Células Mediadoras da Resposta Imune

Células mediadoras da resposta imune Apresentação A partir dos conceitos básicos em imunologia sabemos que nosso corpo possui um sentinela que nos defende constantemente do ataque de agentes invasores o sistema imune Nesta Unidade estudaremos os mediadores celulares que estão de prontidão para intervir em caso de necessidade Com base nessas informações agruparemos tais células em mediadores celulares da resposta inata e mediadores celulares da resposta adaptativa Bons estudos Bons estudos Ao final desta Unidade de Aprendizagem você deve apresentar os seguintes aprendizados Listar os principais tipos celulares envolvidos na resposta imune Agrupar os mediadores celulares das respostas inata e adaptativa Reconhecer a função de cada linhagem celular linfoide e mieloide Desafio O sistema imune é responsável pela eliminação de quaisquer microrganismos que venham a entrar em contato com as nossas células Com base na figura determine que mediadores celulares estarão envolvidos no combate a uma possível infecção tecidual Explique como esses mediadores são os responsáveis pela resposta inata e pela ativação da resposta adaptativa Infográfico A seguir visualize as linhagens das células que compõem o nosso sistema imune Conteúdo do livro O sistema imunológico inato é a primeira linha de defesa contra patógenos invasores compreendendo vários mecanismos de barreiras físicas aos componentes celulares Neste capítulo Células Mediadoras da Resposta Imune da obra Imunologia você aprenderá a origem das células do sistema imune e como essa sinergia é possível Boa leitura IMUNOLOGIA Felipe Valle Fortes Rodrigues Células mediadoras da resposta imune Objetivos de aprendizagem Ao final deste texto você deve aprender os seguintes tópicos Listar os principais tipos celulares envolvidos na resposta imune Estabelecer os agrupamentos de mediadores celulares das respostas inata e adaptativa Reconhecer a função de cada linhagem celular linfoide e mieloide Introdução Uma das referências mais antigas ao conceito de imunidade foi feita em Atenas em 430 a C Tucídides um historiador ateniense relatou que indivíduos que já haviam se recuperado da peste foram capazes de cuidar dos doentes sem recair Desde então numerosos estudos destacaram a complexidade e importância do sistema imunológico O sistema imunológico inato é a primeira linha de defesa contra patóge nos invasores compreendendo vários mecanismos de barreiras físicas aos componentes celulares Após o reconhecimento de um patógeno o sistema imunológico inato fornece resposta imunológica para reduzir a infecção e na maioria dos casos o sistema imunológico adaptativo é fundamental para conferir proteção mais duradoura Ao contrário da imunidade adaptativa o sistema imune inato não está confinado somente aos vertebrados e está presente em todas as plantas e animais De fato para sermos capazes de nos defender contra o microambiente dinâmico que nos rodeia e que está em constante mudança povoado por numerosas e potencialmente infecciosas comunidades microbianas vários membros do sistema imunológico interagem para criar e manter uma resposta imune sob medida Há grande sinergia entre o sistema imune adaptativo e sua contra parte inata e defeitos ou inabilidades em qualquer dos sistemas podem provocar doenças ente elas inflamação doenças autoimunes distúrbios de imunodeficiência e reações de hipersensibilidade Assim neste capítulo você aprenderá a origem das células do sistema imune e como essa sinergia é possível Como maestros os receptores coordenam citocinas e células para proteger nosso organismo e manter a homeostase corporal Tipos celulares envolvidos na resposta imune Uma resposta imune intacta inclui contribuições de muitos subgrupos de leucócitos Os diferentes subgrupos de leucócitos podem ser discriminados morfologicamente por uma combinação de colorações histológicas convencio nais e pela análise do espectro cluster de diferenciação CD Assim é possível observar algumas dessas diferenças em lâminas histológicas mas a tecnologia hoje nos permite um segunda confi rmação dos achados normalmente a partir de citometria de fl uxo ou imunofl uorescência para verifi car os CD DELVES et al 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 Sabendo como vemos em laboratório as células temos que compreender sua origem e a sua correlação com a resposta imune O sistema imunológico é composto de órgãos que controlam a produção e a maturação de células de defesa dessa forma podemos produzir mais células quando há