CAPÍTULO 13 Imunologia dos transplantes Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução O corpo humano tem um sistema imunológico que é ativado desde o início da vida e que se aprimora com os constantes ataques de vírus bactérias e outros patógenos que provocam inflamações doenças e infecções designados de imunidade inata e a imunidade adaptativa A imunologia dos transplantes estuda a compatibilidade imunogenética entre os doadores e os receptores ao transplante de órgãos ou de tecidos O complexo maior de histocompatibilidade MHC denominado no homem de Sistema HLA Human Leukocyte Antigen está envolvido nos mecanismos de reconhecimento celular tendo em vista proteger o organismo de agressões externas e da regulação da resposta imunológica MACHADO et al 2004 A função fisiológica do sistema imunológico é promover a prevenção a infecções e a erradicação das já estabelecidas distinguir o que é próprio do que não é próprio do organismo identificando e defendendo do que lhe é estranho As respostas imunológicas representam os principais obstáculos aos transplantes devido ao ataque de células do doador contra os aloantígenos do receptor que é de fundamental e grande importância quando ocorre a falência de algum órgão ABBAS LICHTMAN 2007 O transplante é um procedimento cirúrgico que é caracterizado pela transferência de tecidos células e órgãos vivos com o propósito de restabelecer a função perdida de algum órgão que não exerce mais sua atividade Como forma de tratamento para inúmeras deficiências do organismo o transplante tem apresentado inúmeros avanços ao longo dos anos Embora muitas questões básicas relacionadas aos mecanismos responsáveis pela aceitação ou rejeição dos transplantes ainda não estejam completamente esclarecidas o conhecimento de alguns desses processos tem auxiliado no desenvolvimento de novas formas de supressão do sistema imunológico permitindo assim uma sobrevida cada vez maior do órgão transplantado KANENO 2003 193 O obstáculo da rejeição de transplantes tem vindo a ser solucionada com a utilização de agentes imunossupressores mas novos métodos de indução de tolerância específica ao transplante sem suprimir outras respostas imunitárias estão a ser desenvolvidos prometendo uma maior sobrevivência dos transplantes sem comprometer a imunidade do receptor sendo que um fator significativo para o sucesso e a sobrevivência do órgão transplantado é a semelhança genética entre o doador e o receptor COSTA et al 2002 Neste capítulo serão feitas referências sobre os transplantes as bases imunológicas da rejeição além das características dos doadores e receptores e tipos de rejeição 1 Relação doador e receptor e tipos de transplantes Para a realização do transplante é necessário que exista um doador que irá ceder um órgão que será enxertado no receptor ABBAS et al 2008 O doador poderá ser um cadáver ou falecido ou doador vivo No falecido este pode ser um doador com morte encefálica definida como a parada total e irreversível da atividade do tronco e hemisférios cerebrais respeitando se a resolução nº 148097 do Conselho Federal de Medicina sendo necessários dois exames clínico neurológicos e um exame gráfico complementar sendo que nessa situação a função cardiorrespiratória é mantida através de aparelhos e medicações ou ainda um doador com coração parado recente ou doador sem batimentos cardíacos Pode também ser um doador vivo quando se refere ao indivíduo saudável disposto a doar órgão ou tecido ABTO 2009 De acordo com o tipo de doador os transplantes podem ser classificados como auto transplantes transplantes autólogos alotransplantes transplantes alogênicos ou xenotransplantes transplantes xenogênicos de maneira que a intensidade da resposta imunológica poderá variar conforme o tipo de transplante ABBAS et al 2008 Segundo Benjamini et al 2002 a classificação fica assim definida o autoenxerto é um transplante de um área para outra no mesmo indivíduo como ocorre durante o transplante de pele normal de um área do corpo do paciente para outra área queimada do seu corpo O enxerto é reconhecido como autóctone ou autólogo próprio e não desencadeia nenhuma resposta imune 194 Superando as dificuldades técnicas do processo de transplante o enxerto vai sobreviver e se adaptar ao novo local O isoenxerto ou sinenxerto é um enxerto ou transplante de células tecidos ou órgãos de um indivíduo para o outro singênico geneticamente idêntico com o doador Um exemplo de isoenxerto é o transplante de rim de um gêmeo idêntico univitelino para outro No caso de um auto enxerto o receptor que é geneticamente idêntico ao doador reconhece o tecido do doador como próprio e não fornece resposta imune Os dois indivíduos o doador e o receptor são considerados histocompatíveis Já um aloenxerto é um enxerto transplantado de um indivíduo para o outro da mesma espécie mas geneticamente diferentes Já que todos os indivíduos com exceção de gêmeos univitelinos de uma determinada espécie não relacionada são alogênicos geneticamente diferentes independente do grau do seu parentesco um enxerto é reconhecido pelo receptor como não próprio e rejeitado pelo sistema imune Neste caso o doador e o receptor são não histocompatíveis ou seja são histoincompatíveis Finalmente o xenoenxerto é um enxerto entre um doador e o receptor de espécies diferentes transplante reconhecido como não próprio e causa uma resposta imune que vai destruir ou rejeitálo sendo que o doador e o receptor são de novo histoincompatíveis 2 Imunologia da rejeição Os antígenos que dão estímulo à resposta imune associada a rejeição de enxertos chamados de antígenos de transplante ou antígenos de histocompatibilidade são moléculas da superfície celular codificadas por genes de histocompatibilidade genes H localizado no lócus de histocompatibilidade locus H Como cada locus H em diferentes indivíduos possui alelos diferentes que codificam para formas alélicas dos antígenos de histocompatibilidade tais antígenos também são chamados de aloantígenos BENJAMINI et al 2002 Os aloantígenos responsáveis pela rejeição são conhecidos como antígenos de histocompatibilidade e podem ser divididos em antígenos primários de histocompatibilidade representados pelo MHC no homem HLA e causam respostas mais fortes individualmente e os antígenos secundários de histocompatibilidade são os demais aloantígenos que causam respostas fracas 195 individualmente porém conseguem respostas fortes se combinados DELVES ROITT 2000 O sucesso de qualquer transplante está na capacidade de controlar a resposta imunológica o que possibilita a adaptação do mesmo evitando assim que ocorra a sua rejeição O transplante pode estimular os variados mecanismos da imunidade celular e humoral específicos e não específicos ABBAS e LICHTMAN 2008 A rejeição pode ser entendida como a deterioração funcional e estrutural do enxerto e que pode ser medida por anticorpos e ou células LAROCCA 2009 Os linfócitos T são os grandes motivadores na rejeição dos transplantes Eles podem ser divididos em subpopulações especializadas Progenitores dos linfócitos T oriundos da medula óssea entram no timo como células CD4CD8duplamente negativas e seguem um processo de maturação através de vários estágios prévios à expressão do receptor específico de células T TCR e deixam o timo para exercer as suas funções linfocitárias na periferia Estes linfócitos T apresentam na sua superfície o receptor para antígeno formado por cadeias alfa e beta e são chamados de linfócitos T CD4 e T CD8 Os linfócitos T regulatórios que também fazem parte da subpopulação de linfócitos T foram inicialmente descritos como derivados do timo Entretanto descobertas recentes indicam que essas células também podem ser geradas na periferia uma vez que estudos demonstraram que em neonatos timectomizados as células que inicialmente estavam ausentes foram reaparecendo lentamente até que no terceiro mês estas já constituíam até 20 das células T esplênicas de CD4 As células T CD4 foram então denominadas células T reguladoras e desde então as mesmas têm sido intensivamente caracterizadas por muitos grupo sendo que normalmente constituem uma pequena fração das células T CD4 circulantes no humano adulto FARIA et al 2018 Ainda segundo os mesmos supracitados Faria et al 2018 as células T regulatórias apresentam habilidade de suprimir a morbidade e letalidade da doença do enxerto contra o hospedeiro DECH O mecanismo de supressão assim como nas demais atividades supressoras permanece incerto Porém modelos começaram a ser estudados apresentando conclusões que o início e curso da DECH dependerá do maior grau e menor disparidade de MHC e células T 196 A rejeição aguda mediada por células é caracterizada pelo intenso infiltrado inflamatório celular composto de células mononucleares como macrófagos e principalmente linfócitos CD4 e CD8 que leva à lesão tecidual e subsequente necrose O que diferencia a fase aguda da crônica é a formação de fibrose devido aos produtos produzidos pelos macrófagos o que leva à perda da função do órgão ou tecido LAROCCA 2009 Assim o sucesso de qualquer transplante está na capacidade de controlar a resposta imune permitindo a sua adaptação e evitando a rejeição Os principais genes responsáveis pelo reconhecimento de antígenos externos o complexo de histocompatibilidade maior MHC estão localizados no braço curto do cromossoma 6 Nos seres humanos estes genes codificam várias proteínas da superfície da membrana celular Estes aloantígenos são conhecidos como antígenos de leucócitos humanos HLA Human leukocyte antigens e o seu elevado polimorfismo permite ao sistema imunitário reconhecer antígenos self e nonself Os genes MHC podem ser divididos em duas classes os MHC de classe I HLAA HLAB e HLAC encontramse em praticamente todas as superfícies celulares Esta classe de MHC reconhece antígenos protéicos externos incluindo tecidos transplantados e são reconhecidos por linfócitos T com especificidade antigênica Geralmente as moléculas de classe I são reconhecidas por linfócitos T citotóxicos ou CD8 Por outro lado os MHC de classe II HLADR HLADP e HLADQ apenas se encontram em células que apresentam antígenos APC antigenpresenting cells como os linfócitos B macrófagos e células dendríticas Pensase que os MHC de classe II são os que desempenham o papel predominante na resposta imunitária inicial a antígenos de tecidos transplantados Ao entrarem em contacto com um antígenos nonself os HLA de classe II ativam os linfócitos TH helper ou CD4 que por sua vez sofrem uma expansão clonal através da produção de citocinas reguladoras COSTA et al 2002 A rejeição mediada por anticorpos ocorre quando há anticorpos pré formados presentes na circulação do receptor com especificidade para antígenos expressos em células do enxerto Tais anticorpos são classificados em anticorpos de baixa afinidade como imunoglobulina M que são específicos para os antígenos dos grupos ABO entre outros e IgG de alta afinidade dirigidos contra os antígenos do MHC A ligação destes anticorpos nas células alvo 197 desencadeia a ativação da cascata de coagulação sistema complemento e cascata de cininas levando à trombose isquemia e necrose do tecido LAROCCA 2009 Entretanto o processo de rejeição é definido como um processo complexo que envolve não somente a ativação e proliferação dos linfócitos T mas também múltiplos componentes inflamatórios acompanhados do aumento de expressão de citocinas próinflamatórias quimiocinas e respectivos receptores além de moléculas de adesão FARIA et al 2008 3 Tipos de rejeição Um dos principais problemas após o transplante é a rejeição O sistema imunológico protege o organismo de tudo que identifica como estranho As células desse sistema percorrem todo o corpo procurando e conferindo se existe algo diferente do que elas estão acostumadas a encontrar Essas células identificam o órgão transplantado como algo diferente do resto do corpo e ameaçam destruílo Para preservar o órgão evitando a rejeição é necessário fazer o uso de uma medicação imunossupressora pela vida toda Ela atua de forma que confunda o sistema imunológico e que este não rejeite o órgão transplantado Após o transplante nos primeiros dias as doses da medicação são maiores e são diminuídas aos poucos As rejeições de aloenxertos se enquadram em três principais categorias hiperaguda aguda e crônica PEREIRA 2009 31 Rejeição hiperaguda A rejeição hiperaguda acontece devido a rejeição dos anticorpos IgA contra a classe I HLA no órgão transplantado ocorrendo minutos ou dias após o transplante Ela é o resultado da destruição do transplante por anticorpos pré formados específicos para antígenos do MHC incompatíveis e em alguns casos carboidratos expressos no tecido transplantado como por exemplo em células endoteliais Às vezes tais anticorpos préformados são gerados como resultado de um transplante prévio uma transfusão sanguínea ou durante a gravidez Estes anticorpos citotóxicos ativam o sistema complemento levando à ativação das plaquetas e causando seu depósito Esse processo causa um 198 edema e uma hemorragia intersticial no tecido transplantado levando a uma diminuição da circulação sanguínea no tecido O receptor pode apresentar febre leucocitose e produzir pouca ou nenhuma urina e pode ter vários