Drogas Hemostáticas e Mecanismos de Coagulação

Drogas hemostáticas Profª Dra Gisele Antiplaquetário anticoagulante antitrombótico Farmacologia II Hemostasia Referese ao conjunto de mecanismos pelos quais se mantêm o sangue fluido dentro do vaso sem coagular trombose nem extravasar hemorragia 1 Hemostasia Primária 2 Coagulação 3 Fibrinólise Protrombótico Antitrombótico Fluidez do sangue Fatores da cascata de coagulação PGI₂ NO Antitrombina É dividida em três etapas Vasos sanguíneos Vasoconstrição localizada Plaquetas Adesão e ativação plaquetária Hemostasia primária Reduzir controlar o extravasamento do sangue ADP Trombina TXA₂ Colágeno αIIbβ₃ Hemostasia primaria Ativação plaquetária Reações bioquímicas Intracelulares Fibrinogênio Hemostasia secundária Cascata de coagulação Via extrínseca Fator tecidual VIIa X Xa Protrombina II Trombina IIa Via Intrínseca XII XIIa XI XIa Fibrinogênio Fibrina Estabilização XIII XIIIa IX IXa VII Fator tecidual Calicreína e colágeno fator VIII fator V Antitrombina e heparina Trombina fator Xa IXa Inibição VIA COMUM FINAL DA CASCATA DE COAGULAÇÃO Hemostasia secundária Cascata de coagulação Via extrínseca Ocorre devido a exposição de fator tecidual do tecido lesão a Via intrínseca dentro do vaso sanguíneo por calicreína e colágeno Degradação de produtos de fibrina ATIVADORES DE PLASMINOGÊNIO Fibrinólise controle e remoção do coágulo Trombose Estado patológico onde ocorre ativação inapropriada dos processos hemostáticos normais Protrombótico Antitrombótico Formação descontrolada de trombo Infarto agudo do miocárdio IAM Trombose venosa profunda TVP Embolia pulmonar EP Acidente vascular cerebral AVC Anticoagulante Antiplaquetário Fibrinolíticos Ácido acetilsalicílico AAS Derivados da tienopiridina Inibidores da glicoproteína IIbIIIa integrina αIIbβ₃ Parenteralheparina Oral Varfarina cumarínicos Estreptoquinase Ativador de plasminogênio tecidual Antiplaquetário AAS Mecanismo de ação e equilíbrio entre a biossíntese de TXA₂ e PG₂ COX1 TXA₂ Célula endoteliais COX1 PG₂ Inibição da enzima ciclooxigenase I Em um curto espaço de tempo as células epiteliais serão capazes de retornar a síntese de prostaglandina assim os efeitos adversos renais e no TGI serão menores Porém sua atividade farmacológica nas plaquetas para eventos cardiovasculares formação de trombo se mantem eficaz POR QUE ISSO OCORRE AAS dose baixa COX1 PG₂ Após algumas semanas 20 25 da ocorrência de infarto Farmacocinética Rapidamente absorvida por via oral Ricamente ligado á proteínas plasmáticas 95 99 Metabolismo hepático Excreção renal Efeitos adversos Náuseas Dispepsia Dor abdominal Úlceras gástricas e intestinais Antiplaquetários AAS AAS tamponado evita efeitos adversos no TGI Antiplaquetários Derivados da tienopiridina Mecanismo de Ação TiclopidinaClopidogrelPrasugrel P2Y₁₂ Ativação plaquetária ADP Trombina TXA₂ Colágeno αIIbβ₃ Reações bioquímicas Intracelulares Antiplaquetários Derivados da tienopiridina Ticlopidina Clopidogrel Prasugrel Prófármaco Prófármaco Não é prófármaco Alta ligação com proteína plasmática Alta ligação com proteína plasmática Alta ligação com proteína plasmática Inicio ação 37 dias Inicio de ação 35 dias Inicio de ação 2 a 4 Horas Farmacocinética Náuseas vômitos diarreia e sangramento todos TICLOPIDINA neutropenia grave 24 dos pacientes agranulocitose fatal e trombocitopenia redução de percursores mieloides da medula óssea Efeitos adversos Prevenção de eventos vasculares cerebrais secundários ao acidente vascular cerebral prevenção de eventos cardíacos em pacientes com angina instável e pacientes submetidos a angioplastia Usos terapêuticos Antiplaquetários Inibidores da glicoproteína IIbIIIa integrina αIIbβ₃ Mecanismo de Ação AbciximabeEptifibatidaTirofibona ADP Trombina TXA₂ Colágeno αIIbβ₃ Reações bioquímicas Intracelulares Agregação