demanda e ao mesmo tempo em que mantemos o número suficiente para a vigilância A medula óssea e o timo são os chamados órgãos linfoides primários Os secundários principais incluem os gânglios linfáticos o baço as amígdalas Nos órgãos linfoides secundários as células de defesa mantêm contato cons tante com o mundo externo e possíveis patógenos e organismos invasores DELVES et al 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 O timo apresenta como característica a sua degradação ao longo do tempo sendo bem desenvolvido em tamanho e celularidade em crianças e reduzindo suas funções ao longo dos anos Esse órgão fica localizado na parte superior da cavidade torácica acima do coração Os linfócitos T são diferenciados e selecionados no timo e passam a reconhecer quais estruturas presentes nas superfícies celulares são próprias e quais não são próprias Ao entrar em contato com um corpo não próprio as células T se transformam em células T efetoras DELVES et al 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 A população de linfócitos T inclui entre outros as células T citotóxicas CD8 que podem destruir células infectadas por patógenos e células T au xiliares CD4 outro tipo de linfócitos T que dão suporte e comando a outras Células mediadoras da resposta imune 2 células do sistema imunes Na infância o tecido do timo também produz dois hormônios timosina e timopoietina que regulam a maturação das células de defesa nos gânglios linfáticos DELVES et al 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 Os linfonodos também chamados gânglios linfáticos que compõem o sistema linfático são órgãos linfoides secundários importantes para a home ostase de líquidos nos tecidos e das respostas imunológicas Os linfonodos funcionam como se fosse um sistema de cisternas no corpo filtram e limpam o fluido linfático linfa a caminho dos vasos linfáticos maiores mantendo vigilância sobre tudo o que passa como se fossem a polícia de fronteira Eles contêm diferentes células de defesa que interceptam os patógenos e testam os antígenos solúveis e aqueles associados a células dendríticas e com isso pos sibilitam sua apresentação à imunidade adaptativa CRUVINEL et al 2010 O baço outro órgão linfoide secundário está situado no abdome superior esquerdo abaixo do diafragma No feto o baço é considerado o principal produtor de células sanguíneas e de defesa Após o nascimento essa função passa para a medula óssea e o baço tornase o principal responsável pela remoção de células sanguíneas lesionadas senescentes e microrganismos opsonizados Assim esse órgão armazena grande quantidade de macrófagos que também podem ser liberados no sangue para atender a quimiotaxia presente nos tecidos O baço também possui linfócitos T e B residentes para responder a possíveis infecções nas células atacadas pelos macrófagos que são grandes apresentadoras de antígeno DELVES et al 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 A diferenciação das células que compõem o sistema imunológico inicia a partir da célulatronco hematopoiética presente na medula óssea amadurecem e são transformadas em células progenitoras mieloides e progenitoras linfoides O progenitor linfoide comum se diferencia nas quatro principais populações de linfócitos maduros células B células T células natural killer NK e células dendríticas Esses subconjuntos de linfócitos podem ser discriminados por fenótipo de superfície As células B são fenotipicamente definidas pela sua expressão do receptor da célula B para o antígeno Ig ancorada à membrana Foram definidos sub conjuntos de células B que diferem nos tipos de antígeno a que respondem e nos tipos de anticorpos que produzem As Células T são definidas pela expressão da superfície celular do TCR uma proteína heterodimérica transmembrana que se liga ao antígeno processado exibido pelas células apresentadoras de antígeno APC Existem em vários subtipos e funcionalidades diferentes associadas a isso e à classificação via CD 3 Células mediadoras da resposta imune As células NK são definidas morfologicamente como grandes linfócitos granulares distintos pela falta de TCR ou Ig de superfície que reconhecem sua célula infectada por vírus ou tumor alvos usando uma coleção complexa de receptores ativadores e inibidores da superfície celular As células NKT compartilham características tanto das células NK quanto das células T MES QUITA JUNIOR et al 2010 As células NK são muito importantes na imunidade inata e são também bastante complexas em sua ativação Nos links a seguir você pode encontrar