elementos celulares como eritrócitos Os transplantes renais são propensos à rejeição hiperaguda Não há participação da imunidade mediada por células na rejeição hiperaguda COSTA 2002 32 Rejeição aguda A rejeição aguda pode ser observada em receptores que não foram previamente sensibilizados contra o transplante A causa primária da rejeição aguda é a imunidade celular mediada por células T Este tipo de rejeição é o mais comumente encontrado em indivíduos que recebem tecido transplantado incompatível ou que recebem um aloenxerto sem tratamento imunossupressor adequado para prevenir a rejeição Por exemplo uma rejeição aguda pode iniciarse dentro de alguns dias após um transplante renal levando a perda completa da função renal em 10 14 dias Na histologia a imunidade celular se manifesta no local da rejeição por uma intensa infiltração de linfócitos e macrófagos A rejeição aguda é o tipo mais comum de rejeição precoce e a única para qual existe tratamento efetivo pode ser reduzida através de uma terapia imunossupressora por exemplo com corticosteróides ciclosporina e outras drogas BENJAMINI et al2002 33 Rejeição crônica A rejeição crônica ocorre ao longo da evolução do transplante levando à perda funcional lenta e progressiva do órgão transplantado Há maior chance de ocorrer nos transplantes feitos a partir de doadores mortos de doadores vivos não relacionados e em pacientes que apresentam episódios de rejeição aguda É causada pelos anticorpos e pela imunidade celular e ocorre em transplante de aloenxerto ao longo da evolução do transplante Histologicamente as reações crônicas são acompanhadas por lesões inflamatórias proliferativas das pequenas artérias espessamento da membrana basal glomerular e fibrose intersticial Uma terapia imunossupressora neste 199 estágio é inútil pouco pode ser feito para salvar o enxerto uma vez que os danos causados pelas lesões imunes já ocorreram ABTO 2009 Resumindo a intensidade da rejeição depende em parte dos mecanismos efetores sendo que a classificação do tipo de rejeição pode ser ilustrada na tabela 1 Tabela 1 Tempo das reações de rejeição e causa Tipo de rejeição Tempo decorrido Causa Hiperaguda Minutos a horas Anticorpos anti doador e préformados e complemento Acelerada Dias Reativação de células T sensibilizadas Aguda Dias a semanas Aguda Ativação primária de células T Crônica Meses a anos Causas obscuras anticorpos complexos imunes reação celular lenta recorrência da doença Fonte Modificado DELVES ROITT 2000 4 Testes para os antígenos de histocompatibilidade Para minimizar as complicações póstransplante se faz necessário o encontro de doador com o menor número possível de discrepâncias alélicas com o receptor no complexo principal de histocompatibilidade humano HLA sendo a probabilidade teórica de encontro de doador aparentado irmão compatível no sistema HLA é de apenas 25 LIEBER et al 2016 Diversos testes laboratoriais são realizados para diminuir o risco de rejeição imunológica aos transplantes Estes incluem a tipagem sanguínea ABO a determinação de alelos HLA dos doadores e receptores tipagem HLA a detecção de anticorpos préformados nos receptores e as provas cruzadas entre doador e receptor GIL 2013 A tipagem sanguínea verifica a compatibilidade dos tipos de sangue do doador e do receptor CASTRO 2009 O grau de histocompatibilidade HLA 200 entre doador e receptor é proporcional ao número de antígenos HLA presentes no doador e ausentes no receptor Portanto quanto maior a semelhança entre o HLA do doador e receptor melhor sucedido será o transplante Para realização dessa compatibilidade é necessária a tipagem HLA de cada indivíduo principalmente nos locais HLAA B e DR GIL 2013 A provacruzada de linfócitos crossmatch revela se o receptor tem anticorpos dirigidos contra os antígenos do doador e se rejeita o órgão A prova cruzada positiva significa que existem anticorpos e pode ocorrer uma forte reação entre doador e receptor é provável que o receptor rejeite esse órgão e nesse caso o transplante é em geral contraindicado CASTRO 2009 Referências bibliográficas 1 ABBAS AK LICHTMAN AH Imunologia Básica Funcoes e Disturbios do Sistema Imunologico Philadelphia W B Saunders 2 ed 2007 2 ABBAS A K LICHTMAN A H Imunologia celular e molecular São Paulo Elsevier 2008 3 ARMITAGE JO Bone Marrow TransplantationN Engl J Med 1994 330 82738 4 ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS et al Diretrizes básicas para captação e retirada de múltiplos órgãos e tecidos da Associação Brasileira de Transplante de Órgãos São Paulo ABTO 2009 5 BENJAMINI E COICO R SUNSHINE G Imunologia dos Transplantes Imunologia 2002 6 CASTRO M C R Manual de Transplante RenalPeríodo pós transplante Associação Brasileira de Transplante de Órgãos p 197 219 2004 7 COSTA H VALE P ÁGUAS R Transplantes e Rejeição A Doença Graft vs Host Imunologia 2002 8 DELVES Peter J ROITT Ivan M O sistema imunológico New England Journal of Medicine v 343 n 1 pág 3749 2000 9 FARIA Bruno A et al Ação dos linfócitos T regulatórios em transplantes Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia v 30 p 309315 2008 10 GIL Beatriz Chamun Pesquisa de anticorpos antiHLA doador específico em pacientes submetidos a transplante renal 2013 11 KANENO R Imunologia do Transplante Depto Microbiologia e Imunologia IBB UNESP 2003 201 12 LAROCCA Rafael Assumpção Modulação da resposta imune a aloantígenos por célulastronco derivadas do tecido adiposo 2009 Tese de Doutorado Universidade de São Paulo 13 LIEBER S R GONÇALVES A C TABOSS M R MARQUES S B D SOUZA A GUARIENTO E G CONRRADINE E C G Tipagem Hlaa e hlab da sorologia e biologia molecular Síntese Revista Eletrônica do SimTec Campinas SP n 2 p 220220 2016 DOI 1020396síntesesv0i28597 Disponível em httpsecontentsbcunicampbrinpecindexphpsimtecarticleview8 597 Acesso em 15 set 2021 14 MACHADO Paulo RL et al Mecanismos de resposta imune às infecções Anais Brasileiros de Dermatologia v 79 p 647662 2004 15 PEREIRA Walter Antônio coordenador executivo Manual de Transplante Renal Associação Brasileira de Transplante de Órgãos 2009 16 THORSBY E Transplantation immunology a brief update In Transplantation proceedings Elsevier 1997 p 31293134 202 CAPÍTULO 14 Imunologia dos tumores e cânceres Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução O câncer é um grave problema de saúde em todo o mundo e uma das causas mais importantes de morbidade e mortalidade em crianças e adultos A letalidade dos tumores malignos devese ao seu crescimento descontrolado dentro dos tecidos normais causando danos e prejuízos funcionais ABBAS et al 2008 Vem do latim cancer derivado da palavra grega karkinos que quer dizer caranguejo e designa uma doença caracterizada por um conjunto de alterações multifatoriais os quais compartilham um evento em comum a proliferação e o crescimento desordenado de células SCUTTI 2010 Em contraste com o crescimento policlonal regulado e não maligno uma determinada célula pode sofrer um evento transformador e adquirir o potencial de produzir células filhas capazes de proliferar independente de sinais externos de crescimento É esse crescimento monoclonal e desregulado que caracteriza as células malignas que são capazes de invadirem tecidos normais e desorganizálos DELVES 2017 O câncer pode ser caracterizado de acordo com o seu potencial de agressividade sendo maligno quando adquire a capacidade funcional de se espalhar por metástases para outras regiões do corpo e assim dividemse mais rapidamente e tornamse incontroláveis fato este que determina o acúmulo de células cancerosas e colonização total de um tecido Por outro lado o comportamento de uma massa tumoral com um potencial de multiplicação vagarosa e localizada que se assemelha ao seu tecido de origem é caracterizado como benigno ALBERTS et al2002 Neste capítulo o objetivo é discorrer sobre o câncer e como age o sistema imunológico na presença do mesmo com citação dos principais antígenos tumorais citocinas e a imunoterapia 203 1 Conceito e características do câncer uma visão geral Cânceres são doenças genéticas caracterizadas pelo acúmulo progressivo de mutações no genoma das células alteradas CHAMMAS et al 2009 A célula cancerosa é originada de uma célula normal que foi induzida a mudar suas características naturais relacionadas à sua vida celular Entre essas características destacamse um descontrole da reprodução celular ou seja num determinado tempo do seu período vital a célula produz o dobro ou o triplo de células Sabese ainda que na célula eutrófica após o ciclo normal de vida a célula morre naturalmente por desgaste metabólico do DNA e organelas num processo conhecido por apoptose sendo que na célula cancerosa esse ciclo de vida se prolonga por muito tempo As consequências desses dois processos geralmente de ocorrência individualizada se devem ao acúmulo de células anormais que iniciam a formação do tumor NAOUM 2013 Assim câncer é o nome que se dá a um tumor maligno que pode ser caracterizado como aquele que tem um crescimento invasivo Já um tumor que não cresce invadindo os tecidos adjacentes é um tumor benigno O tumor maligno pode sofrer metástase Nesse caso uma ou mais células cancerosas migram para os vasos sanguíneos ou linfáticos instalandose em outros tecidos onde continuam a crescer JESUS 2002 As células alteradas apresentam vantagens quanto à proliferação eou resistência a mecanismos de indução de morte celular o que culmina na manutenção da célula geneticamente alterada no tecido de origem Ao longo do tempo as células alteradas podem adquirir capacidade de invasão local indução sustentada de alterações no microambiente tecidual como por exemplo formação de novos vasos angiogênese e finalmente a capacidade de metastatização responsável pela morte de cerca de 2 a cada 3 pacientes com câncer Modelos genéticos e epidemiológicos sugerem que seriam necessárias de 4 a 7 mutações no genoma das células transformadas para a geração do câncer CHAMMAS et al 2009 Vários eventos biológicos induzem uma célula normal a se tornar tumoral dos quais algumas causas são bem conhecidas a primeira uma infecção por vírus específicos que desarranjam o controle genético da célula por interferência no DNA por exemplo vírus da hepatite C vírus do papiloma 204 humano ou HPV etc segundo a indução por agentes físicos raio X e outras radiações ou por agentes químicos ex ácido carbólico do fumo radicais livres provenientes de substâncias carcinogênicas gorduras trans e defumadas que produzem moléculas com alto potencial oxidante nocivas para o DNA etc que promovem a quebra cromossômica e induzem ações de oncogenes ou reduzem as do genes supressores Citamse ainda as mutações espontâneas fresh mutation que provocam deleções ou mutações de bases nitrogenadas do DNA sendo que essas alterações são capazes de induzirem os protooncogenes tornandoos oncogenes ou reprimirem as atividades de genes supressores de oncogenes E finalmente as translocações de cromossomos provenientes da quebra de partes de dois cromossomos As partes quebradas são trocadas entre os dois cromossomos lesionados fatos que podem ocorrer espontaneamente durante as várias reproduções das células ou induzidas por carcinógenos ambientais ex radiações Nas translocações patológicas e que originam várias patologias moleculares entre as quais alguns tipos de cânceres e neoplasias hematológicas a quebra pode acontecer justamente na junção do protooncogene com o seu gene supressor A separação de um proto oncogene do seu gene supressor tornao oncogene ativo NAOUM 2013 Dessa forma ao longo desta transformação uma célula normal pode vir a expressar uma proteína em níveis anormais ou mesmo novas proteínas que não tinham expressão anteriormente perdendo o controle dos processos celulares vitais Isto faz com que células tumorais apresentem na sua superfície antígenos alterados em relação às células normais ABBAS et al 2008 Conforme o tecido no qual o câncer se origina ele pode ser classificado em quatro tipos Os carcinomas são originados nos tecidos epiteliais os sarcomas são derivados dos tecidos mesenquimais os linfomas são originados nos tecidos linfóides como o timo medula óssea ou os linfonodos e as leucemias são os cânceres das células originadas no sangue e na medula óssea JESUS 2002 2 Imunovigilância teoria da vigilância imunológica O termo imunovigilância foi proposto primeiramente por Paul Erlich em 1909 Nessa teoria o sistema imune seria capaz de defender o organismo 205 do desenvolvimento de neoplasias O conceito dessa teoria foi retomado e ampliado por Thomas e Burnet em 1957 segundo qual o sistema imune não apresenta somente a função de defesa contra microrganismos externos mas estendese na proteção do self ou seja à capacidade de reconhecimento de suas próprias células e rejeição do nonself DE LIMA 2010 Segundo a Teoria de Burnet e Thomas 1957 apesar dos indivíduos imunodeficientes ou imunossuprimidos apresentarem mais casos de câncer devese ressaltar que estes são do sistema imune o que nos leva a crer que possivelmente as drogas imunossupressoras são um carcinógeno em potencial Além disso não está claro que os sistemas imunes de recémnascidos e idosos sejam realmente deprimidos Outro dado incompatível com a Teoria da Vigilância Imunológica é o da quantidade