Pachaly Extrapolação Alométrica Veterinária

TERAPÊUTICA POR EXTRAPOLAÇÃO ALOMÉTRICA Prof. Dr. José Ricardo Pachaly Universidade Paranaense – UNIPAR Referência: PACHALY, J.R. Terapêutica por Extrapolação Alométrica. In: CUBAS, Z.S.; SILVA, J.C.R & CATÃO-DIAS, J.L. (Org.). Tratado de Animais Selvagens - Medicina Veterinária. 1 ed. São Paulo: Roca, 2006, p. 1215-1223. INTRODUÇÃO Diversas características fundamentais dos animais, como forma do corpo, dispêndio energético para manutenção, hábitos alimentares, meios de reprodução e meios de locomoção, variam com seu tamanho e massa corporal. Assim, tamanho e massa corporal compõem o atributo mais importante de um organismo, influenciando diretamente uma série de processos vitais. As relações entre aquelas características e a massa corporal variam de modo quantitativo, ocorrendo mudanças nos parâmetros de determinado caráter orgânico em função de mudanças na massa do animal. Essas relações dependentes da massa corporal são denominadas alométricas (alo = diferente, metria = medida), e descritas como função exponencial da massa corporal, pois a conexão entre um caráter orgânico e o tamanho corporal não é linear. O método de extrapolação alométrica interespecífica, abordando nesso contexto, compara matematicamente animais de massas diferentes, colocando-os dentro do mesmo padrão numérico. Para que se possam comparar coisas diferentes, é necessário encontrar algo que sirva efetivamente como ponto para a comparação. Se pensarmos de modo conceitual, para que exista vida é necessário que exista dispêndio energético. Portanto, para que exista vida é necessário que exista metabolismo e, de certa forma, o termo metabolismo pode ser um sinônimo para o termo vida. Assim, a taxa metabólica basal, também denominada “custo energético mínimo”, é o melhor meio de comparação entre organismos diferentes, por ser a relação fundamental que existe entre todos os organismos vivos. Em síntese, a taxa metabólica basal é a base para o método de extrapolação alométrica interespecífica. O processo alométrico permite, pelo conhecimento das taxas metabólicas de dois diferentes vertebrados, extrapolar matematicamente para um deles, doses de medicamentos indicadas para outro, para o qual já tenham sido realizados estudos laboratoriais de experimentação farmacocinética e farmacodinâmica. O objetivo prático mais evidente, em medicina veterinária, é a extrapolação das doses de drogas entre animais de formas, tamanhos e massas diferentes, possibilitando o uso de dados farmacológicos obtidos em um animal-modelo (para o qual o fármaco foi desenvolvido e estudado), para a farmacoterapia em um animal-alvo (paciente selvagem ou doméstico). BASES FISIOLÓGICAS PARA A EXTRAPOLAÇÃO ALOMÉTRICA Todo o conhecimento atualmente disponível sobre metabolismo de vertebrados está baseado nos trabalhos realizados por Kleiber, nas décadas de 30 e 40 do Século XX. As contribuições mais expressivas do pesquisador foram a demonstração de que a relação entre a taxa metabólica e a massa corporal não é linear, e a proposição de um expoente de massa com valor de 0,75 para expressar o metabolismo basal em relação à massa corporal, em comparações interespecíficas.7,8,11 Esse expoente de massa serve como padrão para o cálculo da taxa metabólica basal de vertebrados, tanto em pesquisa básica quanto aplicada. A sua aplicação se fundamenta no fato de que as taxas de consumo de oxigênio em uma grande variedade de organismos, quando plotadas contra a massa corporal (log das coordenadas), tendem a se situar ao longo de retas de regressão cuja inclinação é 0,75.11 A relação entre a taxa metabólica e a massa corporal e o valor de 0,75 para inclinação das linhas de regressão não é fácil de explicar. Entretanto, seria impossível “projetar” informers de massas corporais muito diferentes que pudessem acompanhar uma linha de regressão metabólica com inclinação 1,00 (ou seja, com taxas metabólicas diretamente proporcionais à massa corporal11. Para facilitar