artigos sobre as células NK e sua importância patológica httpsqrgopagelinkLPS5R httpsqrgopagelinkKkosM O progenitor mieloide comum dá origem a diferentes tipos de granuló citos chamados assim pelos números de grânulos no citoplasma visíveis na microscopia ótica neutrófilos eosinófilos basófilos e mastócitos os quais desempenham funções imunes proeminentes e também dá origem aos monócitos e macrófagos DELVES et al 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 Os megacariócitos também originados dos progenitores mieloides origi nam as plaquetas mediadores imunologicamente significativos que expandem seu repertório para além de seu papel na hemostasia A determinação do papel dos granulócitos pode ser inferida a partir do que é secretado na liberação dos seus grânulos e na acumulação em condições pato lógicas específicas Por exemplo os neutrófilos produzem grandes quantidades de espécies reativas de oxigênio que são citotóxicas para patógenos bacterianos Eles também produzem enzimas que parecem participar na remodelação e no reparo dos tecidos após a lesão Os neutrófilos se acumulam em grandes quantidades em locais de infecção bacteriana e lesão tecidual e possuem capacidades fagocíticas proeminentes Assim fica claro que desempenham um papel importante na depuração de patógenos microbianos e no reparo de lesões teciduais DELVES et al 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 Células mediadoras da resposta imune 4 Monócitos e macrófagos também são altamente fagocíticos para mi crorganismos que ativam seus receptores eou que foram marcadas para eliminação por ligação de anticorpos ou complemento Eles podem ser mobilizados logo após o recrutamento de neutrófilos e persistem por mais tempo em locais de inflamação crônica e infecção Essas células usam a produção de óxido nítrico como um dos principais mecanismos para matar patógenos e também produzem grandes quantidades de citocinas como IL12 e interferon gama dandolhes um papel regulador nas respostas imu nes adaptativas Dependendo da sinalização os macrófagos podem adotar vários fenótipos tanto próinflamação quanto com perfil que visa mais a resolução do processo inflamatório Macrófagos são capazes de produzir grandes quantidades de IFNγ IL6 IL12 e TNF e expressam potentes atividades próinflamatórias e antibacterianas Em contrapartida os macró fagos activados são induzidos por IL4 IL10 ou IL13 a adquirir atividade antiinflamatória por meio de produção própria de IL10 o antagonista do receptor IL1 e fator de crescimento transformador β TGFβ DELVES et al 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 Os eosinófilos são facilmente reconhecidos pelos grânulos citoplasmáticos proeminentes que contêm moléculas tóxicas e enzimas que são particularmente ativas contra helmintos e outros parasitas Basófilos e mastócitos são células morfologicamente similares que repre sentam linhagens distintas Em virtude da expressão da superfície celular de receptores de alta afinidade para IgE eles são os principais iniciadores das respostas imediatas de hipersensibilidade liberando histamina e mediadores que estimulam inflamação edema e contração do músculo liso ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 As célulastronco hematopoiéticas são capazes de se renovar e se diferenciar em células especializadas do tecido sanguíneo e do sistema imune São coletadas via medula óssea ou ainda cordão de sangue umbilical e apresentam grande importância no tratamento de doenças oncohematológicas e imunológicas na substituição da população celular doente como é o caso das leucemias No link a seguir você poderá ler um artigo que aborda importantes fatores sobre esse tópico httpsqrgopagelinkx4X9J 5 Células mediadoras da resposta imune Mediadores celulares das respostas inata e adaptativa Muito antes de os mecanismos de reconhecimento inato serem descobertos percebeuse que antígenos purifi cados como proteínas por exemplo muitas vezes não tinham uma resposta imune se colocados em experimentos contro lados ou seja não eram percebidos e portanto não eram imunogênicos Em vez disso a indução de fortes respostas imunes contra proteínas purifi cadas requeria a inclusão de constituintes microbianos como bactérias mortas ou extratos bacterianos Na verdade o que era necessário era ter a partícula para ativar os receptores em vários tipos de células do sistema imune de modo que podemos dizer que deve haver a percepção do sistema imune sobre o que lhe for imunogênico e a comunicação ao resto do sistema imune MURPHY TRAVERS WALPORT 