de células cancerosas que poderiam ser reconhecidas e destruídas pelo sistema imune já que estudos experimentais em camundongos mostraram que pequenas quantidades de células cancerosas podem passar despercebidas pelo sistema imune e se desenvolverem enquanto grandes quantidades são rejeitadas A Teoria prediz também que as células tumorais expressam antígenos qualitativamente diferentes dos das células normais mas sabemos que na maioria das vezes estes antígenos não são específicos de tumor e por isso concluise que o reconhecimento do sistema imune dáse de acordo com a quantidade desse antígeno que as células tumorais estão expressando Finalmente apesar de o sistema imune ser capaz de gerar uma resposta contra os tumores a Teoria da Vigilância Imunológica ainda não foi provada JESUS 2002 3 Antígenos tumorais Os antígenos tumorais são antígenos que estão presentes apenas em células tumorais Os avanços nos métodos imunológicos e de biologia molecular que são responsáveis pela identificação desses antígenos tumorais capazes de induzir reações imunes tem facilitado bastante o diagnóstico da presença de tais antígenos nas células Há três mecanismos possíveis que podem levar ao aparecimento desses antígenos tumorais exclusivos tais como a mutação ativação gênica e amplificação clonal sendo o papel principal do sistema imune a detecção desses antígenos para permitir um alvo imediato para erradicação 206 Além da estrutura estranha a resposta imune aos antígenos tumorais é variável sendo muitas das vezes insuficiente para evitar o crescimento do tumor BENJAMINI et al 2002 As células tumorais apresentam muitas diferenças fenotípicas se comparadas com a célula genitora normal do tumor Isso acontece porque erros no DNA são passados de célula em célula durante a mitose acumulandoos Essas modificações podem acarretar perda ou ganho de novos componentes celulares que podem ser reconhecidos pelo sistema imunológico e são chamados de antígenos tumorais Assim que o sistema imune reconhece essas alterações ele emprega os mecanismos efetores para atuar na destruição das células tumorais Para mostrar essa resposta imune contra as células neoplásicas modelos experimentais e humanos foram usados Desses estudos notouse que existem vários tipos de antígenos tumorais e que eles podem ser diferentes para cada tumor e entre os tumores e os tecidos normais Por isso os antígenos tumorais foram classificados em dois grupos principais os antígenos tumorais específicos e os antígenos tumorais associados JESUS 2002 Os antígenos tumorais exclusivos ou específicos só estão presentes nas células tumorais mas não nas células normais do hospedeiro Abordagens moleculares são mais gratificantes para identificar esses antígenos do que os de anticorpos monoclonais BENJAMINI et al 2002 Como exemplo podese citar os antígenos de transplante tumorespecíficos TSTA que são próprios de células tumorais e não se expressam em células normais Eles são responsáveis pela rejeição dos tumores RAMOS et al 2016 Ainda como exemplos de antígenos tumorespecíficos citase o produto do gene TP53 que se encontra alterado em cerca de 50 dos tumores humanos o produto do gene RAS p21ras frequentemente mutado nos códons 12 13 e 61 em diferentes tumores humanos como o adenocarcinoma de pâncreas o produto da fusão de BCRABL na leucemia mielóide crônica variantes de βcatenina em diferentes carcinomas CHAMMAS et al 2009 Já os antígenos associados a tumores podem ocorrer em algumas células normais porém a expressão quantitativa ou associada a outros marcadores serve para identificar as células tumorais BENJAMINI et al 2002 Apesar de serem encontrados em células normais acumulamse em células tumorais sendo expressos de maneira qualitativamente ou quantitativamente 207 alterada nessas últimas Estes antígenos incluem os chamados antígenos oncofetais como o antígeno carcinoembrionário CEA a alfafetoproteína AFP e a gonadotrofina coriônica CHAMMAS et al 2009 O antígeno carcinoembrionário CEA é expresso durante os três primeiros trimestres de vida fetal no intestino pâncreas e fígado e a sua expressão é intensificada nos carcinomas de cólon pâncreas e estômago A AFP é produzida pelo saco vitelino e pelo fígado fetal e nos adultos é substituída pela albumina Níveis altos de AFP são encontrados no soro de pacientes com carcinoma hepatocelular tumores de células germinativas e cânceres gástricos e pancreáticos JESUS 2002 4 Mecanismos imunológicos contra células tumorais Os experimentos com tumores transplantáveis em animais ou experimentos in vitro são atualmente a fonte de informações a respeito dos mecanismos imunológicos efetores contra tumores e sua capacidade de lisar as células cancerosas BENJAMINI et al 2002 O reconhecimento de uma célula tumoral pelo sistema imunológico pode se processar de maneiras distintas e complementares CHAMMAS et al 2009 O reconhecimento de antígenos tumorais envolve vários tipos celulares e moléculas do sistema imunológico Em tecidos neoplásicos são encontrados macrófagos ativados células NK linfocitos T CD4 e CD8 específicos para peptídeos tumorais assim como altos títulos de imunoglobulinas contra um vasto repertório destes antígenos A presença destas células permite um aumento da capacidade proliferativa do sistema imune e da frequência de células específicas contra antígenos tumorais principalmente linfócitos T CD8 A eliminação das células tumorais requer o envolvimento dos componentes da imunidade inata assim como os da imunidade adaptativa por meio da geração de uma resposta imune humoral e celular integrada ABBAS et al 2008 Na imunidade inata os macrófagos representam a primeira linhagem de defesa do hospedeiro contra o crescimento das células transformadas Também representam um auxílio quando recrutadas pelas células T Sua ação é mediada pela liberação de fatores citotóxicos ou de granzinas e perforinas BENJAMINI et al 2002 As perforinas induzem a formação de poros nas 208 célulasalvo permitindo a entrada das granzimas que induzem apoptose por meio da ativação de caspases RODRIGUES 2013 Eles são frequentemente encontrados no microambiente de tumores Quando estimulados por citocinas próinflamatórias isto é quando num contexto apropriado os macrófagos ativados podem secretar citocinas com atividade tumoricida como por exemplo TNFα A secreção de TNFα induz morte por apoptose ativação da chamada via extrínseca desencadeada por ativação do receptor de TNFα O processo de apoptose é frequentemente seguido de fagocitose dos corpos apoptóticos e subsequente criação de um ambiente anti inflamatório caracterizado pela secreção de citocinas como IL 10 e TGFβ por exemplo Estas condições tendem a ser menos eficientes na geração de uma resposta imunogênica do que quando a morte das células tumorais ocorre por necrose que é acompanhada da persistência de um contexto próinflamatório CHAMMAS et al 2009 Quanto às células dendríticas CDs estas desempenham uma extraordinária capacidade de induzir sustentar e regular a ativação de células do sistema imune e assim coordenar a prevenção dos tumores já que os mesmos são repletos de antígenos os quais são captados e apresentados pelas CDs através de crosspriming As CDs ainda representam um elo importante entre imunidade inata e adaptativa pois estão associadas a respostas efetoras tanto de células NK e NKT como de linfocitos TCD4 helper e TCD8 citotóxicos SCUTTI 2010 A função desempenhada pelas CDs é então crucial na modulação da imunidade ao estabelecer a ligação entre imunidade inata e adaptativa direcionando a resposta imune ou promovendo tolerância antigênica O tipo de resposta depende do estímulo indutor da maturação das CDs do perfil de maturação induzido da concentração do antígeno da intensidade e duração da interação com os linfócitos e dos fatores inerentes a estes OLIVEIRA et al 2013 Descrevese também o papel das células NK Natural Killer que são potentes efetoras do sistema imune inato e estão envolvidas principalmente na lise de células tumorais Sua função citolítica é regulada pelo balanço de sinais ativadores e inibitórios os quais são transmitidos por receptores de membrana após a complexação íntima de seus ligantes SCUTTI 2010 209 As células NK atuam junto com anticorpos num mecanismo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpo ADCC Na ADCC o anticorpo específico ligase aos antígenos tumorais ativando uma célula NK que possui receptor Fc do anticorpo e mata a célula tumoral Um outro mecanismo usado pelos anticorpos é a citotoxicidade dependente do complemento onde os anticorpos fixamse às células tumorais e ativam o sistema complemento resultando na destruição celular por desintegração osmótica JESUS 2002 Entre os efetores da imunidade adaptativa encontramse os linfócitos B e linfócitos T No momento temse considerado como objetivo final da maioria das imunizações contra o câncer a geração de linfócitos T antígeno específicos Neste contexto as células apresentadoras de antígenos APC ou células dendríticas ocupam uma posição central As células apresentadoras de antígeno podem capturar antígenos tumorais processálos e apresentálos em um contexto MHC I ou MHC II juntamente com coestimulação Subpopulações de linfócitos CD4 e CD8 seriam então estimulados e atuariam montando uma resposta efetora específica que culminaria na geração dos linfócitos T citotóxicos que induziriam a morte das células tumorais CHAMMAS et al 2009 Os linfócitos T são os principais componentes na imunidade protetora antitumoral Vários estudos in vitro têm demonstrado a eficácia da destruição de células tumorais por linfócitos T específicos para uma variedade de tumores Os estudos em animais experimentais também têm obtido bons resultados como os casos de rejeição de tumores mediada pela resposta de células T CD8 BENJAMINI et al 2002 Os vários experimentos mostram que os linfócitos T citolíticos têm um papel importante na vigilância imunológica e que podem matar as células cancerosas que expressam antígenos tumorais apresentados pelas moléculas de classe I do MHC Os linfócitos T CD4 não são citotóxicos para as células tumorais mas elas agem liberando citocinas para efetivar as células T citolíticas fator de necrose tumoral e interferons que podem aumentar a quantidade de moléculas de classe I do MHC e melhorar o efeito de lise dos linfócitos T citolíticos ABBAS et al 2008 O processo de ação dos linfócitos T acontece quando as células tumorais são ingeridas por fagócitos e seus antígenos podem ser deslocados do fagossoma para o citoplasma Elas serão processadas e apresentadas para 210 linfócitos T CD8 por meio de moléculas de MHC de classe I Este processo de fagocitose é o caminho natural para ativação de linfócitos T CD4 por meio da apresentação de peptídeos tumorais por moléculas de MHC de classe II Após o reconhecimento os linfócitos são ativados e iniciam um processo de proliferação e diferenciação celular originando linfócitos T CD8 efetores capazes de induzir a lise das célulasalvo Por meio da produção de citocinas os linfócitos T CD4 possuem um papel fundamental na sustentação da expansão clonal linfocitária e na geração de uma resposta inflamatória A ativação destes linfócitos acontece por meio do reconhecimento de antígenos associados a moléculas de MHC de classe II na superfície de fagócitos Estes antígenos são produtos da endocitose de células tumorais e do processamento de seus peptídeos no citoplasma das células apresentadoras Após a ativação os linfócitos T CD4 produzem altos níveis de IL2 que é um fator de crescimento e proliferação linfocitária tanto para linfócitos T CD4 como para linfócitos T CD8 Além de IL2 estes linfócitos produzem altos niveis de INFγ IL4 IL5 IL6 e TNFα entre outras citocinas RODRIGUES 2013 Os linfócitos B participam da resposta imune adaptativa e humoral contra tumores produzindo anticorpos específicos contra antígenos tumorais Estes anticorpos se ligariam a antígenos específicos nas células tumorais facilitando seu reconhecimento e destruição pelas células NK ou fagocitose por macrófagos ou ainda ativando a via do complemento levando à lise tumoral CHAMMAS et al 2009 O reconhecimento de antígenos tumorassociados pelas células T auxiliares CD4 também pode desencadear uma resposta humoral mediada por células B com consequente produção de anticorpos que reconhecem antígenos associados ao tumor Infelizmente apesar desse mecanismo de imunidade antitumoral os resultados obtidos em experimentos realizados com animais sugerem que anticorpos de ocorrência natural exercem papel pouco significativo na resposta antitumoral efetiva Entretanto a administração de anticorpos manufaturados dirigidos contra antígenos tumorassociados pode ser útil para deflagrar uma resposta antitumoral efetiva Especificamente estes anticorpos podem facilitar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos CCDA mediada por células NK e macrófagos Estes anticorpos podem ser utilizados para destruir células tumorais por mecanismos diretos p ex indução de 211 apoptose ou fixação de complemento ou indiretos Neste último caso os anticorpos podem ser conjugados quimicamente associados a toxinas celulares p ex ricina ou toxina diftérica ou radionuclídeos emissores de radiação A ligação dos