a compreensão dessa afirmação, vamos lançar mão de um experimento hipotético de comparação metabólica: imaginemos três salas, todas mantidas pavimentemente a uma temperatura ambiente de 20°C, cada uma medindo 20 metros de largura, cinco metros de comprimento e quatro metros de altura (20 m de área e 80 m de volume). Na sala 1 seria colocado um elefante adulto, pesando 3.990 Kg, de modo que a massa viva total na sala seria de 3.990 Kg. Na sala 2 seriam colocados 57 homens adultos, cada um pesando 70 Kg, de modo que a massa viva total na sala também é de 3.990 Kg. Finalmente, na sala 3, seriam colocados 39.900 ratos adultos, cada um pesando 0,10 Kg, de modo que a massa viva total na sala seria de 3.990 Kg. Imediatamente após a entrada dos três diferentes “organismos” em cada sala, todas as portas e janelas seriam fechadas, selando bem a sala, de maneira que não existisse troca de oxigênio interna e nem dissipação de calor – em outras palavras, as condições físicas de cada sala tornaram-se idênticas, para primeira aproximação, apenas com diferença de escala da superfície corporal dos corpos, mas podendo imaginar que a capacidade termogênica de cada espécie é equivalente. Se todas as portas fossem abertas simultaneamente após algumas horas, observaríamos que o elefante sairia vivo e saudável da sala 1, cuja temperatura estaria um pouco mais alta que os 20 graus originais. Na sala 2, a temperatura teria subido muito e boa parte de oxigênio teria sido consumida. Assim, os poucos indivíduos que tivessem sobrevivido estariam em péssimas condições de saúde. Finalmente, na sala 3, a temperatura seria insuportável, todo o oxigênio teria sido consumido e todos os ratos teriam morrido, e seus cadáveres já estariam em decomposição. Se a relação entre massa corporal e metabolismo fosse linear (1,00), seria idêntica em todos os animais, e todas as salas deveriam mostrar exatamente o mesmo tipo de evento. Entretanto, a taxa metabólica de mamíferos e aves de pequeno porte é consideravelmente maior que a esperada por proporcionalidade direta, e vice-versa. Assim, os eventos observados nas salas necessariamente diferem de maneira expressiva, pois a relação entre massa corporal e metabolismo efetivamente não é linear, mas sim inclinada a 0,75, como propôs Kleiber. Experimentos desse tipo comprovam que a diferença entre a taxa metabólica prevista por uma relação linear e a taxa metabólica real é imensa, quando se comparam animais de massas muito diferentes (rato, homem e elefante, por exemplo). Essa diferença pode ser expressa por meio do expoente 0,75 – assim, o “peso metabólico” de um animal vertebrado é o produto da elevação de sua massa a 0,75: PM = M0,75. Medidas de Taxa Metabólica e seu Cálculo Para os propósitos práticos do uso veterinário do método alométrico, devemos conhecer duas medidas de taxa metabólica, a Taxa Metabólica Basal (TMB) e a Taxa Metabólica Específica (TME). TMB é o valor medido quando um animal endotérmico se encontra quieto, imóvel, não digerindo qualquer alimento, sem sofrer qualquer tipo de estresse e mantido sob temperatura ambiental ótima. TME é a menor taxa metabólica por unidade de massa, em animais endotérmicos, cujo valor é obtido pela divisão da TMB pela massa do animal. A fórmula TMB = K.M0,75, em que M é a massa corporal em quilogramas, e K é uma constante teórica de proporcionalidade, permite o cálculo da taxa metabólica basal para vertebrados. Já a taxa metabólica específica é calculada pelas fórmulas TME = K.M−0,25 ou TME = K.M−0,75. A elevação de um determinado número a 0,75 em calculadoras científicas é muito simples, usando-se a tecla “x/y”. Assim, por exemplo, para elevar o número 10 a 0,75 basta digitar 10, acionar a tecla “x/y” e digitar 0,75. O resultado dessa elevação é 5,62. Em computadores pessoais que empregam o sistema operacional Microsoft Windows existe uma calculadora científica disponível a partir da seguinte instrução: com o mouse, acione-se o campo “iniciar”, normalmente localizado no