Farmacologia Veterinária 1

farmacologia\nFármaco = princípio/composto ativo\nMedicamento = produto farmacêutico tecnicamente obtido ou elaborado\nRemédio = qualquer recurso para combater doença\n\nVIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS\nEnterais\nVia oral - maior interferência de processos absorvitivos\nEstado físico do fármaco (forma farmacêutica) - =# tempo de absorção\nAlimentos\nDrogas ácidas ou básicas - relação pH do meio com pKa da droga\nEfeitos de primeira passagem ou eliminação pré-sistêmica (EPS)\nAdministração fígado sistema e metabolização\nVia sublingual\nMaior vascularização no local\nCorrente sanguínea veia cava superior sistema\nMaior absorção\nEvita eliminação pré-sistêmica\nVia retal\nAbsorção irregular\nUma parte migra para veia cava inferior e a outra parte para veia porta (EPS)\nSupositórios ou líquidos\nAplicados normalmente em pacientes inconscientes, vomitando ou em enema\nParenterais diretas\nVia endovenosa\nEfeito rápido\nUsado em emergências\nApenas emulsões\nPode ser aplicadas drogas com pKa =# do pH do sangue\nNão aplica a drogas hemolíticas ou oleosas\nVia intraperitoneal\nRápida e maior absorção\nAplicação nos capilares mesentéricos\nUsado em animais de laboratório\nPode causar peritonite e aderência entre órgãos Via intramuscular\nRápida absorção\nUsado em suspensões e soluções oleosas\nPermite drogas irritantes\nFluxo sanguíneos muscular maior no deltoide e vasto lateral que no glúteo\nVia subcutânea\nNão permite drogas irritantes\nAbsorção mais ou menos constante = ocorre difusão\nVias de depósito de suspensões\nVia intratecal\nAdministração no espaço sub-aracnoide\nAtinge o SNC diretamente\nUsados em anestesia regional, meningites, encefalites, ...\nVia intraóssea\nExige sedativos\nAplicados nos capilares e sinusoides medulares\nDiretamente na medula óssea de ossos longos\nRápido acesso a circulação\nParenterais indiretas\nVia das mucosas\nAbsorção rápida\nLocal ou sistêmica\nVia inhalatória/pulmonar\nAlvéolos - grande absorção para drogas voláteis e aerossóis\nDificuldade para regular a dose\nVia orofaríngea, conjuntival, vaginal, uretral, ...\nVia cutânea\nAbsorção é proporcional à área e a lipossolubilidade\nGrande absorção em pele lesada\nAlta permeabilidade em peles hidratadas\nVias de uso comum na medicina veterinária\nPour on/spot on - uso tópico para ectoparasitas\nIntramamária - tratamento de mastites\nAção conforme as vias\nMais rápidas = via intravenosa, intraperitoneal e inalatória\nMedianas = via intramuscular, nasal e subcutânea\nLenta = via oral FARMACOCINÉTICA\nEstuda o movimento das drogas no organismo\n\nFase 1 - absorção\nSaída do fármaco do local de administração até a chegada ao sangue\nOcorre pela passagem dos fármacos por suas moléculas entre membranas celulares e células\n\nMovimentos\nDifusão simples\nEx.: lipídeos por moléculas apolares (lipossolúveis)\nDifusão facilitada - transporte por proteínas transportadoras\nFármacos maiores e hidrossolúveis (polar)\nEx.: L-dopa - transportador de L-aminoácidos\nDifusão através de polos - moléculas hidrossolúveis pequenas\nAtravés de tecidos hepáticos, renais e cerebrais\nImportante para distribuição e absorção de drogas\nEndocitose - macromoléculas\npH e ionização - afetam a absorção\nDrogas não ionizadas permeiam facilmente na membrana (apolares)\nFármacos ácidos ou bases fracas espécies ionizadas = BH+ e A-\npH do meio e pKa do droga\npKa = constante de dissociação ou pH onde há 1:1 na proporção de forma ionizada e não ionizada\npH do meio pKa da droga\nMaior absorção = drogas ácidas x drogas básicas\nHA = apolar, molecular e lipossolúvel - mais fácil absorção\nA- = polar, não molecular e hidrossolúvel\nBiodisponibilidade = proporção de fármaco que atinge a circulação sistêmica e que está disponível\nRefere-se à concentração plasmática do fármaco\nIntravenosa = 100% de biodisponibilidade\nCiclo entero-hepático interfere a biodisponibilidade\nFase 2 - distribuição\nFármaco sai do sangue e vai para os tecidos e órgãos\nTecidos mais vascularizados recebem mais drogas\nCapilares fenestrados - a droga passa facilmente Quanto mais droga se distribui e passa por barreiras = maior o volume de distribuição\nDistribuição é diferente entre compartimentos\nFatores que influenciam a distribuição\nVascularização: taxa de perfusão tecidual\nDistribuição do fármaco é proporcional à vascularização\nLigação com proteínas plasmáticas\nDroga