anticorpos às células tumorais resulta na morte destas a partir da internalização da toxina ou em consequência da exposição à radiação ionizante REDMAN CHANG 2009 Embora a imunidade celular seja provavelmente mais importante que os anticorpos na imunidade antitumoral grande número de doentes com câncer produzem anticorpos contra antígenos tumorais DE LIMA 2020 sendo que a pesquisa de diferentes anticorpos presentes no soro de pacientes com tumor pode ser útil na determinação de alguns antígenos e trazer subsídios para o desenvolvimento de anticorpos terapêuticos com aplicação clínica CHAMMAS et al 2009 5 Citocinas na reação imunológica aos tumores As citocinas são polipeptídeos produzidos por vários tipos celulares podendo vir tanto de células do sistema imune inato quanto do adquirido sendo capazes de mudar a resposta de diversas células As citocinas podem ter algumas funções que auxiliam na eficácia dos mecanismos imunes efetores contra o câncer mas dependendo dos tipos de citocinas produzidas esses mecanismos efetores podem estimular ou inibir o crescimento de células pré malignas ou malignas vindas da imunidade inata ou adquirida Existem citocinas que possuem efeitos antitumorais como a TNF e IFNy que atuam regulando os antígenos das classes I e II do MCH em algumas células tumorais A expressão reduzida desses antígenos permite que as células tumorais escapem das ações das células T citotóxicas e das células NK BENJAMINI et al 2002 O Fator de Necrose Tumoral TNF é sintetizado principalmente por macrófagos sendo que monócitos neutrófilos células T e NK após estimulação também o sintetizam A principal atividade biológica do TNF é uma acentuada citólise e citoestase em diferentes linhagens neoplásicas tendo ação antitumoral importantíssima É o principal mediador na caquexia das neoplasias malignas O TNF também pode ser útil no tratamento de neoplasias secundárias da AIDS principalmente no sarcoma de Kaposi Injeções intralesionais ou 212 sistêmicas são aplicadas havendo certa regressão da neoplasia Receptores solúveis de TNF sTNFR1 podem ser utilizados como adjuvante na terapêutica convencional VARELLA FORTE 2001 O IFNγ tem sua produção regulada principalmente por células natural killer NK e natural killer T NKT na imunidade inata enquanto as células T CD8 e CD4 são as principais fontes parácrinas de IFNγ durante a resposta imune adaptativa Ele desempenha um papel fundamental na ativação da imunidade celular e subsequentemente na estimulação da resposta imune antitumoral Com base em suas funções citostática próapoptótica e antiproliferativa o IFNγ é considerado potencialmente útil para imunoterapia adjuvante em diferentes tipos de câncer No microambiente tumoral TME orquestra consistentemente a imunidade prótumorigênica e antitumoral Atua como uma citocina citotóxica junto com a granzima B e a perforina para iniciar a apoptose em células tumorais mas também permite a síntese de moléculas inibidoras do ponto de verificação imunológico estimulando assim outros mecanismos imunossupressores Curiosamente os efeitos biológicos e patológicos contraditórios do IFNγ continuam sendo uma área de foco de estudo na literatura JORGOVANOVIC et al 2020 Citase também a Interleucina2 IL2 como uma potente citocina imunorreguladora envolvida na mediação de células na resposta imune sendo importante para a proliferação de linfócitos T ativados e posteriormente ativação dos fagócitos com a finalidade de destruição do material captado ativaçãoTh1 A IL2 também pode aumentar a ativação da indução de morte celular em linfócitos T podendo participar na finalização da resposta dos linfócitos ao induzir a supressão da produção de células T A administração de doses elevadas de IL2 em casos de melanomas e cânceres renais está associada a uma melhoria na sobrevida livre de doença embora os efeitos adversos de sua administração sejam notavelmente graves para a maioria dos pacientes MARTINS et al 2015 A IL2 ativa ainda células B necessitando para tal de fatores adicionais como a IL4 Estimula a proliferação e ativação de células NK tendo assim atividade antihumoral Promove a síntese de IL1 TNFα TNFβ sendo esta ação mediada pela produção de IFNγ VARELLA FORTE 2001 213 6 Mecanismos de escape das células tumorais Embora seja certo que os tumores possam estimular uma resposta imune antitumoral está muito claro que esta resposta quase sempre é ineficaz já que os casos de câncer têm aumentado e cada vez mais pacientes morrem desta doença Esta falha do sistema imune tem muitas causas e são conhecidas como mecanismos de escape JESUS 2002 Tumores são capazes de desenvolver mecanismos de resistência à resposta imunológica gerada pelo organismo e escapar do combate do sistema imune A alta taxa de reposição e proliferação das células cancerosas dificulta um controle efetivo do sistema imune e assim algumas células conseguem escapar dos mecanismos de defesa RODRIGUES 2013 Um dos mecanismos é a alteração nas moléculas de classe I do MHC das células tumorais causadas pela transformação maligna Esta alteração pode ser uma diminuição ou perda completa destas moléculas pelas células tumorais ocasionando uma falha da resposta imune mediada por linfócitos T CD8 que reconhecem apenas antígenos associados a moléculas do MHC de classe I JANEWAY et al 2002 Entretanto aqueles tumores que expressam corretamente as moléculas de classe I do MHC podem também ter falha na resposta do sistema imune As células tumorais humanas na sua grande maioria não possuem moléculas do MHC de classe II Essa ausência representa a inativação de células T CD4 auxiliares e consequentemente os linfócitos T CD8 não recebem os sinais necessários para a sua ativação JESUS 2002 Outro mecanismo de escape frequentemente encontrado em tumores é a indução da diminuição da expressão de moléculas coestimuladoras nas APCs uma vez que a presença destes receptores na superfície das células fagocíticas é fundamental para a ativação de linfócitos T CD8 e CD4 específicos contra o tumor Finalmente a expressão de algumas proteínas nas membranas de células tumorais pode gerar uma inibição tanto de células NK quanto de linfócitos T CD8 citotóxicos e consolidar o estabelecimento do tumor SCHULTZE VONDERHEIDE 2001 Ainda conforme afirma Jesus 2002 uma outra causa de escape é a de que alguns tumores expressam altos níveis de antígenos e estes caem na 214 circulação sanguínea fazendo com que os anticorpos produzidos se liguem aos antígenos circulantes complexos imunes circulantes não chegando ao alvo tumoral Além disso estes complexos imunes podem inibir a ação das células T e a citotoxicidade celular dependente de anticorpo ADCC Citase também que a maneira como o tumor cresce pode determinar a fixação de um tumor imunologicamente resistente antes que o sistema imune entre em ação Uma razão para esse mecanismo chamado de penetração furtiva é que pequenas quantidades de células tumorais podem não ser reconhecidas pelo sistema imune e conforme o tumor cresce as células já sofreram inúmeras mutações que dificultam seu reconhecimento Concluise então que muitos tumores malignos desenvolvem mecanismos que lhes permitem escapar das respostas imunes antitumorais Estes mecanismos podem ser divididos entre aqueles que são intrínsecos às células tumorais e aqueles que são mediados por outras células ABBAS et al 2008 7 Imunoterapia O desenvolvimento dos conhecimentos na área da Imunologia bem como a crescente capacidade do pesquisador em modificar elementos da resposta imune ex vivo têm permitido o desenho de novas estratégias de modulação da resposta imune com resultados bastante promissores em modelos experimentais O desafio dos próximos anos será o de traduzir estes avanços para a prática clínica trazendo benefícios mensuráveis para os pacientes CHAMMAS et al 2009 A ideia de imunoterapia é bastante antiga porém quase nunca é utilizada como forma de tratamento Essa rejeição acontece porque ainda não foi comprovada a eficiência deste tratamento quando utilizado sozinho nem quando utilizado junto com quimioterapia radioterapia e cirurgia Existem dois tipos de imunoterapia a imunoterapia ativa e a imunoterapia passiva A imunoterapia ativa consiste no aumento da eficiência imunológica contra os tumores em um hospedeiro imunocompetente JESUS 2002 Na imunoterapia ativa as primeiras tentativas de aumentar a imunidade antitumoral basearamse na estimulação imune inespecífica Mais 215 recentemente vacinas compostas de células tumorais mortas antígenos tumorais ou células dendríticas incubadas com antígenos tumorais foram administradas a pacientes ABBAS et al 2008 A vacinação com células tumorais mortas assim como a vacinação com antígenos ou peptídeos tumorais têm como objetivo limitar o crescimento tumoral com a ajuda de células T de memória que reconhecem os antígenos tumorais purificados expressos pelas células mortas do tumor Estas vacinações também potencializam o posterior desenvolvimento das células T de memória JESUS 2002 A indústria farmacêutica e os pesquisadores têm procurado obter novas terapias para também armar uma cilada contra as células cancerosas Entre essas novas terapias feitas com drogas biotecnológicas destacamse os anticorpos monoclonais anticorpos idênticos que são capazes de atacar antígenos de células cancerosas Os anticorpos monoclonais são classificados de imunoterapia passiva porque são produzidos em culturas de células ou em cobaias e depois de conhecida sua estrutura química são sintetizadas em laboratório purificadas e injetadas no paciente Esse processo induzido laboratorialmente é mais rápido e eficiente em relação à reação imunológica em que o próprio paciente produz o seu anticorpo contra os antígenos das células cancerosas NAUON 2013 Resumindo segue na tabela 1 anexa as principais imunoterapias ativas e passivas Tabela 1 Imunoterapias ativa e passiva Ativa Não específica BCG Propionibacterium acnes levamisol genes de citocina etc Específica Vacina da hepatite B Vacina do papiloma vírus humano células tumorais mortas ou seus extratos antígenos recombinantes etc Passiva Não específica Células LAK citocinas células dendríticas pulsadas com antígenos tumorais Específica Anticorpos sozinhos ou acoplados a drogas toxinas pródrogas ou radioisótopos anticorpos biespecíficos células T Combinada Células LAK e anticorpos biespecíficos 216 Fonte Adaptado de GHAFFAR 2017 Células assassinas ativadas por linfocina LAK que são células T e NK ativadas por IL2 Citocinas IL2 ativa células TNK expressando receptores de IL2 É usado no tratamento de carcinoma celular renal e melanoma IFNalfa induz a expressão de MHC em tumores e é usado no tratamento de leucemias pilosas de células B e IFNgama aumenta a expressão de MHC de classe II usado no tratamento de cânceres ovarianos Referências Bibliográficas 1 ABBAS A K LICHTMAN A H PILLAI S Imunologia celular e molecular6ed Rio de janeiro Elsevier 2008 2 ALBERTS Bruce et al Controle extracelular da divisão celular crescimento celular e apoptose In Molecular Biology of the Cell 4ª edição Garland Science 2002 3 BENJAMINI E COICOR SUNSHINE G Imunologia 4edRio de Janeiro Guanabara Koogan 2002 4 CHAMMAS Roger et al Imunologia clínica das neoplasias Imunologia Clínica na Prática Médica p 447460 2009 5 DE LIMA Jackeline Cristina Gomes Imunovigilância e mecanismos de escape tumoral principais abordagens terapêuticas Academia de Ciência e Tecnologia São José do Rio Preto 2010 6 DELVES Peter J et al Imunologia essencial de Roitt John Wiley Sons 2017 7 GHAFFAR Abdul Imunologia Capítulo dezoito Imunologia dos tumores 2017 Disponível em httpwwwmicrobiologybookorgPortugueseimmunoportchapter17htm Acesso 30072021 8 JANEWAY CA TRAVERS P WALPORT Mark SHLOMCHIK M Imunobiologia O sistema imune na saúde e na doença 5ª ed Editora Artmed 2002 9 JESUS Mariana Cintra de Imunologia do câncer Centro Universitário de Brasília Faculdade de Ciências da Saúde Licenciatura em Ciências Biológicas 2002 10 JORGOVANOVIC Dragica et al Roles of IFNγ in tumor progression and regression A review Biomarker Research v 8 n 1 p 116 2020 11 MARTINS Mariana Bonjiorno et al Estudo das interleucinas pró inflamatórias IL2 IL2R IL6 IL6R IL8 e IL12 e AntiInflamatórias IL4 IL4R e IL10 no carcinoma diferenciado da tiróide 2015 12 MOREIRA Sérgio Selos et al Estudo de interleucina 1 e interleucina 2 em pacientes com câncer 1992 13 NAOUM Paulo Cesar Imunologia do Câncer Academia de Ciência e Tecnologia de São José do Rio Preto SP 2013 14 OLIVEIRA T G BORGES O CRUZ M T Imunoterapia antitumoral com células dendríticas Acta Farmacêutica Portuguesa v 2 n 2 p 4560 2013 15 RAMOS AJ SOUSA JMC SILVA MS TEIXEIRA DP LOPES TS NETA AMB ANDRADE DS MORAIS LRS MARTINS WF 217 REIS RC Imunologia dos Tumores Uma revisão bibliográfica Revista Interdisciplinar de Ciências Médicas Anais TeresinaPI CNPJ14378615000160 2016 16 REDMANBG CHANGAE Tumor immunology ACP Medicine 2009110 17 RODRIGUES André Fellipe Freitas Sistema Imunológico no combate ao câncer Evasão da Vigilância Imunológica FACIDERRevista Científica v 3 n 3 2013 18 SCUTTI Jorge Augusto Borin Efeito do silenciamento do supressor de sinalização de citocinas 1 SOCS1 em células de melanoma murino B16F10Nex2 2010 19 SCHULTZEJL VONNDERHEIDERH From cancer genomics to cancer