canto inferior esquerdo da tela. A seguir, aciona-se seqüencialmente os campos “programas”, “acessórios” e “calculadora”. Para obter a tela “calculadora”, visualiza-se uma calculadora simples, ou “padrão”. Basta então acionar seqüencialmente os campos “exibir” e “científica”, para obter na tela uma calculadora científica completa, provida da tecla “x/y”. Ainda que não se disponha de um computador ou calculadora científica, é possível realizar as elevações a 0,75 sem dificuldade, em uma calculadora comum. Para tanto, basta compreender que, matematicamente, M0,75 = M3/4 = Raiz Quadrada de M3. Assim, reduzindo-se um determinado número por ele mesmo, três vezes, e tirando duas raízes quadradas do resultado (raiz quadrada da raiz quadrada de M x M x M), obtemos exatamente o mesmo valor que na elevação a 0,75. Como exemplo, para elevar o número 100 a 0,75, realizamos a multiplicação 100 x 100 x 100 = 1.000.000, e tiramos duas raízes quadradas do resultado: Raiz quadrada de 1.000 = 31,62 à Raiz quadrada de 31,62 = 5,62. Além do expoente 0,75 e da massa do animal, o outro elemento do cálculo de TMB e TME é a constante K. Esta é uma constante teórica de proporcionalidade, baseada na temperatura corporal média de grandes grupos taxonômicos, que equivale às quilocalorias utilizadas em um período de 24 horas por um espécime hipotético de 1,00 Kg, em condições de metabolismo basal. Esta constante foi definida por Hainsworth 9, que propôs relações entre energia e massa para grupos de vertebrados, com base em suas temperaturas corporais centrais. Desta forma, foram caracterizadas categorias energéticas para táxons cujas médias de temperatura corporal se agrupam aproximadamente nas mesmas faixas. O Quadro 1 apresenta detalhadamente os dados referentes à constante K em mamíferos e aves – em resumo, para mamíferos xenartros, marsupiais e monotremados, K = 49; para mamíferos placentários (exceto xenartros), K = 70; para aves não passeriformes, K = 78; e, para aves passeriformes, K = 129. Quadro 1. Valores para a Constante K em mamíferos e aves, relacionando grupos taxonômicos e temperaturas corporais centrais (modificado de Hainsworth*). Grupos taxonômicos Valor de K Temperatura corporal média Mamíferos Marsupiais (metatérios) 49 35ºC Placentários (eutérios) 70 37ºC Aves** Não passeriformes 78 40ºC Passeriformes 129 42ºC * Para mamíferos normotérmicos (Ordem Monotremata - ornitorrinco e equidna), e para mamíferos xenartros (Ordem Xenarthra – preguiças, tamanduás e tatus), a constante K é 49, a mesma dos marsupiais, cuja temperatura corporal central média também é 35ºC. ** Para aves não passeriformes de maior metabolismo, como beija-flores e assemelhados, a constante K é a mesma dos passeriformes, 129. O MÉTODO DE EXTRAPOLAÇÃO ALOMÉTRICA Alometria é o estudo da maneira pela qual uma variável dependente (taxa metabólica), varia em relação a uma variável independente (massa corporal). Assim, nada mais é do que a representação matemática da consequência funcional da diferença de tamanho entre os animais. A análise de extrapolação alométrica, com base na TMB, permite prever várias relações de funções e sistemas orgânicos com a massa corporal. No contexto farmacêutico, a alometria serve para padronizar médias de diferentes, colocando os valores numa mesma posição na régua farmacêutica. Assim, a TMB é o ponto primeiro dos cálculos em extrapolações diretamente relacionados a estabelecimento de protocolos posológicos em animais. Correlações podem ser obtidas de forma direta, para qualquer animal através de equações alométricas, dos dados fisiológicos fornecidos como, por exemplo, frequência cardíaca, velocidade do fluxo sanguíneo, déficit de oxigênio, afinidade do oxigênio, consumo de oxigênio, volume-minuto, volume do espaço morto anatômico e tamanho de órgãos, entre outros.12,14 Considerações Fisiológicas sobre Biodisponibilidade de Drogas Como vimos, animais menores, de determinado grupo taxonômico, têm taxa metabólica mais alta que os maiores. Em