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 Macrófagos neutrófilos e células dendríticas são importantes classes de sensores células que detectam a infecção e iniciam respostas imunes produ zindo mediadores infamatórios embora outras células até mesmo células do sistema imunológico adaptativo sistema possam desempenhar essa função Assim as células do sistema inato apresentam receptores genéricos Temos os receptores de reconhecimento de padrões do inglês pattern re cognition receptors PRRs os quais reconhecem moléculas simples e padrões de estrutura molecular conhecidos como padrões moleculares associados a patógenos do inglês pathogen associated molecular patterns PAMPs que fazem parte de muitos microrganismos mas nós não expressamos Tais estru turas incluem oligossacarídeos ricos em manose peptidoglicanos e lipopolis sacarídeos da parede celular bacteriana bem como DNA não metilado comum a muitos patógenos Esses exemplos são conservados durante a evolução tornandoos excelentes alvos de reconhecimento Alguns PRRs são proteínas transmembrana como os receptores tipo Toll do inglês Toll like receptors TLR que detectam PAMPs derivados de bactérias ou bactérias extrace lulares que foram fagocitadas Outros PRRs são proteínas citoplasmáticas como os receptores do tipo NOD que detectam invasão bacteriana Outros receptores citoplasmáticos detectam infecção viral através de diferenças nas estruturas e localizações do mRNA hospedeiro como a família de receptores citoplasmáticos RIG MURPHY TRAVERS WALPORT 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 Células fagocóticas como macrófagos e neutrófilos possuem o receptor fMetLeuPhe fMLF um receptor acoplado à proteína G que detecta a Células mediadoras da resposta imune 6 presença de bactérias reconhecendo polipeptídeos bacterianos específicos que se ligam ao receptor e ativam vias de sinalização intracelular que direcio nam a célula para se mover em direção à fonte mais concentrada do ligante Como bactérias podem ser bastante móveis as células fagocíticas conseguem perseguilas A sinalização através do receptor fMLF também induz a produção de espécies reativas de oxigênio no fagolisossomo já preparando para quando alcançar a bactéria e fagocitála DELVES et al 2010 Uma célula imune dentro de um determinado microambiente pode res ponder a sinais recebidos através de seus receptores de modo parácrino ou autócrino A linguagem das citocinas é fundamental nessa comunicação As citocinas são pequenos fatores solúveis com funções diversas que são produzidas por muitos tipos de células como parte de um padrão de expressão gênica que pode influenciar e regular a função do sistema imunológico Após a ligação da citocina no seu receptor diferentes tipos de tirosinaquinases da família Janus Jak associadas ao receptor são ativadas fosforilando as cadeias receptoras e permitindo o recrutamento e a ativação de outras quinases e fatores de transcrição como os da família STAT Isso promove a rápida translocação dessas proteínas para o núcleo e a estimulação da transcrição do gene alvo MURPHY TRAVERS WALPORT 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 As citocinas podem ser divididas em grupos de proteínas a partir de similaridade de função ou cadeias proteicas dos receptores O grupo de citocinas próinflamatórias relacionadas à IL1 consiste de IL1α IL1β e IL18 citocinas muito envolvidas em processos que envolvem febre e ativação de linfócitos Outro grupo são as citocinas que utilizam uma cadeia γ comum no seu receptor IL2 IL4 IL7 IL9 IL13 e IL15 sendo consideradas também próinflamatórias por ativarem e diferenciarem linfócitos As que utilizam a cadeia β comum IL3 IL5 e fator estimulante de colônia são normalmente produzidas por linfócitos T ativados e estimulam granulócitos macrófagos mastócitos eosinófilos basófilos e megacariócitos na medula A IL10 possui um grande efeito antiinflamatório impedindo a produção de muitas das citocinas anteriores e pode ser produzida por várias células como monócitos linfócitos T e macrófagos M2 Outras moléculas agem como sinalizadoras como o interferon gama que estimula macrófagos ou as quimiocinas que são citoquinas quimiotáticas pequenas que regulam a migração de leucócitos por meio de interações com receptores que têm homologia estrutural e funções sobrepostas podendo ligarse a mais de um receptor MURPHY TRAVERS WALPORT 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 7 Células mediadoras da resposta imune No link a seguir você encontra um artigo da Revista Brasileira de