livre = droga ativa - produz o efeito farmacológico\nDroga ligada a proteína plasmática = droga inativa - perde capacidade de chegar aos tecidos\nPacientes hipoproteinêmicos - maiores efeitos farmacológicos e adversos\nBarreiras orgânicas: entrada de fármacos pode ser totalmente ou parcialmente barrada\nBHE (barreira hematoencefálica)\nBarreira continua de células endoteliais unidas por zonulas de oclusão\nCapilares do SNC - sem poros e sem endocitose\nProteção do SNC contra drogas e agentes tóxicos\nAnestésicos, anticonvulsivantes, tranquilizantes e antidepressivos burlam essa barreira por difusão simples ou carreadores específicos por serem lipossolúveis\nBP (barreira placentária)\nProtege o neonato contra anomalias ou reações adversas\nPermeadas por drogas lipossolúveis - simples\nPermeadas por drogas que necessitam de transportadores - facilitada\nBHT (barreira hemato-testicular)\nBHR (barreira hemato-retiniana)\nDistribuição: concentração plasmática do fármaco\nRelaciona-se com o tempo de meia vida (t1/2)\nTempo gasto para que a quantidade ideal de um fármaco no organismo se reduza a metade\nFase 3 - biotransformação/metabolização de drogas\nTransformação química = produção de metabólitos mais polares e hidrossolúveis\nSistemas enzimáticos hepáticos, plasmáticos, intestinais, pulmonares, renais, ...\nObjetivo = facilitar a excreção\nReações de fase I: oxidação, redução ou hidrólise\nOcorre normalmente no sistema microsomal hepático (interior do REL)\nConverte o fármaco em metabólitos em produtos mais polares\nResulta em metabólitos mais ativos menos ativos ou inativos em relação ao original\nPode ocorrer a produção de metabólitos tóxicos/ativos\nCadeína = morfina; Diazepam = sonífero; Enalapril = insuficiência cardíaca\nPró-fármaco - ex.: moduladores de receptores de estrogênios Hidroxilação\nCatalisada por uma das isoenzimas CYP (do citocromo P450)\nCYP450 (oxidases) - mais de 100 CYPs\nAlguns medicamentos podem pular essa fase ou ser diretamente eliminados\nReações de fase II: conjugação ou síntese\nAcoplamento entre o medicamento ou seu metabólito a um substrato endógeno\nÁcido glucurônico, radicais sulfatos, acetatos ou aminoácidos\nEnzimas transferases inativam o fármaco = aumento da hidrossolubilidade\nPodem ser catalisados por enzimas citoplasmáticas ou citocromáticas\nFelinos e reações de conjugação\nDeficiência de UDP\nSensíveis a aspirina e paracetamol - conjugados com ácido glucurônico\nFatores que afetam a biotransformação\nInternos\nInibição enzimática - menor metabolização\nIndução enzimática - maior metabolização\nFluxo sanguíneo hepático\nLigação com proteína plasmática\nExternos\nDieta\nMeio ambiente - agentes tóxicos podem alterar a metabolização\nFase 4 - excreção de drogas\nProcesso auxiliado pela biotransformação\nExcreção renal\nMedicamentos polares ou pouco lipossolúveis em pH fisiológico\nProcessos\nFiltração glomerular - drogas livre de proteínas plasmáticas\nSecreção tubular ativa\nDepende de carreadores - altamente eficiente\nTransportadores nas células tubulares captam a droga circulante e transporta-a para dentro do túbulo\nDroga se desliga da proteína plasmática e se liga ao transportador\nOAT = transportadores de ânions orgânicos\nTransportadores para drogas ácidas = cargas - = ânions OCT = transportadores de cátions orgânicos\nTransportadores para drogas básicas = cargas + = cátion\nReabsorção tubular passiva\nDrogas que passam pelos túbulos, voltam para os vasos pela circulação e são reabsorvidas\nDrogas lipossolúveis = mais reabsorvidas\n(filtração glomerular + secreção tubular) - reabsorção tubular = excreção\nCompostos de baixa lipossolubilidade e ionizados são excretados com rapidez\nÉ possível eliminar a droga mais rapidamente pela mudança de pH da urina - a mudança de pH dos túbulos favorece a excreção de drogas de pH contrário\nAcidificação = ácido ascórbico\nAlcalinização = bicarbonato\nExcreção biliar/fecal\nDepende do peso molecular e a polaridade da molécula do medicamento a ser eliminado\nAlgumas substâncias eliminadas na bile podem ser reabsorvidas pelo intestino - depende da lipossolubilidade (ciclo entero-hepático)\nExcreção pelo leite\nImportante para filhotes e consumidores\nEpitélio mamário composto de membrana lipídica que permite passagem de compostos lipossolúveis\nMastites diminuí o pH - pode reter drogas ácidas\nExcreção glandular\nSudoríparas (ureia)\nSalivar e lacrimal (cortisol e álcool)\nPode ser usado para diagnóstico\nExcreção pulmonar\nAnestésicos voláteis\nDrogas que sofrem metabolização pulmonar quando administradas por via oral e intravenosa\nFARMACOCINÉTICA\nMecanismos de ação - o que a droga faz ao organismo\nMedicamentos estruturalmente inespecíficos = efeito farmacológico provoca alterações nas propriedades físico-químicas (grau de ionização, solubilidade, tensão superficial, ...)