função disso, são também diferentes dos maiores em muitas particularidades biológicas, como na velocidade de ocorrência de eventos fisiológicos. Em relação aos maiores, os animais menores têm menor tempo médio de circulação sanguínea, frequências cardíacas mais elevadas, maior necessidade de oxigênio por unidade de massa, maior densidade de capilares entorno de determinado tecido (maior superfície para difusão de substâncias), maior área de superfície de trocas gasosas respiratórias, taxa de filtração glomerular mais alta, maior densidade de hepatócitos por unidade de massa, maior densidade intracelular de mitocôndrias por unidade de massa e, maior densidade intracelular de citocromos-C por unidade de massa, e maior área de superfície corporal (m2).7,10 Schmidt-Nielsen10 resuma de maneira magistral essas diferenças biológicas, afirmando que “animais menores têm mais ferramentas metabólicas que animais maiores”. Com base em tal premissa fica evidente que, no organismo de animais menores, os eventos fisiológicos relacionados à absorção, distribuição, ação e eliminação de drogas, são diferentes dos observados nos maiores. Entendemos que taxas metabólicas mais altas, têm maiores necessidades de drogas cuja dinâmica seja influenciada pela taxa metabólica, em relação a sua massa corporal. Isso ocorre por que, em animais menores, as drogas têm absorção, distribuição e excreção mais rápidas que nos maiores. Assim, para manter níveis séricos efetivos de determinada droga em animais menores, a dosagem (mg/Kg/dia) e a frequência de administração (intervalo entre doses, em horas) devem ser maiores que em animais maiores. Quando a dosagem de uma determinada droga é extrapolada alometricamente entre dois animais, morfologicamente idênticos, sendo um pequeno e um grande, verifica-se um paradigma: relativamente à sua massa, o animal menor recebe a maior dose, e o animal maior recebe a menor dose, para atingir a mesma concentração sérica da droga.7 ALOMETRIA APLICADA AO CÁLCULO DE DOSES E FREQUÊNCIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE DROGAS Os animais selvagens usualmente mantidos em cativeiro apresentam grande variação de massas corporais e taxas metabólicas, e esse é um desafio central, em termos de terapêutica medicamentosa - é necessário medições mais acuradas de drogas disponíveis, sem dispor de estudos farmacológicos prévios para a maioria das drogas e espécies. A conduta rotineira é a extrapolação empírica dos protocolos indicados para um animal doméstico escolhido aleatoriamente, numa situação que encerra sério potencial de erro. Erros no cálculo desses intervalos e frequências de administração de drogas podem resultar em sub-dose (ineficiente terapêutica), ou em dosagens excessivas (toxicidade). Em ambos os casos, a responsabilidade por todos os problemas advindos disso não é do médico veterinário, e devemos questionar seriamente os riscos aos quais pode ser exposto nosso animal. A alometria é fundamental, pois assegura e eficácia terapêutica, ao respeitar protocolos de administração adequados para cada animal racial extrapolando de pesos e tamanhos previamente conhecidos, ou mesmo fazendo ajustes com os 'co-comencionados animais selvagens. Tradicionalmente, no sistema que denominamos 'convencional' e que é usado pela enorme maioria dos profissionais da medicina veterinária e humana, as doses de drogas são calculadas com base na massa corporal do paciente, e expressas de maneira unidimensional, com quantidade por unidade de massa (mg/Kg). Ao se trabalhar com indivíduos semelhantes àqueles que foram usados como base experimental na definição das doses, esse sistema é eficiente. Entretanto, quando existem grandes diferenças na massa e nas taxas metabólicas, como ocorrem quando se comparam animais com dezenas ou centenas de Kg de diferença, ou ainda mais, quando os animais pertencem a grupos diferentes em termos de constantes energéticas K, as doses empregadas podem variar tremendamente. A situação ideal, que infelizmente