Alergia e Imunopato logia sobre a função e interação celular das citocinas em maiores detalhes httpsqrgopagelinkTiK4S Função da linhagem celular linfoide e mieloide Vários tipos de células participam no sistema de defesa dos organismos Em adultos eles quase todos originam multiplicam e diferenciamse na medula óssea e são encontrados no sangue em que fi cam circulando ou migram para o tecido Neste tópico você encontrará os detalhes sobre a origem e a função efetora dessas células Mastócitos Os mastócitos são células de citoplasma abundante e que contêm grânulos ricos em histamina e outras substâncias relacionadas à permeabilidade vas cular normalmente responsável pelo edema na imfl amação como heparina e prostaglandinas Essas células podem ser distinguidas com a coloração histológica por azul de toluidina e são amplamente distribuídas no corpo mas são particularmente concentradas em locais que estão em contato com antígenos como o tecido conjuntivo epitelial do tecido respiratório intestinal e o sistema urinário Temos dois tipos distintos de mastócitos que diferem em sua morfologia coloração histoquímica e localização O tipo 1 é abundante no tecido da maioria dos órgãos pode ser obtido da cavidade peritoneal de roedores e foi o primeiro a ser descobertos de modo que há muito conhecimento sobre eles O outro tipo é geralmente referido como mastócitos de mucosa porque foi observado predominantemente no tecido da mucosa A infecção por parasitas induz forte acumulação de mastócitos e eosinófilos nos tecidos quando há parasitas nas mucosas ocorre uma rápida resposta e expansão da população de mastóci tos no local Tanto os mastócitos da mucosa quanto os mastócitos do tecido conjuntivo são originários da medula óssea e são liberados no sangue como células imaturas ou ainda não plenamente diferenciadas Eles são residentes em tecidos e não circulam em seu estado totalmente granulado sendo envol Células mediadoras da resposta imune 8 vidos em vários processos fisiológicos e patológicos e a diferenciação ocorre por meio de interações célulacélula ou por mediadores presentes no tecido Mastócitos estão presentes nos locais em que o corpo está em contato com o mundo externo e a capacidade de diferenciarse no tecido ou na mucosa aumenta sua efetividade pois permite o direcionamento de função dependendo do que está sendo sinalizado naquele local Além disso caso ocorra depleção ou falta de células pode ocorrer uma rápida reposição pois os precursores estão disponíveis no sangue ou seja não precisa ocorrer a expansão a partir da medula MURPHY TRAVERS WALPORT 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 Eosinófilos Os eosinófi los são leucócitos multifuncionais implicados na patogênese de numerosos processos infl amatórios sendo mais classicamente conhecidos pela atuação contra parasitas infecções helmínticas e doenças alérgicas Os eosinófi los podem ser recrutados em resposta a diversos estímulos a partir da circulação para focos infl amatórios onde modulam respostas a partir de uma série de mecanismos Recrutamento e ativação de eosinófi los por citocinas imunoglobulinas e complemento pode levar à secreção de uma matriz de citocinas próinfl amatórias quimiocinas e mediadores lipídicos Essas mo léculas têm efeito na regulação de sistemas de adesão ativação e regulação de permeabilidade vascular secreção de muco e constrição do músculo liso Eosinófi los podem iniciar respostas imunes específi cas de antígeno agindo como células apresentadoras de antígenos APCs Sob condições normais a maioria dos eosinófi los migram para o trato gastrointestinal onde nor malmente residem dentro da lâmina própria de todos os segmentos exceto o esôfago Esse recrutamento constante de eosinófi los gastrointestinais é regulado pela expressão constitutiva de um quimiotaxico específi co chamado de eotaxina 1 Além de tráfi co para o trato gastrointestinal sob condições de homeostase eosinófi los também estão presentes no timo no tecido de glândulas mamárias e útero O tráfi co de eosinófi los para locais em que há processo infl amatório ativo depende de várias citocinas dentre as quais a IL5 e as eotaxinas são as mais efi cientes em regular seletivamente o tráfi co de eosinófi los A IL5 regula o crescimento a diferenciação a ativação e a sobrevivência de eosinófi los e fornece um sinal essencial para a expansão e a mobilização de eosinófi los da medula óssea para os pulmões após ex posição a alérgenos MURPHY TRAVERS WALPORT 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 9 Células mediadoras