immunotherapy toward secondgeneration tumor antigens Trends Immunol 2001 2251623 20 VARELLA Pedro PV FORTE Wilma C Neves Citocinas revisão Rev bras alergia imunopatol p 146154 2001 218 CAPÍTULO 15 Psiconeuroimunologia Carla Pereira Fiuza Rodrigues Introdução Tem sido grande a evolução do conhecimento das relações entre fatores psicológicos neuro endócrinos e imunológicos desde que Solomon 1964 publicou o artigo intitulado Emotions Immunity and Disease A Speculative Theoretical Integration no qual introduziu o termo psicoimunologia sendo que posteriormente em 1969 publicou qual o propósito dos efeitos supressores da imunidade relacionados ao stress TEIXEIRA1995 Porém o termo psiconeuroimunologia foi introduzido por Robert Ader em 1981 para definir o estudo da interação entre o sistema nervoso central SNC e o sistema imunológico Graças aos avanços nas áreas da biologia celular e molecular genética e neurociência tem sido possível cada vez mais compreender as ligações entre o cérebro comportamento e sistema imunológico e as implicações que estas ligações podem ter ao nível da saúde FRANÇA 2013 A psiconeuroimunologia é um campo da ciência que se dedica especialmente em compreender porque as emoções ou os acontecimentos da vida podem comprometer a saúde O resultado é que gatilhos estressantes podem trazer doenças entretanto a mesma experiência negativa pode ser encarada e recebida de forma diferente por cada um Ou seja para a maioria dos animais o estresse está ligado a crises de curta duração porém os humanos tendem a ruminar uma situação estressante e com isso ativam reações de estresse apenas pensando sobre um problema O estresse é o gatilho que ativa a rede neural e desencadeia uma cascata neuroquímica afetando o sistema imunológico CHRISTIAN 2018 Esse campo da ciência tornouse hoje em dia a área interdisciplinar de maior importância para a Psicologia da Saúde trazendo conhecimentos relevantes para a promoção da saúde e prevenção da doença Seja como for muitas áreas relacionadas com a saúde estão abertas ao desenvolvimento de 219 investigação psiconeuroimunológica stress saúde e doença variáveis de personalidade e sua influência na manutenção da saúde eou no aparecimento da doença gravidez e maternidade procedimentos médicos de diagnóstico e de tratamento indutores de stress e sua influência na imunidade potencialidades das intervenções psicológicas técnicas comportamentais aconselhamento de saúde etc para otimizarem as respostas imunológicas de sujeitos saudáveis ou doentes e características da adaptação psicológica à doença e imunidade entre outras TEIXEIRA1995 Dessa forma existe sempre uma informação que chega ao organismo e é captada pelo cérebro Se ocorre um estímulo compreendido pelo corpo como uma ameaça ela é percebida pelo diencéfalo que por sua vez provoca uma reação no hipotálamo fazendo trabalhar o sistema nervoso simpático e liberando substâncias como as catecolaminas adrenalina ou noradrenalina sendo que o cérebro humano coordena as atividades corporais no sentido de preservar a vida Em condições de alta exigência esse aparato programado para fazer o animal sobreviver irá providenciar defesas O corpo consegue detectar a existência dessa demanda diante de uma situação de perigo ao receber uma informação É a informação que desencadeia todo o processo neuroimunológico BOTTURA 2007 Diante disso neste texto citarseá algumas relações entre o SNC as emoções e a imunidade 1 Sistema nervoso central e imunidade A psiconeuroimunologia interrelaciona o cérebro ao sistema imunológico com influência das manifestações psicológicas individuais eou sociais e sua principal teoria fala sobre como o estresse físico psicológico e psicossocial age no funcionamento da imunidade e mostra como ela responde aos agentes externos Ou seja o ser humano deve ser interpretado em sua totalidade assim como o que o cerca e compreender que as emoções ocasionadas pelo meio social ou pela psique fator real ou fictício simbólico geram alterações bioquímicas RAMOS 2017 O conceito de estresse foi apresentado inicialmente por Hans Selye em 1936 tendo havido posteriormente um crescente interesse dos 220 pesquisadores quanto à identificação dos agentes estressores bem como dos eventos fisiológicos envolvidos na resposta ao estresse O estresse é comumente definido como uma condição ou estado em que a homeostase do organismo é perturbada como resultado de estímulos estressores É uma constelação de eventos envolvendo a participação de diferentes sistemas do organismo em resposta a agentes estressores como fatores climáticos superpopulação infecções exercício físico intenso desnutrição ruído odor entre muitos outros PAGLIARONE SFORCIN 2009 A relação entre estresse e imunidade envolvendo o sistema neuroendócrino e vários outros órgãos tem sido amplamente investigada Sabe se que o cérebro deve ser entendido como um sistema de transmissão de dados Ele contém de 50 a 100 bilhões de neurônios e é um instrumento ativíssimo Esse engenhoso aparato serve para processar informação sendo que quanto mais fiel à realidade a informação que o cérebro obtiver melhor a reação do organismo Mas para estímulos diferentes o corpo é capaz de gerar respostas fisiológicas semelhantes não importando se a ameaça vem de um vírus ou de uma bactéria ou do temor subjetivo de uma barata ou de falar em público para o cérebro tudo isso pode ser entendido como informação de perigo BOTTURA 2007 Ainda segundo Bottura 2007 as pessoas tendem a procurar nos macro traumas as razões para o desencadeamento do estresse mas uma investigação mais profunda costuma revelar que estes não têm tanta relevância nesse processo quanto os micro traumas as agressões silenciosas O desequilíbrio compromete órgãos e interfere na produção de substâncias gerando uma reação em cadeia que dependendo da frequência da intensidade e da duração desses estímulos repetitivos há o consumo maior ou menor de algumas substâncias Como é necessário repor o que se perde e se o desequilíbrio for constante pode ser gerada uma enfermidade Assim em resposta à condição de estresse Selye denominou como Síndrome Geral de Adaptação os eventos de resposta ao estresse que ocorrem em três importantes fases a reação de alarme na qual o organismo percebe o estímulo estressante a fase de resistência que consiste na tentativa de adaptação do organismo frente ao estímulo e a fase de exaustão quando o 221 organismo perde a capacidade de adaptação O estresse é uma resposta adaptativa fundamental PAGLIARONE SFORCIN 2009 O estresse pode ser crônico ou agudo e pode vir de diversas fontes como a psique ou o cotidiano ou a rotina de trabalho Quando o cérebro capta o estresse o principal eixo a respondêlo é o eixo hipotálamopituitáriaadrenal HPA com a participação de neuropeptídeos e hormônios como HLC ou CRH hormônio liberador de corticotrofina ACTH hormônio adrenocorticotrófico e os glicocorticóides ou corticosteróides RAMOS 2017 O eixo hipotálamopituitáriaadrenal HPA e o sistema simpático adrenomedular são os componentes neuroendócrinos e neuronais primários da resposta ao estresse A liberação do cortisol a partir do córtex adrenal das catecolaminas a partir da medula adrenal e da norepinefrina a partir dos terminais nervosos preparam o indivíduo para lidar com as demandas dos estressores metabólicos físicos eou psicológicos e servem como mensageiros cerebrais para a regulação do sistema imunológico Por outro lado o sistema imunológico produz mensageiros químicos citocinas que desempenham um papel crucial em mediar as respostas inflamatórias e imunes e também servem como mediadores entre os sistemas imunológico e neuroendócrino As citocinas próinflamatórias liberadas na periferia estimulam o SNC ativando o eixo HPA consequentemente levando à produção de corticosteróide por parte da glândula adrenal MARQUESDEAK STERNBERG 2004 Dessa forma a resposta ao estresse regula o sistema imunológico quando uma resposta imune não mais é necessária As interrupções nessa alça regulatória desempenham um papel importante na susceptibilidade e resistência às doenças autoimunes inflamatórias infecciosas e alérgicas A liberação excessiva desses hormônios de estresse antiinflamatórios tais como o cortisol no momento equivocado como ocorre durante o estresse crônico pode predispor o hospedeiro a mais infecções devido à imunossupressão relativa Por outro lado uma ativação insuficiente da resposta hormonal ao estresse pode predispor a doenças autoimunes e inflamatórias tais como artrite lúpus eritematoso sistêmico asma alérgica e dermatite atópica MARQUESDEAK STERNBERG 2004 É importante citar que as respostas imunes são reguladas por células apresentadoras de antígenos monócitosmacrófagos células dendríticas e 222 outros fagócitos as quais são componentes da resposta imune dita inata e também por linfócitos das subclasses TH1 e TH2 que compõem a resposta chamada adquirida Basicamente o que diferencia essas duas populações de linfócitos é o perfil de citocinas por eles liberadas Assim a subpopulação de linfócitos TH2 secretam citocinas como IL12 Interferong IFNg e TNFα essas citocinas atuam como promotoras da atividade imune celular Já a subpopulação de linfócitos TH2 libera entre outras IL4 IL9 IL10 e IL13 que estimulam a atividade imune humoral Nesse sentido quando produzidas IL12 e TNFα aumentam a resposta imune inata ou TH1 e inibem as respostas do tipo humoral ou TH2 As interleucinas IL4 e IL10 produzem efeito oposto isto é desloca o equilíbrio TH1TH2 para o padrão TH2 Considerandose esse balanço o estresse via secreção de glicocorticóides favorece as respostas do tipo TH2 No stress observase uma diminuição da resposta imune celular e um aumento daquela dita humoral nesta situação aumentando nesse paciente a susceptibilidade às alergias e às doenças autoimunes mediadas por anticorpos IWAKABE 1998 apud ALVES PALERMONETO 2007 Ou seja no estresse agudo ou crônico o cortisol é o principal causador de imunossupressão por intermédio das interleucinas pois inibe a principal interleucina responsável pela diferenciação dos linfócitos T Help a IL 2 Isso implica em um conjunto de ações que resulta na supressão da proliferação diferenciação e ativação das demais células do sistema imune Esse hormônio também bloqueia a fosfolipase A2 a liberação do ácido radônio dos fosfolipídios e consequentemente o processo inflamatório mediado por prostaglandina e leucotrienos Desse modo a hipercortisolemia promove a supressão do processo inflamatório das defesas mediadas por anticorpos das células NK dos linfócitos T citotóxicos que agem sobre células infectadas e principalmente os Linfócitos T Help responsável pela liberação de maior quantidades de citocinas responsáveis pela comunicação entre o sistema ativação e diferenciação dessas células Portanto o estresse influencia várias funções e sistemas pois além de desencadear diversas doenças desestabiliza todo o sistema imunológico FONSECA et al 2015 Cabe aqui concluir que o estresse relativamente agudo parece favorecer as funções imunológicas Tanto os experimentos em animais quanto em humanos demonstram que a exposição aos estressores agudos pode 223 aumentar a resposta imune a patógenos Indivíduos vacinados contra o vírus influenza apresentaram aumentada produção de anticorpos após serem submetidos a estresse agudo Ademais o estresse psicológico agudo pode induzir a resposta imune celular através do aumento do número de células natural killer NK e de granulócitos Porém há evidências de que as respostas ao estresse crônico possam causar clinicamente relevante imunossupressão embora nem sempre haja concordância entre os pesquisadores quanto ao tipo duração e intensidade do estresse psicológico PAGLIARONE SFORCIN 2009 Portanto fazse necessário mudar a forma de encarar a informação que pode melhorar o modo de funcionamento do organismo Se o estresse é oriundo de um pensamento interno fazendo com que todo estímulo virtual seja percebido como real serão constantemente acionados os mecanismos de defesa e o estresse sobrecarregará o corpo Por isso se pode inferir que a informação concreta e consistente é uma forma de proteção Quando se fecha o ciclo o organismo tende a funcionar de modo equilibrado e a produzir substâncias corretamente Se ao contrário o ciclo não é fechado são criados outros desequilíbrios bioquímicos no organismo e como consequência alterações na saúde do sistema imunológico dentre outros BOTTURA 2007 As doenças são desencadeadas pelo desequilíbrio causado pela ativação imprópria tanto exacerbada quanto de intensidade abaixo do normal do sistema neuroendócrino refletindo no funcionamento e atividade do sistema imune Esta disfunção é principalmente caracterizada pelo desequilíbrio do padrão de produção das citocinas produzidas e os glicocorticóides e as catecolaminas liberados durante o estresse têm sido considerados os principais indutores deste desequilíbrio imune uma vez que quando liberados em altas concentrações podem inibir a resposta Th1 levando à ocorrência de doenças autoimunes depressão e câncer Por outro lado quando produzidos em níveis abaixo do basal ocorre prevalência da produção de citocinas Th2 favorecendo deste modo doenças alérgicas e infecciosas PAGLIARONE SFORCIN 2009 