é completamente utópica, seria monitorar os regimes de tratamento dos fármacos utilizados, para cada espécie e tamanho, por meio de análises de concentração sérica. A primeira alternativa para alcançar algo mais próximo da realidade fisiológica dos pacientes de portes diferentes foi o uso do conhecimento sobre as diferenças proporcionais entre massa corporal e área de superfície corporal. Assim, há algumas décadas, e especialmente para drogas potencialmente perigosas, como os quimioterápicos antineoplásicos, as doses passaram a ser calculadas com base na área de superfície corporal e, nesse sistema bidimensional, com doses expressas em grama por metro quadrado de área (mg/m2). Apesar das vantagens implícitas nesse método, poucos clínicos o empregam de maneira sistemática, e isso acontece frequentemente devido à dificuldade em compreender o que isso realmente significa. Afinal, o que significa dosar por área de superfície? Para responder a essa pergunta, vejamos as relações entre três animais da mesma espécie, porém com massas muito diferentes entre si. Tomando como exemplo o cão doméstico (Canis familiaris), vamos trabalhar com três indivíduos diferentes: o cão 1, com massa corporal de 0,5 Kg; o cão 2, com massa corporal de 5,0 Kg; e o cão 3, com massa corporal de 50,0 Kg. Constata-se que o cão 2 tem massa 10 vezes maior que o cão 1, e que o cão 3 tem massa 10 vezes maior que o cão 2, e 100 vezes maior que o cão 1. Aplicando-se a esses animais a fórmula-padrão de cálculo de área de superfície para cães, em que Área = (10,1 x Massa^0,67) ÷ 100, verificamos que o cão 1 tem 0,06 m2 de área de superfície corporal, o cão 2 tem 0,29 m2, e o cão 3 tem 1,36 m2. Assim, cão 2 (5,0 kg) tem área de superfície corporal 4,83 vezes maior que cão 1 (0,5 Kg), ao invés das 10 vezes esperadas por proporcionalidade direta, e o cão 3 (50,0 Kg) tem área 1,14 vezes maior que o cão 2 (5,0 Kg) e 22,66 vezes maior que o cão 1 (0,5 Kg), ao invés das 10 e 100 vezes esperadas pela mesma proporcionalidade, respectivamente. A conclusão elementar é óbvia: um animal que pesa o dobro de outro, não tem o dobro de sua área de superfície, porém menos. Assim, é coerente e racional afirmar que, mesmo pesando o dobro, não deve receber o dobro da dose de determinada droga, por menos. Esse exemplo mostra que a simples mudança de um sistema linear ou unidimensional (mg/Kg) para um sistema quadrático ou bidimensional (mg/m2) é leva muitíssimo a precisão, a segurança e eficácia dos calculos de doses, para um animal que nos métodos. O sistema quadrático, apesar de suas características positivas em relação ao sistema convencional, ainda não é a expressão da realidade fisiológica dos animais, e pelo simples fato de que o corpo dos animais, da mesma maneira que o nosso, é tridimensional (apenas massa), também não é bidimensional (apenas área de superfície). Os animais são tridimensionais, de maneira que o sistema ideal deve ter seu valor que leve em consideração essa singular variável biológica. O método de extrapolação alométrica vem diretamente de encontro a essa necessidade, empregando um sistema energético (tridimensional ou volumétrico), onde doses são calculadas, não apenas relação entre massa superficial animal em situação de metabolismo basal (mg/Kcal). Portanto, é ainda mais preciso, seguro e eficiente que o sistema quadrático (mg/m²), e muitíssimo mais que o sistema linear (mg/Kg). A comparação alométrica permite que se calculem dosagens e frequências de administração de drogas para individuos diferentes daqueles para os quais já se realizaram estudos farmacocinéticos, com base em suas necessidades energéticas. Uma vez que absorção, distribuição e eliminação de todas as drogas ocorrem em função da TMB1, uma dose em mg/Kcal poderá ser usada para todos os tamanhos de animais de todas as espécies que absorvam, metabolizem e distribuam a droga de mesma maneira. Como “os eventos farmacocinéticos referentes às drogas são essencialmente os mesmos, não importando