da resposta imune Neutrófilos Em humanos os neutrófi los respondem por 50 a 70 de todos os leucócitos e são a primeira linha de defesa do hospedeiro contra uma ampla gama de patógenos incluindo bactérias fungos e protozoários Além de muito impactantes como matadores de patógenos e presentes na fase aguda da resposta infl amatória os neutrófi los também podem moldar o local da infl amação a partir da comunicação com monócitos macrófagos e células dendríticas Os neutrófi los são células efetoras rápidas capazes de fagocitose recrutamento de outras células efetoras e apoptose Eles têm quatro mecanismos primários de ataque a patógenos fagocitose geração de rajadas oxidativas liberação de grânulos e formação de neutrófi los Os grânulos primários de neutrófi los são vesículas especializadas com membrana bastante semelhantes aos lisossomos e contêm uma série de agentes antimicrobianos chamados defensinas que agem sobre bactérias e fungos Esses grânulos primários são induzidos a se fundir com fagossomos após a célula ter englobado um microrganismo ajudando a matar o alvo Neutrófi los e macrófagos também possuem catelicidinas que são peptídeos inativos compostos de dois domínios ligados e processados antes da secreção Nos neutrófi los os peptídeos inativos da catelicidina são armazenados em grânulos secundários ou tipo dois A catelicidina é ativada quando se funde ao fagossomo junto aos grânulos primários As armadilhas extracelulares de neutrófi los NETs do inglês neutrophils extracelular traps são uma forma de morte celular única dos neutrófi los em que ocorre a destruição dos grânulos internos e do próprio núcleo sendo a cromatina não condensada liberada no meio extracelular envolto no conteúdo dos grânulos e efetores antimicrobianos formando realmente como se fosse uma rede que aprisiona patógenos visando otimizar a morte de bacté rias e fungos do meio extracelular MURPHY TRAVERS WALPORT 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 Monócitos Os monócitos desempenham um papel importante na defesa imunológica na infl amação e na homeostase sentindo seu ambiente local eliminando patógenos e células mortas e dando início à resposta adaptativa bem como fornecendo um conjunto de progenitores que contribui para células dentríticas infl amatórias e reabastecendo alguns macrófagos teciduais Os monócitos também contribuem para o reparo tecidual Células mediadoras da resposta imune 10 Semelhante a outros tipos de células com funções primárias e proge nitoras os monócitos são uma população celular heterogênea e plástica com funções dependentes do contexto atribuídas a diferentes subconjuntos Os monócitos compreendem uma variedade de células fagocíticas e capazes de apresentar antígenos O monócito distinguese por origem e função Classificase em monócito quando está circulante no sangue ao entrar no tecido diferenciase de acordo com o local em macrófagos alveolares pulmões macrófagos peritoneais células de Kupffer no fígado macró fagos fixos da medula óssea osteoclastos células dendríticas no tecido linfático Hoje também se estuda uma população específica de células derivadas de monócitos que têm função supressora sobre linfócitos T Monócitos desempenham diversas funções atribuídas geralmente à presença de múltiplas subpopulações de monócitos respondendo à ativação em uma variedade de contextos ao longo do tempo Uma compreensão completa da homeostase da função e do potencial de diferenciação de subconjuntos de monócitos humanos de indivíduos saudáveis e no contexto de diversas doenças é muito estudada hoje MURPHY TRAVERS WALPORT 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 Células dendríticas As células dendríticas CD detectam patógenos invasores devido à sua expressão de uma variedade de sensores para componentes derivados de patógenos seja na membrana plasmática por exemplo receptores Tolllike TLR ou no citosol por exemplo NOD como receptores Em vez de servir para destruir diretamente patógenos as CD adotam uma abordagem muito mais sofi sticada Eles agem para comunicar a presença de patógenos ao sistema imune adaptativo iniciando respostas antígeno específi ca As CDs realizam essa função organizando cuidadosamente o aparato proteolítico no sistema endossomallisossomal catepsinas e outras hidrolases lisossomais bem como no citosol proteassoma e no retículo endoplasmático ER para degradar parcialmente as proteínas derivadas do patógeno para produzir peptídeos que são carregados em moléculas MHC Os complexos peptídeo MHC resultantes são transportados para a