2 Principais hormônios do estresse e seus efeitos no sistema imune 224 O eixo HPA e o SNA são vias neuroendócrinas ativadas em resposta ao estresse e controlam o sistema imune através da liberação de hormônios resultantes de sua ativação como os glicocorticóides e as catecolaminas respectivamente No entanto há outros fatores neuroendócrinos envolvidos durante o estresse também capazes de regular o sistema imune PAGLIARONE SFORCIN 2009 21 Prolactina A prolactina PRL é uma proteína que desempenha dupla ação como hormônio devido à produção hipofisária e como citocina secundária à produção extrahipofisária A PRL no papel de citocina apresenta ações autócrinas e parácrinas em diversos órgãos e tecidos participando de funções ligadas à reprodução metabolismo controle de água e eletrólitos crescimento e desenvolvimento e modulação do sistema imunológico É considerada uma citocina por vários motivos ser secretada por células imunológicas seu receptor pertencer à família de receptores de citocinas tipo 1 interleucinas eritropoetina trombopoetina leptina granulocyte macrophage colony stimulating factor granulocytecolony stimulating factor compartilhar a via de sinalização intracelular com a de outras citocinas e o gene que a codifica estar localizado no cromossomo seis próximo ao complexo HLA GLEZER et al 2009 Alguns autores relatam que o estresse é o gatilho de alterações neuroendócrinas envolvendo dopamina e serotonina que afetam a liberação de prolactina A prolactina é secretada também pela hipófise em resposta a vários estressores Dessa forma as alterações fisiológicas ocorrem devido às respostas emitidas rapidamente ocorrendo reações de luta ou fuga estimulando uma resposta ao estressor no Sistema Nervoso Central SNC e ativando o eixo hipotálamohipófiseadrenal HPA com o aumento do nível de concentração sanguínea de cortisol onde envolve ao sistema nervoso autônomo BARBOZA 2011 A elucidação do papel da prolactina como importante fator na modulação do sistema imune tem sido alvo de diversas pesquisas Alguns autores demonstraram que ela atua como um fator mitogênico no sistema imune e age em sinergismo com a IL2 promovendo a proliferação e diferenciação de 225 células NK e ativação de linfócitos T além de estimular a produção de IFNγ por esses dois tipos de células Os efeitos compartilhados e a redundância entre a prolactina e a IL2 se devem ao fato da semelhança entre os receptores das duas substâncias ou seja tanto o hormônio quanto a citocina são responsáveis pela ativação dos mesmos alvos FILIPIN 2013 A PRL tem também papel regulatório no processo de linfopoiese A curto prazo estimula a proliferação de linfócitos T a expressão de IL2 e de seus receptores tendo um efeito comitogênico com a IL2 Cronicamente estimula a ativação de mononucleares a diferenciação e maturação das células B e T aumenta a apresentação de antígenos e de autoantígenos e aumenta a produção de imunoglobulinas GLEZER et al 2009 Assim observase que em ratos a prolactina é liberada durante o estresse embora o oposto também possa ocorrer dependendo das condições PAGLIARONE SFORCIN 2009 Na imunorregulação a prolactina faz estimulação da resposta imunitária se níveis modestos e inibição da imunidade se níveis elevados como por exemplo durante a gravidez GUELHO et al 2016 22 Glicocorticóides GH O GH assim como a prolactina também é secretado pela pituitária hipófise anterior Tem como papel principal promover o crescimento longitudinal pósnatal via interação com o seu receptor GHR e também regula carboidratos lipídios nitrogênio e o metabolismo mineral KELLEY et al 2007 Os glicocorticóides são comumente utilizados como agentes terapêuticos tanto em inflamações agudas quanto crônicas além de serem utilizados para o tratamento de doenças autoimunes e de pacientes submetidos a transplantes devido às suas ações antiinflamatórias e imunossupressoras Os hormônios glicocorticóides regulam vários processos biológicos como proliferação celular inflamação e podem inibir o tráfego de células T B NK eosinófilos basófilos macrófagos e monócitos Além disso os glicocorticóides podem interferir em vias de sinalização de fatores de transcrição inibindo a transcrição de moléculas próinflamatórias A atividade imunossupressora dos glicocorticóides resulta de suas ações sobre vários alvos moleculares regulando 226 negativamente moléculas de adesão da superfície celular inibindo a regulação do ligante de CD40 em células T CD4 e inibindo diretamente eventos de sinalização do receptor de célula T TCR No entanto a inibição da produção de citocinas é considerada como o fenômeno biológico mais relevante da imunossupressão induzida pelos glicocorticóides É iminente que as mudanças fisiológicas nos níveis de glicocorticóides circulantes estão associadas com desequilíbrio no padrão de citocinas produzidas A diminuição da resposta Th1 em relação à Th2 leva a uma maior suscetibilidade a infecções fúngicas virais e bacterianas tanto em animais quanto em humanos sendo esse desequilíbrio considerado o principal fator que leva ao desenvolvimento de doenças infecciosas PAGLIARONE SFORCIN 2009 Sendo o cortisol um glicocorticóide importante para a manutenção da homeostasia corpórea produzindo efeitos catabólicos ainda tem efeito anti inflamatório pois reduz a síntese de lipocortina inibindo a produção de interleucina2 IL2 diminuindo assim a produção de linfócitos T histaminas e serotonina e como consequência há supressão da resposta imune FONSECA et al 2015 Dessa forma a ativação do eixo HPA e a consequente produção dos glicocorticóides durante o estresse são um dos principais mecanismos responsáveis pelas alterações da resposta imune encontradas no decorrer deste processo ALVES PALERMONETO 2007 23 Catecolaminas As catecolaminas assim como os glicocorticóides também podem ser consideradas imunossupressoras A curto prazo elas podem inibir a proliferação de linfócitos T através de receptores βadrenérgicos e por inibir a produção de IL12 IFNγ e TNFα ou até mesmo por induzir maiores níveis de cAMP intracelular No entanto em certas regiões e condições elas podem favorecer a resposta imune local induzindo a produção de IL1 TNFα e IL8 As catecolaminas também podem estimular a produção de citocinas anti inflamatórias como IL10 e TGFβ PAGLIARONE SFORCIN 2009 A figura 1 abaixo resume a resposta do corpo ao estresse 227 Figura 1 Resposta do corpo ao estresse Fonte httpswwwgooglecomurlsaiurlhttp3A2F2Frevistafacesasenaairescombr 2Findexphp2Frevisa2Farticle2FviewFile2F3162F225psigAOvVaw10bP M07cEpdCKh1EnuU9eust1632254664589000sourceimagescdvfeved2ah UKEwjhvPMrI7zAhVcrJUCHf7uDdIQr4kDegQIARB7 Referências bibliográficas 228 1 ALVES Glaucie Jussilane PALERMONETO João Neuroimunomodulação sobre o diálogo entre os sistemas nervoso e imune Brazilian Journal of Psychiatry v 29 p 363369 2007 2 BARBOZA Katy Helen et al Exercício físico promove tamponamento sobre o estresse uma revisão Revista Brasileira de Prescrição e Fisiologia do Exercício RBPFEX v 5 n 25 p 1 2011 3 CHRISTIAN Marley Emoções e Sistema Imunológico você precisa saber Emoções em Pauta 2018 4 BOTTURA Wimer Psiconeuroimunologia Revista de Medicina v 86 n 1 p 15 2007 5 FILIPIN Marina Del Vecchio Ações imunomoduladoras da prolactina durante a fase aguda da Doença de Chagas experimental 2013 Tese de doutorado em Biociências aplicada à Farmácia Universidade de São Paulo Ribeirão Preto 2013 Doi1011606T602013 Acesso em 20092021 6 FONSECA Neura Cirqueira GONÇALVES Jacqueline Coimbra ARAUJO Graziela Silveira Influência do estresse sobre o sistema imunológico Brasília Faculdades Promove p 18 2015 7 FRANÇA Suzanne Marie Psiconeuroimunologia relação entre o cérebro e o sistema imunológico Oficina de Psicologia 2013 8 GLEZER Andrea PARAÍBA Diane Belchior CARVALHO Jozélio Freire de O papel da prolactina no lúpus eritematoso sistêmico onde estamos Revista Brasileira de Reumatologia v 49 p 153157 2009 9 GUELHO Daniela et al Prolactina e metabolismouma perspetiva diferente de uma hormona multifuncional Revista Portuguesa de Endocrinologia Diabetes e Metabolismo v 11 n 2 p 268276 2016 10 IWAKABE Kenji et al O estresse de restrição leva a uma mudança no equilíbrio Th1 Th2 em direção à imunidade Th2 dominante em camundongos Cartas de imunologia v 62 n 1 pág 3943 1998 11 KELLEY KW WEIGENTA KOOIJMAN R Protein hormones and immunity Brain Behav Immun 2007 21 4 384392 doi 101016 jbbi200611010 12 MARQUESDEAK Andrea STERNBERG Esther Psiconeuroimunologia a relação entre o sistema nervoso central e o sistema imunológico 2004 13 PAGLIARONE Ana Carolina SFORCIN José Maurício Estresse revisão sobre seus efeitos no sistema imunológico Biosaúde v 11 n 1 p 5790 2009 14 RAMOS Isabela Rodrigues Abordagem psiconeuroimunológica sobre o câncer relação entre o estresse e o desenvolvimento tumoral 2017 15 TEIXEIRA José A Carvalho Psiconeuroimunologia Área de interesse em Psicologia da Saúde Análise Psicológica v 13 p 327 329 1995 229 CAPÍTULO 16 Imunossenescência Paloma Benigno Morais Introdução O processo de envelhecimento e sua consequência natural a velhice constituem uma das maiores preocupações da sociedade moderna sobretudo devido ao rápido crescimento da parcela idosa da população com relação aos demais grupos etários TONET NÓBREGA 2008 O envelhecimento está relacionado a uma série de alterações em diversos órgãos e sistemas As alterações do sistema imunológico resultantes do envelhecimento são denominadas de imunossenescência e acarretam uma série de consequências para os idosos É um dos sistemas mais atingidos no envelhecimento sofrendo modificações nas subpopulações celulares nos padrões de secreção de citocinas na tolerância imunológica entre outras funções Dessa forma idosos apresentam maior incidência de determinadas doenças como infecções dos tratos respiratório e urinário endocardite septicemia e tuberculose TONET NÓBREGA 2008 A imunossenescência é um fenômeno complexo que submete o organismo a inúmeras alterações fisiológicas afetando sua integridade e permitindo o surgimento das doenças crônicas na velhice com impacto sobre a saúde e a qualidade de vida do idoso Dentre os sistemas do organismo os que mais sofrem efeitos do envelhecimento são o nervoso endócrino e o imunológico FRANCESCHI BARBIERI 2005 Neste capítulo o processo de envelhecimento será abordado sob a ótica das alterações relacionadas ao sistema imunológico 1 Resposta imunológica inata e adquirida no envelhecimento O sistema imunológico é uma rede complexa e integrada de células e órgãos linfóides consistindose de dois componentes que interagem e atuam em 230 conjunto para combater os patógenos Estudos acerca da resposta imune inata mostram que numericamente seus componentes neutrófilos monócitos células dendríticas e Natural Killer NK estão preservados em idosos saudáveis Contudo a atividade funcional dessas células aparece comprometida em diferentes situações A imunossenescência da resposta inata apresenta uma complexidade considerável havendo evidências cumulativas de que as alterações decorrentes do envelhecimento dos seus componentes constituam a base da suscetibilidade aumentada dos idosos a doenças infecciosas BAUER 2005 A maturação de células dendríticas cujo papel central é a apresentação de antígenos aos linfócitos T é defeituosa em indivíduos idosos e sua causa é atribuída a alterações redox em consequência da diminuição de glutationa importante aminoácido endógeno com função antioxidante Não há também uma redução do número dos neutrófilos com o envelhecimento e nem tão pouco a perda da capacidade de resposta com neutrofilia frente a uma infecção Em contraste com o envelhecimento os neutrófilos humanos demonstram uma redução da sua atividade apresentando alteração na maioria das etapas da sua função microbicida Quanto a alterações no repertório de células NK que desempenham importante papel na imunovigilância dados envolvendo grupos de idosos saudáveis indicam que o percentual dessas células se mantém constante na circulação com atividade citotóxica preservada FARAG et al 2002 O processo de envelhecimento é controlado por uma variedade de funções de defesa contra situações de estresse que agem como um mecanismo antienvelhecimento Os fatores de estresse são diversos e incluem diferentes agentes físicos radiação ultravioleta químicos produtos do metabolismo como radicais livres de oxigênio e biológicos vírus e bactérias Outros trabalhos associam baixos níveis de citotoxicidade por células NK ao desenvolvimento da aterosclerose e de neoplasias DELAROSA 2006 Tem sido proposto que a análise funcional da atividade citotóxica de células NK pode ser um importante marcador da imunossenescência A eficiência deste mecanismo de defesa que inclui enzimas de reparo de DNA antioxidantes proteínas de choque térmico e outras proteínas do estresse é geneticamente controlada A redução na capacidade de defesa contra estes 231 fatores de estresse e o aumento progressivo concomitante no status inflamatório contribuem para um estímulo contínuo do sistema imunológico sendo denominado de inflammaging que é a principal característica do processo de envelhecimento CANDORE 2007 As respostas imunes adaptativas apresentam um importante declínio durante o envelhecimento Devese ressaltar que esse