espécie, idade ou porte do animal”13, a TMB pode ser utilizada para calcular a dose de determinada droga para um animal, com base na dose estabelecida para outro, considerando e ajustando as diferenças metabólicas e taxonômicas entre eles. Cálculos Alométricos de Interesse em Medicina de Animais Selvagens Os cálculos alométricos podem ser empregados para definir doses e frequências de administração de drogas para animais selvagens. Qualquer que seja o paciente selvagem, que denominamos animal-alvo, é necessário que se defina um animal-modelo, que é um animal de massa conhecida para o qual já existam dados científicos confiáveis sobre a droga a administrar, em termos de dose e frequência de administração. Em outras palavras, o método alométrico emprega o conhecimento previamente obtido a partir de estudos realizados em animais domésticos ou pessoas, que se encontra disponível na literatura. Assim, os dados referentes ao animal-modelo devem correlacionar as doses recomendadas com respostas clínicas observáveis (no caso dos anestésicos e sedativos), ou com níveis terapêuticos séricos (no caso de anticonvulsivantes, antiinflamatórios, etc.) O Quadro 2 apresenta os animais-modelo mais empregados nos cálculos de extrapolação alométrica interespecífica, em nossa rotina, e suas massas corporais. Quadro 2. Animais-modelo mais empregados nos cálculos de extrapolação alométrica interespecífica, e suas massas corporais. Animal-modelo Massa corporal (Kg) Gato doméstico (Felis catus) 5 Cão doméstico (Canis familiaris) 10 Homem (Homo sapiens) 70 Porco doméstico (Sus scrofa) 100 Cavalo doméstico (Equus caballus) 500 Bovino doméstico (Bos taurus) 500 Método para cálculo alométrico de doses a administrar7,8 O método que utilizamos para cálculo alométrico de doses a administrar a um animal-alvo é uma sequência de operações matemáticas simples. No primeiro passo, escolhe-se a dose total indicada para o animal-modelo, em mg. Nesse passo inicial, muitos profissionais cometem um engano, usando o valor indicado pela literatura em mg/kg. Na realidade, a indicação é a dose total ou, seja, a dose de literatura, em mg/kg, multiplicada pela massa do animal-alvo. Digamos, por exemplo, que se esteja usando como modelo uma dose de 10 mg/kg para um cavalo. Assim, o valor de dose total usado no cálculo seria 10 x 500, ou seja, 5.000 mg. A seguir, calcula-se a TMB para animal-modelo e animal-alvo, usando-se a fórmula TMB = k.M0,75. É importante frisar que a unidade de massa na fórmula é semprequilograma. Se o animal-alvo pesar menos de 1,0 kg, sua massa deve ser convertida (por exemplo, 370 g = 0,37 kg). De posse dos valores de TMB para animal-modelo e animal-alvo, as próximas operações são dividir a dose total indicada para o animal-modelo, em mg, por sua TMB, e imediatamente multiplicar o resultado obtido pela TMB do animal-alvo. O valor obtido após essas operações já é a dose total, em mg, que administraremos ao animal-alvo. Caso se deseje saber a dose em mg/kg para o animal-alvo, basta dividir o valor pela massa do animal-alvo. Método de Cálculo Alométrico de Frequência de Administração7,8 Frequência de administração é o intervalo recomendado, em horas, entre as administrações de determinada droga a um animal. Conhecendo o intervalo recomendado para o animal-modelo, é possível estimar a frequência de administração da mesma droga para o animal-alvo. O método que utilizamos para cálculo alométrico da frequência de administração de drogas também é uma sequência de operações matemáticas simples. A primeira delas é introduzir o intervalo indicado para o animal-modelo, em horas, e calcular-se a TME para animal-modelo e animal-alvo, usando-se as fórmulas TME = Kb.M0,75 + M ou TME = Kb.M0,25. A seguir, multiplica-se a TME do animal-modelo pelo intervalo de administração da droga ao animal-modelo, em horas, e imediatamente divide-se o resultado pela TME do animal-alvo. O resultado assim obtido já é o intervalo de administração da droga, em horas, para o animal-alvo.