membrana plasmática onde são apresentados às suas células T que são então ativadas e induzidas a proliferar e a se tornar células efetoras potentes células T citotóxicas ou células que auxiliam no progresso geral do sistema imunológico Embora outros tipos de 11 Células mediadoras da resposta imune células por exemplo macrófagos células B possam apresentar antígenos as CDs são as principais responsáveis por iniciar todas as respostas imunes específi cas de antígeno MURPHY TRAVERS WALPORT 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 É importante ressaltar que as CDs também são responsáveis por manter a tolerância imunológica assegurando sob condições normais que as células T efetoras não sejam produzidas contra os antígenos próprios das células e tecidos do hospedeiro Na ausência de infecção as DCs conti nuamente encontram e apresentam antígenos próprios para as células T Nessas condições as células T efetoras não são induzidas a proliferar mas é favorecida a produção de células T regulatórias imunossupressoras Tregs MURPHY TRAVERS WALPORT 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 Macrófagos Macrófagos são fagócitos profi ssionais envolvidos na reciclagem de eritrócitos remoção de células em apoptose e restos celulares remodelação tecidual e resposta a lesões e infecções Eles são incrivelmente plásticos mudando rapidamente sua fi siologia em resposta ao microambiente circundante Os ma crófagos podem ser classifi cados em dois fenótipos opostos próinfl amatórios M1 e antiinfl amatórios M2 Além disso existem subconjuntos de macrófagos residentes especia lizados cujos fenótipos são únicos e adaptados à sua localização como no fígado as células de Kupffer osteoclastos na medula e macrófagos al veolares A ativação com um agonista do receptor tipo Toll em resposta a lipopolissacrídeo bacteriano conjuntamente com interferonγ promove a diferenciação a M1 Essa população de macrófagos tem uma capacidade melhorada de apresentar antígeno produz grandes quantidades de óxido nítrico secreta quantidades de quimiocinas e citocinas próinflamatórias e promove a expansão de linfócitos T via MHCII Portanto os macrófagos M1 são vitais na defesa contra bactérias A exposição a IL4 ou IL13 pro duzida principalmente por células T CD4 promove a diferenciação em M2 Esses macrófagos estão envolvidos na resposta a parasitas e fungos além de expressarem quantidades elevadas de arginase e proteínas relacionadas com a matriz extracelular Portanto os M2 têm a capacidade de limitar a inflamação e jogam um importante papel no reparoremodelamento teci dual e na cicatrização MURPHY TRAVERS WALPORT 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 Células mediadoras da resposta imune 12 Células NK As células natural killer NK apresentam atividade citolítica espontânea contra células sob estresse como células tumorais e células infectadas por vírus Elas também secretam várias citocinas como interferonγ fator de necrose tumoral α fator estimulante de colônias de macrófagos e um vasto número de quimiocinas A ativação e a função efetora da célula NK é bastante complexa e discutida ainda hoje sendo dependente da integração de sinais derivados de dois tipos distintos de receptores ativadores e inibitórios Assim primeiro ocorre a verifi cação de receptores ativadores e inibitórios entre a célulaalvo e a NK se o resultado for ativador os grânulos da NK juntamse à membrana da NK e ela joga seu conteúdo diretamente no citoplasma da célulaalvo degranulando principalmente perforina e granzima MURPHY TRAVERS WALPORT 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 Linfócitos T e B Os linfócitos T e B estão envolvidos na resposta imune adquirida ou antígeno específi ca uma vez que são as únicas células do organismo capazes de reco nhecer e responder especifi camente a cada epítopo dos antígenos As células B têm a capacidade de se transformar em plasmócitos e são responsáveis pela produção de anticorpos Assim a imunidade humoral depende das células B enquanto a imunidade celular depende das células T Genericamente do ponto de vista morfológico os linfócitos T e B são indis tinguíveis pois ambos são pequenos e com núcleo grande com heterocromatina densa e citoplasma com pouco volume Quando são ativados podem crescer aumentando assim seu citoplasma e o número de organelas Os linfócitos apresentam receptores para reconhecimento de antígeno receptor tipo T para os linfócitos T e tipo B para os linfócitos B com diferentes especificidades Os genes que codificam essas estruturas sofrem uma série