plaquetária Abciximabe Epitifibatida Tirofibana Via administração Endovenosa Endovenosa Endovenosa Tipo fármaco Anticorpo Peptidio ciclíco Inibidor não peptídico Tempo ação 18h24h 6h12h 6h12h indicação Paciente submetido a angioplastia coronariana Síndrome coronariana aguda e angioplastia Eficaz no infarto agudo do miocardio e angina estável Efeito adverso Sangramento Sangramento Sangramento Antiplaquetários Inibidores da glicoproteína IIbIIIa integrina αIIbβ₃ Antiplaquetários Resumo Usos hospitalares ADP Trombina TXA₂ αIIbβ₃ Reações bioquímicas Intracelulares COX P2Y₁₂ AAS Derivados tienopiridina Inibidores da integrina Ativaçãoagregação plaquetária Anticoagulantes Parenteral Heparina alto peso molecular Orais Varfarina sódica cumarínicos Etexilato de dabigatrana Rivaroxabana Heparina de baixo peso molecular Os anticoagulantes são fármacos que interfere na cascata de coagulação ou seja interfere na hemostasia secundária São fármacos que impedem a estabilidade do trombo assim mesmo que a plaqueta seja ativada sem a rede de fibrina o trombo não consegue se manter Anticoagulante parenterais Heparina alto peso molecular mecanismo de ação Heparina se liga a antitrombina III através de uma cadeia pentassacarideos essa ligação muda a configuração da antitrombina III acelerando a sua ação fisiológica que é a inativação do fator Xa e trombina Não é absorvida pela mucosa intestinal tamanho por isso a via de ADM é IV ou SC degradado pelo sistema reticuloendotelial macrófagos pequena quantidade do fármaco é eliminado na urina não atravessa barreira placentária tempo meiavida 15H peso molecular 500030000 kDa Heparina baixo peso molecular mecanismo de ação Anticoagulante parenterais Heparina se liga a antitrombina III através de uma cadeia pentassacarideos essa ligação muda a configuração da antitrombina III acelerando a sua ação fisiológica que é a inativação do fator Xa São isoladas da heparina padrão peso molecular 100010000 kDa não atravessa barreira placentária Fármacos são enoxaparina dalteparina e fondaparinux medicamentos seguros com efeitos adversos reduzidos quando comparados a heparina de alto peso molecular Anticoagulante parenterais Heparina alto peso molecular e heparina de baixo peso molecular Usos Clínicos Prevenção da trombose venosa profunda embolismo pulmonar prevenção de trombos venosos na fase aguda de infarto do miocárdio redução da formação de um novo trombo após tratamento trombolítico usado em aparelhos de circulação extracorpórea em gestantes com válvula cardíaca prostética ou tromboembolismo venoso Efeitos adversos Sangramentos pouco menor com as heparinas de baixo peso molecular Trombocitopenia induzida por heparina incidência menor com as heparinas de baixo peso molecular Resposta autoimune IgG contra heparina assim a ativação de plaquetas e liberação do fator4 plaquetário forma um complexo com o antiheparina levando a lesão e destruição do endotélio e formação de trombo Mecanismo de ação VARFARINA Cumarinícos Anticoagulantes Orais Inibidores da enzima vitamina K epóxido redutase impedindo a conversão da vitamina K epóxido inativa em vitamina K reduzida ativa impedindo a ativação dos fatores de coagulação fatores IIVIIIX e X FARMACOCINÉTICA Rapidamente absorvido por via oral Alta ligação com proteína plasmática 99 Atravessa barreira placentária Teratogênico Alta metabolização hepática CYP2C9 Tempo de meiavida 40h Excreção conjugado com ácido glucurônico na urina e fezes Efeitos adversos Sangramento hemorragia Usos clínicos trombose crônica Interações medicamentosas Barbitúricos antiepletícos carbamazepina promovem indução enzimática redução da atividade da varfarina Antifungicos cimetidina clopidogrel fluoxetina promovem inibição enzimática aumento da atividade da varfarina Diurético de alça valproato deslocamento dos locais de ligação