declínio não é uniforme nas populações humanas pois é modulado por variáveis extrínsecas que afetam o ritmo da imunossenescência como polimorfismos genéticos nutrição exercício físico estresse crônico e hormônios BAUER 2019 Durante o envelhecimento ocorre um declínio gradual na produção de células progenitoras de linfócitos B na medula óssea MCKENNA et al 2001 como demonstrado na figura 1 abaixo ilustrada Isso acarreta uma diminuição do número de células B maduras no sangue e do repertório dos receptores de superfície GIBSON et al 2009 mas cabe ressaltar que a linfopoiese das células B ocorre durante toda a vida No entanto existem perdas importantes no processo de diferenciação de linfócitos B em plasmócitos acarretando também uma menor diversidade afinidade de anticorpos secretados e impactando as respostas vacinais BULATI et al 2011 Figura 1 Defeitos das células B observados no envelhecimento 232 Fonte BAUER 2019 Os dados atuais sugerem que a involução do timo é bem conhecida juntamente com o declínio funcional das células T com a idade Inclui defeitos no estroma tímico onde possivelmente os precursores de células epiteliaiscélulas tronco são afetados LEPLETIER CHIDGEY SAVINO 2015 As alterações histológicas do timo involuído incluem reduções volumétricas nas regiões corticais e medulares assim como uma troca do estroma funcional por tecido adiposo As células adiposas podem produzir citocinas inflamatórias IL6 que prejudicam a timopoiese Vários fatores extrínsecos do envelhecimento podem contribuir para a involução tímica incluindo uso crônico de glicocorticóides sintéticos e estresse crônico Essa involução tímica é transitória reversível após fim do estresse ou uso do medicamento e decorre da elevada sensibilidade dos timócitos aos glicocorticóides BAUER 2019 2 Eixo neuro imuno endócrino e envelhecimento A diminuição da amplitude de parâmetros imunitários no envelhecimento está relacionada com fatores comumente observados em idosos como alterações do ciclo circadiano levando a modificações no sono e redução da reserva funcional e do eixo neuroendócrino pela diminuição na produção de hormônios neurotransmissores e neuropeptídeos Entretanto recentemente maior atenção vem sendo dada ao status psicológico que pode constituir um importante fator de risco para a imunossenescência Vários estudos têm mostrado que ansiedade depressão e estresse são mais comumente observados em idosos quando comparados com jovens e adultos até a quinta década de vida Com base nessas observações alguns autores defendem que alterações no eixo hipotálamohipófiseadrenal sejam determinantes das 233 modificações de resposta imune observadas no envelhecimento GRUVER et al 2007 Trabalhos relacionando resposta imune com depressão têm demonstrado que a grande maioria de pacientes geriátricos portadores de depressão severa apresentam produção aumentada de mediadores inflamatórios e de auto anticorpos levando a um maior acometimento de inflamações crônicas e doenças autoimunes HOWARD et al 2006 Os mesmos achados são descritos em idosos submetidos a estresse crônico como por exemplo familiares cuidadores de pacientes com doenças neurodegenerativas frequentemente demenciados eou incapacitados fisicamente Nesses indivíduos com importante sobrecarga emocional as taxas de cortisol estão mais elevadas enquanto os níveis de dhidroepiandrosterona DHEA encontramse significativamente reduzidos DELAROSA 2006 O desequilíbrio na correlação cortisolDHEA induz produção de IL6 IL 10 e Fator de Necrose Tumoralalfa TNFα além da diminuição da atividade citotóxica por células NK Dessa forma o aumento de glicocorticóides provocado pelo estresse crônico contribui para o desenvolvimento de infecções virais doença cardiovascular diabetes tipo II osteoporose artrite e neoplasias TRZASKOWSKI 2004 Embora haja uma associação entre a progressão da idade e aumento dos níveis de cortisol não estão totalmente esclarecidos os mecanismos pelos quais o eixo neuroendócrino modula especificamente a resposta imune BAUER STRESS 2005 3 Vacinação em idosos Sabese que a redução da resposta imune observada durante o envelhecimento a qual justifica os baixos níveis de proteção de diversas vacinas está estritamente relacionada com alterações que ocorrem no timo durante a senescência Tais alterações acabam por afetar a produção de células T impedindo uma resposta imune eficaz ao antígeno vacinal e ou contra o próprio patógeno invasor É crescente o número de evidências sugestivas de que um programa de imunização adequado principalmente contra influenza 234 infecções pneumocócicas e tétanodifteria possa proteger um número considerável de idosos Trabalho de Kovaiou e colaboradores relatou que aproximadamente um milhão de óbitos são evitados por ano a partir de vacinação contra microrganismos infecciosos ONGRÁDI KOVESDI 2010 Entretanto estudos com grupos de idosos vacinados contra influenza apontaram diminuição em até 50 na proteção contra a doença quando comparados com indivíduos jovens e adultos redução esta caracterizada in vivo por um menor número de anticorpos séricos e in vitro pela baixa proliferação de linfócitos T após a imunização AHMED 1996 A redução da eficácia da vacinação em idosos tem sido atribuída a vários fatores tais como a diminuição da capacidade fagocítica de neutrófilos e macrófagos e redução do número de células de Langerhans na epiderme Além disso o estímulo crônico persistente do inflammaging compromete a capacidade do organismo idoso de reconhecer tanto patógenos quanto vacinas como sinais de perigo Pode ser que a infecção latente por CMV comumente observada no envelhecimento module negativamente pelo menos em parte o efeito protetor das vacinas ACIP 2007 Conforme demonstrado no estudo de Weksler Goodhardt na medida em que os organismos vivos envelhecem mudanças qualitativas na resposta imune humoral ocorre passando de altamente específicas contra antígenos estranhos para mais específicas contra antígenos próprios Para os autores a perda gradual da capacidade de discriminação de antígenos estranhos estaria associada a um aumento na produção de auto anticorpos naturais ocasionando uma diminuição da produção de plasmócitos e consequentemente da produção de anticorpos nominais WEKSLER GOODHARDT 2002 Referências Bibliográficas 1 ABBAS AK LICHTMAN AH Pillai S Cellular and Molecular Immunology 6th edition Elsevier 2007 2 AHMED R Gray D Immunological memory and protective immunity Understanding their relation Science 1996 27254 3 BAUER Imunossenescência envelhecimento do Sistema imune Porto Alegre EDIPUCRS 2019 4 BAUER M E STRESS glucocorticoids and aging of the immune system Stress v 8 n 1 p 6983 Mar 2005 235 5 BERTI S et al Agedependent modifications of Type 1 and Type 2 cytokines within virgin and memory CD4 T cells in humans Mech Aging Dev v 127 n 6 p 5606 2006 6 CANDORE G et al Immunogenetics gender and longevity Ann N Y Acad Sci v 1089 p 51637 Nov 2007 7 Centers for Disease Control and Prevention Prevention of Influenza Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices ACIP MMWR2007 47 RR612 8 CHIARINI A et al The killing of neurons by betaamyloid peptides prions and proinflammatory cytokines Ital J Anat Embryol v 111 n 4 p 22146 OctDez 2006 9 DELAROSA O et al Immunological biomarkers of aging in man changes in both innate and adaptive immunity are associated with health and longevity Biogerontology v 7 n 56 p 47181 2006 10 FARAG SS FEHNIGER TA RUGGERI L VELARDI A CALIGIURI MA Natural killer cell receptors new biology and insights into the graftversus leukemia effect Blood 2002100193547 11 FRANCESCHI C BARBIERI DMD Immunosenescence in humans Deterioration or remodeling International Reviews of Immunology 2005 12157 12 GRUVER A L HUDSON L L SEMPOWSKI G D Immunosenescence of ageing J Pathol v 211 n 2 p 14456 Jan 2007 13 HOWARD W A GIBSON K L DUNNWALTERS D K Antibody quality in old age Rejuvenation Res v 9 n 1 p11725 Spring 2006 14 LONGO D L Immunology of Aging In Paul W E ed Fundamental immunology 50th ed New York USA LippincottRaven Publishers 2003 p104377 Chapter 33 15 ONGRÁDI J KOVESDI V Factors that may impact on immunosenescence an appraisal Immun Aging 201077p 114 16 TONET AC Nóbrega OT Imunossenescência a relação entre leucócitos citocinas e doenças crônicas Rev bras geriatr gerontol 20081125973 17 TRZONKOWSKI P et al Immune consequences of the spontaneous proinflammatory status in depressed elderly patients Brain Behav Immun v 18 n 2 p 13548 Mar 2004 18 WEKSLER Marc E GOODHARDT Michele Do ageassociated changes in physiologic autoantibodies contribute to infection atherosclerosis and Alzheimers disease Experimental gerontology v 37 n 89 p 971979 2002 236 237 CAPÍTULO 17 Imunidade e nutrição Karine Rodrigues da Silva Neumann Introdução Desde o início da década de 70 já se estudava a relação entre imunidade e nutrição quando para avaliar o estado nutricional foram inseridos testes imunológicos KATONA 2008 A imunidade do nosso corpo ou seja todo o sistema imunológico conforme estudado em capítulos anteriores é complexo e envolve inúmeras reações bioquímicas Para que essas reações sejam possíveis é necessário a presença de nutrientes específicos MAZUR RODRIGUES BIASEBETTI 2018 Os nutrientes são essenciais para o funcionamento do sistema imunológico existindo uma direta relação entre nutrição infecção e imunidade pois quando a nutrição está comprometida a resposta imune é insuficiente MAGGINI PIERRE CALDER 2018 Outro aspecto relevante na relação entre nutrição e sistema imunológico diz respeito à complexa interação entre a ingestão inadequada de nutrientes a exacerbação do estresse oxidativo e a ocorrência de processos infecciosos KATONA 2008 Os nutrientes no sistema imunitário auxiliam na proliferação das células T estão correlacionados à mediadores de interleucina 1 e 2 LANDIM et al 2020 bem como aumentam a efetividade da resposta fundamental para aumentar a imunidade CALDER 2020 De acordo com estudos de Sarni et al 2010 a função imunológica é prejudicada quando há deficiência de nutriente gerando defeitos tanto na resposta inata quanto na adaptativa além de alteração negativa na resposta de células fagocitárias Diante disso neste capítulo citarseá algumas relações entre sistema imunitário e a nutrição observando a importância dos macronutrientes 238 carboidratos proteínas e lipídios e micronutrientes vitaminas e minerais para as funções das células de defesa do organismo 1 Macronutrientes e sistema imune De acordo com as diretrizes nutricionais a ingestão adequada de macronutrientes e calorias é fundamental para garantir a saúde bem como prevenir e melhorar doenças pois está associada diretamente à imunidade Para garantir o funcionamento das células do sistema imune que é complexo é necessário que todos os macronutrientes carboidratos lipídios e proteínas estejam presentes na alimentação KWON et al 2020 Estudos realizados por Theilla et al 2012 verificou que em pacientes com intervenção nutricional garantindo todos os macronutrientes houve um aumento na melhora da resposta imune assim como da porcentagem de linfócitos mostrando que os macronutrientes são essenciais no processo imunológico Os carboidratos representam a maior fonte de energia para as células atuam como sinalizadores no organismo e também na formação da estrutura da parede celular Além disso de acordo com Melis et al 2006 os polissacarídeos atuam no sistema imune por terem propriedades imunomoduladoras pois impedem imunodepressão induzida por intervenções cirúrgicas diminuindo complicações infecciosas Estudos realizados por Silva 2011 mostram também a relação do carboidrato e o sistema imune em atletas Durante o exercícioatividade o carboidrato promove redução no número de neutrófilos e aumento na produção de interleucina e fator de necrose tumoralalfa TNFα São citados também um aumento da proliferação e ativação das células natural Killer Constituintes das proteínas os aminoácidos e seus metabólitos são importantes reguladores das principais vias metabólicas tendo papel importante também na imunidade e resistência a diversos agentes estressores GONDIM et al 2010 Já Venter 2020 afirma que os aminoácidos são condicionalmente essenciais pois exercem função regulatória imunológica e celular Dentre os aminoácidos um dos mais estudado e considerado essencial é a glutamina proteína de alto valor biológico que está associada ao 239 combate de infecções BARNI SANTOS 2011 A glutamina atua no processo inflamatório reduz o risco de infecção e aumenta a cicatrização CORREIA et al 2011 A glutamina de acordo com Padove et al 2011 promove redução de sintomas de distúrbios inflamatórios diminui a taxa de infecção inflamação e melhora a função imunológica especialmente a imunidade mediada por células em pacientes doentes Os lipídeos são macronutrientes que têm vários estudos mostrando sua relação com o sistema imunológico Eles atuam diretamente na resposta imune inflamatória pois servem de substrato para a síntese de eicosanóides importantes mediadores inflamatórios Saker 2006 também descreve como funções a participação na membrana das células imunes alterando a função de transportadores receptores e enzimas A imunomodulação dos sistemas específicos e inespecíficos é influenciada