\nMedicamentos estruturalmente específicos = ação biológica decorre de sua estrutura química - ligação a receptores formando um complexo que altera a função celular\nReceptores\nIntensidade do efeito farmacológico está relacionada diretamente ao número de receptores ocupados pelo medicamento - relação dose/efeito Um mesmo receptor pode ligar-se ao medicamento utilizando mais de um tipo de interação química\nEnzimas\nAlguns medicamentos podem agir como inibidores enzimáticos\nEx.: aas inibindo a ciclo-oxigenase\nMedicamentos podem sofrer alterações em sua estrutura química provocadas pela interação enzimática - transforma-se em produto que acarreta a desorganização de determina via metabólica\nEx.: metil-DOPA após descarboxilação via metilnorepinefrina, substitui a norepinefrina e reduz o tônus nervoso simpático\nMoleculas transportadoras\nAlguns medicamentos interferem a ação das proteínas transportadoras\nProteinas transportadoras contêm locais de reconhecimento especificos para identificar e transportar moléculas para o interior do citoplasma celular\nEsses locais são alvos de alguns medicamentos com função de bloquear o sistema de transporte\nEx.: cocaína impede a captação de catecolaminas\nReceptores celulares\nGrupo de proteínas celulares que atuam como receptores de substâncias endógenas (hormônios, neurotransmissores e autócrinos)\nFunção desses receptores é a transmissão de uma mensagem\nDiretamente = via canal iônico existente nas membranas plasmáticas\nIndiretamente = via segundo mensageiro - acarreta mudanças bioquímicas em células-alvo\nReceptores de efeito rápido estão acoplados a um canal iônico - ionotrópicos\nCanais iônicos se alteram quando ocorre a ligação do neurotransmissor ao receptor - aumento da permeabilidade da membrana celular a íons específicos\nMudança do potencial elétrico das membranas celulares\nMudança da composição iônica intracelular\nEx.: diazepam\nReceptores de efeito intermediário - metabotrópicos\nSinais extracelulares são captados e são transmitidos intracelularmente através de segundos mensageiros ou moléculas de informação\nOcorre o desencadeamento de respostas celulares a este estímulo\nEx.: adrenalina\nSistemas de transmissão multiregulados = envolve vários segundos mensageiros\nReceptores ligados à proteína G\nMensageiros entre receptores e as enzimas responsáveis pelas mudanças no interior das células\nProteína G composta de subunidades - e estando uma delas associada ao GTP (trifosfato de guanosina) Beta e gama não se dissociam\nTrês subunidades ancoradas na membrana citoplasmáticas - podem se deslocar no plano da membrana\nQuando o receptor é ocupado por uma molécula do agonista = alteração conformacional no receptor - alta afinidade pelo complexo -\nLigação desse complexo ao receptor prova a dissociação do GDP que é substituído por GTP\nGTP libera a subunidade alfa que se desloca sobre a membrana e pode atuar sobre várias enzimas e canais iônicos - causa o efeito celular\nProcesso concluído quando GTP é hidrolisado a GDP e a subunidade alfa retorna às subunidades beta e gama\nSistemas de enzimas e segundos mensageiros\nSistema AMPc\nProteína Gs após ligação do neurotransmissor ao seu receptor estimulará a enzima adenilato-ciclase a produzir a partir de ATP o AMPc - segundo mensageiro\nAMPc é responsável pela ativação de várias proteínas quinases responsáveis pela fosforilação de resíduos para regulação do metabolismo celular\nSistema GMPc\nSimilar ao AMPc\nSistema fosfolipase\nIP3 alcança o citoplasma e age em receptores de membrana do retículo endoplasmático\nPromove a liberação de íons Ca2+ que posteriormente produzem os efeitos farmacológicos\nDAG ativa a proteinquinase C que ativa os efeitos farmacológicos\nSistema fosfolipase A\nLigação do agonista com o receptor e a proteína G\nAltera a ligação de canais iônicos ligados ao potássio\nEstabelece comunicação entre as células\nRelação de canais iônicos\nProteína Go interage diretamente com o canal iônico alterando a