com proteínas plasmáticas Varfarina Anticoagulantes Orais Alimentos ricos em vitamina K reduzem a atividade desse medicamento Intoxicação por varfarina Hemorragia Utilização de vitamina K endovenosa em casos mais graves pode ser associado a transfusão de fatores de coagulação ao paciente Anticoagulantes Orais Etexilato de dabigatrana Pradaxa Mecanismo de ação Inibe diretamente a trombina Prófármaco convertido por esterases em dabigatrana T ⅟₂ 12 17h Eliminado principalmente por via renal até 80 Usos Prevenção do tromboembolismo venoso cirurgias Efeitos adversos Sangramentos gastrointestinais e dispepsia Anticoagulantes Orais Antitrombótico Rivaroxabana Xarelto É um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa O Fator Xa converte diretamente a protrombina em trombina levando à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetas pela trombina Indicações é indicado para a prevenção de tromboembolismo venoso TEV Reações adversas Sangramento Interações Medicamentosas Metabolismo hepático pela CYP3A4 assim fármacos que são indutores enzimáticos fenitoína carbamazepina fenobarbital Erva de São João e rifampicina ou inibidores enzimáticos fluconazol cetoconazol diltiazem antivirais apreptanto agem reduzindo ou aumentando seus efeitos Anticoagulantes Resumo Fatores extrínsecos X Xa Protrombina II Trombina IIa Fator Va PL Ca Via Intrínseca XII XIIa XI XIa Formação de trombo IX IXa Heparina HBPM Varfarina VII VIIa Etexilato de dabigatrana Estreptoquinase É uma proteína não é enzima isolada dos Estreptococos β hemolíticos Mecanismo de ação Fibrinolíticos Se liga no plasminogênio levando a sua conversão em plasmina e posterior degradação da fibrina Usados apenas de forma aguda nunca crônica tempo de meiavida 510 minutos atividade não seletiva ou seja cliva rede de fibrina de trombo ou de coagulo Usos clinicos Embolismo pulmonar AVC isquemico nunca hemorragico e infarto do miocardio Efeitos adversos Sangramento difícil reverter e hipersensibilidade Alteplase duteplase Metabolização hepática T ⅟₂ 5 10 minutos T ⅟₂ mais longo 5X maior que alteplase ou duteplase metabolismo hepático porém mais lento Reteplase tenecteplase Usos clínicos semelhantes á Estreptoquinase Fibrinolíticos Alteplase duteplase reteplase e tenecteplase Mecanismo de ação É um ativador do plasminogênio tecidual humano é um prófármaco que somente na presença de fibrina se torna ativa estimulando o endotélio a liberar o fator ativador de plasminogênio transformado em plasmina realizando a degradação da fibrina Mecanismo de ação Inibidores da fibrinolíse Aprotinina Ácido aminocapróico e ácido tranexâmico Atua em regiões onde o aminoácido lisina se liga no plasminogênio evitando a conversão para plasmina impedindo a degradação de fibrina Usados para evitar o sangramento O ácido tranexâmico apresenta um tempo de ação e uma afinidade 6X mais que o ácido aminicaproico Uso Clínico É indicado no controle e prevenção de hemorragias provocadas por hiperfibrinólise ou em cirurgias cardíacas ortopédicas ginecológicas urológicas neurológicas em pacientes hemofílicos e hemorragias digestivas e das vias aéreas Efeito adverso trombose principal efeito adverso Inibidores da fibrinolíse Ácido aminocapróico e ácido tranexâmico COMO SKINCARE antiplaquetários Fibrinolíticos Anticoagulante Resumo geral Plaquetas Receptores Agonistas TXA₂ P2Y₁₂ αIIbβ₃ Cascata de coagulação Inibição dos fatores IIVIIIXX Tampão hemostático Plasmina Referencias Silverthorn DU fisiologia humana uma abordagem integrada 2º edição manole 2003 RANG HP DALE MM RITER JM Farmacologia Tradução da 7 ª edição Rio de Janeiro Elsevier2011 GOODMAN GILMAN As bases farmacológicas da terapêutica 9ª edição Rio de Janeiro McGrawHill Interamericana Ed 1996 Whale Richard Finkel Thomas A Panavelil Farmacologia ilustrada 6 ed Porto alegre Artemed 2016