principalmente pelos lipídios ômega6 e ômega3 Gombart et al 2020 afirma que eles promovem proliferação celular significativa durante a resposta imune por isso a relevância 2 Micronutrientes e sistema imune Os micronutrientes representados por vitaminas e minerais são essenciais para a função do organismo Dentro do sistema imune eles exercem papel de destaque pois influenciam direta ou indiretamente vários estágios da resposta imune SARNI2010 Os micronutrientes exercem papel fundamental na função imunológica Em situações onde há deficiência de um ou mais nutrientes pode haver imunossupressão aumentando a suscetibilidade à infecção pois ocorre um comprometimento da imunidade inata e adaptativa PECORA et al 2020 21 Vitaminas As vitaminas e seus metabólitos exercem papel essencial na maturação e diferenciação da resposta celular imunológica além de atuar diretamente na expressão gênica das células imunes CALDER 2020 Dentre 240 as vitaminas de relevância podemos citar algumas como as vitaminas A D C e vitamina E A vitamina A é um micronutriente encontrado em alimentos de origem animal e vegetal que atua tanto na visão quanto nas células que compõem vários tecidos De acordo com De Souza Da Costa 2002 a vitamina A estimula a fagocitose ativa a citotoxicidade mediada por células e aumenta a expressão de receptores de IL2 em suas células precursoras Hosseini et al 2016 afirmam que a vitamina A atua na redução de citocinas inflamatórias A deficiência de vitamina A está associada à diminuição de células Natural Killer e redução na produção de anticorpos SARNI et al 2010 Prejuízo das respostas imunes e aumento da suscetibilidade a uma série de infecções também são citados como consequência da deficiência de vitamina A BASTOS et al 2009 Além da atuação no metabolismo ósseo na homeostase de cálcio e fósforo a vitamina D é citada pelo fato de ter impacto positivo na resposta imunológica GONÇALVESMENDES et al 2019 Pelo fato de reduzir a síndrome de liberação de citocinas e aumentar a imunidade celular Bastos et al 2009 afirmam que a Vitamina D exerce uma importante função anti inflamatória Por ter propriedades antiinflamatórias e imunomoduladoras alguns estudos randomizados têm demonstrado que a vitamina D pode apresentar efeitos antivirais pois interferem na replicação viral TEYMOORIRAD et al 2019 A deficiência dessa vitamina promove aumento da inflamação e da autoimunidade GONÇALVESMENDES et al 2019 A Vitamina C ou ácido ascórbico é um importante antioxidante no organismo ou seja protege as células sadias do organismo contra a ação oxidante dos radicais livres e por isso tem um impacto positivo no sistema imunológico BOMFIM GONÇALVES 2020 Pelo fato de ter ação antioxidante a vitamina C desempenha papel importante como imunomodulador sendo cofator entre algumas enzimas biossintéticas e reguladoras genéticas Ela atua tanto no sistema imune inato quanto no adaptativo CARR et al 2010 Fagocitose bacteriana ação na função do linfócito T e na atividade das células Natural Killer migração de leucócitos para os pontos de infecção e produção de anticorpos são citados como funções da vitamina C HEMILÄ 2016 Estudos realizados por Theilla et al 2012 demonstram que a Vitamina 241 C além da função de proteção antioxidante na fagocitose atua no controle das indicações antiinflamatórias e próinflamatórias pois reduz a cascata inflamatória A Vitamina E conhecida como tocoferol além de ser um poderoso antioxidante atua na função imunitária contribui para melhorar a resposta imune e reduzir a produção da prostaglandina E2 GREDEL 2012 Vários estudos voltados para vitamina E demonstram influência positiva da suplementação com essa vitamina pois além de atuar nas respostas de anticorpos aumenta a expressão de células B assim como a atividade das células Natural killer importantes no sistema imunitário WU et al 2019 A deficiência desta vitamina além de problemas neuromusculares e aumento de doenças cardiovasculares compromete o sistema imunológico em vários aspectos e principalmente na imunidade mediada por células T e B GREDEL 2012 22 Minerais Para cada estágio da resposta imunológica é necessária a presença de alguns micronutrientes como os minerais que são essenciais para o seu bom funcionamento Eles são componentes da dieta necessários para o crescimento desenvolvimento e homeostase De importância para o sistema imunológico podemos citar zinco ferro e selênio Zinco é um mineral muito importante pois participa de mais de 300 reações no organismo Estudos realizados por Barnett et al 2016 demonstram que esse mineral atua no sistema imune pois aumenta a porcentagem de linfócitos e melhora a função das células T Martins Oliveira 2020 cita que o papel do zinco no sistema imunológico está associado à proliferação e maturação das células de defesa Suskind 2009 afirma que o zinco tem importante função imunológica pois atua como catalisador além de influenciar na apoptose e na atividade da proteína C quinase MacDonald 2000 complementa que há relação entre o zinco e as células do sistema imunológico Analisando essa relação temse que o mineral está associado a apoptose de células mielóide e linfóide desenvolvimento e 242 proliferação de linfócitos T citotóxicos produção de interleucina IL2 atividade de células T auxiliadoras e hipersensibilidade retardada Indivíduos que apresentam deficiência desse mineral são mais susceptíveis a infecções pois há disfunção imunológica estresse oxidativo aumento da inflamação além do risco de osteoporose e de doenças cardiorrespiratórias BABAALI et al 2020 O ferro é um micronutriente essencial para formação dos glóbulos vermelhos e para o transporte de oxigênio para todo organismo atuando também na diferenciação e crescimento do tecido epitelial GOMBART PIERRE MAGGINI 2020 Associando o ferro ao sistema imune Maggini et al 2018 cita a importância do mesmo para o crescimento celular e como componente de enzimas que atuam no desenvolvimento de células imunes A deficiência de ferro está relacionada a defeitos na resposta adaptativa reduzindo a proliferação diferenciação e a quantidade de células T e consequentemente diminuição da produção de citocinas Também há problemas na resposta inata pois reduz a capacidade fagocitária de neutrófilos visto que promove falhas na atividade das células Natural Killer PINTO 2008 Cassat e Skaar 2013 comungam da mesma opinião ao afirmar que a deficiência desse mineral gera diminuição da capacidade fagocitária dos neutrófilos as citocinas e a proliferação e quantidade de células T O selênio é um mineral essencial para o ser humano envolvido em várias funções metabólicas além de ser um poderoso antioxidante e auxiliar na regulação do sistema imunológico AVERY HOFFMANN 2018 De acordo Maggini et al2018 esse micronutriente é essencial para diversos processos fisiológicos atuando no sistema imune a partir do momento que influencia nas respostas imunológicas de impacto O sistema imune depende da ingestão diária de selênio que possui efeitos biológicos principalmente através da inserção nas selenoproteínas um elemento ativo importante nos mecanismos de defesa dos organismos contra danos oxidativos AVERY HOFFMANN 2018 Referências bibliográficas 243 1 AVERY Joseph C HOFFMANN Peter R Selenium selenoproteins and immunity Nutrients v 10 n 9 p 1203 2018 2 BABAALI E et al Ingestão dietética de zinco cobre magnésio cálcio fósforo e sódio pela população adulta geral com idade entre 20 e 50 anos em Shiraz Irã uma abordagem de estudo da dieta total Nutrients 2020 12 3370 3 BARNETT Junaidah B et al Efeito da suplementação de zinco na concentração sérica de zinco e na proliferação de células T em idosos de asilos um ensaio randomizado duplocego controlado por placebo The American Journal of Clinical Nutrition vol 1033 2016 4 BARNI G C SANTOS Z A Imunonutrição em pacientes com sepse Revista Científica Médica Porto Alegre v 21 n 3 2011 5 BASTO D H M Rogero M M Arêas J A G 2009 Mecanismos de ação de compostos bioativos dos alimentos no contexto de processos inflamatórios relacionados à obesidade Arquivos Brasileiros de Endocrinologia Metabologia 53 646 656 6 BOMFIM J H G G GONÇALVES J S Suplementos alimentares imunidade e COVID19 qual a evidência Vittalle Revista de Ciências da Saúde v 32 n 1 p 10 21 2020 7 CALDER P C Nutrition immunity and COVID 19 BMJ Nutrition Prevention amp Health bmjnph 2020 000085 httpsdoiorg101136bmjnph 2020 000085 8 CARR Anitra C MAGGINI Silvia Vitamina C e função imunológica Nutrientes v 9 n 11 pág 1211 2017 9 CASSAT JE SKAAR EP Iron in Infection and Immunity Cell Host Microbe v13 n5 p50919 2013 10 CORREIA M I T D et al Passos RM Terapia Nutricional para Portadores de Úlceras por Pressão Sociedade Brasileira de Nutrição Parenteral e Enteral Associação Brasileira de Nutrologia Sociedade Brasileira de Clínica Médica 15 de julho de 2011 11 DE SOUZA WA DA COSTA VILAS BOAS OM Vitamin A deficiency in Brazil an overview Rev Panam Salud Publica 2002 121739 12 GOMBART A F Pierre A Maggini S A Review of Micronutrients and the Immune System Working in Harmony to Reduce the Risk of Infection Nutrients 121 236 13 GOMBAR T ADRIAN F et al A Review of Micronutrients and the Immune SystemWorking in Harmony to Reduce the Risk of Infection Nutrients vol 121 236 16 Jan 2020 14 GONDIM FM GOMES IP FIRMINO F Prevenção e tratamento da mucosite oral Revista enfermagem UERJ 2010 181 6774 15 GONÇALVESMENDES NICOLAS et al Impact of Vitamin D Supplementation on Influenza Vaccine Response and Immune Functions in Deficient Elderly Persons A Randomized Placebo Controlled Trial Frontiers in immunology vol 10 65 8 Feb 2019 16 GREDEL S Nutrição e imunidade no homem 2 ed Bélgica Ilsi Europe Concise Monograph Series 2012 32 p 244 17 HEMILÄ H Vitamin E administration may decrease the incidence of pneumonia in elderly males Clin Interv Aging 11 1379 1385 httpsdoiorg102147cias114515 18 HOSSEINI B Saedisomeolia A Wood L G Yaseri M TAVASOLI S Effects of pomegranate extract supplementation on inflammation in overweight and obese individuals A randomized controlled clinical trial Complement Ther Clin Pract 22 44 50 httpsdoiorg101016jctcp201512003 19 KATONA P The interaction between nutrition and infection J Clin Infect Dis 2008 15 4615828 20 KWON Y J et al Associação da proporção da ingestão de carboidratos gorduras e proteínas com a mortalidade por todas as causas em adultos coreanos Nutrients 2020 12 3208 21 LADIN L A S R Influência da Nutrição no Sistema Imunológico Uma Revisão Nutrição em Pauta 2020 22 MACDONALD RS The role of zinc in growth and cell proliferation J Nutr 2000 1301500S8S 23 MAGGINI S PIERRE A CALDER P C Immune function and micronutrient requirements change over the life course Nutrients vol 10 n 10 2018 24 MARTINS M C C OLIVEIRA A S S Zinco vitamina D e sistema imune papel na infecção pelo novo coronavírus Revista da FAESF v 4 p 1627 2020 25 MELIS G C VAN LEEUWEN P A VON BLOMBERGVAN DER FLIER B M GOEDHARTHIDDINGA A C UITDEHAAG B M STRACK VAN SCHIJNDEL R J WUISMAN P I VAN BOKHORSTDE VAN DER SCHUEREN M A A carbohydraterich beverage prior to surgery prevents surgeryinduced immunodepression A randomized controlled clinical trial Journal of Parenteral Enteral Nutrition Baltimore v 30 n 1 p 2126 2006 26 PADOVESE R LIMA M R MARTINS A K A Glutamina um aminoácido condicionalmente essencial Laes e Haes Ver v21 n124 2011 27 PECORA Francesco et al The Role of Micronutrients in Support of the Immune Response against Viral Infections Nutrients vol 1210 3198 20 Oct 2020 28 PINTO GM Deficiência de ferro resistência ou suscetibilidade a infecções Rev Med Minas Gerais 2008 181916 29 SAKER K E Nutrition and immune function Veterinary Clinics of North America Small Animal Practice Philadelphia v 36 n6 p 1199 1224 2006 30 SARNI R O SOUZA F I COCCO R R MALLOZI M C SOLÉ D Micronutrientes e sistema imunológico Rev Bras Alerg Imunopatol v 33 n 1 2010 31 SILVA Edgar Tavares da Efeito da suplementação com carboidrato sobre parâmetros imunológicos após um exercício realizado a altitude de 4200m simulada 2011 41 f Trabalho de conclusão de curso 245 de graduação Educação Física Instituto de Saúde e Sociedade Universidade Federal de São Paulo Santos 2011 32 SUSKIND DL Nutritional deficiencies during normal growth Pediatr Clin North Am 2009 56103553 33 TEYMOORI Rad M SHOKRI F SALIMI V MARASHI S M The interplay between vitamin D and viral infections Rev Med Virol 292 e2032 httpsdoiorg101002rmv2032 34 THEILLA Miriam et al Ácidos graxos n3 enterais e micronutrientes aumentam a porcentagem de neutrófilos positivos e moléculas de adesão de linfócitos um mediador potencial de cicatrização de úlceras de pressão em pacientes criticamente enfermos The British Journal of Nutrition vol 1077 2012 35 VENTER Carina et al Nutrition and the Immune System A Complicated Tango Nutrients vol 12 3 818 19 Mar 2020 36 WU D LEWIS E D PAE M MEYDANI S N Nutritional Modulation of Immune Function Analysis of Evidence Mechanisms and Clinical Relevance Frontiers in immunology 9 3160 httpsdoiorghttpsdoiorg103389fimmu201803160 246 Mapas Mentais 1 Resposta Imunológica primária e secundária Resposta Imunológica inata e adaptativa Resposta Imunológica humoral e celular Resposta Imunológica ativa e passiva Resposta Imunológica e tipos de vacina