permeabilidade a diferentes íons\nReceptores ligados a tirosinoquinase\nReceptores ligados à ação de vários fatores de crescimento e de hormônios\nOperam via quinases que se autofosforilam\nApós a ligação agonista-receptor promovem a ativação de enzimas e consequente mudanças celulares\nEx.: insulina\nReceptores que regulam a transcrição\nUtilizado por hormônios esteroides e tireoidianos Encontram-se no interior da célula com afinidade de ligar-se a cromatina nuclear\nReceptor ao se ligar com o hormônio sofre alteração constitucional que expõe sítio e ligação com alta afinidade a determinadas regiões do DNA nuclear\nAPÓS essa ligação há aumento da atividade da RNA polimerase e na produção de RNA mensageiro\nAcarrenta na síntese de proteínas que promove os efeitos celulares\nEx.: prednisona\nRelação dose-resposta\nAntagonistas - bloqueiam receptor específico e a resposta fisiológica desencadeada - não muda sua conformação (não ativa efeito farmacológico)\nAgonista = acopla ao receptor e muda sua conformação (ativa efeito farmacológico)\nTotal/pleno/integral (total ativação)\nParcial (menos de 100% de ativação mesmo em altas concentrações)\nInverso (resposta abaixo do valor inicial)\nAtivação constitutiva - espontânea do receptor - ativação sem ligante\nEx.: R-GABA e beta adrenérgicos\nAtivação inversa - valor abaixo da ativação constitutiva\nIndicação terapêutica = relação da dose para o aparecimento de um efeito desejado com a dose necessária para aparecer um efeito indesejado\nConceitos\nPotência = dose ou concentração necessária para se obter determinado efeito\nQuanto menor a concentração necessária = mais potente o remédio\nEficácia = capacidade de uma droga de exercer um efeito máximo até o aparecimento de efeitos colaterais\nCapacidade de resposta após ligação de droga e receptor\nAfinidade = capacidade de ligação entre droga e receptor que gera atividade intrínseca\nAgonistas e antagonistas necessitam de afinidade ao receptor para se ligarem\nSinergeismo\nEfeito de dois medicamentos ocorrendo na mesma direção\nAdição = soma dos efeitos isolados de dois medicamentos combinados\nPotenciação = efeito combinado é maior que a soma dos efeitos isolados\nÉ comum não atuarem pelo mesmo mecanismo de ação - interferem na biotransformação, distribuição ou excreção\nAntagonismo farmacológico\nInteração pode levar a diminuição ou anulação completa dos efeitos de um deles\nCompetitivo = competição do agonista e antagonista pelo mesmo receptor\nAntagonista impede/dificulta a formação do complexo agonista-receptor\nPleno reversível Competição de antagonista e agonista pelos mesmos receptores\nFormação de complexo inativo\nAumenta-se a quantidade de agonista na presença de antagonista que desloca o segundo do receptor\nParcial reversível\nDois medicamentos agonistas com capacidades diferentes de desencadear efeitos farmacológicos\nO agonista menos eficaz atua como antagonista parcial\nIrreversível\nQuando o antagonista se disocia lentamente ou não se disocia dos receptores - mesmo aumentando a quantidade de agonista, não se alcança efeito máximo\nNão competitivo = bloqueio do sítio alostérico do receptor ou bloqueio em algum ponto da cadeia de eventos desencadeada pela ligação agonista-receptor\nAtuação do antagonista não competitivo em um local alostérico diferente do local de ligação do agonista - não é possível desbloquear\nAlostérico = enzimas que contêm uma região reparada naquela em que liga o substrato - moléculas efetoras podem se ligar e mudar a atividade catalítica da enzima\nLocais de ação dos fármacos\nInteração enzimática\nInibidor = inibição da reação normal\nSubstrato falso = produção de metabolito anormal que perturba a via metabólica normal\nPró-fármaco = produção de substância ativa\nProteínas transportadoras\nCarreadoras de uma ou mais substâncias contra um gradiente de concentração com gasto de energia\nTransporte normal - droga é internalizada\nInibidor = bloqueio do transporte\nSubstrato falso = droga age como falso substrato, não se internaliza e ocorre acúmulo de composto normal no LEC\nCanais iônicos\nAbrem, modulam ou bloqueiam canais iônicos\nBloqueadores = permeabilidade bloqueada\nModuladores = aumento ou diminuição da abertura do canal\nDNA\nAlvo para fármacos com ação em receptores nucleares que em dímeros migram para o núcleo - ligam-se ao DNA\nAlvo direto ou indireto antimicrobiano que age em DNA bacteriano ou de parasitas