de recombinações de DNA o que lhes confere uma imensa diversidade fenotípica A ativação e diferenciação das células T é dependente da confluência de três fatores interação do receptor de célula T com o peptídeo apresentado pela molécula HLA sinalização através de moléculas coestimulatórias e participação de citocinas que iniciam a expansão clonal Tanto células apresentadoras de antígeno quanto anticorpos podem ativar o receptor de linfócito B que induz uma intensa sinalização celular que muda a expressão celular do linfócito de acordo com sinais acessórios ao estímulo do receptor MURPHY TRAVERS WALPORT 2010 ABBAS LICHTMAN PILLAI 2019 13 Células mediadoras da resposta imune ABBAS A K LICHTMAN A H PILLAI S Imunologia celular e molecular 9 ed Rio de Janeiro Elsevier 2019 CRUVINEL W M et al Sistema imunitário Parte I Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória Revista Brasileira de Reumatologia São Paulo v 50 n 4 p 434447 ago 2010 Disponível em httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS048250042010000400008ln gennrmiso Acesso em 11 out 2019 DELVES P J et al Roitt fundamentos de imunologia Rio de Janeiro Guanabara Koo gan 2010 JOBIM M JOBIM L F J Células natural killer e vigilância imunológica Jornal de Pediatria Rio J Porto Alegre v 84 n 4 supl 0 S58S67 ago 2008 Disponível em httpwww scielobrscielophpscriptsciarttextpidS002175572008000500009lngennrm iso Acesso em 11 out 2019 MESQUITA JUNIOR D et al Sistema imunitário parte II fundamentos da resposta imu nológica mediada por linfócitos T e B Revista Brasileira de Reumatologia São Paulo v 50 n 5 p 552580 out 2010 Disponível em httpwwwscielobrscielophpscriptsci arttextpidS048250042010000500008lngennrmisso Acesso em 11 out 2019 MURPHY K TRAVERS P WALPORT M Imunobiologia de Janeway 7 ed Porto Alegre Artmed 2010 SALIM P H et al Características de atividade das células natural killer em pacientes com esclerose sistêmica Revista Brasileira de Reumatologia São Paulo v 53 n 1 p 7074 fev 2013 Disponível em httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS0482 50042013000100007lngennrmiso Acesso em 11 out 2019 SILVA JUNIOR F C ODONGO F C A DULLEY F L Célulastronco hematopoéticas utilidades e perspectivas Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia São Paulo v 31 supl 1 p 5358 mai 2009 Disponível em httpwwwscielobrscielophpscriptsci arttextpidS151684842009000700009lngennrmiso Acesso em 11 out 2019 VARELLA P P V FORTE W C N Citocinas revisão Revista brasileira de alergia e imuno patologia São Paulo v 24 n 4 p 146154 2001 Disponível em httpaaaiasbaiorg brdetalheartigoaspid501 Acesso em 11 out 2019 Células mediadoras da resposta imune 14 Encerra aqui o trecho do livro disponibilizado para esta Unidade de Aprendizagem Na Biblioteca Virtual da Instituição você encontra a obra na íntegra Dica do professor A videoaula a seguir proporcionará a você a visualização dos itens que acabou de estudar Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Exercícios 1 As células do sistema imune são principalmente os leucócitos em conjunto com as outras células sanguíneas Os leucócitos são continuamente produzidos em um processo denominado de A Homeostase B Hemodinâmica C Hematopoiese D Secreção E Ativação 2 Quando recém formados os linfócitos encontramse em sua forma inativa Como são denominados os linfócitos que não tiveram exposição a antígenos A Natural killer B Linfócito B C Linfócito T auxiliar D Linfócito T citotóxico E Naïve 3 Os linfócitos T apresentam especificidade restrita para os patógenos reconhecendo dessa forma peptídeos derivados de proteínas estranhas que estejam ligados a proteínas do hospedeiro as quais são denominadas de A MHC B Neutrófilo C Eosinófilo D Células dendríticas E Macrófagos 4 São fagócitos presentes constitutivamente nos tecidos e respondem rapidamente aos microrganismos que entram nos tecidos A Eosinófilos B Neutrófilo C MHC D Macrófagos E Basófilo 5 As células dendríticas são células transportadoras de antígenos para órgãos linfoides objetivando apresentálos para o reconhecimento por linfócitos T Sendo assim assinale a sigla que representa tal função A MHC B APC C CD4 D NK E CD8 Na prática Em um exame de sangue de rotina podese quantificar a presença de vários componentes celulares de resposta imune entre os quais os eosinófilos que podem ser quantificados e darem um indicativo do estado de saúde da pessoa Saiba Para ampliar o seu conhecimento a respeito desse assunto veja abaixo as sugestões do professor Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar